Geley_Fragen

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1). Adrenogenitales Syndrom (AGS)?
-
AGS ist eine der häufigsten angeborene Erbkrankheit
Inzidenz: 1 : 10.000 (in IBK)
Autosomal rezessiv
Störung der adrenalen Steroidsynthese
> 90% Defekt der 21-Hydroxylase
5 – 8% Defekt der 11-Hydroxylase
selten 17-Hydroxylase.
Je nach Schergrad des Defektes tritt die Krankheit unmittelbar nach der Geburt, oder erst
während Erwachsenenalter.
Ätiologie und Pathogenese:
Es sind mindestens 8 Enzymmutationen der Steroidbiosynthese bekannt, die nach
schwergrad des Defekts bzw. je nach betroffenem Enzym zu verschiedenen
Krankheitsbildern mit unterschiedlicher Ausprägung führen. Der Schwergrad hängt vom
Ausmaß der Kortisolproduktion und –sekretion ab, weil Kortisol ist als einziges NNR-Hormon
über das negative Feedback die hypothalamisch-hypophysäre Sekretion von CRH bzw.
ACTH deutlich hemmt. Die infolge niedriger Kortisolsekretion gesteigerte CRH- und ACTHSekretion bewirkt eine Stimulation der intakten Synthesewege. Damit werden andere
Nebennierenrindenhormone als Kortisol in hoher Menge synthetisiert und sezerniert.
Noch mal die häufigsten Enzymdefekten:
-
21-Hydroxylase-Mangel (Defekt auf Chr. 6q21 d.h. im HLA-Komplex)
11-Hydroxylase-Mangel (Defekt auf Chr. 8q21) und
17-Hydroxylase-Mangel (Defekt auf Chr. 10q24.3).
Morphologie:
Die ACTH-Stimulation verursacht eine diffuse Hyperplsie beider NNR (10 – 20faches
Normlgewicht). Sie sind gyriert, auf der Schnittfläche gelb-braun. Histologisch besteht eine
diffuse Hyperplasie.
Klinik:
Das Klinische Krankheitsbild kann aus dem Enzymdefekt abgeleitet werden:
- Der 21-Hydroxylase-Mangel führt zur Virilisierung und je nach Schwergrad des
Enzymdefektes, zur erniedrigten Aldosteronsekretion. Diese führt zum Salzverlust mit
Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Bei stark ausgeprägten Enzymdefekt besteht beim
Mädchen bei der Geburt eine Klitorisvergröserung und verwachsene
Labioscrotalfalten. Die inneren Geschlechtsorgane sind normal ausgebildet.
Beim Knaben kann ein Kryptorchismus oder eine Hypospadie bestehen. Der Tod
kann in der ersten Lebenswoche eintreten, insbesondere bei hochgradigem
Kortisoldefekt.
- 11-Hydroxylase-Mangel führt zur Virilisierung. Bei diesem Enzymdefekt kann
neben Kortisolmangel ebenfalls der umbau von 11-Desoxykortikosteron zum
Kortikosteron und Aldosteron blockiert sein, sodass ebenfalls ein Salzverlustsyndrom
entstehen kann.
- Bei 17-Hydroxylase-Mangel sind Kortisol- und Androgensynthese blockiert. Es
werden nur noch Mineralkortikoide produziert. Diese führt zur hohen
Aldosteronsekretion mit konsekutiver Hypernatriämie, Hypokaliämie und Hypertonie.
Die sexuelle Differenzierung ist unvollständig.
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2). Transplantatabstoßung?
Typen der Organtransplantation
Man unterscheidet vier Typen der Transplantation:
- Autologe Transplantation: Zellen oder Gewebe desselben Individuum werden
verpflanzt, entsprechend sind Spender und Empfänger identisch, z.B. bei
Hauttransplantation nach Verbrennung.
- Syngene Transplantation: Dieser Typ von Transplantation findet zwischen
Spendern und Empfängern statt, die genetisch identisch sind, z.B. monozygote
Zwillinge oder Inzuchttierstämme.
- Allogene Transplantation (Allotransplantation): Dies ist klinisch die häufigste Art
der Transplantation. Sie bezeichnet die Transplantation von Organen zwischen
verschiedenen Individuen der gleichen Spezies z.B. Mensch zu Mensch, die jedoch
immunogenetisch verschieden sind.
- Xenotransplantation: Bezeichnet die Übertragung von Organen zwischen
verschiedenen Spezies z.B. Schwein zu Mensch.
Transplantatabstoßung
Man unterscheidet drei Typen von Abstoßung:
- hyperakute
- akute und
- chronische Abstoßung.
Hyperakute Abstoßung
Die hyperakute Abstoßung wird durch Vorbestehende alloreaktive Antikörper gegen
Gruppenantigene (AB0) oder Histokompatibilitätsantigene ausgelöst. Sie kann sich innerhalb
weniger Minuten oder nach Stunden und Tagen entwickeln und führt praktisch ausnahmslos
zum Verlust des Transplantats. Die allogenen Antikörper binden an Antigene im Gewebe,
insbesondere an das Endothel, was zu einer Aktivierung von Kompliment und
Gerinnungssystem führt. Es entstehen Mikrothromben, welche die Kapillaren verschließen.
Dieser Vorgang kann so rasch ablaufen, dass er bereits intraoperativ beobachtet werden
kann.
Akute Abstoßung
Die akute Abstoßung ist die häufigste Form einer Organdysfunktion. Sie entwickelt sich oft
während der ersten Wochen nach Transplantation.
Die akute Abstoßung wird durch eine T-Zell-Antwort des Empfängers gegen die
Fremdantigene (Alloantigene) auf dem Transplantat ausgelöst. Dieses betrifft vor allem
Moleküle der Klasse I des Haupthistokompatibilitätskomplexes (major histocompatibility
complex MHC). Die allogenen Proteine werden den Effektor-T-Zellen über
antigenpräsentierende Zellen des Spenders präsentiert, die mit der Transplantation in den
Körper des Empfängers und anschließend in die regionalen LK gelangen (direkte
Allogenerkennung). Die zweite Möglichkeit liegt in der Aufnahme von alloreaktiven Proteinen
durch antigenpräsentierende Zellen des Empfängers mit nachfolgender T-Zell-Präsentation
und Aktivierung der Effektor-T-Zellen (indirekte Allogenerkennung).
Chronische Abstoßung
Die chronische Abstoßung tritt meist nach dem zweiten Monat nach Transplantation auf, häufig, aber
nicht immer bei Patienten mit vorangegangenen Schüben akuter Abstoßung. Ursächlich scheinen
auch hier alloreaktive T- und B-Zellen beteiligt zu sein. Ein morphologisches Hauptmerkmal ist die obliterierende
Schaumzellarteriopathie. Folge: Minderdurchblutung, Fibrosierung und Funktionsverlust des betroffenen Organs.
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Transplantation einzelner Organe
Niere
Indikation für Nierentransplantation sind alle Formen des chronischen Nierenversagens, z.B.
chronischer Glomerulonephritis oder Diabetes mellitus.
Die akute Abstoßung äußert sich klinisch vor allem durch Anstieg des Serumskreatinins.
Daneben können eine Schwellung des Transplantats sowie Sekundärsymptome wie Fieber,
Hypertonie und Inappetenz beobachtet werden.
Morphologisch werden bei der Diagnostik der akuten Abstoßung die folgenden vier Elemente
beurteilt:
- Tubulitis
Arteritis
Interstitielle Entzündung
Glomerulitis.
Die chronische Abstoßung äußert sich morphologisch vor allem als
Transplantatglomerulopathie. Dabei kommt es zu einer Proliferation der mesangialen Zellen
mit Vermehrung der mesangialen Matrix und später zu einer Verdickung der glomerulären
Kapillarwand. Außerdem finden sich eine progressive interstitielle Fibrose und
Tubulusatrophie sowie eine verdickte Gefäßintima mit Arterio- und Arteriolosklerose.
Leber
Die häufigsten Indikationen für die Lebertransplantation sind Krankheitszustände, die zu
einem funktionellen Leberversagen führen. Dazu gehören alle chronischen
Lebererkrankungen wie Virushepatitis, Stoffwechsel- oder Gallenwegserkrankungen und das
akute Leberversagen.
Die akute Abstoßung äußert sich klinisch durch Fieber, Transplantatvergrößerung,
Verminderung der Gallenproduktion. Morphologisch äußert sich die akute Abstoßung durch:
- Portale Entzündung
Gallengangsläsionen
Endothelitis.
Die chronische Abstoßung äußert sich durch zunehmenden Verlust an Gallengängen und
obliterative Arteriopathie.
Lunge
Indikation für Lungentransplantation ist Endstadium chronischer obstruktiver und restriktiver
Lungenerkrankungen. Z.B. bei Patienten mit Mukoviszidose.
Die klinische Symptomatik der akuten Abstoßung nach Lungentransplantation schließt
Fieber mit Leukozytose, interstitielle Infiltrate im Röntgenbild und Pleuraergüsse ein. Bei
schweren Formen der akuten Abstoßung kann es zu einem diffusen perivaskulären und
interstitiellen Entzündungsinfiltrat mit Alveolerschaden, Nekrose, Blutungen und hyalinen
Membranen kommen.
Leitsymptome bei der chronischen Abstoßung sind die Verschlechterung des
Gasaustausches und die daraus resultierende progressive Dyspnoe. Die chronische
Abstoßung manifestiert sich morphologisch vor allem unter dem Bild einer sog. Bronchiolitis
obliterans. Sie tritt erst nach dem dritten Monat nach Transplantation auf und manifestiert
sich durch submuköse Einlagerungen von Bindegewebe mit zunehmender Obliteration des
Lumens der Bronchiolen. Auch eine oblitarative Vaskulopathie wird beobachtet, die eine
Verdickung von Arterien und Venen mit oder ohne entzündliches Infiltrat zeigt.
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Herz
Die Transplantation des Herzens wird bei Patienten mit therapieresistenter schwerer
Herzinsuffizienz. Als Ursache dieser Insuffizienz sind ischmische, dilatative und obstruktive
Kardiomyopathien, aber auch schwere Herzrhythmusstörungen zu nennen.
Die klinische Symptome der akuten Abstoßung sind wenig spezifisch: Leistungsabfall,
Abgeschlagenheit, Fieber und Herzrhythmusstörungen. Die Diagnose muss durch Biopsie
gesichert. Histologisch äußert sich die akute Abstoßung in einem interstitiellen wie auch
perivaskulären, überwiegend aus Lymphozyten bestehenden Entzündungsinfiltrat.
Entscheidend ist, ob es zu einer zusätzlichen Schädigung bzw. Nekrose der
Herzmuskelzellen kommt.
Eine spezielle Veränderung ist die genannte Quilty-Läsion (benannt nach dem ersten
Patienten, bei dem diese Veränderung beobachtet wurde). Dabei handelt es sich um ein
endokardiales lymphozytäres Entzündungsinfiltrat, das auch auf das Myokard übergreifen
kann.
Die chronische Abstoßung äußert sich am Herzen vor allem durch die chronische
Herzinsuffizienz. Morphologisch besteht eine Transplantatvaskulopathie, die sich wie bei
anderen Organen durch eine fibrointimale Hyperplasie vor allem der Arterien äußert.
Pankreas und Pankreasinseln
Das Pankreas wird gewöhnlich bei Diabetikern meist in Kombination mit einer Niere
transplantiert.
Als klinisches Symptom der akuten Pankreasabstoßung ist Fieber. Morphologisch zeigt
sich bei der akuten Abstoßung ein überwiegend lymphozytäres infiltrat, häufig vermischt mit
eosinophilen und neutrophielen Granulozyten. Diese Entzündung ist vor allem periduktal und
perivaskulär nachweisbar.
Bei der chronischen Abstoßung findet sich ein zunehmender Parenchymverlust durch eine
Fibrose bei obliterativer Arteriopathie.
Anstelle des ganzen Pankreas werden heute häufiger isolierte Langerhans-Inseln
transplantiert. Dabei wird das Pankreas durch Kollagenase verdaut. Die endokrinen Inseln
werden getrennt und durch die Portalvene in die Leber transplantiert, wo sie sich in den
Portalfeldern einnisten.
Dünndarm
Die Dünndarmtransplantation wird relativ selten durchgeführt. Sie ist klinisch indiziert beim
Kurzdarmsyndrom, wenn nach ausgedehnter Darmresektion keine ausreichende
Resorptionsleistung besteht.
Die akute Abstoßung äußert sich klinisch durch Fieber, Abdominalschmerzen. Histologisch
Hauptmerkmale sind ein herdförmiges, primär lymphozytäres Entzündungsinfiltrat,
intraepitheliale Entzündungszellen sowie insbesondere eine Apoptose der Krypten.
Bei der chronischen Abstoßung bildet sich primär eine obliterative Arteriopathie mit Ulzera
und zunehmender Fibrose des transplantierten Darms.
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Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen
Die Stammzellentransplantation ist in einer allogene und einer autologe Form möglich.
Die allogene Stammzellentransplantation wird durchgeführt in der Therapie von malignen,
insbesondere hämatologischen Erkrankungen wie der chronischen myeloischen Leukämie,
akuten Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphomen oder dem multiplen Myelom.
In einem ersten Schritt wird der Tumor durch eine aggressive Chemo- und/oder
Radiotherapie behandelt. Hierbei wird einerseits der Tumor eradiziert, anderseits das
Immunsystem des Empfängers weitgehend zerstört, um eine Graft-versus-Host-Reaktion zu
verhindern. Nach Möglichkeit werden bei der allogenen Transplantation die Stammzellen von
einem Geschwister verwendet, um eine möglichst hohe HLA-Übereinstimmung zu erreichen.
Bei der autologen Stammzellentransplantation werden dem Patienten Stammzellen
entnommen und nach dem Chemo-/Radiotherapie wieder infundiert. Der Vorteil dieser
Methode ist, dass durch das eigene Mark keine Graft-versus-Host-Reaktion ausgelöst wird.
Graft-versus-Host-Reaktion
Das größte Problem im Anschluss an eine Stammzellentransplantation ist die Graft-versusHost-Reaktion.
Die akute Graft-versus-Host-Reaktion befällt vor allem die Haut, den Gastrointestinaltrakt
und die Leber.
- Morphologisch zeigt die Haut in der basalen Epidermis eine vakuoläre Degeneration
und zunehmende epidermale Nekrose bei häufig nur geringgradig entzündlichem
Infiltrat. Mit zunehmendem Schwergrad kommt es zu einer subepidermalen
Spaltbildung mit gelegentlich vollständiger Ablederung der Epidermis.
- Im Gastrointestinaltrakt finden sich herdförmige Nekrosen der Krypten mit
Ausbildung von Lakunen, die mit Zelldébris („Zellmüll“) gefüllt sind. Bei Zunahme des
Schwergrades der Graft-versus-Host-Reaktion kommt es zu einem progressiven
Verlust an Krypten und schließlich zur diffusen Ulzeration der Mukosa.
- In der Leber äußert sich die Graft-versus-Host-Reaktion morphologisch in einem
zunehmenden Verlust von Gallengängen, der zu einem Gallengangsverlustsyndrom
führen kann.
Bei der chronischen Graft-versus-Host-Reaktion, die 100 tage oder später nach
Transplantation auftritt, können zusätzlich weitere Organsysteme betroffen sein, z.B. die
Speicheldrüsen oder Lungen. Der Befall der Speicheldrüsen wie auch der Tränendrüsen
führt zu trockenem Mund und trockenen Augen (Sicca-Syndrom).In der Haut findet man
eine zunehmende dermale und subepidermale Fibrosierung mit Pigmentverschiebungen und
Atrophie der Epidermis und der Hautanhangsdrüsen. Andere Erkrankungen, die nach
Knochenmarktransplantation gehäuft auftreten, sind interstitielle Pneumonien und eine
Verschlusskrankheit der kleinen Zentralvenen der Leber (venookklusive Erkrankung).
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3). Chronische Polyartirtis (cP)?
Syn: primäre chronische Polyartritis (PCP), rheumatoide Arthritis
Es handelt sich um eine chronische Entzündung, vor allem der Gelenke, die zu einer
Gelenkzerstörung führen kann. Frauen sind dreimal häufiger betroffen als Männer. Die
Häufigkeit der Erkrankung steigt nach dem 49. Lebensjahr an. Häufig sind die
Extremitätengelenke (v.a. die kleinen Gelenke, wie die Fingergelenke) gleichzeitig und
symmetrisch betroffen. Der Verlauf ist variabel und folgt schubweise einer proliferativen
Phase, danach einer destruktiven und degenerativen Phase, um letztlich in die ausgebrannte
und terminale Phase zu münden.
Ätiologie und Pathogenese: Die Ursache der cP ist noch unbekannt. Eine wichtige
Bedeutung kommt humoralen und zellulären immunologischen Mechanismen zu.
Nach initialer Aktivierung neutrophiler Granulozyten durch Interleukine setzten diese
Gelatinase B frei. Gelatinase B schneidet Kollagen Typ II und hinterlässt immunodominante
Peptide, die anschließend durch MHC-II-Moleküle präsentiert werden und autoreaktives
T-Zellen aktivieren (sog. REGA-Hypothese, remnant epitopes generate autoimmunity).
Die Entzündung ist zunächst auf das vaskularisierte Stratum synoviale beschränkt. In der
Synovialis finden sich Lymphozyten und Plasmazellen, die Immunglobuline, v.a. von Typ
IgG, produzieren. Bei bis zu 80% der Patienten finden sich im Serum und auch in der
Synovialflüssigkeit Rheumafaktoren (IgM, IgA und IgG). Rheumafaktoren sind nicht
spezifisch für diese Erkrankung, sondern finden sich auch bei nichtreumatischen Erkrankung
wie Sarkoidose, Endokarditis, Tuberkulose, interstitiellen Lungenkrankheiten.
Auf die Rolle genetischer Faktoren weisen nicht nur Familienuntersuchungen, sondern auch
die Assoziation der Erkrankung mit HLA-DR4 hin.
Morphologie: Die Krankheit betrifft Gelenke, Sehnen und Sehnenscheiden sowie
periartikuläre Weichteile. Gelenke und Weichteile sind gerötet und geschwollen. In der
Synovialmembran finden sich anfangs und im akuten Schub neutrophile Granulozyten,
später überwiegend Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen, Mastzellen und
Lymphfollikel mit Keimzentren. Es kann auch zu fokaler Fibrinablagerungen und zu
fibrinoider Nekrose in der Synovialis kommen. Folge ist eine granulierende Entzündung mit
Verdickung der Synovialmembran mit Ausbildung ödematöser, gefäßreicher Zotten. Das die
Gelenkoberfläche bedeckende Granulationsgewebe wird als Oberflächenpannus
bezeichnet. Auch Sehnen, Muskeln und periartikuläre Gewebe werden in den
Entzündungsprozess einbezogen. Späte Folgen sind eine fibröse oder knöcherne
Gelenkversteifung (Ankylose) und Gelenksdeformationen.
Systemische Manifestationen stellen bei 30% der Patienten eine Perikarditis dar, ebenso
eine Splenomegalie, Lymphknotenhyperplasie, normozytäre hypochrome Anämie, Pleuritis,
interstitielle Pneumonie und Fibrose, in 10% eine Hepatomegalie mit Steatose und Portale
Entzündung. Für die systemische Osteoporose wird neben der Steroidtherapie und Inaktivität
die Aktivierung von Osteoklasten durch Interleukine verantwortlich gemacht.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Das klinische Bild der Erkrankung ist variabel. Sie
äußert sich bei den meisten Patienten mit Müdigkeit, Übelkeit, Muskel- und
Gelenkschmerzen sowie Fieber. Neben symmetrischer Schwellung und Rötung der Gelenke
findet sich v.a. morgendliche Gelenksteifigkeit. Als folge der Knochen- und
Knorpeldestruktion sowie der Sehnenkontraktur entwickelt sich eine typische Ulnardeviation
der Finger. Die Laborbefunde sind zwar hinweisend, aber nicht beweisend. Die
Rheumafaktoren sind nur bei 80% der Patienten nachweisbar. Zur klinischen Diagnose einer
cP müssen mindestens 4 von 7 Kriterien der American Rheumatoid Association erfüllt und
über 6 Wochen vorhanden sein: Morgensteifigkeit, Arthritis in mehr als 3 Gelenken, Arthritis
der Handgelenke, symmetrische Arthritis, Rheumaknoten, Rheumafaktoren, Erosionen
und/oder gelenknahe Osteoporose in Finger- oder Handgelenk.
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Die Prognose der rheumatoiden Arthritis ist variabel. Bei ca. 50% der Patienten kommt es
zu einer fortschreitenden Erkrankung mit schweren destruktiven Gelenkveränderungen. In
ca. 25% der Fälle heilt die Erkrankung aus, bei weiteren 25% finden sich nur geringe
Gelenkveränderungen.
Sonderformen der chronischen rheumatoiden Polyarthritis
Juvenile chronische Arthritis
Syn: Mb. Still
Es handelt sich um eine Arthritis, die vor dem 16 Lebensjahr einsetzt und mindestens 6
Monate anhält. Die Erkrankung verläuft meist seronegativ (ohne Rheumafaktoren).
Morphologisch bestehen Ähnlichkeiten zur chronischen Polyarthritis des Erwachsenen. Bei
einem Teil der Patienten wird nur ein oder werden wenige Gelenke befallen. Knie- und
Sprunggelenk sind bevorzugt. Daneben werden polyartikuläre Formen mit Beteiligung vieler
Gelenke beobachtet, die entweder mit oder ohne systemische Manifestation (z.B. Fieber >
39C° bei 95% der Patienten, Hautausschläge bei 88%, Hepatosplenomegalie bei 45%,
Lymphknotenvergrößerung bei 60%, Pleuritis,Perikarditis, Anämie, Leukozytose)
einhergehen. 10% der juvenilen Patienten entwickeln eine sekundäre Amyloidose.
Felty-Syndrom
Beim Felty-Syndrom handelt es sich um eine schwere Verlaufsform der chronischen
Polyarthritis mit Splenomegalie und Neutropenie, die bei ca. 10% der cP-Patienten
beobachtet wird. Adulte und juvenile Formen kommen vor. Die Ursache der Neutropenie ist
noch ungeklärt. Die Gelenkzerstörungen sind bei diesen Patienten besonders stark
ausgeprägt. Das Milzgewicht erreicht bis 2150 g. Die Mortalität ist hoch.
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4). Systemischer Lupus erythematodes (SLE)?
Definition: Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine klassische systemische
Autoimmunerkrankung, die alle Organe betreffen kann und besonders an Haut, Gelenke,
Nieren und serösen Häuten zu Schädigungen führt. Sie ist durch das Auftreten von
Autoantikörpern charakterisiert, die gegen Zellkernkomponenten (antinukläre Antikörper,
ANA), doppelsträngige DNA (Anti-dsDNA-Antikörper) oder Histone (Antihiston-Antikörper)
gerichtet sind und keine Organspezifität aufweisen. Daneben können Autoantikörper gegen
Protein-Phospholipid-Komplexe (Anti-phospholipid-Antikörper) bzw. gegen Erythrozyten,
Leukozyten oder Thrombozyten vorkommen. Es kommen Typ II und III- Reaktionen vor.
Epidemiologie: Über 85% der Betroffenen sind Frauen, wobei die Altersstufen von 20 – 40
Jahren überwiegen.
Pathogene: Kausale Pathogenese: Die Anti-dsDNA-Antikörper und Anti-Histon-Antikörper
sind typische Autoantikörper bei SLE. Genetische Faktoren, hormonelle Faktoren,
Infektionen und Umweltfaktoren können für die Pathogenese des SLE bedeutsam sein.
Formale Pathogenese: Die meisten Organläsionen erklären sich durch die Bildung und
Ablagerung von Immunkomplexen (Typ-III-Hypersensitivität), die von Autoantigenen und
Autoantikörpern gebildet werden und über die Komplementaktivierung eine schwere
Entzündung verursachen. Zytotoxische Reaktionen (Typ-II-Hypersensitivität) kommen durch
Antikörper gegen Erythrozyten, Leukozyten oder Thrombozyten zustande.
Morphologie: SLE betrifft vor allem Gelenke, Haut, Neire, seröse Häute, Herz und ZNS.
- Niere: In der Niere als Pathomechanismus liegt eine Glomerulonephritis vom
Immunkomplextyp zugrunde. Dabei wird angenommen, dass sich in situ DNA-antiDNA-Komplexe ausbilden. Nach der WHO-Nomenklatur sind fünf Reaktionsklassen
zu unterscheiden:
 Klasse I: Lichtmikroskopisch, immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch
normale Niere
 Klasse II: Leichte mesangiale Lupusglomerulonephritis
 Klasse III: Fokal-segmentale proliferative Glomerulonephritis (weniger als 50% der
Glomeruli betroffen)
 Klasse IV: Diffuse proliferative Glomerulonephritis (betrifft 40 – 50% der SLEPatienten)
 Klasse V: Membranöse Glomerulonephritis. Eine pathognomonische
Nierenveränderung gibt es nicht.
- Haut: Der charakteristische Befund ist das schmetterlingsförmige Erythem im
Gesicht. Ähnliche Erytheme kommen an Extremitäten und Rumpf vor. Sie werden
durch Sonnenlicht verstärkt. Daneben können urtikarielle, bullöse, makulopapuläre
und ulzeröse Exantheme auftreten. Histologisch findet man eine Vaskulitis sowie
Ablagerungen von Immunglobulin und Komplement an der dermoepidermalen
Grenze.
- Gelenke: Eine Arthritis ist bei SLE häufig und kann jedes Gelenk befallen.
- Seröse Häute: Pleuritis, Perikarditis oder Peritonitis werden bei SLE häufig
beobachtet. Akut besteht eine fibrinöse oder mit Erguss einhergehende serofibrinöse
Entzündung, die zu Fibrösen und Verwachsungen führen kann.
- Herz: Außer der Perikarditis kommt eine nichtbakterielle verrruköse Endokarditis
(Libman-Sachs) vor, die jede Klappe betreffen kann. Selten ist eine Myoakrditis.
- ZNS: Neuropsychiatrische Symptome können auf Intimaproliferation und
Thrombosen kleinerer Gefäße zurückgehen, für dir wahrscheinlich AntiphospholipidAntikörper bedeutsam sind.
- Lunge: Selten kommt es zu einer interstitiellen „Lupuspneumonie“ oder Alveolitis mit
Übergang in eine chronische interstitielle Lungenfibrose.
- Andere Manifestation: Grundsätzlich kann jedes Organ beteiligt sein.
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Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom
Definition: 40-50% der SLE-Patienten entwickeln Autoantikörper gegen ProteinPhospholipid-Komplexe.
Epidemiologie: Es handelt sich vermutlich um die häufigste Autoimmunerkrankung des
Weichteilsgewebes.
Pathogenese: Die Autoantikörper richtet sich gegen Plasmaproteine, die mit Phospholipiden
Komplexe bilden, z.B. Prothrombin, Annexin V, 2-Glykoprotein I, Protein S und Protein C.
Einige dieser Antikörper binden auch das Cardiolipinantigene, das in der Syphilisserologie
gebraucht wird, sodass falsch positive Reaktionen vorkommen. Diese „falsch positive“
Reaktion kann diagnostisch für das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom genutzt werden.
Morphologie: Das Antiphosphoöipid-Antikörper-Syndrom ist durch eine Hyperkoagulabilität
mit gehäuften venösen und arteriellen Thrombosen gekennzeichnet. Arterielle Thrombosen
führen vor allem zu zerebralen Ischämien, aber auch zu Herz-, Mesenterial- und
Niereninfarkten. Venöse Thromben betreffen vorrangig die tiefen Beinvenen, aber auch
Niere, Leber und Retina.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Eine exakte Diagnosestellung ist umso wichtiger,
da eine gerrinungshemmende Therapie und nicht eine Immunsupresion wie bei anderen
Autoimmunerkrankungen zweckmäßig ist.
5. Dermatomyositis?
Definition: Diese seltene Erkrankung ist durch eine Entzündung und segmentale Nekrose
der Muskulatur und eine gleichzeitige Dermatitis charakterisiert.
Ätiologie und Pathogenese: Antinukleäre Antikörper werden bei einem Drittel der Patienten
gefunden. Relativ spezifisch sind Antikörper gegen die Histidyl-Transfer-RNA-Synthese.
Obwohl die genauen Ursachen der Erkrankung unbekannt sind, scheinen Kapillaren der
Hauptangriffspunkt der Autoimmunreaktion zu sein. Die Entzündungsreaktion führt zu
Gefäßverschlüssen, die lokalisierte Nekrosen der Muskulatur zur folge haben.
Morphologie: Histologisch findet sich eine fokale, manchmal auch ausgedehnte Infiltration
durch Lymphozyten mit deutlicher Betonung um Kapillaren. Typisch sind das Auftreten von
perifaszikulären atrophischen Muskelfasergruppen sowie eine Verminderung intramuskulärer
Kapillaren. Muskelfasernekrosen führen zu einer Erhöhung der Keratinphosphokinase im
Blut.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Charakteristisch ist das Erythem im
Gesichtsbereich, das als „fliederfarben“ beschrieben wird. Daneben finden sich auch
Erytheme im Bereich der Streckseiten der Arme und Finger. Die Muskelveränderungen
äußern sich klinisch als plötzliche Muskelschwäche und Druckschmerzhaftigkeit mit
Betonung proximaler Muskelgruppen. Später kommt es zu Atrophie, Kontrakturneigung
sowie in einem Teil der Fälle zu Schluckstörungen durch Beteiligung der
Ösophagusmuskulatur. Seltener findet siech eine Beteiligung von Herz, Niere,
Gstrointestinaltrakt oder Lunge. Die Inzidenz von Karzinomen des Gastrointestinaltraktes ist
bei Patienten mit Dermatomyositis erhöht.
Polymyositis
Definition: Die Polymyositis unterscheidet sich von der Dermatomyositis durch das Fehlen
von Hauterscheinungen. Das Muster des Musklebefalls mit Betonung proximaler
Muskelgruppen ist aber sehr ähnlich. Eine Beteiligung andere Organe wie Herz und Lunge
kann ebenfalls vorkommen.
Ätiologie und Pathogenese: Im Gegensatz zur Dermatomyosis scheinen Muskelzellen der
direkte Angriffspunk der Autoimmunreaktion zu sein. CD8-Lymphozyten sind in der
Umgebung von Muskelfasern deutlich vermehrt.
Morphologie: Im Bereich der geschädigten und der angrenzenden normalen Muskelzellen zeigen
sich dichte lymphozytäre Infiltrate. Gefäßveränderungen werden in der Regel nicht beobachtet.
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6. Sklerodermie?
Syn: progressive systemische Sklerose, PSS
Definition: Das Kennzeichen dieser Erkrankung ist eine im gesamten Körper anzutreffende
Ablagerung von Kollagen, weshalb die Bezeichnung PSS deskriptiv besser zutrifft. Nach der
klinischen Bild werden verschiedene Verlaufsformen unterschieden:
- Die diffuse Sklerodermie ist durch großflächige Hautbeteiligung, frühe Beteiligung
innere Organe (Gastrointestinaltrakt, Lunge, Niere, Skelettsystem, Speicheldrüsen,
Herz, Muskulatur, Nervensystem) sowie einen rasch progredienten Verlauf
gekennzeichnet.
- Die lokalisierte Sklerodermie (auch als Akrosklerose bezeichnet) bleibt lange auf
bestimmte Hautregionen (mit Betonung der Akren) beschränkt. Bei der Mehrzahl der
Patienten kommt es nach längerem Verlauf zur viszeralen Beteiligung. Als
Sonderformen werden eine plaquearrtige (Morphaea), eine lineare sowie eine
subkutane Form abgegrenzt.
- Das CREST-Syndrom umfasst den Symptomkomplex aus Calcinosis cutis,
Raynaud-Phänomen, ö(e)sophageale Dysmotilität, Sklerodaktylie und
Teleangiektasie.
Ätiologie und Pathogenese: Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Obwohl eine
Ablagerung von Kollagen besteht, konnte kein Defekt der Kollagensynthese oder des
Kollagenabbaus festgestellt werden. Die Aktivierung von CD4-T-Lymphozyten führt zur
Ausschüttung von Zytokinen, die ihrerseits Fibroblasten aktivieren und/oder Kapillaren
schädigen können. Entzündungsmediatoren wie PDGF (platelet derived growth factor) und
TGF (transforming growth factor) können die Transkription von Kollagen und induzieren.
Diese Veränderungen haben als Endstadium eine Fibrose zur Folge. Fast alle Betroffenen
weisen antinukleäre Antikörper auf, von denen die Antikörper gegen DNA-Topoisomerase
(Scl 70) fast ausschließlich bei der PSS vorkommen.
Morphologie: Veränderungen der Kapillaren und kleinen Arterien finden sich schon in den
frühesten Krankheitsstadien, wobei in allen Fällen eine Intimafibrose der Fingerarterien
beobachtet ist. Mit Fortschreiten der Erkrankung kommt es zur Vermehrung von
Kollagenfasern und schließlich zur ausgeprägten Fibrose. Durch die Verengung der kleinen
Gefäße kommt es im Endstadium zu Ischämie und Nekrosen.
Klinisch-pathologische Korrelation: Es können fast alle Organe geschädigt werden wie:
- Haut: Die Veränderungen beginnen an Akren und Gesicht und schreiten nach zentral
fort. Die Epidermis ist verdünnt, die Hautanhangsgebilde atrophieren. Im Endstadium
kann es infolge des Verschlusses der Kapillaren zu Nekrosen, Ulzera und Verlust von
Fingergliedern kommen.
- Gastrointestinaltrakt: V.a. ist Ösophagus betroffen. Durch die Fibrose entstehen
Schluckstörungen sowie eine Refluxösophagitis, ev. auch Ulzera. Die Atrophie der
Darmmukosa kann Durchfälle und ein Malabsorptionssyndrom verursachen.
- Lunge: Gefäßveränderungen stehen im Vordergrund. Sie führen zu pulmonalem
Hochdruck. Daneben findet sich eine interstitielle Fibrose.
- Skelettsystem: Eine Synovialitis wird oft in frühen Krankheitsstadien beobachtet. Im
Spätstadium findet sich eine Fibrose.
- Niere: Auch in der Niere stehen Gefäßveränderungen im Vordergrund. Sie betreffen
in erster Linie kleine Arterien und Arteriolen, die eine ausgeprägte Intimafibrose
aufweisen. Die Glomeruli zeigen keine spezifischen Veränderungen. Folge der
Gefäßveränderungen ist ein arterieller Bluthochdruck. Ein terminales Nierenversagen
zählt zu den häufigsten Todesursachen bei PSS.
- Speicheldrüse: Die fortschreitende Fibrose führt zu Xerostomie und Xerophthalmie.
- Muskulatur: Die seltene Myositis ist den Veränderungen bei Polymyositis sehr
ähnlich.
- Herz: Myokardfibrose, Perikarditis mit Perikarderguss sowie Gefäßveränderungen
werden relativ selten beobachtet. Klinisch zeigen sich Herzinsuffizienz und
Arrhythmien.
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7. MCTD = mixet connective tissue disease = Gemischte
Bindegewebekrankheit?
Syn. Sharp-Syndrom
Definition: Der Begriff umfasst ein Krankheitsbild, das Symptome des SLE, der Polymyositis
sowie der progressiven systemischen Sklerose zeigt.
Ätiologie und Pathogenese: Serologisch ist die Erkrankung durch das obligate Auftreten
von Autoantikörpern gegen ein Ribonukleoprotein (Anti-U1-RNP) gekennzeichnet.
Morphologie: Die morphologien Veränderungen entsprechen einer Kombination der zuvor
genannten Erkrankungen.
Klinisch-pathologische Korrelation: Klinische stehen Gelenkbeschwerden, Muskelschwäche
und Raynaud-Phänomen im Vordergrund. Auffällig ist das gute Ansprechen auf Steroide. Die
Prognose ist besser als bei den vorher erwähnten Erkrankungen, was unter anderem durch
das Fehlen von Nierenveränderungen bedingt ist.
8. Diabetes mellitus?
Diabetes mellitus wird durch einen absoluten oder relativen Mangel an Insulin hervorgerufen.
Man unterscheidet Typ-I und Typ-II- diabetes.
Typ-I (insulin dependet diabetes mellitus, IDDM, auch juveniler Diabetes)
Bei Typ-I liegt ein absoluter Mangel an Insulin vor, der Patient ist auf die Zufuhr von Insulin
angewiesen. Ursache ist eine Zerstörung der B-Zellen in den Pankreasinseln, in der Regel
hervorgerufen durch eine Autoimmunerkrankung, die u.a. durch eine Virusinfektion ausgelöst
wird. Die Inseln werden von T-Lymphozyten infiltriert, und es sind Autoantikörper gegen
Inselgewebe (islet cell antibodies, ICA) und Insulin (insulin autoantibodis, IAA) nachweisbar.
80% der Patienten bilden Antikörper gegen die in den B-Zellen exprimierte
Glutamatdekarboxylase. Diabetes mellitus Typ I tritt bei Trägern bestimmter HLA-Antigene
wie HLA-DR3 und HLA-DR4 gehäuft auf, es liegt also eine genetische Disposition vor.
Typ-II (non insulin dependet diabetes mellitus, NIDDM, auch Altersdiabetes)
Der Typ-II ist die häufigste Form des Diabetes. Auch hier spielt die genetische Veranlagung
eine wichtige Rolle. Es liegt jedoch ein relative Mangel an Insulin vor, die Patienten sind nicht
auf die exogene Zufuhr von Insulin angewiesen. Die Insulinausschüttung kann normal sein,
die Zielorgane zeigen jedoch gegenüber Insulin eine verminderte Empfindlichkeit. Die
meisten Patienten mit Typ-II-diabetes sind übergewichtig.
Das Missverhältnis von Energiezufuhr und Energieverbrauch steigert die Konzentration an
Fettsäuren im Blut, was wiederum die Glucoseverwertung in Muskel- und Fettgewebe senkt.
Folge ist eine Insulinresistenz, die zu gesteigerter Insulinausschüttung zwingt. Durch
folgende Down-Regulation der Rezeptoren nimmt die Resistenz weiter zu.
Herabgesetzte Insulinempfindlichkeit betrifft vorwiegend die Insulinwirkung auf den
Glukosestoffwechsel, während die Wirkungen auf Fett- und Proteinstoffwechsel noch gut
erhalten sind. Eine relativer Insulinmangel kann ferner durch Autoantikörper gegen
Rezeptoren oder Insulin zustande kommen sowie durch (extrem selten) Defekte im Aufbau
von Insulin, des Insulinrezeptors oder intrazellulären Signalübertragung.
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Klinik IDDM + NIDDM:
- Polyurie: (Hyperglykämie-induzierte osmotische Diurese)
- Polydipsie (sek)
- Polyphagie (krankhaft gesteigerte Nahrungsaufnahme)
- Glukosurie
- Hyperglykämie: Akkumulation von Glukose in Insulin-unabhängigen Zellen
(Linsenzellen, Nervenzellen)  Intrazelluläre Osmolarität + Wassereinstrom 
Zellschwellung + Trübung ( Katarakt, Polyneruropathie).
- V.a. IDDM: Lipolye steigt an (weil Glukose nicht mehr in der Zellen kommt) 
Oxidation zu Ketonkörper  Ketoazidose  ketoazidotischer Koma.
- V.a. bei NIDDM:  Dehydratation  hyperosmolares Koma.
- Gewichtsabnahme
- Hochgradiege Müdigkeit
- Gesteigerte nichtenzymatische Glykosilierung von Proteine  Lumeneinengung von
Kapillaren und Arteriolen  diabetische Mikroangiopathie ( Glomerulosklerose,
Retinopathie, Polyneruropathie) + Bindung an LDL  Atherosklerose (
Myokardinfarkt, Apoplex, Gangrän).
9. Cholesterinstoffwechsel?
Cholesterin (=Cholesterol) ist nicht nur ein wichtiger Baustein der Zellmembranen, sondern
auch die Ausgangssubstanz für wichtige Stoffe wie die Gallensalze und die Steroidhormone.
Der tägliche Verlust von Cholesterin mit dem Stuhl (in Form von Koprostanol) und mit der
abgeschilferten Haut beträgt ca. 0,6 g, der von Gallensalzen rund 0,5 g. Diese Verluste
müssen durch Neusynthese (Darm, Leber) laufend ersetzt werden. Cholesterin wird mit der
Nahrung z.T in freier, z.T in veresterter Form aufgenommen. Die Cholesterin-Ester (ChoEster) werden vor der Resorption durch die unspezifische Carboxyesterase des Pankreas zu
Cholesterin gespalten und in dieser Form im oberen Dünndarm absorbiert. Die Mukosazellen
enthalten ein Enzym (ACAT = Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase), so dass in die
Chylomikronen sowohl Cholesterin als auch Cho-Ester eingebaut werden. Cholesterin und
Cho-Ester der Chylomikronenreste gelangen in die Leber, wo die lysosomalen, saueren
Lipasen Cho-Ester wieder zu Cholesterin spalten. Cholesterin aus diesen und anderen
Quellen (LDL, HDL) kann von der Leber aus dann u.a. folgende Wege gehen:
1. Ausscheidung in die Galle
2. Umwandlung in Gallensalze
3. Einbau in VLDL (=very low density Lipoprotein(LP)), aus denen unter Einwirkung von
LPL (=Lipoproteinlipase) IDL (=intermediate density LP) und schließlich LDL (=low
density LP) entstehen. Aus LDL entstehen Cholesterin und Cho-Ester an Zellen mit
LDL-Rezeptoren (z.B. Leberzellen). Die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche ist je
nach Cholesterinbedarf geregelt. LDL wird in die Zellen endozytotisch aufgenommen
und lysosomale, saure Lipasen spalten Cho-Ester zu Cholesterin. Cholesterin steht
der Zelle damit zum Einbau in Membranen oder für die Steroidsynthese zur
Verfügung.
Bei Cholesterinüberschuss wird in der Zelle:
- die Cholesterinsynthese gehemmt (3-HMG-CoA-Reduktase)
- die ACAT (=Acyl-Coa-Cholesterin-Acyltransferase) aktiviert, die das Cholseterin
verestert und speichert
- die LDL-Rezeptor-Synthese gehemmt.
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Hypercholesterinämien
Ätiologisch unterscheidet man bei den Hypercholesterinämien (> 200 mg/dl):
1. reaktiv-physiologische Formen (Überbelastungen): durch ungünstige Ernährung
z.B. bei fettreicher Ernährung.
2. sekundär-symptomatische Formen: durch Erkrankungen induzierte
Stoffwechselstörungen z.B. nephrotisches Syndrom, Cholestase.
3. familiäre Hypercholesterinämien:
a. polygene Hyperchlesterinämien (Mehrzahl aller Hypercholesterinämien)
 Zusammenwirken endogener (Erbanlage) und exogener (Ernährung,
Übergewicht, Alkohol) Faktoren
 stark erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK).
b. monogene Hypercholesterinämien (5% aller Hypercholesterinämien).
Familiäre Hypercholesterinämie:
- autosomal-dominanter Erbgang, Genmutationen auf Chromosom 19
- um Gallensäuren herzustellen, nimmt die Leber über LDL-Rezeptoren Cholesterin auf
- Hetreozygote: Mangel an LDL-Rezeptoren; LDL-Cholesterin > 300 mg/dl; KHK im
mittleren Lebensalter
- Homozygote: Fehlen des LDL-Rezeptors; LDL-Cholesterin > 50 mg/dl; KHK bereits
im jungen Alter.
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10. Steroidhormonsynthese?
Cholesterin (Cholesterol) ist die Muttersubstanz der Steroidhormone. Es entsteht v.a. in der
Leber über mehrere Zwischenstufen aus Acetyl-CoA und wird durch Lipoproteine zu den
endokrinen Drüsen transportiert. Auch in der Nebennierenrinde kann Cholesterin de novo
synthetisiert werden, nicht jedoch in der Plazenta.
Cholesterin enthält 27 C-Atome. Über mehrere Zwischenstufen entsteht die
Ausgangssubstanz der Steroidhormone, Pregnenolon. Aus Pregnenolon wird Progesteron
gebildet, das nicht nur selbst ein wirksames (weibliches Sexual-)Hormon ist, sondern aus
dem auch alle anderen Steroidhormone synthetisiert werden können:
1. die Hormone der NNR
2. die männlichen Sexualhormone (Androgene) im Hoden, in Ovar und in der NNR und
3. weitere weibliche Sexualhormone (Östrogene) im Ovar.
Welches Hormon endgültig wo produziert wird, hängt ab von:
1. welche Rezeptoren für die übergeordneten Steuerhormone (ACTH, FSH, LH etc.)
vorhanden sind und
2. welche Enzyme zur Veränderung des Steroidmolekülgerüstes in der jeweiligen
Hormondrüsenzelle dominieren.
Die NNR enthält 17-, 21- und 11-Hydroxylasen, also Enzyme, die eine OH-Gruppe an dem
der Zahl entsprechenden C-Atom des Steroids einführen. Hydroxylierung am C-Atom 21
macht das Steroid für die 17-Hydroxylase ungreifbar: Es können, wie in der Zona
glomerulosa der NNR, dann nur noch die Mineralcorticoide, also Cortikosteron und
Aldosteron gebildet werden. Wird zuerst am C-Atom 17 hydroxyliert führt der weitere
Syntheseweg einerseits zu den Glucocortikoiden (Zona fasciculata der NNR), anderseits
zu den sog. 17-Ketosteroiden mit einer Ketogruppe am C-Atom 17. Glucocortikoide und
17-Ketosteroide können also, auch unter Umgehung des Progesterons, aus
17-OH-Pregnenolon gebildet werden.
Von den 17-Ketosteroiden führt ein direkter Weg zu den beiden Östrogenen Östron und
Östradiol oder ein indirekter über das androgene Hormon Testosteron. An manchen
Zielzellen für Androgene (z.B. Prostata) ist Dihydrotestosteron oder Östradiol die eigentlich
wirksame Substanz, beide entstehen aus Testosteron.
Der Abbau der Steroidhormone findet hauptsächlich in der Leber statt. Sie werden dort
meist mit ihren OH-Gruppen an Sulfat oder Glucuronsäure gekoppelt und anschließend mit
der Galle oder dem Harn ausgeschieden. Hauptausscheidungsform der Östrogene ist das
Östriol, die der Gestagene Pregnandiol. Seine Messung im Urin kann dem
Schwangerschaftsnachweis dienen. Ein Anstieg des Östrogenspiegels beim Mann z.B. durch
verminderten Östrogenabbau (Leberschaden), führt u.a. zur Entwicklung von Brüsten
(Gynäkomastie).
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11.Alkoholinduzierte und toxische Leberschäden?
Toxische und Medikamentöse Leberschäden
Als primäre Lebergifte (primäre Lebertoxine) werden Substanzen bezeichnet, die die Leber
direkt schädigen.
Sekundäre Lebergifte wirken toxische erst nach Biotransformation in der Leber.
Nach Art der Schädigung und dem klinischen Bild lassen sich obligate und fakultative
Lebertoxine unterscheiden.
- Bei obligate Lebertoxinen ist die Leberschädigung dosisabhängig.
- Fakultative Lebertoxine bewirken Leberschädigungen in nicht dosisabhängiger
Weise.
Formen von toxische und medikamentöse Leberschäden:
-
-
-
Leberzellnekrosen: Bei Obligaten primären Lebertoxinen finden sich üblicherweise
läppchenperiphere Leberzellnekrosen (entsprechend der Rappaport-Zone 1),
während sekundärer Lebertoxine Nekrosen vor allem im Läppchenzentrum
(Rappaport-Zone 3) bewirken.
Leberzellverfettung (Steatose): Es handelt sich dabei um die Einlagerung von
Triglyzeriden in das Zytoplasma der Leberzellen, wobei eine kleintropfige
(mikrovesikuläre) und eine großtropfige (makrovesikuläre) Form der Verfettung
unterscheiden werden können.
Intrahepatische Cholestase: Sie sind charakterisiert durch das Auftreten von
Gallenthromben, treten v.a. bei fakultativen Lebertoxinen.
Hepatitische Veränderungen: Durch eine reihe von Medikamente kann bis zur
Leberzellnekrose kommen. Bei absetzten des Toxins kommt es zu einer Restitutio ad
integrum.
Garnulome: Es handelt sich um Granulome die aus Epitheloid- und Riesenzellen
bestehen und auch Lymphozyten und eosinophiel Granulozyten enthalten.
Vaskuläre Veränderungen: Es kann zur Venenverschlusskrankheit kommen =
(Budd-Chiari-Syndrom).
Hyperplastische und neoplastische Veränderungen: Die lang dauernde Einnahme
von Anabolika und oralen Kontrazeptiva kann zur Entwicklung von
Leberzelladenome, ev. auch Karzinomen führen.
Alkoholische Leberschäden
Definition: Alkohol (Ätanol) ist ein obligates Lebertoxin, dessen Wirkung aber individuell
verschieden ist. Auftreten und Schwergrad des alkoholischen Leberschädens hängen von
einer Reihe von Faktoren wie Alkoholmenge, Dauer der Alkoholkonsum, Geschlecht,
genetische Faktoren, Ernährung ab. Die kritische Alkoholmenge für Männer liegt bei ca.
60 – 80 g reinen Alkohols pro Tag. Für Frauen liegt sie unter diesem Wert (20 – 40 g/Tag).
100 g Alkohol entsprechen ungefähr 1 l Wein, 2,5 l Bier oder 0,3 l Whisky. Die
durchschnittliche pro Tag aufgenommene Alkoholmenge eines männlichen Alkoholikers mit
Leberzirrhose liegt bei ca. 160 g über 8 – 10 Jahre.
Pathogenese: Äthanol wird schnell aus dem Magen resorbiert und fast zur Gänze in der
Leber zu Acetaldehyd und Acetat abgebaut, wobei beim normalen Menschen pro Stunde
ungefähr 7 – 10 g Ätanol eliminiert werden. Der Hauptabbau erfolgt durch die NADabhängige Alkoholdehydrogenase, ein im Zytosol vorhandenes Enzym, das die Oxidation
von Äthanol zu Acetaldehyd katalysiert. Acetaldehyd wird durch die NAD-abhängige
Aldehyddehydrogenase über Acetyl-CoA schließlich zu Acetat abgebaut. Acetat kann dann
zu CO2 und Wasser oder im Rahmen des Zitronensäurezyklus zu anderen Verbindungen
(z.B. Fettsäure) umgewandelt werden.
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Das Alkoholabbauprodukt Acetaldehyd scheint aber die wesentliche schädigende Rolle zu
spielen. Acetaldehyd ist toxisch und bindet an Phospholipide, AS, Hormone, Zellmembranen
und Zellskelettkomponenten. Ferner steigert Acetaldehyd die Kollagensynthese, aktiviert
Komplement, erhöht die Lipidperoxidation und interferiert mit dem mitochondrialen
Elektronentransport. Der Entstehung reaktiver Sauerstoffverbindungen wird eine wichtige
Rolle bei der Entwicklung des alkoholischen Leberschädens zugeschrieben.
Morphologie: Das morphologische und Klinische Spektrum des alkoholischen
Leberschadens umfasst die Fettleber, die alkoholische Hepatitis und die Leberzirrhose.
- Alkoholische Fettleber (Steatose der Leber): Makroskopisch zeigt sich ein
vergrößertes (bis zu 6000 g), „teigiges“ weiches und gelbes Organ. Histologisch
äußert sich die Verfettung als Fetteinlagerung in das Zytoplasma der Leberzellen. Die
Mitochondrien sind häufig vergrößert. Das glatte ER ist als Ausdruck der
Enzyminduktion vermehrt. Die Fettleber kann mit Cholestase assoziiert sein.
- Alkoholische Hepatitis (steatohepatitis): Die alkoholische Hepatitis ist histologisch
durch überwiegend läppchenzentrale Leberzellnekrosen, neutrophil-granulozytäre
Infiltrate und das Auftreten intrazytoplasmatischer Einschlüsse, sog. Mallory-Körper
charakterisiert. In einem recht hohen Prozentsatz finden sich auch unterschiedlich
schwer ausgeprägte Cholestasezeichen.
- Alkoholische Leberzirrhose: Für die Entwicklung der Leberzirrhose sind
hauptsächlich die im Rahmen der alkoholischen Hepatitis auftretenden
Leberzellnekrosen verantwortlich. Die alkoholische Leberzirrhose ist meistens
kleinknotig. Gelegentlich sind Leberzellen und kleinere Leberzellgruppen durch
schmale Bindegewebesepten dissoziiert, sodass ein maschendrahtähnliches
Fibrosebild entsteht.
Aktive Zirrhosen sind durch Fortbestehen des entzündlichen und nekrotisierenden
Geschehens, d.h. der alkoholischen Hepatitis, charakterisiert.
Bei inaktiven Zirrhosen (Fehlen des Entzündungsprozesses) ist die alkoholische
Genese nicht mehr sicher erkennbar. Bei Alkoholkarenz ist die alkoholische
Hepatitisreversibel. Es bleiben aber häufig Residuen (Fibrosen) zurück. Bei
kontinuierlichem Alkoholmissbrauch entwickelt ein recht hoher Prozentsatz (ca. 30%)
der Patienten mit alkoholischer Hepatitis in relativ kurzer Zeit (1 – 2 Jahren) eine
Leberzirrhose.
Klinisch-pathologiesche Korrelationen: Patienten mit alkoholischer Fettleber sind klinisch
fast immer asymptomatisch. Das klinische Bild der alkoholischen Hepatitis ist ebenfalls
variabel, kann aber in schweren Fällen mit Ikterus, Fieber und Leukozytose einhergehen.
Alkoholische Fettleber, kombiniert mit Cholestase, Hämolyse und Hyperlipidämie, wird als
Zieve-Syndrom bezeichnet. Die Prognose hängt vom Schwergrad des Leberzellschadens
ab, die Letalität erreicht 30%. Bei Alkoholkarenz ist die alkoholische Hepatitis reversibel. Bei
kontinuierlichem Alkoholmissbrauch entwickelt ein recht hoher Prozentsatz der Patienten mit
alkoholischer Hepatitis in relativ kurzer Zeit eine Leberzirrhose.
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12. PROSTAGLANDINE
Prostaglandine und die chemisch verwandten Leukotriene sind biologisch hochaktive
Stoffwechselprodukte der Arachidonsäure. Sie stellen eine Klasse niedermolekularer
Lipide dar und werden von unterschiedlichen Zelltypen in praktisch sämtlichen
Organsystemen synthetisiert
Biosynthese
Ausgangsmolekül ist Arachidonsäure
Arachidonsäure ist ein ungesättigte C-20 Fettsäure die von Linolsäure ableitet (von der
Nahrung).
In der Zelle liegt Arachidonsäure fast ausschließlich an Membranphospholipide gebunden
vor – von dort wird sie durch Ca++ abhängige Phospholipase A2 freigesetzt um die
Arachidonsäure Kaskade im Gang zu bringen.
Je nach Enzymausstattung verschiedener Zellen, wird die Arachidonsäure entweder über
den
 Lipooxygenaseweg zu den Leukotrienen
oder
 Zyklooxygenaseweg zu den Prostaglandinen,  Thromboxanen und Prostazyklinen
umgewandelt
oder
 Durch die Cytochrom P450-Epoxygenase entstehen Epoxyeicosatrienoate.
PGE2 dilatiert die Bronchial- und Gefäßmuskulatur (und hält den Ductus arteriosus und das
Foramen ovale ofen), kontrahiert die Darm- und Uterusmuskulatur, schütz die
Magenmukosa, hemmt die Lipolyse, erhöht die GFR, ist an der Fieber und Schmerz
entstehung beteiligt und erhöht die Gefäßpermeabilität.
PGD2 führt zur Bronchokonstriktion.
PGI2 (=Prostacyklin) das im Endothel gebildet wird, wirkt vasodilatierend und hemmt die
Thrombozytenaggregation, während THromboxane (in Thrombozyten) diese födert und
vasokonstriktorisch wirkt.
Leukotriene lösen die Kontraktion von glatter Muskulatur in Bronchien, Gefäßen, Darm und
Uterus aus.
Glukokortikoide blockieren Lipo- und Zyklooxygenase Stoffwechsel durch Inhibierung der
Phospholipase A.
Aspirin inhibieren Zyklooxygenasestoffwechsel dh. PG-Synthese aber nicht die der
Leukotriene.
Nikotin hemmt die Prostazyklinsynthese => Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten
von Thromboxan  diese führt zur Entwicklung von Arteriosklerose und Thrombose bei
Rauchern.
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13. HIV?
Erworbenes Immundefektsyndrom
Syn: AIDS (acquired immunodefizienzy syndrome)
Die Erreger des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS), die humanen
Immunodeficienzviren (HIV-1 und HIV-2), gehört zur Subfamilie der Lentiviren.
Pathogenese: Die Übertragung erfolgt auf sexuellem Weg. Durch HIV-kontaminiertes Blut
und Blutprodukte ist eine Infektion auch möglich. Von einer HIV-positiven Mutter kann die
Infektion auf das Kind übertragen werden (intrauterin, perinatal und mit Muttermilch).
Das HIV-1 und HIV-2 können jede CD4+-Zelle infizieren. Dazu gehören v.a. T-Helferzellen,
aber auch antigenpräsentierende Zellen, darunter Makrophagen, Gliazellen des ZNS sowie
Langerhans-Zellen der Haut und des Darms.
Neben viralen Genprodukten beeinflussen Zytokine die Virusreplikation, so der TNF- und
die Interleukine IL-2, IL-6 und IL-12 stimulierend, Interferon- und Interferon- hemmend.
Der entscheidende Infektionsvorgang erfolgt durch die Bildung des viralen Hüllproteins gp
120 an das CD4-Antigen, den natürlichen HLA-Klasse-II-Antigen-Korezeptor. Im weiteren
folgen ist ein zelluläre und humorale Abwehr nicht mehr möglich.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Krankheit verläuft in drei(I-II) Stadien:
I. Akutes retrovirales Syndrom: (akutes HIV-Infektion), 2 – 6 Wochen nach der
Erstinfektion klagt der Patient über Fieber, „Grippegefühl“, Nachtschweiß. Bei
Körperliche Untersuchung finden sich geschwollene LK und Exantheme sowie
eine Pharyngitis. Im Blut sind eine starke Virämie und ein Abfall der T-Helferzellen
nachweisbar. HIV-Antikörper können noch negativ sein.
II. Asymptomatisches Stadium: (klinische Latenzphase), Im Verlauf von 10 Jahren
kommt es zu einer starke Abnahme der CD4+-T-Lymphozyten und zur Entstehung
eines Lymphadenopathie-Syndroms (LAS).Diese ist definiert durch zwei
extraiguinale, über 1 cm große Lymphknotenstationen, die länger als 3 Monate
persisitieren.
III. Symptomatisches Stadium:
- Vorliegen einer gesicherten HIV-Infektion, die mit einer Vielfalt von Symptomen
verbunden ist, so z.B. Nachtschweiß, Fieberschübe bzw. subfebrile Temperaturen,
Durchfälle ohne Erregernachweis, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Anämie,
Leukopenie, Thrombopenie sowie eine Verminderung der T-Helferzellen.
- Das erworbene Immundefektsyndrom ist u.a. gekennzeichnet durch das Auftreten
von:
- Opportunistische Infektionen: Pneumocystitis-carinii-Pneumonie, ZNS-Toxoplasmose,
Candida-Ösophagitis, ZNS-Kryptokokkose, progressive multifokale
Leukoenzephalopathie, Salmonellen-Sepsis, Tuberkulose, atypische
Mykobakteriosen.
- Bestimmte virusassoziierten Tumoren, malignen NHL der B-Zell-Reihe, KaposiSarkomen und anogenitalen Plattenepithelkarzinomen.
- Und neurologischen Komplikationen.
Therapie: Der Angriffspunkt liegt in der Hemmung zweier viruseigener Enzymaktivitäten: der
reversen Transkriptase (RT) sowie der Protease, die für Endfertigung essentieller viraler
Proteine notwendig ist. Unter den RT-Hemmern unterscheidet man so genannte
nukleosidische RT-Inhibitoren, die dazu führen, dass "falsche" Nukleotide eingebaut werden,
wodurch die reverse Transkriptase blockiert wird, sowie nicht-nukleosidische RT-Inhibitoren.
Gegen einzelne der eingesetzten Proteasehemmer kann das Virus durch Punktmutationen
Resistenzen entwickeln.
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14. Amyloidose?
Definition: Amyloidose bezeichnet einen gemeinsamen Befund bei ätiologisch sehr
unterschiedlichen Krankheiten. Chemisch völlig unterschiedliche Moleküle führen zu einem
gemeinsamen morphologischen Bild das auf einerFalttstruktur beruht.
Ätiologie und Pathogenese: Eine Klassifikation beruht auf der Identifikation der
involvierten Vorläuferproteine.
- AA: Das erste A steht für Amyloidprotein, das zweite für ein Akute-Phase-Protein,
das seines den Namen SAA (Serum-Amyloid-A) trägt. Unter normalen Bedingungen
findet sich SAA nur in sehr geringen Konzentrationen im Serum. Bei
Gewebeschädigung oder Entzündung bildet die Leber aber große Mengen.
Chronisch entzündliche Erkrankungen wie Tuberkulose, Lapra, Osteomyelitis und
Bronchiektasen, rheumatoide Arthritis und chronische entzündliche
Darmerkrankungen sowie gelegentlich auch Tumoren führen zu Überproduktion von
SAA.
- AL: Das L steht für Immunglobulin-Leichtketten. Die Amyloidose vom AL-Typ ist
durch eine monoklonale Proliferation von B-Lymphozyten oder Plasmazellen bedingt.
Bei 90% der Patienten ist auch im Serum ein monoklonales Immunglobulin (BenceJones-Protein) nachweisbar.
- ATTR: Die Buchstabenfolge TTR ist von Transthyretin abgeleitet, das eine
Zusammenziehung der Begriffe Transportmolekül für Thyroxin und Retinol darstellt
(früher Präalbumin genannt). Eine Ablagerung von ATTR-Amyloid findet man im
Herzen, v.a. bei Patienten über 80 Jahren. Selten, genetisch bedingt führt die
Ablagerung von ATTR zu Polyneuropathie und Nephropathie.
- A2M: ß2M steht für 2-Mikroblobulin, das bei chronischer Nierenerkrankung
vermehrt gebildet wird und nicht dialysbar ist.
- A: Das -Protein (auch A4-Protein) wird im Hirn gebildet und auch nur hier als
Amyloid abgelagert, z.B. bei Alzheimer.
- AE: Hiermit werden verschiedene lokale Ablagerungen zusammengefasst, bei denen
das Vorläuferprotein aus endokrin aktiven Zellen stammt.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Durch antibiotische und tuberkulostatische
Therapie ist die AA-Amyloidose seltener geworden.
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15. Sarkoidose?
Syn: Morbus Boeck
Definition: Die Sarkoidose ist eine generalisierte granulomatöse Entzündung unbekannter
Ätiologie mit bevorzugtem Befall von Lymphknoten, Lunge, Haut, Knochen. Frauen sind
häufiger betroffen als Männer.
Pathogenese: Diskutiert wird eine Immunantwort auf noch unbekannte (virale?) Antigene,
die wahrscheinlich über den Respirationstrakt in den Organismus gelangen.
Eine typische Befundkonstellation beim Sarkoidosepatienten sind:
- reduzierte Anzahl von T-Lymphozyten im peripheren Blut mit einem verminderten
Quotienten von T-Helferzellen zu T-Suppressor-Zellen von 0,8 : 1 (normal 2 : 1)
- beeinträchtigte T-Zell-Aktivität in betroffenen Organen mit einem Verhältnis von THelferzellen zu T-Suppressor-Zellen von 10 : 1
- Vorkommen von hyperreaktiven B-Lymphozyten im peripheren Blut.
Morphologie: Es kann jedes Organ betroffen sein. In 90% manifestiert sich die Sarkoidose
intrathorakal.
- Lymphknoten: Bevorzugt sind die Hiluslymphknoten, mediastinalen und zervikalen
LK befallen. Histologisch findet man dicht gepackte, nichtverkäsende Granulome aus
Epitheloidzellen und Langhans-Riesenzellen. Beim chronischen Krankheitsverlauf
entwickeln sich eine zunehmende Fibrose und schließlich eine knotenförmige
Vernarbung.
- Lunge: Die Lunge ist meistens betroffen, der Befund ist jedoch häufig unauffällig.
Selten findet man 1 – 2 cm große knötchenförmige Indurationen. Im akuten Stadium
können Granulome in der Nachbarschaft von Blut-, Lymphgefäßen und Bronchien
nachgewiesen werden, die später vernarben und zum Narbenemphysem mit
konsekutivem Cor pulmonale führen können.
- Haut: In 5 – 40% der Fällen liegt eine granulomatöse Dermatitis mit 5 mm großen
Läsionen vor. Sind diese im Gesicht lokalisiert, spricht man von Lupus pernio.
- Augen und Parotis: Das sog. Uveo-Parotis-Syndrom (Heerford-Syndrom) tritt im
Rahmen der Sarkoidose mit einer Häufigkeit von 5 – 20% auf und ist durch eine
granulomatöse Iridozyklitis, Uveitis, Kalkablagerungen in Horn- und Bindehaut
sowie durch eine granulomatöse Parotitis gekennzeichnet.
- Knochen: In 90% der Fälle werden granulomatöse Knochendestruktionen (Ostitis
multiplex Jüngling) nachgewiesen.
- Gelenke: In 15% der Fälle kann eine granulomatöse Arthritis in Sprung-, Knie- und
Handgelenken die ersten Symptome darstellen.
- Sonstiege Manifestationen: Leber und Milz sind in 20 – 70% betroffen. Meist
handelt es sich dabei um leichte Verläufe, die mit einer Hepatosplenomegalie
verbunden sein können.
Eine Akute Sarkoidose mit radiologisch bihilärer Lymphknotenschwellung, Erythema
nodosum und Polyarthritis wird als Löfgren-Syndrom bezeichnet.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Häufig wird die Sarkoidose zufällig im Rahmen
einer Röntgenuntersuchung des Thorax festgestellt, bei der eine bilaterale
Hiluslymphadenopathie aufgefallen ist. Viele Patienten suchen den Arzt wegen Luftnot,
Brustschmerzen, Hömoptoe oder wegen Allgemeinbeschwerden wie Fieber, Gewichtsverlust
und Nachtschweiß auf.
Bei 60 – 70% der Patienten heilt die Sarkoidose ohne Folgen aus. Bei den Übrigen kommt
es zu einer Progression mit Entwicklung einer Fibrose.
Zur Diagnosesicherung wird zumeist ein Lymphknotenbiopsie genommen, die eine typische
granulomatöse Lymphadenitis zeigt.
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16. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System?
Sinkt der renale Blutdruck akut unter ca. 90 mmHg, wird über renale Barosensoren die
Reninausschütung und damit die systemische Plasma-Reninkonzentration erhöht.
Renin ist Peptidase, die vom Angiotensinogen (aus der Leber) das Angiotensin I abspaltet.
Das sog. Angiotensin-Converting-Enzym (=ACE), das u.a. in der Lunge vorkommt, spaltet
vom Angiotensin I zwei AS (His, Leu) ab, wodurch das Angiotensin II entsteht.
Steuerung des RAS:
Über 1-Adrenozeptoren kann die Blutdruckschwelle, ab der die Reninsekretion steigt, zu
höheren Werten verschoben werden, über 1-Adrenozeptoren wird die basale
Reninsekretion erhöht. Die zwei Haupteffektoren des RAS sind AS II sowie Aldosteron,
dessen Sekretion in der Nebennierenrinde durch AT II stimuliert wird. Beide Hormone
erhöhen direkt (schnell) oder indirekt (langsamer) den Wideranstieg des Blutdrucks, was in
der Folge die Reninausschütung normalisiert. Zudem hemmen AT II und Aldosteron die
Reninausschüttung (negative Rückkoppelung).
Neben den Wirkungen von AT II auf die Struktur von Myokard und Gefäßen kann man
schnelle und langsame Wirkungen unterscheiden:
- Gefäße: AT II ist eine sehr vasokonstriktorische und damit blutdrucksteigende
Substanz und wirkt (via Endothelin) an den Arteriolen (schnelle Wirkung).
- ZNS: AT II beeinflusst auch den Hypothalamus, was via Kreislauf-„Zentrum“ eine
Vasokonstriktion bewirkt. Außerdem löst AT II im Hypothalamus eine vermehrte
ADH-Sekretion und Durst aus und fördert den NaCl- Appetit (langsame Wirkung).
- Niere: Eine AT II-vermittelte Vasokonstriktion in Vas afferens und/oder Vas efferens
trägt wesentlich zur Regelung von Nierendurchblutung und GFR bei (langsam
Wirkung). Außerdem fördert AT II direkt die Na+-Resorption im proximalen Tubulus
(lansam Wirkung).
- Nebennieren: In der Rinde stimuliert AT II die Synthese von Aldosteron (langsam
Wirkung), im Mark setzt es Adrenalin frei (schnelle Wirkung).
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17. Aldosteronproduktion und Störungen?
Produktion:
Aldosteron gehört zu den Mineralcortico(stero)iden und wird in der Zona glomerulosa der
Nebennierenrinde gebildet. Aldosteron führt zu einer Retention von Na+ mit Anstieg des
Extrazellulärvolumens und zu einer Mehrausscheidung von K+.
Die Aldosteron-Ausschüttung steigt durch:
a. eine Verminderung von Blutvolumen und Blutdruck (vermittelt über Angiotensin II)
und
b. eine Hyperkaliämie.
ACTH stimuliert die Aldosteron-Synthese, während Atriopeptin (ANP) die Ausschüttung
hemmt.
Störungen:
CONN-Syndrom?
(=prim. Hyperaldosteronismus)
Definition: Inadäquate gesteigerte Sekretion von Aldosteron durch die Nebenniere mit
Suppression der Reninsekretion.
Ätiologie und Pathogenese: In ca. 60% der Fälle ist ein NN-Adenom und in 40% eine
doppelseitige NN-Rinden Hyperplasie als Ursache.
Morphologie: Erhöhte Adosteronspiegel führt zur Hypernatriämie, Hypokaliämie
(+ Hyperkaliurie), Reninspiegel sinkt und als folge entsteht eine Hypertonie.
Klinik: Müdigkeit, Muskelschwäche und selten Lähmung oder Tetanie (Hypoakliämie).
Sekundärer Hyperaldosteronismus
Definition:Es handelt sich um eine erhöhte Aldosteronproduktion der Nebennierenrinde
infolge Stimulation durch das Renin-Angiotensin-System. Er ist wesentlich häufiger als der
prim. Hyperaldosteronismus.
Ätiologie und Pathogenese:
- Mangeldurchblutung einer oder beider Nieren. Dabei wird auch zusätzlich
extraadrenal Aldosteron durch Endothelzellen und glatte Muskelzellen produziert.
- Krankheiten mit Natriumretention im Gewebe (Ödeme) oder in der Peritonealhöhle
(Aszites). Dabei entstehen eine Hyponatriämie und eine Hypovolämie. Dies führt zu
einer weiteren Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems.
- Reninproduzierendem Tumor.
- Bartter-Syndrom bei Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparats mit erhöhter
Reninproduktion, erhöhtem Serumaldosteron, Hypokaliämie, niedrigem
Bluthochdruck, Resistenz der Blutgefäße gegen die Angiotensinwirkung.
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18. Regulation des Salz-Wasser-Haushalts?
Osmoregulation: Die Körperflüssigkeiten haben eine Osmolalität von ca. 290 mosm/kg
H2O. Wird die Osmolalität im Extrazellulärraum (EZR) z.B. durch NaCl-Aufnahme oder
Wasserverlust gesteigert, wäre ein Wasserausstrom aus dem Intrazellulärraum (IZR) die
Folge, da der IZR mit dem EZR im osmotischen Gleichgewicht steht. Um die Zellen vor
größeren Volumenschwankungen zu schützen, muss die Osmolalität des EZR daher streng
geregelt werden. Daran sind v.a. Osmosensoren (v.a. im Hypothalamus), ADH als Hormon
sowie die Niere als dessen Zielorgan beteiligt.
H2O-Mangel: Wenn H2O-Verluste des Körpers nicht oder ungenügend ersetzt werden, wird
der EZR hyperton: Schon ein Anstieg der Osmolalität um nur 1% (= 3 mosm/kg H2O)
genügt, um die Ausschüttung von ADH aus dem Hypophysenhinterlappen zu erhöhen. ADH
senkt die H2O-Ausscheidung. Der ebenfalls hypertone Liquor löst über zentrale
Osmosensoren im Hypothalamus hyperosmotischen Durst aus, der zur Auffüllung des
Körperwassers auffordert. Verdauungsbedingte H2O-Verschiebungen im Magen-Darm-Trakt
werden dem Hypothalamus über periphere Osmosensoren im Pfortadergebiet und über
vagale Afferenzen gemeldet.
H2O-Überschuss: Die Aufnahme hypotoner Flüssigkeit vermindert die Osmolalität im EZR.
Dieses Signal hemmt die Ausschüttung von ADH, und eine Wasserdiurese ist die Folge.
Volumenregulation: Die NaCl-Aufnahme beträgt etwa 8 – 15 g/d. Dieselbe Menge/Zeit
muss von den Nieren wieder ausgeschieden werden, damit der Na+-Bestand des Körpers
konstant bleiben. An dieser Volumenregulation sind v.a. beteiligt:
- Renin-Angiotensin-System: Seine Aktivierung bewirkt über Angiotensin II (senkt
GFR) und Aldosteron eine Na+-Retention.
- Atriopeptin (=ANP=atriales natriuretisches Peptid): Es wird aus Zellen des
Herzvorhofs ausgeschüttet, wenn der EZR anwächst (und damit der Vorhofdruck
steigt). ANP vermehrt die renale Na+-Ausschüttung durch Erhöhung der
Filtrationsfraktion und Hemmung der NaCl-Resorption aus dem Sammelrohr.
- ADH: Die ADH-Sekretion wird stimuliert a). durch erhöhte Osmolalität, b). wenn über
Dehnungssensoren im Vorhof eine Senkung des EZR an den Hypothalamus
gemeldet wird (Gauer-Henry-Reflex), c). durch AT II.
- Eine Druckdiurese, bei der vermehrt Na+ und Wasser ausgeschieden wird. Sie wird
dadurch ausgelöst, dass sich bei vergrößertem EZR der Blutdruck erhöht.
Salzmangel: Eine Hyponatriämie bei primär normalem H2O-Bestand vermindert über die
herabgesetzte Blutosmolalität die ADH-Sekretion, so dass die H2O-Bestand vermindert über
die herabgesetzte Blutosmolalität die ADH-Sekretion, so dass die H2O-Ausscheidung
ansteigt. EZR und somit auch Plasmavolumen und Blutdruck werden dadurch reduziert. Dies
aktiviert das RAS, das nun über AT II hypovolämischen Durst auslöst und über Aldosteron
Na+ retiniert. Durch die Salzretention wird schließlich (via ADH-Anstieg) Wasser
zurückgehalten, und außerdem wird Wasser getrunken, so dass sich das EZR-Volumen
wieder normalisiert.
Salzüberschuss: bei normalem H2O-Bestand erhöht die Plasmaosmolalität (Durst) und die
ADH-Ausschüttung (H2O-Retention). Dadurch wächst der EZR und, das RAS wird gebremst.
Außerdem wird über ANP vermehrt NaCl und in der Folge H2O ausgeschieden, so dass sich
der EZR wieder normalisiert.
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19. ADH?
Das ADH (=antidiuretische Hormon == Adiuretin = Vasopressin) wird in den Nuclei
supraopticus und paraventricularis des Hypothalamus gebildet und über die Axone der
hormonproduzierenden Neurone in den Hypophysenhinterlappen transportiert. ADH
verursacht über cAMP den Einbau von Wasserkanälen in die luminale Membran von
distalem Tubulus und Sammelrohr der Niere und fördert so dort die Wasserresorption. ADH
stimuliert auch die tubuläre Reorption von Na+ und Harnstoff. Hohe ADH-Konzentrationen
führen ferner zur Vasokonstriktion.
Stimuli für die Ausschüttung von ADH sind Hyperosmolarität (adäquater Reiz ist die
Zellschrumpfung) und eine herabgesetzte Füllung der Vorhöfe des Herzens, ebenso
Erbrechen, aber auch Angst, Schmerzen, Stress und sexuelle Erregung. Auch Angiotensin II,
Dopamin sowie einige Pharmaka bzw. Toxine fördern die ADH-Sekretion. Hemmend wirken
eine verstärkte Vorhofdehnung sowie GABA, Alkohol und Kälte.
Ein ADH-Überschuß beruht auf eine gesteigerte ADH-Bildung im Hypothalamus, z.B. bei
Stress. ADH kann auch bei Tumoren (v.a. kleinzelligen Bronchus-CA) oder bei Erkrankungen
der Lunge gebildet werden. Folge ist eine verminderte Wasserausscheidung (Oligurie).
Ein ADH-Mangel tritt bei verminderter Ausschüttung auf, wie etwa bei dem genetisch
bedingten zentralen Diabetes insipidus, bei Zerstörung der Neurone z.B. durch
Autoimmunerkrankungen oder bei sonstigen Schädigung des Hypothalamus. Auch exogene
Einflüsse wie z.B. Kälte oder Alkohol kommen als Ursache in Frage. Allerdings kann die
ADH-Wirkung in der Niere auch bei normaler ADH-Sekretion ausbleiben, z.B. aufgrund
defekter Rezeptoren, Wasserkanäle bei der renalen Diabetes insipidus.
Die Patienten sind gezwungen, die renalen Wasserverluste durch vermehrtes Trinken
(Polydipsie) zu kompensieren.
20. Aufbau eines Gens?
Gen = Für ein Protein (bzw. eine spezifische RNA wie rRNA oder tRNA) codierende DNASequenz mit den dazu gehörigen Signalen: Start für Transkription (Promotor) und
Translation, Ribosomenbildung der mRNA, Termination der Transkription und Translation,
gegebenenfalls Regulationsseqenzen und Introns. (Gen besteht aus einer regulierendenund einer codierenden Region).
Bei höheren Eukaryonten sind Gene mit über 100 000 Nucleotidpaaren häufig und einige
sind mehr als zwei Millionen Nucleotidpaare lang; es werden jedoch nur etwa 1000
Nucleotidpaare benötigt, um ein Protein durchschnittlicher ( eines, ca 300 – 400 AS enthält)
Größe zu codieren. Der Größte Teil der zusätzlichen Länge besteht aus langen Stücken
nicht codierender DNA, welches die relativ kurzen Abschnitte codierende DNA unterbrechen.
Die codierenden Sequenzen werden Exons genannt, die dazwischenliegenden (nicht
codierenden) Sequenzen nennt man Introns. Das RNA-Molekül (primäres RNA-Transkript
genannt), das von einem solchen Gen synthetisiert wird, wird verändert, indem die IntronSequenzen beim Vorgang des RNA-Spleißens entfernt werden.
Die genetische Information besteht bei den meisten Lebewesen aus DNA, in der vier
verschiedene Nukleotide, (Nukleotid = Zucker, Base und Phosphat, Nukleosid = Zucker
und einer Base), welche die Bausteine Adenin, Cytosin, Guanin oder Thymin enthalten,
einen Buchstabencode bilden. Jeder Zellkern des Menschen enthält 2 x 23 fadenförmiege
DNA-Moleküle, die insgesamt ca. 3 x 109 Nukleotidpaare besitzen.
Die ca. 30000 Gene des Menschen machen weniger als 5% der Gesamt-DNA des Zellkerns
aus.
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21. Fieber, Hyperthermie?
Siehe Zetteln.
22. Entzündung und Mediatoren?
Entzündung siehe Zetteln,
Entzündungsmediatoren?
Man unterscheidet:
I.
Zelluläre Mediatoren: i. R. der Entzündung aus Zellen sezerniert werden.
II.
Plasma Mediatoren: aus inaktiven Vorstufen, die in Plasma vorhanden sind.
ad I). Entweder präformiert in Vakuolen oder neu Synthetisiert.
Endozhelzellen, Mastzellen, Basophile-, Eosinophile-, Neutrophile Granulozyten,
Makrophagen, Fibroblasten.
 biogene vasoaktive Amin: Histamin, Serotonin,
 Arachidonsäurederivate: Leukotriene, Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan A2
 Plättchenaktivierender Faktor
 Zytokine: Interleukine, TNFa, Interferone
 Stickstoffmonoxid
 Lysosomale Bestandteile: kationische Proteine, saure und neutrale Proteine, O2Radikale.
ad. II).
 Komplement System
 Gerinnungs- und fibrinolyse System
 Kalikrein-Kinin-System.
Entzündungszellen:
Leukozyten:
- Neutrophile: Migration, Phagozytose, respiratory burst, lysosomale Aktivierung,
Freisetzung von Entzündungsmediatoren.
- Eosinophile: Myeloperoxidase.
- Basophile: Histamin, Heparin, Kallikrein, Serotonin.
- Monozyten/Makrophagen: Phagozytose, Komplementfaktoren, Zytokine,
Wachstumsfaktoren, H2O2, NO, NO2, Arachidonsäurederivate, Matrixproteine,
Aktivierung von Fibroblasten, Induktion der Angiogenese.
- Lymphozyten: spezifische Abwehr, AK-Bildung i.R. B-Zell-Reaktion.
- Thrombozyten: Blutstillung, Enzyme, Chemotaxis, Wachstumsfaktor.
Entzündungsmerkmale:
Atreriolenverengung (durch Adrenalin) mit Hypoxie.
Kardinalsymptome: Dolor, Rubor, Calor, Tumor, Functio laesa.
Störung des Elektrolythaushalts, Einwandern Neutrophiler und Mononzyten, Eosinophile.
Immunreaktion über AK-Bildung, Aktivierung Komplementsystem, Chemotaxis, erhöhte
Gerinnung, Dystrophie / Koagulationsnekrose, Fieber, Akut-Protein-Reaktion, erhöhte BSG.
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23. Schmerz?
Siehe Zettel.
24. Lymphatische Organe?
Siehe Zettel bzw. Helmberg Skriptum.
25. Plasmalipoproteine?
Lipide werden im Blut in kugelförmigen Molekülkomplexen (Mikroemulsionen), den
Lipoproteinen (LP), transportiert. Deren Außenschicht besteht aus amphiphilen Lipiden
(Phospholipide, Cholesterin), ihr Inneres aus stark hydorophoben Lipiden, den Triglyzeriden
und den Cholesterin-Ester sowie aus Apolipoproteinen. Die LP unterscheiden sich nach
Größe, Dichte (density; namensgebend), Lipidzusammensetzung, Bildungsort sowie durch
ihre Apolipoproteine (Apo).
Apolipoproteine dienen als Strukturelemente der LP, als Liganden für LP-Rezeptoren in der
Membran der LP-Zielzellen sowie als Enzym-Aktivatoren.
Die Chylomikronen transportieren Lipide, v.a. Triglyzeride, vom Darm (über die
Darmlymphe) in die Peripherie (Skelettmuskulatur, Fettgewebe), wo ihr ApoCII die
endothelständiege Lipoproteinlipase (LPL) aktiviert. Sie spaltet von den Triglyzeride freie
Fettsäuren ab, die v.a. von Muskel- und Fettzellen aufgenommen werden.
Die Chylomikronen-Reste (-Remnants) binden in der Leber mittels ApoE an Rezeptoren,
werden endozytiert und liefern so ihre restlichen Triglyzeriden sowie ihr Cholesterin und ihre
Cho-Ester ab.
Derart importierte sowie neu synthetisierte Triglyzeride und Cholesterin exportiert die Leber
in VLDL (very low density LP) in die Peripherie, wo sie, mit ihrem ApoCII die
Pipoproteinlipase aktivieren, was ebenfalls zur Freisetzung freier Fettsäure führt. ApoCII geht
dabei verloren und ApoE wird exponiert. Übrig bleiben VLDL-Reste oder IDL (intermediate
density LP), die zu ca. 50% zur Leber zurückkehren (Bindung v.a. mit ApoE an die LDLRezeptoren), dort neu beladen werden und als VLDL die Leber wieder verlassen.
Die andere Hälfte der IDL wird durch Kontakt mit hepatischer Lipase zu LDL (low density
LP) umgewandelt (dabei ApoE-Verlust und ApoB100-Exposition). 2/3 dieser LDL liefern ihr
Cholesterin und Cho-Ester in der Leber ab, 1/3 in extrahepatischen Geweben, wozu
beidesmal die Bindung von ApoB100 an die LDL-Rezeptoren notwendig ist.
Die HDL (high density LPs) tauschen einerseits mit Chylomikronen und VLDL bestimmte
Apolipoproteine aus und nehmen anderseits überflüssiges Cholesterin aus extrahepatischen
Zellen und dem Blut auf. Mit ihrem ApoAI aktivieren sie das Plasmaenzym LCAT (LecithinChoelsterin-Acyltransferase, bewirkt teilweise Verseterung des Cholesterins) und liefern
Cholesterin und Cho-Ester u.a. an die Leber und an Steroidhormon produzierende Drüsen
(Ovar, Hoden, Nebennierenrinde), die HDL-Rezeptoren besitzen.
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Triglyzeride (=Triacylglyzerine)
Die TG der Nahrung werden im Magen-Darm-Trakt zu freie Fettsäure (FFS) und 2Monoacylglyzeriden gespalten. Während die kurzkettigen FFS wasserlöslich sind und
deshalb als solche absorbiert und über die Pfortader zur Leber gelangen können, werden die
hydrophoben Produkte, also langkettige FFS und Monoacylglyzeride, im glatten ER der
Darmmukosa wieder zu Triglyceride synthetisiert. Da die Triglyzeride nicht wasserlöslich
sind, werden sie anschließend in Chylomikronen eingebaut. Diese werden in den
Extrazellulärenraum exozytiert und von dort in die Darmlymphe (Umgehung der Leber!)
abgegeben, mit der sie schließlich das Plasma des großen Kreislaufs erreichen. Auch die
Leber synthetisiert Triglyzeride, wobei sie die dazu notwendige FFS aus dem Plasma
entnimmt oder aus Glucose neu bildet. Die Leber-Triglyzeride werden in VLDL eingebaut
und als solche ins Plasma abgegeben. Der Export in VLDL ist jedoch begrenzt, so dass es
bei einem Überangebot an FFS oder Glucose zu einer Ablagerung von Triglyzeride in der
Leber kommen kann (Fettleber).
Freie Fettsäuren (FFS)
FFS sind hochenergetische Substrate für den Energiestoffwechsel. Sie werden im Blut v.a.
als Triglyzeride (in Lipoproteinen) transportiert und von den Lipoproteinlipasen des
Kapillarendothels vieler Organe (v.a. Fettgewebe und Muskulatur) aus den Triglyzeriden
sowohl der Chylomikronen als auch der VLDL abgespalten. ApoCII auf der Oberfläche dieser
beiden Lipoproteinen dient dabei als Aktivator der LPL. Insulin, das nach einer Mahlzeit
sezerniert wird, induziert die LPL, was den raschen Abbau der resorbierten NahrungsTriglyzeride fördert. Die LPL werden z.T. auch durch Heparin aktiviert, was zur „Klärung“ des
durch Chylomikronen getrübten Plasmas beträgt. Die FFS, die im Plasma an Albumin
gebunden sind, erreichen v.a. folgende Bestimmungsorte:
- die Herz und Skelettmuskulatur, die Niere u.a. Organe, wo sie als Energiequelle in den
Mitochondrien zu CO2 und H2O oxidiert werden (-Oxidation),
- die Fettzellen, die die FFS wieder zu Triglyzeriden aufbauen und auch speichern. Erhöht
sich der Energiebedarf oder vermindert sich die Nahrungszufuhr, werden die FFS aus
den Triglyzeriden der Fettzelle dann erneut abgespalten (Lipolyse) und auf dem Blutweg
zum Ort des Bedarfs transportiert. Adrenalin, Glucagon und Cortisol fördern, Insulin
hemmt die Lipolyse
- die Leber, wo die FFS oxidativ abgebaut oder aber wieder zu Triglyzeriden aufgebaut
werden können.
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26. Vitamin-D-Mangel?
Synthese von Vit-D (=Calciferol):
Die beiden wichtigsten Vertreter der Gruppe der Calciferole (D-Vitamine) sind:
- Vitamin D2 (Ergocalciferol): leitet vom Provitamin Ergosterol ab, das nur in Pflanzen
synthetisiert werden kann und
- Vitamin D3 (Cholecalciferol): leitet sich vom Proviatmin 7-Dehydrocholesterin ab, das
von Tieren und Menschen aus Cholesterin synthetisiert werden kann. Aus diesem Grund
hat Vit. D3 für den Menschen eine größere Bedeutung als Vit. D2.
Biosynthese von Vit. D3:
 Cholesterin wird in der Leber in 7-Dehydrocholesterin umgewandelt
 Das in der Haut aufgenommene 7-Dehydrocholesterin (Povitamin D3) wird in einer
UV-Licht-abhängigen Reaktion in Cholecalziferol umgewandelt. Cholecalciferol ist
zwar das fertige Vitamin, jedoch nur schwach aktiv. Deshalb wird es in Leber und
Niere durch Hydroxylierungen in die biologische aktive Form überführt:
 Cholecalziferol wird nach Transport in die Leber zu 25-Hydroxycholecalciferol
hydroxyliert.
 25-Hydroxycholecalziferol wird in der Niere erneut hydroxyliert, wobei 1,25Dihydroxycholecalciferol (=Calcitriol) entsteht.
Biosynthese von Vit. D2:
Vit. D2 wird nach dem gleichen Prinzip wie das Vit. D3 synthetisiert. Es wird unter
Einwirkung von UV-Licht in der Haut aus Ergosterin gebildet, das aus pflanzlicher Nahrung
stammt.
Wichtigstes Zielorgan des Calcitriols ist der Darm, doch wirkt es auch auf Knochen, Niere,
Plazenta, Milchdrüsen, Haarfollikel, Haut. Normalerweise fördert Calcitriol die Ca2+Absorption im Darm und die Mineralisation des Skeletts. Auch an Niere, Plazenta und
Milchdrüsen steigert Calcitriol den Transport von Ca2+* und Phosphat.
Vitamin-D-Mangel:
Ein Vit.-D-Mangel führt zur Hemmung der Ca2+-Resorption im Darm sowie zu
unzureichender Kalkeinlagerung in den Knochen. Ist das Skelettsystem noch im Wachstum,
entsteht das Krankheitsbild der Rachitis (Ausbleiben der Mineralisierung des neugebildeten
Knochen. Beim Erwachsenen entsteht das Krankheitsbild der Osteomalazie
(Knochenerweicherung).
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RACHITIS
Definition: Die Rachitis ist eine Krankheit der ersten Lebensmonate, die durch eine
ungenügende Vitamin-D-Zufuhr mit der Nahrung oder eine ungenügende Bildung von
Vitamin D in der Haut bei fehlender Sonneneinstrahlung hervorgerufen wird.
Pathogenese: Der Vitamin-D3-Mangel führt zu einer verminderten Resorption von Kalzium
und Phosphat aus dem Dünndarm sowie zu einer Beeinträchtigung der Synthese des
Kalziumtransportproteins. Im Knorpel kommt es zu einer Reduktion der Kollagen- und
Proteoglykansynthese sowie zu einer verminderten proteolytischen Aufspaltung der
Knorpelgrundsubstanz und zu einer reduzierten Mineralisation besonders des epiphysären
Blasenknorpels und der primären Spongiosa. Dadurch wird die Knorpelresorption verzögert.
Klinisch-pathologische Korrelation: Die klinischen Symptome ergeben sich aus der
Störung der Wachstumsfuge und aus der ungenügenden Mineralisation des
Knochengewebes. So ist das Längenwachstum vermindert (rachitische Zwergwuchs).
Auch der metaplastisch entstehende Knochen des Schädels ist unvollständig mineralisiert
und eindrückbar (Kraniotabes) oder als folge einer vermehrten Osteoidbildung im Bereich
der Ossifikationszentren deformiert (Caput quadratum). Die ungenügende Mineralisation
der Wirbelkörper bedingt eine Verkrümmung der Wirbelsäule (Kyphoskoliose).
Wenn die Therapie nicht rechtzeitig erfolgt, kann es zu einem dysproportionierten
Minderwuchs kommen. Frakturen treten gehäuft im Bereich von Überlastungszonen (LooserUmbauzonen), zuweilen sich symmetrisch (Milkmann-Syndrom) auf. Daneben beobachtet
man auch vermehrt Zahnbildungsstörungen. Schließlich besteht eine erhöhte
Infektanfälligkeit.
OSTEOMALAZIE
Die Osteomalazie ist eine generalisierte Skeletterkrankung mit unzureichender Mineralisation
der Knochengrundsubstanz, die nach Abschluss des Skelettwachstums auftritt. Sie führt zu
erhöhter Weichheit und Verbiegungstendenz der Knochen. Knochengrundsubstanz kann
normal oder überscheißend gebildet sein. In Europa ist die Krankheit selten.
Ursache:
1. verminderte Vitamin D Aufnahme mit der Nahrung
2. verminderte intestinale Vitamin D Resorption z.B. bei Malassimilation (Zöliakie)
3. Mangel an 1,25-Dihydroxycholecalciferol:
 bei Mangel an UV-Licht
 chronische Nierenkrankheiten, Niereninsuffizienz  Hydroxylierungsstörungen
 Lebererkrankungen  Hyroxylierungsstörungen
4. Organresistenz gegenüber Vitamin D (mangelhafte Wirkung auf Knochen, z.B.
Rezeptor Defekt)
5. Östrogenmangel (Postmenopause).
Klinik:
- Knochendeformierungen (Glockenthorax und Kyphoskoliose)
- Knochenschmerzen (Bewegungsschmerzen) können zu Immobilisation führen.
Looser – Umbauzonen: radiologisch Aufhellungsstreifen im Knochen durch
Entmineralisierung.
- Verminderte Knochendichte
- Muskelschwäche infolge Kalzium-Mangel.
Labor: Hypokalzämie, evtl. Hypophosphatämie, Anstieg von Parathormon.
Komplikation: Ermüdungsfrakturen als wichtige Komplikation.
Diagnose:
Beckenkammbiopsie.
Therapie:
oral / parenteral Kalzium- oder Phosphatzufuhr, Vitamin D bzw. Vitamin
D-Metaboliten.
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27. Vitamin K (Synthese und Mangel)?
Synthese:
Die Phyllokinone (=Vitamin K) leiten sich alle von 2-Methyl-1,4-Naphtochinon ab. Man
unterscheidet nach unterschiedlichen Substituenten am C3-Atom zwei natürliche Vitamin-KFormen:
- Vit. K1 trägt am C3-Atom eine Phytylseitenkette (20 C-Atome = 4 Isopreneinheiten),
- Vit. K2 trägt am C3-Atom eine Difarnesylseitenkette (35 C-Atome = 7
Isopreneinheiten).
Die Biosynthese der natürlichen K-Vitamine ist ausschließlich aus Pflanzen und Bakterien
möglich.
- Pflanzen: Vit. K1 und K2
- Bakterien: nur Vit. K2.
Säugetiere, die nicht in der Lage sind, den Naphtochinonring zu synthetisieren, müssen Vit.
K aufnehmen durch:
- Verzehr grüner Pflanzen
- Resorption von durch Darmbakterien gebildetem Vit. K2.
Da Vit. K ein fettlösliches Vitamin ist, sind zur Resorption Gallensäuren erforderlich.
Funktion des Phyllochinons
Vit. K ist zur Synthese der Blutgerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII (Proconvertin), IX
(Chrismas Factor) und X (Stuart Factor) notwendig. Es wirkt dabei als Cofaktor einer
Carboxylase, die nach Beendigung der Translation die Glutamylreste der Gerinungsfaktoren
carboxyliert (posttranslationale Carboxylierung). Erst durch diese Carboxylierung wird die für
die Gerinnung notwendige Bindung von Ca2+-Ionen und Phospholipiden ermöglicht.
Vit.-K-Mangel:
Bei Vit.-K-Mangel ist die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt (Verlängerung der
Blutgerinnungszeit).
Zu Therapeutische Zwecken (Thromboseprophylaxe) werden Vit.-K-Antagonisten wie z.B.
Dicumarol (Marcumar) eingesetzt.
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28.Hyper- und Hypokortisolismus?
Hyperkortisolismus:
Morbus Cushing
Syn: Hyperkortisolismus
Definition: Die Krankheit ist durch eine lang dauernde erhöhte Sekretion von Kortisol
bedingt.
Epidemiologie: Frauen erkranken dreimal häufiger als Männer und tritt meist langsam
progredient im mittleren Lebensalter auf.
Ursachen:
- hypothalamisch-hypophysär: durch ein ACTH-produzierendes Mikroadenom der
Hypophyse verursacht. Folge: beidseitige Hyperplasie der Nebennieren v.a. der Zona
fasciculata und reticularis.
- adrenale Form: Tumor mit Kortisol-Produktion in NN
- paraneoplastisch: ACTH ist erhöht  beidseitige NNR-Hyperplasie.
 kleinzelliges Bronchus-Ca
 Thymom
 endokrine Pankreastumor.
- iatrogen: lang dauernde Therapie mit Glukokortikoiden. Es entsteht eine Atrophie der
NNR infolge der Feedback-Hemmung von Hypothalamus und Hypophyse durch
exogen verabreichtes Kortisol. (CAVE: bei Therapie Absetzung!!!).
Klinik:
- Umverteilung von Fettgewebe: Mondgesicht, Stiernacken, Stammfettsucht, Striae auf
Abdomen.
- Proteinabbau: Osteoporose, Muskelatrophie, erhöhtes Infektionsrisiko (Cortisol
hemmt immunologische Reaktionen)
- Bei Frauen: Virilismus, Hirsutismus, Zyklusstörungen
- Bei Kinder: Wachstumsstillstand
- Psychische veränderungen
- Diabetes mellitus: Steroiddiabetes: Stimulation der Glukoneogenese,
Glukoseaufnahme in peripheren Zelle gehemmt.
- Hypertonie: Kortisol fördert Katecholaminwirkung
- Hautpigmentierung bei hypothalamisch-hypophysärer Ursache (POMC erhöht).
Beim primären Hyperkortisolismus infolge eines Adenoms der NNR sind meist nur die
Glukokortikosteroide vermehrt.
Beim sekundären Hyperkortisolismus mit vermehrter ACTH-Sekretion und doppelseitieger
NNR-Hyperplsie – sowie noch ausgeprägter bei Karzinomen der NNR – sind zusätzlich auch
die Androgene (und weniger Aldosteron) vermehrt, so dass hier androgen bedingte
Erscheinung hervortreten (Virilismus, Hirsutismus, Menstruationsstörungen).
Therapie:
- operative Entfernung (Tumor)
- Hemmung der Kortisolsynthese (Metopiron) und ACTH-Sekretion (Dexamethason).
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Hypokortisolismus:
Morbus Addison?
(=primäre chronische NNR-Insuffizienz)
Definition: Reduktion bzw. Ausfall der NNR-Hormonsekretion infolge Zerstörung (mindesten
90“ der NNR zerstört), Rezeptormutationen oder Enzymmutationen der NNR.
Ursachen:
häufig:
- Autoimmun-Adrenalitis (65%)
- Tuberkulose (30%)
- Tumormetastasen (5 – 10%)
selten:
- Enzymdefekte mit adrenogenitalem Syndrom
- Rezeptormutation
- Amyloidose
- Sarkoidose
- Hämochromatose.
Autoimmun-Adrenalitis
Bei der Autoimmun-Adrenalitis treten Antikörper gegen zytoplasmatische Antigene von
NNR-Zellen auf.
Folge: lymphozytäre Infiltration  Zerstörung des Parenchyms  Atrophie der NNR.
Klinik:
-
Schwäche, Müdigkeit
Anorexie, Gewichtsverlust
Nausea, Erbrechen
Hypotonie
Hautpigmentierung: aufgrund fehlenden neg. feedback  erhöhte Ausschüttung von
POMC (Proopiomelanocortin).
Labor:
niedrig: Natrium, Chlorid, Bikarbonat, Glukose und Kortisol.
hoch: Kalium (Verlusst der Aldosteronwirkung), ACTH.
Lebensgefährliche Komplikation: ADDISON-KRISE
Tritt bei zusätzlicher Belastung:
- hyperkaliämische Herzrhythmusstörungen
- Hypoglykämie.
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29. Hepatitis?
Hepatitis ist eine Entzündung des Leberparenchyms.
Als Ursache kommen Erreger (Vieren, Bakterien, Pilze, Parasiten), toxische Faktoren,
Stoffwechselstörungen und Immunreaktionen.
Akute Virushepatitis
Definition: Die akute Virushepatitis ist eine durch Viren verursachte diffuse
Leberentzündung, die nicht länger als 6 Monate dauert. Die wichtigsten Viren sind: HAV,
HBV, HCV, HDV und HEV. Andere seltene Viren sind: EBV, Gelbfiebervirus, ZMV etc.
Virushepatitis A
Ätiologie: Das Hepatitis-A-Virus ist eine Picorna(RNA)-Virus.
Epidemiologie: Da diese Virus über die Galle im Stuhl ausgeschieden wird, erfolgt die
Infektion auf fäko-oralem Weg. Die Infektiosität des Stuhls besteht bereits vor Entwicklung
der klinischen Symptomatik, und nimmt nach Manifestation der Erkrankung schnell ab. Eine
Übertragung durch Bluttransfusion ist möglich, aber sehr selten. Aktive und passive
Immunisierung ist möglich. Ein chronischer Virusträger besteht nicht.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Nach einer Inkubationszeit von 15 – 50 Tagen
kommt es zu Übelkeit, Fieber, Appetitlosigkeit, Transaminase (Aminotransferase)Anstieg und
Ikterus. Der Verlauf der Erkrankung ist mild.
Serologisch lässt sich die Erkrankung durch den Anstieg das Anti-HAV-IgM-Antikörper-Titer
diagnostizieren, wobei die IgM-Antikörper schnell wieder abfallen. In der
Rekonvaleszenzphase steigen HAV-Antikörper vom IgG-Typ an, bleiben lebenslang
bestehen und bewirken lebenslange Immunität.
Hepatitis B
Ätiologie: Das Hepatitis-B-Virus ist ein DNA-Virus. Die Übertragung des Virus erfolgt durch
Blut und Blutprodukte, aber auch durch Speichel, Samenflüssigkeit, Vaginalsekret,
Muttermilch, sowie „vertikal“ von der Mutter auf das Kind.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Klinisch unterscheidet man verschiedene
Verlaufsformen:
- Akute Virushepatitis B: Diese ist die häufigste Verlaufsform. Nach Infektion mit HBV
kommt es bei 20 – 30% der Fälle zu einem akuten und bei ca. 60% zu einem
subklinischen Verlauf. In den meisten Fällen erfolg Spontanheilung. Die
Inkubationszeit beträgt 30 – 180 Tage. Das klinische bild ähnelt dem der
Virushepatitis A. Ihre daure sollte 3 Monate nicht überschreiten. Bei einer
Erkrankungsdauer zwischen 3 und 6 Monate wird klinisch von prolongierter
Verlaufsform, bei einer Erkrankungsdauer von mehr als 6 Monaten von einer
chronischen Hepatitis gesprochen. Im Rahmen einer akuten HBV-Infektion erscheint
HBsAg im Blut frühestens 14 Tage nach Infektion und verschwindet üblicherweise bei
Abklingen der klinischen Symptome. Nach verschwinden des HBsAg steigen die
Antikörper gegen HBsAg an. Diese Antikörper bewirken eine dauernde Immunität.
Antikörper gegen HBcAg treten früh auf und erreichen ihr Maximum etwa in der 3
Krankheitswoche. Hohe IgM-anti-HBc-Titer finden sich bei akuter Virushepatitis,
niedrige Titer bei chronischen HBV-Infektionen. HBeAg tritt bei akuter Hepatitis im
Blut erst nach dem HBsAg auf und verschwindet früher. Dieses Antigen weist auf die
Virusvermehrung hin.
- Chronische Hepatitis und chronische Träger (=Carrier) Status: Klinisch ist diese
Situation durch eine Persistenz der HBs-Antigenämie für länger als 6 Monate
charakterisiert. Morphologische lassen sich entweder Patienten mitentzündlichen
Leberveränderungen oder lebergesunde Träger (Carrier) nachweisen.
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Virushepatitis C
Ätiologie: Beim Hepatitis-C-Virus handelt es sich um einen Erreger, der durch Blut und
Blutprodukte übertragen wird und für ca. 80% der früher als Non-A-Non-B-Hepatitis
bezeichnete Leberentzündung verantwortlich ist. Er ist ein RNA Virus. Antikörper gegen HCV
erscheinen in der Blutzirkulation 1 – 3 Monate nach Beginn der akuten Erkrankung.
Das Risiko einer sexuellen Übertragung ist gering.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Nach einer Inkubationszeit von ca. 2 Monaten
kommt es in 15 – 20% der Fälle zu einer akuten ikterischen Erkrankung, die der Hepatitis B
ähnlich ist. Die Spontanheilung liegt bei ca. 15 – 20%. Daneben gibt es auch chronische
Verlaufsformen und einen chronischen Virusträgerstatus. Die Tendenz zur Entwicklung einer
chronischen Verlaufsform nach akuter Hepatitis ist hoch. (ca. 80%). Davon gehen bei
Spontanverlauf ca. 20% in eine Leberzirrhose über. Später kann sich in der zirrrhotischen
Leber ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln. Die Verabreichung von Interferon- ist
derzeit die Therapie der Wahl sowohl der akuten als auch der chronischen Hepatitis C.
Virushepatitis D
Ätiologie: Das Hepatitis-D-Virus ist eine defektes RNA-Virus. Die HDV-Infektion ist an eine
HBV-Infektion gebunden („Helfervirus“).
Klinisch-pathologische Korrelationen: HDV kann für akute hepatitische (nekrotisierende)
Schübe bei klinisch stabilen HBsAg-Trägern sowie für rasch progredienten Verlauf von
chronischen Hepatitiden und Leberzirrhosen verantwortlich sein.
Virushepatitis E
Ätiologie: Die Virushepatitis E ist eine akute, enteral übertragene Erkrankung. Das HEV ist
ein RNA Virus das im Stuhl nachweisbar ist. Die Infektion erfolgt durch kontaminiertes
Trinkwasser. Reinfektionen sind möglich.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Das klinische Bild der Erkrankung entspricht
demjenigen der akuten Hepatitis A. Bei schwangeren Frauen, vor allem im letzten Drittel der
Schwangerschaft, zeigt die Erkrankung eine höhere Letalität. Chronische
Lebererkrankungen oder ein chronischer Virusträgerstatus wurden bisher nicht beobachtet.
Morphologie der akuten Virushepatitis
Die Morphologie der akuten Virushepatitis ist bei den verschiedenen Formen ähnlich.
Makroskopisch ist die Leber etwa vergrößert und gerötet. Das Histologische Bild der akuten
Virushepatitis ist durch Parenchymveränderungen und Mesenchymveränderungen.
- Die Parenchymveränderungen äußert sich durch:
 läppchenzentral betonte hydropische Schwellung von Leberzellen (Ballonzellen), die
bis zur lytischen Nekrose führen kann.
 Im Leberläppchen findet man disseminierte Leberzellen mit ausgeprägtem
eosinophilem Zytoplasma (eosinophile Degeneration). Dieser degenerative Prozess
kann schließlich zum Zelluntergang führen (=“eosinophile Nekrose, „roter Körper“;
Councilman-Körper). Es handelt sich dabei um Apoptose.
- Die Entzündliche Mesenchymreaktion im Läppchen und in den Portalfeldern
besteht überwiegend aus Lymphozyten. Die Portalfelder enthalten Lymphozyten und
Histiozyten. Die entzündlichen Infiltrate dringen häufig von den Portalfeldern in die
parenchymatöse Grenzplatte und in das Läppchen vor. Die parenchymatöse
Grenzpatte zeigt aber normalerweise (Ausnahme Hep. A) keine Nekrosen. Sind
Nekrosen nachweisbar, so wiesen sie oft auf einen chronischen verlauf. Die KupfferStrenzellen sind diffus und Herdförmig vergrößert und bilden sog. Kupffer-ZellKnötchen, und enthalten Pigmente (Ceroid, Siderin) als Abbauprodukte der
Lebezellen.
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Folgezustände nach akuter Virushepatitis
-
Ausheilung (restitutio ad integrum)
Entzündliche Residuen
Posthäpatische hyperbilirubinämie
Fibrosen unterschiedlichen Ausmaßes bis zu Zirrhose und Narbenleber
Chronische Hepatitis
Hepatozelluläres Karzinom.
Chronische Hepatitis
Definition: Es handelt sich um eine chronische Leberentzündung, die länger als 6 Monate
anhält.
Ätiologie: Als Ursachen kommen die HBV und HCV, Autoimmunhepatitis, Medikamente und
Stoffwechselstörungen.
Epidemiologie: Ca. 5 – 10% der Patienten mit akuter Hepatitis B entwickeln eine
chronische HBV-Infektion. Risikogruppen für die chronische HBV-Infektion sind Personen mit
Immundefekten (z.B. Dialysepatienten, Neugeborenen, Immunsuprimierte), Homosexuelle,
Drogenabhängige und geistig behinderte.
Bei der HDV-Infektion entsteht relativ häufiger eine chronische Hepatitis.
Die HCV-Infektion führt in ca. 80% zu einer chronischen Hepatitis. Der Verlauf der
chronischen Hepatitis C wird durch Alkoholismus verschlechtert.
Die Autoimmunhepatitis macht 5 – 20% der chronischen Hepatitis aus. Sie tritt bevorzugt
bei Frauen im jüngeren Lebensalter und nach der Menopause auf.
Morphologie: Morphologische unterscheidet man ein leichte und ein schwere Form.
- Bei der leichten Form sind die lymphozytären Infiltrate auf das Portalfeld beschränkt,
die parenchymatöse Grenzplatte ist intakt. Leberzellnekrosen und entzündliche
Infiltrate im Läppchen sind nur sehr gering ausgeprägt. Bei HBV-Genese lassen sich
HBsAg-haltiege Leberzellen mit milchglasartig homogenisiertem Zytoplasma
(„Milchglaszellen“) nachweisen. Diese sind folge einem vermehrtem glatten ER.
Diese Milchglaszellen fehlen aber bei Hepatitis C.
- Bei der schweren Form kommt es zu zusätzlich zur lymphohistiozytären
Portalfeldentzündung, an der sich auch Plasmazellen beteiligen. Diese
Entzündungsprotzes greift aber auch die Läppchen. Dies ist mit Nekrosen und
Apoptosen der Leberzellen der parenchymatösen Grenzplatte (sog. „Mottenfraßen“),
Grenzzonenhepatitis vergesellschaftet. Nach Leberzellnekrosen kommt es häufig zu
Fibrose, Septenbildung und schließlich (in ca. 20 – 50%) zu einer Zerstörung der
Leberläppchenarchitektur, d.h. zu einer Leberzirrhose.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Die meisten Patienten mit gering aktiver (leichter)
chronischer Hepatitis B sind beschwerdefrei. Pat mit hochgradig (schwere) aktiver
chronischer Hepatitis B zeigen ein variables Beschwerdebild mit verminderter
Leistungsfähigkeit, Appetitlosigkeit, konstanter Aminotranferase Erhöhung und gelegentlich
Ikterus. Ca. 20 – 50% der Patienten entwickeln innerhalb von 5 – 10 Jahren eine
Leberzirrhose.
Die chronische Hepatitis D ähnelt der chronischen Hepatitis B, zeigt aber oft einen
schweren verlauf.
Die chronische Hepatitis C ist eine progressive Lebererkrankung die nach jahrelangem
Verlauf zu einer Leberzirrhose führt. Alkoholkarenz ist notwendig, da Alkohol den
Zirrhoseprozess beschleunigt.
Die Autoimmunhepatitis geht häufig mit einer ausgeprägten klinischen Symptomatik, wie
Müdigkeit, Übelkeit, Appetitverlust, Fieber, Gelenkschmerzen einher.
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30. Ikterus und Cholestase?
Bilirubinmetabolismus
Bilirubin ist ein Abbauprodukt des Häms und stammt großteils vom Hämoglobin der
Erythrozyten (ca. 80%), Rest von anderen Hämoproteine, Myoglobin. Die Bilirubinproduktion
aus Häm erfolgt in phagozytierenden Zellen vor allem der Milz, der Leber und des
Knochenmarks durch mikrosomale (sauerstoff- und NADPH-abh.) Häm-Oxygenase.
Bilirubin ist bei physiologischem pH wasserunlöslich, aber lipidlöslich. Es gelangt aus den
Phagozyten in das Blut und wird dort an Albumin gebunden. Freies Bilirubin ist toxisch, kann
Zellmembranen durchdringen, wirkt zytotoxisch (im Gehirn hemmt es RNA-, Proteinsynthese
und Kohlenhydratstoffwechsel; Entkoppelung der oxidativen Phosphorylierung; Hemmung
diverser Enzymsysteme).
Der Bilirubin-Albumin-Komplex dissoziiert an der Plasmamembran der Leberzelle, wird an
zytosolische Proteine (z.B. Ligandin) gebunden und zum ER transportiert. Dort wird Bilirubin
durch das mikrosomale UDP-Glukuronyltransferase-System mit Glukuronsäure konjugiert;
wobei überwiegend Diglukuronide (und wenig Monoglukuronide) entstehen. Konjugiertes
Bilirubin ist wasserlöslich und über die Galle ausscheidbar. In der Galle findet sich Bilirubin in
Form gemischter Mizellen in Kombination mit Cholesterin, Phospholipiden und Gallensäuren.
Konjugiertes Bilirubin wird im distalen Dünndarm und Kolon durch Bakterienenzyme (BetaGlukuronidase) zu freiem Bilirubin hydrolysiert und zu Urobilinogen reduziert. Der größte Teil
des Urobilinogens wird (zum braunen Urobilin oxidiert) über den Stuhl ausgeschieden, ein
kleinerer Teil wird im terminalen Ileum (wenig auch im Kolon) rückresorbiert und über die
Leber wieder in die Galle ausgeschieden (enterohepatische Zirkulation).
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Ikterus (= Hyperbilirubinämie)
Definition: Eine Erhöhung der Bilirubinonzentration im Blut über 2 mg/dl wird als Ikterus
(=Gelbsucht) bezeichnet (bis 1 mg/dl = Subikterus).
Klinisch-pathologische Korrelationen: Klinisch kommt zur Gelbfärbung der Haut, Skleren,
Körperflüssigkeiten, Organen. Wegen seiner Wasserlöslichkeit bewirkt konjugiertes Bilirubin
einen ausgeprägteren Ikterus als nichtkonjugiertes.
Ursachen:
Nach der Pathogenese unterscheidet man: prähepatische, hepatische und posthepatische
Ikterus.
Prähepatischer Ikterus:
 Überproduktion von Bilirubin (Folge: unkonjugiert Hyperbilirubinämie)
Ein vermehrter Produktion von unkonjugiertem Bilirubin findet sich bei Hämolyse. Bei
Neugeboren kann es dabei durch das unkonjugierte Bilirubin zu Nervenzellschädigung im
Gehirn kommen (=Kernikterus). In seltenen Fällen kann durch vermehrten Abbau von
unreifen Erythrozytenvorstufen im Knochenmark ein Ikterus entstehen (ShuntHyperbilirubinämie).
Hepatischer Ikterus:
 Verminderte Bilirubinaufnahme in der Leberzelle (Folge: unkonjugiert
Hyperbilirubinämie)
Ein verminderte Aufnahme von unkonjugiertem Bilirubin in die Leberzellen findet sich
Leberzellschädigung (z.B. Virushepatitis). Auch diverse Medikamente (z.B. AB,
Röntgenkontrastmittel) können mit Bilirubin um die Aufnahme in die Leberzelle konkurrieren
und damit die Bilirubinausscheidung behindern.
 Störungen der Bilirubinkonjugation (Folge: unkonjugiert Hyperbilirubinämie)
-
-
Morbus Gilbert (Morbus Meulengracht, Gilbert-Syndrom): Mb. Gilbert betrifft 2 – 5%
der Population mit bevorzug von Männer. Es handelt sich um ein autosomaldominant vererbte Erkrankung mit normaler Leberfunktionsstatus und normaler
Leberhistologie. Die UDP-Glukuronyltransferase-Aktivität in der Leberzelle ist
vermindert. Patienten mit Mb. Gilbert bedürfen keiner Therapie, ihre
Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt.
Crigler-Najjar-Syndrom: Es existieren zwei Typen dieses Syndroms.
Beim Typ I findet sich ein kompletter Defekt UDP-Glukuronyltransferase, der zu einer
permanenten unkonjugierten Hyperbilirubinämie führt. Dieser Typ wird autosomalrezessiv vererbt. Das Enzymsystem ist mit Phenobarbital nicht induzierbar.
Üblicherweise tritt der Tod mit Kernikterus im 1. Lebensjahr ein. Eine
Lebertransplantation führt zur Normalisierung.
Der Typ II des Crigler-Najjar-Syndroms wird autosomal-dominant vererbt. Die
Aktivität der UDP-Glukuronyltransferase ist sehr stark vermindert. Das Enzymsystem
ist aber mit Phenobarbital induzierbar. Eine Phenobarbitalbehandlung führt zu einer
Steigerung der Enzymaktivität und zu einer enormen Besserung. Die Patienten
überleben.
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 Störung des Transportes von konjugiertem Bilirubin (Folge: konjugierte
Hyperbilirubinämie)
-
-
Dubin-Johnson-Syndrom: Das autosomal-rezessiv vererbte Dubin-Jonson-Syndrom
ist durch eine chronische konjugierte Hyperbilirubinämie charakterisiert, wobei die
Leberzellen als einzige morphologische Veränderung ein schwarzbraunes,
eisenfreies, melaninähnliches Pigment enthalten. Die konjugierte Hyperbilirubinämie
beruht auf einem Defekt im Transport des konjugierten Bilirubins in den
Gallekanalikulus. Der Ikterus wird durch Schwangerschaft und Kontrazeptiva
verstärkt bzw. ausgelöst.
Rotor-Syndrom: Es handelt sich um eine chronische familiäre konjugierte
Hyperbilirubinämie. Dieses Syndrom unterscheidet sich vom Dubin-Jonson-Syndrom
durch das Fehlen des Pigmentes in den Leberzellen.
Leberzellschäden: Im Rahmen diverser, z.B. viraler oder toxischer,
Leberzellschäden kann eine komplexe Störung des Bilirubintransportes auftreten und
zu einer Hyperbilirubinämie führen.
 Störungen des Galleflusses aus den Kanalikuli in die extrahepatischen Gallengänge
(Folge: konjugierte Hyperbilirubinämie)
Die Störung des Galleflusses mit ihren Folgen wird als Cholestase bezeichnet. Die Ursachen
können in der Leberzelle selbst liegen (=intrahepatische nichtmechanische Cholestase) oder
auf einer Behinderung des Galleflusses in den intrahepatischen Gallengänge beruhen
(=intrahepatische mechanische Cholestase).
Posthepatischer Ikterus:
 Störung des Galleflusses aus der Leber über den Ductus choledochus in das
Duodenum (Folge: konjugierte Hyperbilirubinämie)
Extrahepatische mechanische Colestase.
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Cholestase
Definition: Unter Cholestase wird die Beeinträchtigung des Galleflusses verstanden, wobei
Störungen auf dem gesamten Weg von der Galleproduktion in der Leberzelle bis zum Eintritt
des Ductus choledochus in das Duodenum angreifen können.
Physiologisch: versteht man die Verminderung bis Sistieren des Galleflusses.
Morphologisch: versteht man die Retention von Gallepigment in den Leberzellen und in den
Galleableitenden Wegen.
Biochemisch: versteht man die Retention von normalerweise über die Galle
ausgeschiedenen Substanzen in Blut und Geweben.
Klinisch: Bilirubin (Ikterus), Gallensäure (Pruritus), Cholesterin (Hypercholesterinämie und
seine Folgen), mangelhafte Resorption bestimmter Substanzen (Vitamin, Fette).
Die Gallensäuresekretion ist die wichtigste Triebfeder des Galleflusses und baut gemeinsam
mit sezerniertem Glutathion und Bikarbonat einen osmotischen Gradienten auf, welcher den
Einstrom von Wasser über die tight junktionen und Wasserkanäle zur Folge hat. Die primär
gebildete kanalikuläre Galle wird im weiteren Verlauf vom Gallengangsepithel durch
Sekretion und Rückresorption einzelner Bestandteile modifiziert (duktale Galle) und in der
Gallenblase eingedickt.
Je nach Ursachen, unterscheidet man zwei Formen von Cholestasen:
- intrahepatische und
- extrahepatische Cholestase.
Intrahepatische Cholestase:
Die Cholestaseursachen liegen innerhalb der Leber.
-
Hepatozellulär: Wesentliche Ursachen sind Schädigungen der Zellmembranen mit
Beeinfussung der Enzyme und Transportsysteme.
Veränderung der intrahepatischen Gallengänge: Im Rahmen der intrahepatischen
Gallengangsatresie, von Entzündungen oder Präzipitation von Gallsbestandteilen in
den intrahepatischen Gallengängen.
Extrahepatische Cholestase:
Diese Form der Cholestase entsteht infolge eine mechanischen Galleabflusshindernisses
außerhalb der Leber (Gallensteine, Tumoren des Gallengangs, der Papille, des Pankreas,
vergrößerte Lymphknoten an der Leberpforte, entzündliche Schwellung des Pankreaskopfes,
Gallengansstrikturen, Gallengangstresien). Oberhalb der Obstruktion werden die
Gallengänge erweitert. Durch den Gallestau werden bakterielle Infektionen mit Entwicklung
einer Cholangitis begünstigt.
Folge: biliäre Fibrose; sekundär-biliäre Zirrhose.
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31. Anämien?
Unter Anämie versteht man eine Verminderung der Erythrozytenzahl, der
Hämoglobinkonzentration oder des Hämatokriten unter die Altersnorm.
Anämien können nach ihrer Ursache eingeteilt werden in:
- Erythrozytenbildungsstörung
- Gesteigerte Erythrozytenabbau
- Erythrozytenverlust.
Nach der Erythrozytengröße:
- Normozytär
- Mikrozytär
- Makrozytär oder
Nach dem Hämoglobin(HB)-Gehalt:
- Normochrom
- Hypochrom
- Hyperchrom.
Anämien durch Bildungsstörung
Anämien können durch folgende Bildungsstörungen verursacht werden:
- Hämoglobinsynthesestörungen
- DNA-Synthese-Störung
- Störung der pluripotenten Stammzelle
- Störung der erythropoetischen Stammzelle
- Erythropoetinmangel
- Unklare und durch multiple Mechanismen bedingte Störungen der Erythrozytopoese
- Verdrängung der Erythropoese.
Anämien durch Hämoglobinsynthesestörungen
Hämoglobinsynthesestörungen führen zu einer hypochromen Anämie. Bei der hypochromen
Anämie ist der Hb-Gehalt des einzelnen Erythrozyten vermindert. Zu den hypochromen
Anämien zählen die Eisenmangelanämie und die Thalassämien.
Eisenmangelanämie
Ätiologie: Eisenmangelanämie kann folgende Ursachen haben:
- Chronische Blutungen (am häufigsten)
- Mangelhafte Eisenzufuhr (Säuglinge, Kleinkinder, Vegetarier)
- Malabsorption (nach Magenresektion, Erkrankungen des Dünndarms)
- Erhöhter Eisenbedarf (Schwangerschaft, Stillperiode, Wachstum).
Morphologie: Im Blutausstrich finden sich hypochrome, mikrozytäre und ungleich geformte
Erythrozyten (Poikilozytose) sowie Anulozyten (ringförmige Erythrozyten infolge
Hämoglobinsmangel) und einzelne Targetzellen (schießscheibenartiege Erythrozyten).
Im KM findet man eine Hyperplasie der Erythrozytopoese
Klinisch-pathologische Korrelationen: Erst bei vollständiger Erschöpfung der
Eisenreserven treten klinische Symptome auf. Allgemeinsymptome sind Kopfschmerzen,
Müdigkeit und Blässe. Zusätzlich kommen Haut- und Schleimhautveränderungen wie
Hohlnägelbildung, Brüchigkeit von Haaren und Nägeln, trockene Haut und
Mundwinkelrhagaden. Schleimhautatrophie der Zunge, des Pharynx und des Ösophagus
führt zu Zungenbrennen und Dysphagie.
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Thalassämien
Das Hämoglobin des Menschen besteht aus vier Globinketten (und-Kette) und
nach deren Zusammensetzung unterscheidet man 3 Hämoglobintypen. Neugeborene und
Erwachsene besitzen unterschiedliche Hämoglobinkonsstellationen:
Neugeborene
Erwachsene
HbA1 ()
20 – 40%
97%
HbA2 ()
0,5 – 1,5%
2,5%
HbF ()
60 – 80%
< 0,5%.
Bei der Thalassämien kommt zur einen quantitativen Störung der Hömoglobinsynthese.
Bei der -Thalassämie ist die Synthese der -Ketten, bei der seltenen -Thalassämie die der
-Ketten gestört.
-Thalassämie
Bei der -Thalassämie kommt zur eine Verminderung oder ein Verlust der -Kette des HbA1.
Die überzähligen-Ketten werden in den Erythroblasten und den Erythrozyten abgelagert.
Es resultiert eine schwere Störung der Erythrozytopoese mit intra- und extramedullärer
Hämolyse.
Ursache ist in den meisten Fällen eine Punktmutation, seltener Deletion von -GlobulinGenen. Sind beide Elternteile heterozygote Träger der Anlage, tritt mit 25%
Wahrscheinlichkeit die homozygote Form (Thalassaemia major, Cooley-Anämie) auf.
In der Hämoglobinelektrophorese fehlt der HbA1-Anteil, der HbF-Anteil ist beträchtlich erhöht
und beträgt zwischen 30 und 95%, der HbA2-Anteil variert. Die homozygote Form
manifestiert sich 3 – 6 Monate nach der Geburt, dem Zeitpunkt der Umstellung von HbF zu
HbA.
Morphologie: Im Blutausstrich zeigt sich das Bild einer hypochromen, mikrozytären Anämie
mit erhöhtem Retikulozytenanteil, Normoblasten, Targetzellen und basophiler Tüpfelung der
Erythrozyten.
Im KM findet man eine Hyperplasie der Erythrozytopoese. Es kommt zur einer Ausgeprägte
Siderose (Eisenablagerung) in den parenchymatösen Organen und im retikulohistiozytären
System verursacht durch die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten und durch die
wiederholte Bluttransfusionen.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Klinisch fallen bei der homozygoten Form eine
Hepatosplenomegalie, Ikterus und eine schwere hämolytische Anämie auf. Ohne Therapie
sterben die Patienten im 2 bis 3 Lebensjahrzehnten an Infektionen oder durch
Eisenüberladung hervorgerufenen Organschäden.
Die heterozygote Form (Minor-Form) verläuft häufig asymptomatisch, zeigt jedoch ein
hypochromes, mikrozytäres Blutbild.
-Thalassämie
-Thalassämie ist meist die Folge einer Deletion eines oder mehrerer, selten aller vier Globin-Gene. Von der Zahl der defekten Globin-Gene hängt der Schwergrad der
klinischen Symptomatik ab. Nur bei Deletion aller vier Gene wird die -Kette-Synthese
vollständig unterdrückt und führt so zum Versagen der fetalen Hämoglobinsynthese und
damit zum Tod in utero (Hydrops fetalis).
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Anämien durch DNA-Synthese-Störungen: megaloblastäre Anämien
Megaloblastäre Anämien sind Anämien, die auf einen Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel
beruhen, wodurch es zu Störungen der DNA-Synthese kommt. Es resultiert eine
hyperchrome Anämie mit Megaloblasten im KM und Megalozyten im peripheren Blut.
Morphologie: Es findet sich eine makrozytäre, hyperchrome Anämie. Die Retikulozytenzahl
ist im Verhältnis zum Schwergrad der Anämie niedrig, die Gesamtzahl der Leukozyten und
Thrombozyten kann mäßiggradig vermindert sein.
Das KM ist hyperzellulär und zeigt eine massive Hyperplasie der Erythrozytopoese, die
überwiegend aus vergrößerten Erythroblasten (Megaloblasten) besteht. Auch die
Normoblasten sind vergrößert. Eisenhaltiege Retikulumzellen und Sideroblasten sind
vermehrt. Die Granulozytopoese weist häufig Reifungsstörungen mit Riesenstabkerniege
und übersegmentierten Granulozyten und eine Eosinophilie auf.
Vitamin-B12-Mangel
Vitamin-B12 ist eine kobalthaltiege, porphyrinähnliche Ringverbindung. Es wird von
Mikroorganismen der Darmflora synthetisiert. Da das im menschlichen Kolon synthetisierte
Vitamin B12 nicht resorbiert werden kann, ist der Mensch auf die zufuhr über tierische
Nahrung (Fleisch, Milch, Eier) angewiesen. Vitamin B12 ist ein essentielles Koenzym für die
DNA-Synthetase und kommt im Körper in zwei aktiven Formen vor (Adenosylcobalamin,
Methylcobalamin). Es wird im terminalen Ileum resorbiert, wofür der Intrinsic-Faktor
notwendig ist. Im Plasma wird Vitamin B12 an Glykoproteine gebunden und zur Leber, zum
Knochenmark und zu anderen prolifereierenden Geweben transportiert. Circa 2 mg Vitamin
B12 werden in der Leber gespeichert, weitere 2 mg außerhalb der Leber; dieser Vorrat reicht
ohne weitere Vitamin B12-Zufuhr für ca. 3 Jahre.
Ätiologie: Ursachen eines Vitamin-B12-Mangels sind:
- mangelhafte Zufuhr bei streng vegetarischer Kost
- Zustand nach Magensekretion
- Perniziöser Anämie (Biermer-Addison-Syndrom), bei Typ-A-Gastritis
- Intestinale Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom
- Vermehrter Verbrauch im Darmlumen durch Fischbandwurmbefall
- Bakterielle Überwucherung: Der Vitamin-B12-Verbrauch durch die Darmflora ist
erhöht und die Resorption gestört.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Das klinische Bild eines Vitamin-B12-Mangels ist
durch die Trias charakterisiert: hämatologische, neurologische und gastrointestinalen
Störungen gekennzeichnet, Symptome sind Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit,
Blässe, eventuell leichter Ikterus. Neurologische Störungen entstehen durch
Markscheidenschwund im Bereich der Hinterstränge (Folgen sind: Gangunsicherheit,
Störungen der Tiefensensibilität) und durch Schädigung der Pyramidenbahn (Folgen:
spastische Parese).
Folsäuremangel
Folsäure ist in der Nahrung (Gemüse, Pilze, Niere, Leber) enthalten und wird im Dünndarm
zur Monoglutamatform dekonjugiert und resorbiert.
Ätiologie: Ursachen der Folsäure sind:
- Mangelernährung (Alkoholiker, einseitige Kost)
- Erhöhter Bedarf (Hämolyse, Schwangerschaft)
- Intestinale Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom
- Störungen der Dekonjugertion durch Medikamente (z.B. Phenytoin)
- Behandlung mit Folsäureantagonisten (z.B. M;ethotrexat)
- Kongenitale Ursachen (Enzymdefekte z.B. Dehydrofolatsäurereduktase-Mangel)
Klinisch-pathologische Korrelation: Das klinische Bild des Folsäuremangels ist durch die
Symptome einer Anämie gekennzeichnet, eine neurologische Symptomatik fehlt. Bei Schwangeren ist
bei Folsäuremangel das Risiko eines embryonalen Neuralrohrdefektes erhöht.
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Anämie durch Störungen der Proliferation und Differenzierung der
pluripotenten Stammzelle: aplastische Anämie
Reduktion oder Defekte der pluripotenten Stammzellen führen zu einer hochgradigen
Hypoplasie oder zu einer Aplasie das KM. Diese verursacht eine Panzytopenie (Anämie,
Leukopenie, Thrombozytopenie) des peripheren Blutes.
Ätiologie: Aplastische Anämien werden in primäre und sekundäre Formen eingeteilt:
- Primäre Formen:
- Fankoni-Anämie (autosomal-rezesiv vererbt)
- Sekundäre Formen, verursacht durch:
- Ionisierende Strahlen
- Chemikalien (Benzene, Lösungsmittel, Insektizide)
- Medikamente (z.B. Busulfan, Cyclophosphamid, Gold)
- Infektionen (z.B. Virushepatitis).
Morphologie: In fortgeschrittenen Fällen besteht das KM fast ausschließlich aus Fettmark.
Klinisch-pathologische Korrelation: Die klinischen Symptome beruhen auf der
Pnzytopenie und äußern sich in Blässe, Müdigkeit, Blutungen und rezidivierenden Infekten.
Anämien durch Störungen der Proliferation und Differenzierung der
erythropoetischen Stammzelle
Erythroblastophthise (pure red cell aplasia)
Eine Störung der Proliferation und Differenzierung der erythroblastischen Stammzellen führt
zu einer isolierten Bildungsstörung der erythrozytären Reihe mit isolierter Hypoplasie oder
Aplasie der Erythrozytopoese: Erythroblastophthise. Man unterscheidet eine akute und eine
chronische Form:
- Akut: Im Rahmen von hämolytischen Krisen
- Chronisch:
 Kongenital bei Säuglingen und Kleinkindern infolge eines Rezeptorsdefektes der
erythropoetischen Stammzellen, der sie unempfindlich gegen Erythrozyten macht.
 Erworben bei Erwachsenen meist im Rahmen von Kollagenosen, Virusinfekten,
Thymomen oder Lymphomen.
Kongenitale dyserythropoetische Anämie
Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbte Erkrankung,
die durch einen genetischen Defekt des Enzyms N-Acetylglukosaminyltransferase verursacht
wird. Dieses Enzym ist für die Glykosylierung mehrerer Erythrozytenmembranproteine
notwendig.
Anämie durch Erythropoetinmangel bei chronischer Niereninsufizienz
Die Ursache für die Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz liegt in einer Verminderung
der Erythropoetinbildung. Komplizierend können ein Eisenmangel durch Blutverlust während
der Dialyse und ein Folsäuremangel hinzukommen. Bei Langzeitdialysepatienten kann eine
iatrogene Aluminiumüberladung die Erythrozytopoese hemmen.
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Unklare und durch multiple Mechanismen bedingte Anämien
Anämien bei akuten Infekten
Häufig handelt es sich um hämolytische Anämien. Bestimmte Bakerien (z.B. Clostridium
perfringens, Streptococcus pyogenes) können die Erythrozytenmembran schädigen und zur
Hämolyse führen.
Anämien bei chronischen Erkrankungen
Die Ursachen dieser Anämieformen sind sehr heterogen. In frage kommen inadequate
Erythropoetinspiegel und die Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten im Rahmen
von z.B. Infekten, Autoimmunerkrankungen, Tumoren.
Hämolytische Anämien
Hämolytische Anämien sind Anämien, die durch einen beschleunigten Erythrozytenabbau
verursacht werden. Sie können hereditär oder erworben sein. Ursachen des beschleunigten
Erythrozytenabbaus können im:
- Erythrozyten selbst liegen: Membrandefekte, Enzymdefekte, Hämoglobindefekte oder
- Auf äußeren Einwirkungen : Antikörper, mechanische Traumen.
Demnach wird von korpuskulären und extrakorpuskulären Ursachen gesprochen.
Klinisch fallen Patienten mit einer hämolytischen Anämie durch Blässe von Haut und
Schleimhäuten, leichten, rezidivierenden Ikterus und Splenomegalie auf. Der Urin enthält
Urobilinogen und verfärbt sich nach längerem Stehen dunkel.
Erbliche (hereditäre) hämolytische Anämien
Erbliche hämolytische Anämien können Membran-, Enzym- oder Hämoglobindefekte als
Ursache haben.
Membrandefekte
- Kugelzellanämie (hereditäres Spherozytose): Die Ursache ist eine autosomaldominant vererbte Störung der Spektrin--Ketten-Synthese, die zu einer
Verminderung des Spektrinanteils (Hauptstrukturprotein der Erythrozytenmembran)
führt. Die autosomal-rezessive Form beruht auf einer Synthesestörung der Spektrin-Kette. Die Erythrozyten besitzen anfangs ihre regelrechte bikonkave Form, im
Laufe ihrer Lebensdauer verlieren sie Membranbestandteile. Es kommt zu einer
Störung der Ionenpermeabilität mit Natriumionen- und Wassereinstrom in die
Erythrozyten die schließlich eine Kugelform annehmen. Diese Sphärozyten können
die Mikrozirkulation der Milz nicht mehr passieren und werden dort frühzeitig
abgebaut. Durch die gesteigerte Erythropoese ist das KM hyperplastisch.
Das Klinische Bild ist variabel. In schweren Fällen kommt es zu ausgeprägter
Anämie, Ikterus und Splenomegalie. Komplizierend können lebensbedrohliche
aplastische Krisen, z.B. ausgelöst durch eine Parvo-B19-Virusinfektion, auftreten. Die
Patienten entwickeln oft Bilirubingallensteine. Die Therapie der Wahl ist eine
Splenektomie durchzuführen.
- Ellipsozytose: Das klinische Bild ist der Sphärozytose ähnlich, der Verlauf ist meist
milder. Im Blutausstrich fallen elliptische Erythrozyten.
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Enzymdefekte
Es sind zahlreiche Enzymdefekte bekant, am häufigsten kommen vor:
- Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD)-Mangel (Vavismus): Die
Erkrankung beruht auf Mutationen des G-6-PD-Gens, das auf dem X-Chromosom
liegt. G-6-PD reduziert NADP und oxidiert gleichzeitig Glukose-6-Phosphat. Diese
Reaktion ist in Erythrozyten die einzige NADPH-Quelle. Die defizienten Erythrozyten
sind nicht mehr vor Oxidationsschäden geschützt. Es kommt zu hämolytischen Krisen
infolge von Infektionen und durch Medikamente (z.B. Malariamittel, Sulfonamide,
Acetylsalizylsäure). Männer und homozygot betroffene Frauen erkranken immer, bei
heterozygoten Frauen kann die Ausprägung der Erkrankung variabel sein.
Heterozygote Anlageträger sind gegenüber Malariaplasmodien resistenter.
Klinisch äußert sich die Erkrankung in einer rasch einsetzenden intravasalen
Hämolyse mit Hömoglobinurie.
- Pyrovatkinasemangel: Es handelt sich um einen autosomal-rezessiv vererbten
Glykolysedefekt mit verminderter ATP-Bildung und resultierender verminderter
Flexibilität der Erythrozyten. Nur bei homozygoten Anlageträgern kommt es zu einer
hämolytischen Anämie. Klinisch kann eine Splenomegalie auffallen.
Hämoglobindefekt: Sichelzellanämie
Die Sichelzellanämie beruht auf einer vererbten qualitativen Hämoglobinveränderung, bei
der aufgrund einer Punktmutation im -Globulin-Locus auf Chromosom 11 im Protein
Glutamin durch Valin ersetzt und damit das sog. Hämoglobin S (HBS) gebildet wird. Der
Erbgang ist autosomal-rezessiv.
Bei Sauerstoffmangel kommt es bei homozygoten Anlageträgern zur Polymerisation von
HbS, wobei die Erythrozyten eine starre Sichelform (Sichelzellen) annehmen.
Hämolytische Anämien können bei dieser Erkrankung durch Infektionen, Azidose,
Dehydrierung oder Sauerstoffmangel ausgelöst werden. Die Erythrozyten werden verstärkt in
der Milz abgebaut und somit zur einer Splenomegalie führen. Die veränderten Erythrozyten
können zu Mikroembolien und damit zu Infarkten in verschiedenen Organen führen.
Rezidivierende Milzinfarkte führen später zu einer Milzverkleinerung.
Die Heterozygote Form hat einen sehr gutartigen Verlauf ohne Anämie. Eine hämolytische
Anämie entwickelt sich hier nur bei extremem Sauerstoffmangel. Die Erythrozyten
heterozygoter Anlageträger sind gegenüber Malariaplasmodien resistent.
Erworbene hämolytische Anämien
Autoimmunhämolytische Anämie
Bei autoimmunhämolytischen Anämien werden die Erythrozyten durch Autoantikörper
zerstört. Der Blutausstrich ist unauffällig, das KM zeigt eine Hyperplasie infolge reaktiv
gesteigerter Erythrozytopoese. Es werden eine primäre (idiopatische) und eine sekundäre
Form unterschieden. Die sekundäere Form wird durch NHL, Medikamente, Infekte ausgelöst.
Folgende Erythrozytenantikörper können die Ursache sein:
- IgG-Antikörper: Aufgrund ihrer Molekülgröße können IgG-Antikörper den Abstand
zwischen zwei Erythrozyten nicht überbrücken und werden daher inkomplette
Antikörper genannt. Der direkte Coobs-Test ist positiv. Die Antikörper binden bei
Körpertemperatur an die Antigene der Erythrozytenoberfläche. Die
antikörperbeladenen Erythrozyten werden durch Phagozytose in nMilz und Leber
zerstört. Zu dieser Gruppe gehören die Wärmeantikörper und die RhesusIsoagglutinine.
 Wärmeantikörper: Sie können idiopathisch oder sekundär auftreten. Das
Reaktionsoptimum liegt zwischen 20 – 40°C.
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 Rhesus(Rh-)Isoagglutinine: Eine Rh-negative Frau wird durch eine frühere
Schwangerschaft oder einen Abort eines Rh-positiven Kindes sensibilisiert und
produziert IgG-Antikörper gegen Rh-positive Erythrozyten. Bei einer erneuten
Schwangerschaft mit einem Rh-positiven Fetus wird durch den erneuten
Antigenkontakt eine hämolytische Anämie des Fetus ausgelöst. In schweren Fällen
kommt es zum intrauterinen Fruchttod mit Hydrops fetalis und Kernikterus.
-
IgM-Antikörper: Sie könne aufgrund ihrer Molekülgröße den Abstand zwischen zwei
Erythrozyten überbrücken und werden daher komplette Antikörper genannt. Es
kommt zur Aktivierung der Komplementkaskade mit intravasale Hämolyse. Der
indirekte Coombs-Test ist positiv. Zu dieser Gruppe gehören die Kälteantikörper und
ABO-Isoagglutinine.
 Kälteantikörper: Absinken der intravasalen Temperatur führt zur Agglutination und
zu hämolytischen Krisen mit Akrozyanose.
Idiopatisch: Kälteagglutininkrankheit
Sekundär: Kälteagglutininsyndrom, paroxysmale Kältehämoglobinurie, postinfektiös
nach viralern Infektionen oder Syphilis.
 ABO-(Blutgruppen-)Isoagglutinine: Schwere hämolytische Anämien resultieren aus
einer ABO-Fehltransfusion, wobei die Anti-A- oder Anti-B-Antikörper des Empfängers
mit den inkompatiblen transfundierten Erythrozyten reagieren.
Mechanisch bedingte Anämien
Diese werden durch eine traumatische Schädigung der Erythrozyten hervorgerufen und
kommen z.B. bei Herzklappenprothesen oder Extremsport vor.
Anämien durch Blutverlust: Blutungsanämie
Chronischer Blutverlust führt zu einer Eisenmangelanämie.
Die klinische Manifestation eines akuten Blutverlustes hängt von der Menge und der
Geschwindigkeit des Blutverlustes ab. Ein Blutverlust von mehr als 40% des Blutvolumens
führt zum hypovolemischen Schock. Je ausgeprägter die Blutung ist desto eher findet sich im
KM eine Hyperplasie. Im peripheren Blut lassen sich vermehrt Retikulozyten nachweisen.
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32. Hämoglobinopathien?
Darunter versteht man im Gefolge durch Mutationen entstandene Änderungen der
Primärstruktur einzelner Hämoglobinuntereinheiten.
Thalassämien
Das Hämoglobin des Menschen besteht aus vier Globinketten (und-Kette) und
nach deren Zusammensetzung unterscheidet man 3 Hämoglobintypen. Neugeborene und
Erwachsene besitzen unterschiedliche Hämoglobinkonsstellationen:
Neugeborene
Erwachsene
HbA1 ()
20 – 40%
97%
HbA2 ()
0,5 – 1,5%
2,5%
HbF ()
60 – 80%
< 0,5%.
Bei der Thalassämien kommt zur einen quantitativen Störung der Hömoglobinsynthese.
Bei der -Thalassämie ist die Synthese der -Ketten, bei der seltenen -Thalassämie die der
-Ketten gestört.
-Thalassämie
Bei der -Thalassämie kommt zur eine Verminderung oder ein Verlust der -Kette des HbA1.
Die überzähligen-Ketten werden in den Erythroblasten und den Erythrozyten abgelagert.
Es resultiert eine schwere Störung der Erythrozytopoese mit intra- und extramedullärer
Hämolyse.
Ursache ist in den meisten Fällen eine Punktmutation, seltener Deletion von -GlobulinGenen. Sind beide Elternteile heterozygote Träger der Anlage, tritt mit 25%
Wahrscheinlichkeit die homozygote Form (Thalassaemia major, Cooley-Anämie) auf.
In der Hämoglobinelektrophorese fehlt der HbA1-Anteil, der HbF-Anteil ist beträchtlich erhöht
und beträgt zwischen 30 und 95%, der HbA2-Anteil variert. Die homozygote Form
manifestiert sich 3 – 6 Monate nach der Geburt, dem Zeitpunkt der Umstellung von HbF zu
HbA.
Morphologie: Im Blutausstrich zeigt sich das Bild einer hypochromen, mikrozytären Anämie
mit erhöhtem Retikulozytenanteil, Normoblasten, Targetzellen und basophiler Tüpfelung der
Erythrozyten.
Im KM findet man eine Hyperplasie der Erythrozytopoese. Es kommt zur einer Ausgeprägte
Siderose (Eisenablagerung) in den parenchymatösen Organen und im retikulohistiozytären
System verursacht durch die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten und durch die
wiederholte Bluttransfusionen.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Klinisch fallen bei der homozygoten Form eine
Hepatosplenomegalie, Ikterus und eine schwere hämolytische Anämie auf. Ohne Therapie
sterben die Patienten im 2 bis 3 Lebensjahrzehnten an Infektionen oder durch
Eisenüberladung hervorgerufenen Organschäden.
Die heterozygote Form (Minor-Form) verläuft häufig asymptomatisch, zeigt jedoch ein
hypochromes, mikrozytäres Blutbild.
-Thalassämie
-Thalassämie ist meist die Folge einer Deletion eines oder mehrerer, selten aller vier Globin-Gene. Von der Zahl der defekten Globin-Gene hängt der Schwergrad der
klinischen Symptomatik ab. Nur bei Deletion aller vier Gene wird die -Kette-Synthese
vollständig unterdrückt und führt so zum Versagen der fetalen Hämoglobinsynthese und
damit zum Tod in utero (Hydrops fetalis).
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Sichelzellanämie
Die Sichelzellanämie beruht auf einer vererbten qualitativen Hämoglobinveränderung, bei
der aufgrund einer Punktmutation im -Globulin-Locus auf Chromosom 11 im Protein
Glutamin durch Valin ersetzt und damit das sog. Hämoglobin S (HBS) gebildet wird. Der
Erbgang ist autosomal-rezessiv.
Bei Sauerstoffmangel kommt es bei homozygoten Anlageträgern zur Polymerisation von
HbS, wobei die Erythrozyten eine starre Sichelform (Sichelzellen) annehmen.
Hämolytische Anämien können bei dieser Erkrankung durch Infektionen, Azidose,
Dehydrierung oder Sauerstoffmangel ausgelöst werden. Die Erythrozyten werden verstärkt in
der Milz abgebaut und somit zur einer Splenomegalie führen. Die veränderten Erythrozyten
können zu Mikroembolien und damit zu Infarkten in verschiedenen Organen führen.
Rezidivierende Milzinfarkte führen später zu einer Milzverkleinerung.
Die Heterozygote Form hat einen sehr gutartigen Verlauf ohne Anämie. Eine hämolytische
Anämie entwickelt sich hier nur bei extremem Sauerstoffmangel. Die Erythrozyten
heterozygoter Anlageträger sind gegenüber Malariaplasmodien resistent.
Hämoglobinopathie Milwaukee. Valin 67 der Beta-Kette des Hämoglobins gegen Glutamat
ausgetauscht; führt zur Methämoglobinämie.
33.Asplenie/Splenektomie?
Definition: Funktionelle oder anatomische Asplenie.
Ätiologie: Häufigste Ursache (>95%) anatomische Asplenie nach Splenektomie. Bei
Sichelzellanämie, AI (SLE) und nach Radiatio der Milz kann funktionelle Asplenie auftreten.
Extrem selten kongenitale Asplenie.
Folgen der Asplenie:
1. Postoperativ passagere Thrombozytose mit Thrombosegefährdung
2. Postoperative Lymphozytose (B-Lymphozyten)
3. Auftreten von intraerythrozytär gelegenen Howell-Jolly Körperchen. Ihr
Fehlen nach Splenektomie spricht für Nebenmilz(en)
4. Verminderte Bildung von IgG und IgM
5. Verminderte Funktion des MPS (Monozyten-Makrophagen-Systems)
6. Fehlende Filterfunktion für Bakterien, insbesondere Kapseltragende
Bakterien (Pneumokokken, Haemophilus influenzae B) mit lebenslang
erhöhter Sepsisgefährdung.
Infektprophylaxe:
1. Präoperativ Impfung gegen Pneumonkokken, Haemophillus influenzae Typ b (Hib)
und Meningokokken
2. Notfallausweis für asplenische Patienten
3. Antibiotikaprophylaxe bei Operationen/Zahnbehandlung
4. Vorsicht bei Tierkontakt, Meidung von Zecken- und Malariagebieten.
CAVE: Warum macht eine Asplenie Symptome und eine Splenektomie (z.B. nach
Motorradunfall) nicht?
Asplenie: Vorkommen beim Neugeborene, deshalb Auswirkungen v.a. auf B-Zell Reifung.
Splenektomie meistens erst im Erwachsenenalter bzw. dann wenn schon B- Gedächtnizellen
gebildet wurden.
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34. Hämorrhagische Diathesen (+Quick-Test)?
Definition: Pathologische Blutungsneigungen.
Hämorrhagische Diathesen entstehen durch Störung der:
1. Gefäße: Vaskulopathien
2. Thrombozyten: Thrombozytär bedingte hämorrhagische Diathesen
3. Plasmafaktoren: Koagulopathien.
Man unterscheidet angeborene (primäre) und erworbene (sekundäre) hämorrhagische
Diathesen.
Einteilung der Koagulopathien:
A. Defektkoagulopathien:
- Angeboren: von-Willebrand-Syndrom und Hämophilie machen 95% aller
angeborenen Koagulopathien aus.
- Erworben: Die Mehrzahl aller Faktoren des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems
werde in der Leber gebildet, wobei die Synthese folgender Faktoren Vitamin
K-abhängigi ist:
- Faktor II, VII, IX und X (sog. Prothrombinkomplex)
- Protein C und Protein S.
Ursachen für eine Verminderung der Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren:
1. Synthesestörung der Leber: Neugeboren, Leberschaden
2. Vitamin-K-Mangel: Malabsorptionssyndrom, Gestörte Darmflora durch Antibiotika
3. Verschlussikterus mit gestörte Fettresorption infolge Gallenmangel
4. Therapie oder Intoxikationen mit Vitamin K-Antagoniste (Cumarine z.B. Marcumar).
B. Imunverbrauchskoagulopathien:
- Isoantikörperbildung gegen Faktor VII oder IX als Folge Substitution dieser Faktoren
- Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren bei immunologische Erkrankungen
(z.B. SLE).
C. Verbrauchskoagulopathien
D. Hyperfibrinolyse:
a. Lokale Hyperfibrinolyse: bei Operationen an aktivatorreichen Organen, wie Uterus,
Lunge, Prostata
b. Systemische Hyperfibrinolyse:
- Durch genetische 2-Antiplasminmangel
- Als Folge fibrinolytischen Therapie (Streptokinase, Urokinase)
- Reaktive Hyperfibrinolyse bei disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC).
Hämophilie (Bluterkrankheit)
Es gibt zwei Arten von Hämophilie:
- Hämophilie A 85% der Fällen und
- Hämophilie B 15% der Fällen.
Ätiologie: Hämophilie A (schwerste Form): Pathophysiologisch können 2 Type
unterschieden werden:
1. Hämophilie A-: Fehlen von Faktor VIIIC (90%)
2. Hämophilie A+: Inaktivität von Faktor VIIIC (10%).
Hämophilie B:
- Fehlen oder Inaktivität von Faktor IX = Chrismas-Faktor.
50% der Fällen werden X-chromosomal-rezesiv vererbt, 50% sind sporadische
Erkrankungen infolge Spontanmutationen am X-Chromosom.
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Klinik:
- Nabelschnurblutungen
- Großflächige Blutungen
- Muskelblutungen
- Gelenkblutungen mit Arthropathie (v.a. Kniegelenk).
Therapie:
a. Prophylaxe von Blutungen, besonders der Gelenke
b. Sorgfältige lokale Blutstillung
c. Substitution von Gerinnungsfaktoren.
d. Desmopresin = DDAVP (Minirin): dies wirkt die Freisetzung der im Endothel
gespeicherten Faktor VIIIC und vWF. DDAVP kann aber nur wenige Tage gegeben
werden, weil es zur Erschöpfung der gespeicherten Faktoren kommt.
Wichtig: Die primäre Blutstillung (Blutzeit) ist normal, typisch ist die Nachblutung
(verlängerte Gerinnungszeit).
Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWS)
Ätiologie: Es gibt zwei Arten:
1. Angeboren: Vererbung autosomal dominant, vWF und Faktor VIIIC vermindert, defekt
oder fehlend.
2. Erworben: Im Rahmen andere Grundkrankheiten z.B monoklonale Gammopathie,
Lymphome etc.
Pathogenese: Der vWF spielt bei der Blutstillung eine große Rolle: An der Stelle der
Gefäßverletzung vermittelt es die Thrombozytenadhäsion und –aggregation  gestörte
Thrombozytenadhäsionsfähigkeit durch Mangel an vWF.
Da der vWF gleichzeitig das Trägerprotein für Faktor VIIIC ist, kommt es auch zu einer
verminderten Aktivität von Faktor VIIIC  gestörte plasmatische Gerinnung.
Klinik: Die Mehrzahl der Patienten hat keine oder nur diskrete Blutungssymptome. Typisch
sind Schleimhautblutungen.
Therapie: Sorgfältige lokale Blutstillung: ASS und andere
Thrombozytenaggregationshemmer sind verboten. Bei leichten Blutungen genügt die Gabe
von Desmopressin. Bei größeren Blutungen und zur Prophylaxe vor größeren Eingriffen
Substitution mit virusinaktiviertem Faktor VIII/vWF-Konzentrat.
Disseminierte intravasale Gerinnung (Coagulation) = DIC und
Verbrauchskoagulopathie
Definition: Ausgelöst durch verschiedene Grundkrankheiten kann es zu einer intravasale
Aktivierung des Gerinnunksystem kommen mit Bildung disseminierter Mikrothromben in der
Endstrombahn. Durch den hierbei stattfindenden Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und
Thrombozyten kann es zu einer hämorrhagischen Diathese kommen
(=Verbrauchkoagulopathie).
Ätiologie:
c. Einschwemmung von Prothrombinaktivatoren in die Blutbahn: Geburtshilfe,
Operationen an thrombokinasenreichen Organen (4-P-Regel: Pulmo,
Pankreas, Prostata, Plazenta), Schlangengifte, Zerfallenen Tumoren.
d. Indirekte Aktivierung der Gerinnung über Mediatoren (z.B. Bakterientoxine):
Sepsis, Waterhouse-Friedrichsen-Syndrom.
e. Kontaktaktivierung des endogenen Gerinnungssystem: durch körperfremde
Oberflächen, durch Störung der Mikrozirkulation im Schock.
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Verlauf der DIC:
a. Akute DIC
b. Chronische DIC z.B. bei Malignome.
3 Phasen der akuten DIC:
1. Prä-DIC-Phase: Vorhandensein von Risikoerkrankungen
2. Manifeste DIC: Typische Laborveränderungen und hämorrhagische Diathesen
3. Post-DIC-Phase: Reaktive Übergerinnbarkeit nach Beseitigung einer manifesten DIC.
Normalisierung der DIC-Laborparameter, Fibrinmonomere nicht mehr nachweisbar.
Therapie:
a. Kausale Behandlung der auslösenden Grundkrankheit (am wichtigsten)
b. Symptomatische Behandlung: in Abhängigkeit vom Stadium der DIC:
1. Prä-DIC: Heparin
2. Manifeste DIC: Frischplasma (fresch frozen plasma = FFP), AT-III-Konzentrat,
Thrombozythemkonzentrate, kein Heparin
3. Post-DIC-Phase: Heparin, Substitution von Fibrinogen.
Thrombozytopenien
Thrombozytopenien sind die häufigste Ursache hämorrhagische Diathese.
Ätiologie:
I. Thrombozytopenien durch Bildungsstörungen:
a. Verminderte Thrombozytopoese = Aplastische Störung. Im KM: Megakaryozytenzahl
vermindert. Ursache:
1. Kongenital: z.B. Fanvconi-Anämie
2. Erworben: Knochenmarksschädigung, Knochenmarksinfiltration,
Osteomyelosklerose.
b. Reifungsstörungen der Megakaryozyten: Ursache: Mangel an Vitamin B12 oder
Folsäure.
II. Thrombozytopenien durch gestegerten peripheren Umsatz:
1. Thrombozytopenien bei gesteigerte Thrombinaktivität: durch DIC,
2. Immunthrombozytopenien:
a. Durch Autoantikörper gegen Thrombozyten
b. Durch Alloantikörper gegen Thrombozyten (Posttransfusionsthrombozytopenie).
3. Thrombozytopenien andere Genese:
a. Hypersplenismus (Pooling der Blutzellen in einer vergrößerten Milz)
b. Künstliche Herzklappen (mechanische Schädigung)
c. Extrakorporale Zirkulation (Oberflächenkontakt)
d. HUS = Hämolytisches-urämisches Syndrom: (infektiöse oder nicht infektiöse
Ursache).
III. Kombinierte Bildungs- und Abbaustörungen:
z.B. bei alkoholtoxische Leberzirrhose mit gesteigerte Plättchensequestration + verminderter
Plättchenbildung im KM.
Klinik: Reine thrombozytopenisch (oder) vaskulär bedingte Hämostasestörungen zeigen
einen petechialen Blutungstyp.
Therapie:
a. Kausal: Weglassen verdächtiger Medikamente z.B. heparinhaltige medikamente.
b. Symptomatisch: Thrombozytensubstitution.
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Vaskuläre hämorhagische Diathesen
Bei vaskulär bedingten hämorrhagischen Diathesen sind Thrombozyten und Plasmafaktoren
der Gerinnung normal. Die Blutungszeit kann fakultativ verlängert sein.
Hautblutungen: Typisch sind Petechien und hämorrhagische Maculae an distalen
Unterschenkelstreckseite und Gesäß.
Arten:
a. Hereditäre Vaskulopathien
- Hereditäres hämorrhagische Teleangiektasie: (Morbus Osler-Weber-Rendu):
Autosomal-dominant erblich. Klinik: Punktförmige Angiektasien am Übergang der
Arteriolen und Venolen, besonders am Lippen, Zunge, Nasenschleimhaut.
- Ehles-Danlos-Syndrom: Autosomal dominant vererbte Kollagenstörungen mit
übermäßiger Dehnbarkeit der Haut
- Purpura simplex hereditaria: erbliche harmlose purpura.
b. Erworbene Vaskulopathien: z.B.
- Vaskuläre purpura: bei Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden und CushingSyndrom
- Vitamin C-Mangel: Bei Säuglingen Möller-Barlow-Erkrankung, bei Erwachsenen
Skorbut
- Paroxysmales Hand und Fingerhämatom: Spontan auftretende schmerzhafte
subkutane Fingerhämatome infolge Ruptur kleiner Venen, Spontanheilung
- Purpura senilis: Auf atrophischer Alterhaut auftretende kleinflächige Hautblutungen
(Ekchymosen)
- Purpura Schoenlein-Henoch: Allergische Vaskulitis der kleinen Blutgefäßen und
Kapillaren in zeitlichen Zusammenhang mit einem vorausgegangenen Infekt der
oberen Luftwege.
Quick-Test
Die Thromboplastinzeit wird in Quick-Prozent ausgedrückt.
Langsame Gerinnung wird durch partielle Thromboplastinzeit (=PTT) geprüft.
Normal: 20 – 35 sek.
Schnelle Gerinnung wird durch Thromboplastinzeit (=TPZ) geprüft.
Normal: > 70% (Quick-Prozent).
Beim mit Cumarin antikoagulierten Patienten wird statt des Quick-Test das INR (international
normalized ratio) durchgeführt.
Einen erniedrigte TPZ findet sich bei Störungen der Faktorn II, V, VII, X.
Verlängerung der PTT findet sich bei Mangel an Faktoren VIII, IX, XI, XII.
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35. Angioödem?
Syn: Quinke-Ödem, Angioneurotisches Ödem
Definition: Akutes Ödem des tieferen Bindegewebes, meist an Lippen, Augenlidern, Zunge
und Rachen lokalisiert.
Cave: Glottisödem mit akuter Erstickungsgefahr, Rezidivierung.
Ätiologie:
-
1. Histamin-vermittelte Angioödeme und Angioödeme bei Urtikaria
Idiopatische Angioödeme
Intoleranz-Angioödeme: Hauptauslöser: Acetylsalicylsäure
Angioödem durch ACE-Hemmer
IgE-vermittelte Angioödem = allergische Angioödem
Physikalische Angioödem(Druck, Vibration, Kälte, Licht).
2. Angioödeme durch C1-Esterase-Inhibitor-Mangel (C1-INH):
a. Hereditäres Angioödem: Autosomal-dominant vererbter Defekt des
Komplementsystems. Meist Typ I: Verminderte Synthese des C1-Inhibitors.
Selten Typ II: Synthese eines funktionell inaktiven C1-Inhibitors.
b. Erworbenes Angioödem: Typ I: bei malignen Lymphomen. Typ II: Durch AutoAK gegen C1-Inhibitor.
Eine Sonderform des Angioödems ist das „capillary leak“-Syndrom mit generalisierten
Ödemen, Aszites und Kreislaufschock.
Therapie:
a. Kausal: z.B. Weglassen auslösender Ursachen, z.B. Acetylsalizylsäure oder ACEHemmer, Allergieauschaltung.
b. Symptomatisch: Histamin-vermittelte Angioödem: Gabe von Kortikosteroide und
Antihistamenika i.v. Hereditäres Angioödem durch C1-Esterase-Inhibitormangel Akut
Gabe von Berinert, Prophylaktisch Danazol.
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36. Schmerz?
Schmerzinformation beginnt mit der Erregung von Nozizeptoren, deren Dichte
unterschiedlich ist (= freie Nervenendigungen, einer bestimmten Gruppe sensibler Neurone,
d.h. Schmerzfasern). Nozizeptoren dünner markhaltiger (A) Fasern sprechen auf starken
mechanischen Reiz an (15 m/sec; stechenden gut lokalisierbaren Schmerz). Marklose (C)
Fasern sind poymodal (sowohl durch mechanische Reize, Hitze und chemische Irritantien,
Kältereiz und Anoxie – 15mal langsamer als dumpfer, brennender, schlecht lokalisierbarer
Schmerz wahrgenommen). Die Erregung der polymodalen Nozizeptoren sowohl direkt
(Dehnung) als auch indirekt über Mediatoren (Kaliumionen, Histamin). Bei Plasmaaustritt ins
Gewebe kommt es zur enzymatischen Abspaltung von Bradykinin, welches Nozizeptoren am
stärksten erregt. Bradykinin und Histamin aktvieren Phospholipase, die aus Phospholipiden
Arachidonsäure abspaltet, die durch Cyclooxygenase Prostaglandin E2 umsetzt. Wirkt selbst
nicht schmerzauslösend, potenziert jedoch die bereits genannten Mediatoren.
Je stärker die applizierte Noxe, umso mehr Impulse leitet eine Schmerzfaser. Die Reizstärke
wird in der Peripherie in eine Impulsfrequenz übertragen.
Der Zellkörper liegt im Spinalganglion; Neurone pseudounipolar; zentrale Faser tritt über die
dorsalen Wurzeln ins Rückenmark und endet im Hinterhorn, in Verbindung mit
Hinterhornneuronen stehend; die Fasern kreuzen zur anderen Seite und steigen über den
Vorderseitenstrang zum Gehirn auf und enden in der Formatio reticularis (Verbindung zu
vegetativen Zentren zur Steigerung von Blutdruck, Herz, Atemfrequenz und Schweißbildung,
Hemmung nozizeptiver Impulse, Bahnen zum Hypothalamus und limbischen System zur
Schmerzverarbeitung) und im Thalamus.
Schmerzhemmung erfolgt u.a. durch Morphin, Enkephaline, Endorphine.
37. Fieber & Hyperthermie?
Fieber wird durch exogene (z.B. Bakterienbestandteile) und endogene Pyrogene (div.
Interleukine und andere Zytokine aus Makrophagen, IL-1, TNF-Alpha) ausgelöst, die im
Hypothalamus mittels des Prostaglandins PGE2 die Fieberreaktion auslösen. Bei Fieber
findet eine Thermoregulation auf erhöhtem Temperaturniveau statt, d.h. Der Sollwert ist bei
Fieber nach oben verstellt. Relativ dazu ist der Körper dabei anfangs zu kalt (es kommt u.a.
zu Muskelzittern: Schüttelfrost); beim Fieberabfall zum normalen Sollwert ist der Körper
relativ zu warm; es kommt zur Gefäßerweiterung und zum Schweißausbruch.
Fieber ist aktive, pathologische Erhöhung der Körpertemperatur und wird durch Pyrogene
verursacht. Es kommt zu einer verstärkten Wärmeproduktion & einer verminderten
Wärmeabgabe. Ursache ist eine Sollwertverstellung im Thermoregulationszentrum.
Exogene Pyrogene:
Gramnegative Bakterien (Endotoxin Lipopolysaccharide – Hauptwirkung durch Lipid A; durch
Zellen des RES phagozytiert, und dadurch Synthese von endogenen Pyrogenen induziert;
Wirkung am vorderen Hypothalamus durch Hemmung wärmeempfindlicher und Aktivierung
kälteempfindlicher Neurone).
Grampositive Bakterien (Staphylokokken & Pneumokokken) beistzen 3 Mechanismen:
Bakterien – Phagozytose – Freisetzung endogener Pyrogene
bakterielle Endotoxine – Freisetzung endogener Pyrogene
Bestandteile des Peptidoglykangerüsts der Bakterienwand führen zur Pyrogenfreisetzung.
Endogene Pyrogene (IL-1) stimulieren Prostaglandine, die Fieber verursachen.
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Hyperthermie ist passive Erhöhung der Körpertemperatur, wenn Summe aus Umwelt- und
Stoffwechselwärme größer ist, als die Summe der durch Wärmeabgabemechanismen
anführbaren Wärmemenge.
Ursachen:
hohe Umweltwärme
hohe Stoffwechselwärme (metabolische Störungen), bei Phäochromozytom durch
Noradrenalinfreisetzung, Hyperthyreose
Mangel an Wärmeabgabemechanismen; Fehlen/Blockade der Schweißdrüsen
Pharmaka,Vergiftung.
maligne Hyperthermie: seltene, akute Komplikation i.R. einer Narkose mit extremer
Steigerung wärmeproduzierender Stoffwechselvorgänge und fulminanten Anstieg der
Körpertemperatur von ca. 1°C pro 5 min bis auf über 43°C. Ätiologisch wahrscheinlich
genetisch bedingte Störung des Kalziumtransports im Myoplasma.
38. Komplementsystem und Störungen?
Abwehrmechanismus gegen bakterielle Infektionen. Es hat eine rudimentäre
"Erkennungsfunktion" für Bakterien, ruft chemotaktisch Phagozyten herbei, macht Bakterien
besser für Phagozyten erkennbar und verstärkt damit die Phagozytose und kann manchmal
auch ohne zelluläre Hilfe Bakterien direkt lysieren.
Drei Wege, durch die Komplement aktiviert werden kann. Die älteren Wege sind der
"alternative" Weg und der Lektinweg. Direkt im Zusammenspiel mit bakteriellen Oberflächen
aktiviert. Der jüngste Weg wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe in Gang gesetzt
(„klassischer Weg“)
alternative Weg: spontanen Spaltung des Plasmaproteins C3 zum kleinen, diffusiblen C3a
und zum größeren C3b. C3b heftet sich kovalent an bakterielle oder zelluläre Oberflächen.
Faktor B bindet an das abgelagerte C3b und wird durch die Serumprotease Faktor D in Ba
und Bb gespalten. Begünstigt durch die mikrobielle Oberfläche, stabilisiert Faktor P
(Properdin) die aus C3b, Bb bestehende C3-Konvertase des alternativen Wegs. Die C3Konvertase wirkt als Verstärker, indem sie viele C3-Moleküle in C3a und C3b spaltet; C3a
diffundiert und wirkt chemotaktisch, während C3b sich auf der Oberfläche des Bakteriums
oder der Zielzelle ablagert. C3b: es wirkt opsonisierend und es leitet die Konstruktion des
lytischen Komplex C5 bis C9 ein.
C3a, C4a und C5a ("Anaphylatoxine") erhöhen die Gefäßpermeabilität,
Mastzellausschüttung von Histamin und locken Phagozyten an (Entzündung).
Der Lektinweg der Komplementaktivierung beruht auf der Tatsache, dass Mannose häufig
der letzte Zucker der Kohlehydratketten auf Bakterien ist. Ein Plasmaprotein, MBL
(mannanbindendes Lektin), bindet an Mannose, gefolgt von der Bildung einer C3-Konvertase
aus C4 und C2 wie beim klassischen Weg der Komplementaktivierung (siehe weiter unten).
Phagozytose- und Komplementdefekte
Mehrere Aspekte des komplexen Chemotaxis- und Phagozytosevorgangs können durch
genetische Defekte gestört sein. Fehlen Oberlächenmoleküle wie Integrine oder der
Kohlehydratligand der Selektine, gelingt es den Phagozyten nicht, an der Gefäßwand des
Infektionsgebietes zu adhärieren. Fehlen Enzyme, die zur Produktion der reaktiven
Sauerstoffverbindungen notwendig sind, können Erreger zwar phagozytiert, aber intrazellulär
nicht abgetötet werden. Beispiele dafür sind chronische Granulomatose oder
Myeloperoxidasemangel. Beim Chediak-Higashi-Syndrom betrifft der Defekt ein
Vesikeltransportprotein, sodass Phagosomen nicht mit Lysosomen verschmelzen.
Defekte im Komplementsystem haben je nach funktioneller Lokalisation unterschiedliche
Folgen. Defekte im alternativen- oder Lektinweg sowie im C3-Molekül prädisponieren für
Infektionen mit Eiterbildnern. Defekte in C1, C2 oder C4 führen über einen gestörten
Abtransport von Immunkomplexen zu Typ-III-Erkrankungen. Defekte in den Membranattackierenden Komponenten C5 bis C9 prädisponieren zu Infektionen mit Neisseria
gonorrhoeae und meningitidis.
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39. Leber, Funktion und Funktionsstörungen
Funktion: Energiestoffwechselhomöostase
Störung: Schwäche, Fettstoffwechselstörungen, Dyslipoproteinämien
Die Leber hat wichtige Pufferfunktionen zur Erhaltung eines
konstanten Energieträgerangebots im Blut.
In der Resorptionsphase wird viel Glucose über den Darm aufgenommen. Glucose kann
als solche nicht gespeichert werden, doch kann die Leber - wie auch die Skelettmuskeln Glucose zu Glykogen polymerisieren. Überschüssige Glucose wird in der Leber über AcetylCoA zu Fettsäuren umgebaut; diese werden mit Glycerol zu Triglyceriden vereinigt und in
Form von VLDL (very low density lipoprotein)-Partikeln an das Blut abgegeben. Die dritte
Aufgabe der Leber in der Resorptionsphase ist der Umbau von Chylomikronenremnants zu
VLDL. Aufgenommene Fette sind ja das einzige Segment der Nahrung, das die Leber
umgeht. Das Darmepithel formt diese zu Chylomikronen um und setzt diese in den
extrazellulären Raum frei, von wo sie mit der Gewebslymphe in die Lymphbahnen gespült
werden. Von dort gelangen sie im Venenwinkel ins Blut. Die Triglyzeride werden mit Hilfe der
Lipoproteinlipase aus den Chylomikronen geholt; erst die Remnants werden von der Leber
aufgenommen.
In der Postresorptionsphase werden die Energiespeicher angezapft. Vor allem Glucose ist
für manche Gewebe (ZNS, Erythrozyten) unentbehrlich. Zunächst wird ein gleich bleibender
Glucosespiegel durch Abbau des Glykogens aufrechterhalten. Wenn Glykogen zur Neige
geht, muss Glucose durch Umbau von Aminosäuren und eventuell Lactat neu synthetisiert
werden ("Gluconeogenese"). Zusätzlich stellt die Leber aus Fettsäuren so genannte
Ketonkörper, Azetoazetat und beta-Hydroxybutyrat, her. Gewebe wie das ZNS sind in der
Lage, neben Glucose Ketonkörper zu verstoffwechseln.
Funktion: AS-Stoffwechsel, Stickstoffausscheidung (Harnstoffsynthese).
Störung: Hepatische Enzephalopathie.
Die Gluconeogenese aus Aminosäuren löst das Problem der Glucoseversorgung in
Hungerzeiten, hat aber einen Haken: wenn man Aminosäuren zu Kohlehydraten umbaut,
bleibt der Stickstoff der Aminogruppen übrig. Die einfachste Form, in der Stickstoff im Körper
vorkommt, ist Ammoniak (NH3). Dieses wird allerdings nicht sehr effizient ausgeschieden
und wirkt in höheren Konzentrationen toxisch, was sich als erstes im ZNS bemerkbar macht.
Daher ist in der Leber noch ein weiterer Metabolisierungsweg angesiedelt, der so genannte
Harnstoffzyklus, der den Einbau von Stickstoff in das wesentlich harmlosere Abfallprodukt
Harnstoff bewerkstelligt. Fällt diese Funktion aus, trägt der erhöhte NH3-Spiegel wesentlich
zur Entstehung der hepatischen Enzephalopathie bei.
Funktion: "Filterung" von partikulärem Material.
Störung: Erhöhte Infektanfälligkeit über den enteralen Weg.
Kupffer´sche Sternzellen sind eine Form von Makrophagen, die partikuläres Material aus der
Pfortader sehr effizient phagozytieren und abbauen. Dadurch werden z. B. eingeschwemmte
Bakterien inaktiviert.
Funktion: Elimination unerwünschter, über den Darm aufgenommener Moleküle
(Biotransformation).
Störung: Vergiftungserscheinungen, abhängig vom spezifischen Molekül.
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Über die Darmschleimhaut werden auch viele, besonders lipophile, Stoffe aufgenommen, die
eine potentielle Gefahr für den Organismus darstellen. Mechanismus der Biotransformation:
in einem ersten Schritt wird mit dem Zytochrom-P450-Enzymsystem eine reaktive Gruppe (OH, -SH etc.) in das Molekül eingebracht, an die in einem zweiten Schritt eine hydrophile
Verbindung (z. B. Glucuronsäure, Sulfat, etc.) angehängt wird. Das Molekül wird dadurch
wasserlöslich, dass es über die Galle oder Niere ausgeschieden werden kann.
Das System der Biotransformation birgt auch Risiken in sich: eine an sich harmlose
Substanz kann durch Biotransformation erst zu einem Toxin werden. Ein klassisches
Beispiel dafür ist Aflatoxin. Aflatoxin stammt aus Aspergillus flavus. Das vom Pilz
produzierte Molekül ist zunächst inaktiv, wird mit der Nahrung aufgenommen und erst in der
Leber durch das Zytochrom-P450-System zu einem hochreaktiven Metaboliten verändert, so
dass es DNA-Addukte bildet und damit krebserregend wirkt.
Funktion: Steroidhormoninaktivierung.
Störungen: Gynäkomastie, Hodenatrophie, weiblicher Behaarungstyp.
Das Prinzip, lipophile Substanzen mit hydrophilen Verbindungen zu konjugieren, um sie
wasserlöslicher zu machen, wird auch auf körpereigene Moleküle angewendet (z.B.
Steroidhormone oder Bilirubin).
Funktion: Bilirubinausscheidung.
Störung: Ikterus.
Bilirubin ist ein Abbauprodukt von Porphyrinen. Es stammt überwiegend aus der HämGruppe des Hämoglobin (kleinen Anteil aus prosthetischen Gruppe von Enzymen der
Atmungskette und anderen Enzymsystemen). Bilirubin wirkt in höheren Konzentrationen
toxisch. Das Enzym Glucuronyltransferase konjugiert Bilirubin mit Glucuronsäure; das
konjugierte Bilirubin wird mit der Galle ausgeschieden. Je nach primärer Lokalisation einer
Störung steigt neben dem unkonjugierten Bilirubin auch das konjugierte an.
Genetisch bedingte Störungen in diesem System sind Gilbert-Meulengracht-, Crigler-Najjar Iund II- sowie Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom.
Funktion: Cholesterinausscheidung.
Störung: Hypercholesterinämie, Dyslipoproteinämien
Cholesterin kann vom Körper synthetisiert, nicht aber wieder abgebaut werden.
Ausscheidung durch: Cholesterin zu Gallensäuren umgewandelt oder direkt ausgeschieden.
Funktion: (Gallesekretion - in Klammer: Mittel, kein Ziel).
Störung: Cholestase, Cholelithiasis.
Sistieren des Galleflusses = Cholestase. Verbundenen Störungen wie Ikterus,
Cholesterinanstieg, Störung der Fettverdauung etc. wirkt eine Cholestase auch negativ auf
die Leberzellen zurück. Gallensäuren sind an sich schon relativ toxische Moleküle. Durch
den Anstieg ihrer Konzentration in den Leberzellen entstehen auch atypische, fetale
Gallensäuren, die noch toxischer wirken und die Cholestase verstärken. Cholestase kann
viele Ursachen haben: sie ist eine logische Begleiterscheinung einer schweren Hepatitis,
kann relativ isoliert als Nebenwirkung von vielen Medikamenten auftreten (z. B. durch
Steroide) und kann schließlich rein mechanisch durch Gallensteine bedingt sein.
Die Entstehung von Gallensteinen ist nicht verwunderlich, wenn man bedenkt, dass die
Gallenflüssigkeit an sich bereits einen heiklen Balanceakt zwischen lipophilen Substanzen
und ihrem wässrigen Transportmedium darstellt. Überschreiten lipophilen Substanzen
Cholesterin oder Bilirubin einen gewissen Schwellenwert, sind Phospholipide und
Gallensäuren nicht mehr in der Lage, sie in Mizellenform zu halten.
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Funktion: Fettverdauung (Sekretion Gallensäuren, Phospholipide)
Störung: Steatorrhoe, Vitaminmangel ADEK
Galle ist die "Seife", die zur Emulgierung von Nahrungsfetten notwendig ist. Die dabei
aktiven Substanzen sind Gallensäuren und Phospholipide. Wird zu wenig Galle in den Darm
ausgeschüttet, können Nahrungsfette nur unzulänglich resorbiert werden; der Großteil der
Nahrungsfette wird in hellen, voluminösen "Fettstühlen" wieder ausgeschieden. Hält dieser
Zustand länger an, kann es zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen kommen.
Insbesondere der Mangel an Vitamin K kann zu einer Verstärkung der bei einer chronischen
Leberfunktionsstörung ohnehin auftretenden Gerinnungsstörung führen.
Funktion: Plasmaproteinsynthese (Albumin, Gerinnungsfaktoren, Akutphaseproteine,
Transferrin, etc.)
Störung: Hypoproteinämie/Ödeme; Gerinnungsstörungen
Der Großteil der Plasmaproteine von der Leber synthetisiert und sezerniert. Chronische
Leberfunktionsstörungen führen zu einem Abfall der Plasmaproteinkonzentrationen. Albumin,
das mengenmäßig etwa 60% der Plasmaproteine ausmacht, ist über seinen Beitrag zum
onkotischen Druck wesentlich dafür, im venösen Schenkel von Kapillarsystemen interstitielle
Flüssigkeit rückzuresorbieren. Der zu niedrige onkotische Druck führt zur Einlagerung von
Wasser im interstitiellen Gewebe. Da eine chronische Leberinsuffizienz häufig mit Zirrhose
und portaler Hypertension einhergeht, bildet sich durch die Kombination von erniedrigtem
onkotischen Druck und erhöhtem Filtrationsdruck häufig ausgeprägter Aszites.
Gerinnungsfaktoren sind bei Leberinsuffizienz von zwei Seiten her negativ betroffen: zur
allgemein herabgesetzten Syntheseleistung der Leber kommt noch der sekundäre Vitamin KMangel. Vitamin K wird benötigt, um eine zusätzliche Carboxylgruppe an Glutaminsäurereste
der Faktoren II, VII, IX, X zu hängen. Diese COO--Gruppen werden benötigt, damit die
Gerinnungsfaktoren über Ca2+ an die Phospholipide der Membran aktivierter Thrombozyten
binden können. Fehlen diese COOH-Gruppen, ist die biologische Aktivität dieser
Gerinnungsfaktoren stark herabgesetzt.
Pharmakologisch: Cumarinderivate (Sintrom®, Marcoumar®) sind Vitamin-K-Antagonisten.
Mittels dieser Medikamente wird also ein künstlicher Vitamin K-Mangel erzeugt, um die
Gerinnbarkeit des Blutes herabzusetzen (z. B. nach einer Lungenembolie). Durch den
biologischen Mechanismus wird auch klar, dass es nach Absetzen dieser Medikamente, z.
B. für einen zahnmedizinischen Eingriff, relativ lange dauert, bis funktionierende
Gerinnungsfaktoren nachsynthetisiert werden können.
Funktion: Monitoring des Einstroms vom Darm her in einem Niederdruckkapillarsystem
Störung: Portale Hypertension
Alle Einwirkungen, die zu einem ausgeprägten Absterben von Leberzellen führen (z. B.
Virushepatitis, Alkohol, anhaltende Cholestasen) führen über Regenerationsversuche auch
zu einem sekundären Umbau der Leber. Diese Veränderung der Architektur schließt die
Gefäße mit ein und resultiert in einer Verringerung des Gesamtquerschnitts aller
Pfortaderverästelungen und damit in einem Druckanstieg. Folgen dieses Druckanstiegs sind
Hypersplenismus, die Ausweitung portocavaler Anastomosen und eine verstärkte
Aszitestendenz.
Hypersplenismus bedeutet, dass Blutzellen verstärkt in der Milz zurückgehalten
("sequestriert") werden. Die Milz nimmt dadurch wesentlich an Größe zu; schließlich erfolgt
auch ein verstärkter Abbau von Blutkörperchen und Thrombozyten.
Shunts über portocavale Anastomosen bedeuten, dass das vom Darm kommende Blut an
der Leber vorbei ("ungefiltert") in den großen Kreislauf gelangt. Zu den dadurch verstärkten
Erscheinungen der Leberinsuffizienz kommt noch die Gefahr schwer zu stillender Blutungen
aus Ösophagusvarizen.
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40. Prione
Zur Familie der Prion-Erkrankungen gehören eine Gruppe neurodegenerativer
Enzephalopathien. Ihr Verlauf ist progressiv und führt zu vollständiger Demenz und
schließlich zum Tod. Histologisch stehen Ganglienzellverluste, reaktive Astrozytose und
spongiöse Auflockerung der grauen Substanz des Großhirns im Vordergrund.
Die Erkrankung wird durch ein infektiöses Protein (proteinaceous infectious agent = Prion)
übertragen. Es handelt sich um ein Membranprotein (PrPc), das bei Gesunden in Neuronen
des ZNS, aber auch in anderen Organen nachweisbar ist und vom Prion-Gen PRNP kodiert
wird. Das im Hirn von erkrankten Patienten nachgewiesene infektiöse Prion-Protein (PrPcjd)
hat eine identische Aminosäurensequenz, jedoch eine andere Tertiärstruktur, die
biochemisch durch eine erhöhte Proteaseresistenz gekennzeichnet ist. Das krankhafte Prion
(enthalten keine informationellen Nukleinsäuren) ist in der Lage das normale PrPc in die
eigene, pathogene Form umzuwandeln.
Entstehungshypothese:
Pathologisches Prion-Protein sei imstande, normales Prion-Protein zu rekrutieren und in ein
Abbild seiner selbst zu verwandeln.
Der infektiöse Erreger bestehe aus einem hochgradig geordneten, parakristallinen Aggregat
des pathologischen Prion-Proteins: Die Bildung eines ersten Aggregats aus den Monomeren
wäre thermodynamisch äußerst unwahrscheinlich: Deswegen seien die Prion-Erkrankungen
beim Menschen selten. Wenn sich aber ein Aggregat schon gebildet hat, schreitet die
Reaktion unweigerlich und schnell durch Rekrutierung weiterer PrP-Moleküle aus der Lösung
fort.
Bei erblichen Prion-Erkrankungen findet sich eine Mutation im Prion-Gen. Bei der
Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung zeigt die graue Substanz eine diffuse oder fokal akzentuierte,
für die Erkrankung charakteristische spongiöse Auflockerung, die auf einer Schwellung der
Zellfortsätze von Neuronen und Astrozyten beruht. Mit Fortschreiten der Erkrankung tritt ein
Ganglienzellverlust in den Vordergrund, begleitet von einer massiven Hypertrophie und
Hyperplasie der Astrozyten. Es kommt zum Gedächtnisverlust und
Persönlichkeitsveränderungen. Neurologisch stehen unwillkürliche Bewegungen, zerebellare
Ausfälle, sowie Seh- und Augenbewegungsstörungen, oft begleitet von charakteristischen
periodischen EEG-Veränderungen.
Prion-Erkrankungen:
Kuru, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Erkrankung, familiäre
tödliche Insomnie.
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41. Hypo-/Hyperkaliämie: Ursachen, Auswirkungen, Therapie
Die normale Plasma-Kalium-Konzentration beträgt 3,5-4 mmol/l während in den Zellen die
mehr als 30fache Konzentration herrscht.
Die akute Regulation der extrazellulären Konzentration geschieht durch körperinterne
Verschiebung zwischen EZR und IZR. Dieser Mechanismus wird hormonell gesteuert. So
stimuliert nach dem Essen sezernierte Insulin die Natrium-Kalium-ATPase und verteilt damit
das aufgenommene K+ auf die Körperzellen.
In ähnlicher Weise erhöht Adrenalin die zelluläre K+-Aufnahme. Auch Aldosteron erhöht die
intrazelluläre K+-Konzentration.
Für die chronische Regulation sorgt vor allem die Niere. Kalium wird frei filtriert und
normalerweise großteil wieder resorbiert; u.U. kann die ausgeschiedene Menge die filtrierte
Menge übersteigen.
Ursachen für Kalium-Mangel: führt zu Herzrhythmusstörungen.
inadäquate Zufuhr, bzw. gastrointestinale Verluste oder renale Verluste (Diuretika) oder
durch Aldosteron-Überschuss, erhöhte Glucocorticoidspiegel (Aldosteron-ähnliche Wirkung),
chronische Nierenerkrankungen, Alkalose (durch gesteigerte Wasserstoff-Rückresorption
und gesteigerte Kaliumausscheidung).
Sinkt extrazelluläres Kalium, sinkt auch die Aktivität der Natriumpumpe, so dass intrazellulär
das Natrium steigt, was dann aber die Pumprate wieder erhöht und ein neues Gleichgewicht
herstellt. Chronischer Kaliumverlust führt nicht nur zu vorübergehenden Herz-Arrhythmien
oder gestörter Insulinsekretion, sondern auch zu irreversiblen degenerativen Prozessen
(sog. Zenker'sche wachsige Degeneration der quergestreiften Muskulatur, oder Myozytolyse
der Herzmuskulatur, oder eine Vakuolisierung der Tubulusepithelien bis zur
Niereninsuffizienz. Es kommt zu einer gestörten Glucosetoleranz, bis hin zu einer
verminderten Proteinsynthese.
Therapie: es dürfen nie mehr als 20 mmol/l/h intravenös verabreicht werden. Wegen der
Alkalose sollte der Großteil als Kalium-Chlorid verabreicht werden.
Ursachen für Kalium-Überladung:
iatrogen verursacht; kann auch durch chronisches oder akutes Nierenversagen ausgelöst
werden; auch durch eine Umverteilung von Kalium aus dem Intrazellularraum in den
Extrazellularraum verursacht eine Hyperkaliämie (durch plötzlich massiven
Gewebsuntergang; Crush-Syndrom, Starkstromunfälle, Resorption von Hämatomen, auch
postpartale akute Hämolyse); oder eine Kalium-Freisetzung aus Körperzellen, wenn eine
metabolische und respiratorische Azidose besteht (z.B. diabetisches Koma).
Symptome sind Rhythmusstörungen, Muskelschwäche, Herzinsuffizienz, Arrhythmien,
eventuell Asystolie. Unabhängig von der Genese ist nur die Höhe des extrazellulären Kalium
für die Therapie ausschlaggebend.
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42. Osteoporose?
Definition: Osteoporose ist eine durch eine verminderte Knochenfestigkeit charakterisierte
Skeletterkrankung, die zu einem erhöhten Frakturrisiko prädisponiert.
Man unterscheidet:
1. Primäre Osteoporose und
2. Sekundäre Osteoporose.
Primäre Osteoporose
Posmenopausale Osteoporose
Syn: präsenile Involutionsosteoporose, Typ-I-Osteoporose
Epidemiologie: Diese Form der Osteoporose ist die häufigste Skelettkrankheit und tritt vor
allem bei Frauen um das 50 – 60 Lebensjahr auf.
Pathogense: Die genaue Ursache ist noch unbekannt, ein Zusammenhang mit der
postmenopausal bedingten verminderten Verfügbarkeit von Östrogenen ist gesichert.
Morphologie: Charakteristisch ist der Verlust von Knochengewebe im Bereich der
Wirbelsäule, des Brust und des Beckens. Extremitäten und Schädel bleiben weitgehend
intakt. Röntgenologisch stellt sich erst eine Reduktion der Knochenmasse von mehr als 30%
als verminderte Dichte des spongiösen Knochens dar.
Zunächst werden die statisch am wenigsten Belastenten Trabekel resorbiert. Häufig kommt
es zu Wirbelkörperkompressionsfrakturen. Im Bereich der Brustwirbelsäule fakturieren die
ventralen Wirbelkörperabschnitte entsprechend der dort stärkeren statischen Belastung und
bilden sog. Keilwirbel. Dies führt zu einer vermehrten Kyphose der Brustwirbelsäule.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Der Beginn der Krankheit ist uncharakteristisch.
Ohne Therapie schreitet der Schwund des Knochengewebes fort und führt zu einem
deutlichen Größenverlust von bis zu 10 cm und mehr. Die Serumparameter Kalzium,
Phosphor und alkalische Phosphatase sind normal. Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper
und Radiusfrakkturen sind die häufigsten Komplikationen.
Therapeutisch steht zunächst eine Östrogensubstitution im Vordergrund. Natriumflorid
bewirkt bei jahrelanger Gabe eine Stimulation der Osteoblasten mit Vermehrung der
Knochenmasse.
Altersosteoporose
Syn: senile Involutionsosteoporose, Typ-II-Osteoporose
Pathogenese: Pathogenetisch handelt es sich um eine reduzierte Aktivität der
Knochenbildenden Zellen in Kombination mit einem leichten sekundären
Hyperparathyreoidismus, der sich infolge einer nachlassenden Nierenfunktion mit
verminderter Bereitstellung von Ca2+ entwickelt.
Morphologie: Radiologisch ist eine diffuse Aufhellung des gesamten Skeletts
nachzuweisen, die im Gegensatz zur posmenopausalen Osteoporose nicht auf das
Stammskelett konzentriert ist.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Klinisch bleibt die Krankheit lange stumm. Häufig
führen erst Frakturen (v.a. Schenkelhals) zur Diagnose. Im Serum sind die Konzentrationen
von Kalzium, Phosphor sowie alkalischer und sauerer Phosphatase normal.
Behandlungsbedürftig sind nur die Frakturen.
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Sekundäere Osteoporose
Steroidosteoporose
Steroide hemmen direkt die Proteinsynthese der Osteoblasten. Daher entwickelt sich beim
endogenen Hyperkortisolismus (Morbus Cushing) und dosisabhängig bei der Steroidtherapie
eine Osteoporose durch Verminderung des Knochenanbaus. Die Veränderungen sind in den
Wirbelkörpern besonders ausgeprägt. Charakteristisch sind eine muldenförmige Eindellung
der Grund- und Deckplatte sowie extrem dünne, unvernetzte Spongiosabälkchen. Es bilden
sich sog. Fischwirbel. In fortgeschrittenen Stadien kommt es zu Kompressionsfrakturen der
Wirbelkörper.
Osteoporose bei Hyperthyreose
Die Hyperthyreose führt zwar durch die direkte Aktivierung der Osteoblasten zu einer
Erhöhung der Knochenbildung, die gleichzeitige Stimulation der Knochenresorption
überwiegt aber, sodass eine negative Knochenbilanz entsteht. Ähnliche Befunde wurden
auch nach therapeutischer Schilddrüsenhormongabe beobachtet.
Immobilisationsosteoporose
Bei der Immobilisation des gesamten Skeletts oder eines Skelettabschnitts entwickelt sich
nach einiger Zeit eine Knochenatrophie. Bei viermonatiger Bettruhe kommt es zu einem ca.
15%igen Verlust der Knochenmasse. Pathogenetisch ist diese darauf zurückzuführen, dass
der normale An- und Umbau des Knochens durch die mechanische Belastung aktiviert wird.
Selten kann eine Hyperkalzämie mit Hyperkalziurie und Nierensteine auftreten.
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43. MHC?
MHC steht für major histocompatibility complex. Dieser Begriff bezeichnet einen Genlokus
auf kurzen Arm von Chromosom 6 daß er für die Gewebeverträglichkeit zw. Spender und
Empfänger von transplantiertem Material entscheident ist. In diesem Genlokus werden zwei
ähnliche Arten von Oberflächenmolekülen kodiert, MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-IIMoleküle, die eine Art "Ausweis" aller Zellen gegenüber den T-Zellen darstellen. Generell
dienen MHC-I-Moleküle (auf allen Körperzellen) als Ausweis gegenüber zytotoxischen
(CD8-) T-Zellen; MHC-II-Moleküle als Ausweis gegenüber T-Helfer-(CD4-)-Zellen.
MHC-I präsentiert ein Abbild dessen, was in der Zelle synthetisiert wird. Ist eine Zelle von
Virus befallen, tauchen neben normalen, zellulären Peptiden auch Viruspeptide in den MHCI-Molekülen auf. Ist eine Zelle maligne entartet, ist es möglich, dass Proteine exprimiert
werden, die sonst nur in frühen Embryonalentwicklung exprimiert werden und dem
Immunsystem daher nicht bekannt sind. CD8-T-Zellen erkennen Abweichungen und töten
die verdächtigen Zellen. MHC-I-Moleküle werden damit auf allen gekernten Zellen exprimiert.
MHC-II präsentiert eigentlich extrazelluläres Material, das von APC aufgenommen und
klein gehackt wurde. Der Sinn dieser Tätigkeit ist, die darin enthaltenen Antigene zu
zwingen, jene T-Helfer-(CD4-)-Zellklone zu selektieren und zur Proliferation zu bringen, die
einen T-Zellrezeptor besitzen, der dieses Antigen erkennt. MHC-II-Expression findet man nur
auf jener Zellen, die extrazelluläres Antigen präsentieren: Makrophagen, dendritischen Zellen
und B-Zellen.
MHC-I-Moleküle bestehen aus einer im MHC kodierten Kette, die in Zellmembran verankert
ist und die drei Domänen inklusive des antigenbindenden Spalts ausbildet. Eine vierte
Domäne wird durch ein zusätzliches kleines extrazelluläres Protein, β2-Mikroglobulin,
gebildet, das nicht im MHC kodiert ist. Der Mensch hat drei Typen von MHC-I-Molekülen:
HLA-A, HLA-B und HLA-C (human leukocyte antigens).
MHC-II-Moleküle bestehen aus jeweils zwei Ketten, α und β, die beide in der Zellmembran
verankert sind. Drei Typen: DR, DQ und DP.
MHC-Polymorphismus und codominante Expression
Zwar hat jeder Mensch nur zwei HLA-A-Gene --eines auf dem mütterlichen, eines auf dem
väterlichen Chromosom 6-- doch gibt es mindestens 59 verschiedene Allele für HLA-A –also
Genvarianten mit geringfügigen Unterschieden.Der HLA-A-Locus ist damit polymorph.
Die beiden Allele eines Individuums werden jeweils zugleich exprimiert - da sich beide im
Phänotyp bemerkbar machen und keines das andere überlagert, spricht man von
codominanter Expression.
Die Kombination von Polygenie des Individuums und Polymorphismus der Population führt
dazu, dass es extrem unwahrscheinlich ist, zwei Individuen mit identischem MHC zu finden.
Das führt zu Problemen bei der Organtransplantation, da gegen MHC-Moleküle, die dem
eigenen Immunsystem unbekannt sind, eine heftige Immunantwort erfolgt – sowohl durch
zytotoxische T-Zellen als auch durch Antikörper. Aus dieser Sicht ist der Polymorphismus
des MHC also sehr ungünstig.
Funktion von T-Zellen: T-Zellen haben grundsätzlich drei Hauptfunktionen:
(CD4-) TH2-Zellen leisten B-Zellen Hilfe, Antikörper herzustellen
(CD4-) TH1-Zellen aktivieren Makrophagen, intrazelluläre Erreger abzutöten
zytotoxische (CD8-) T-Zellen töten virusbefallene Zellen.
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44. Organe des Immunsystems?
Man bezeichnet Knochenmark und Thymus als zentrale Organe des Immunsystems, da
hier aus hämatopoetischen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark neue, "naive" B- und TZellen gebildet werden; die somatischen Rekombinationsprozesse zur Bildung der
Antikörper- und T-Zellrezeptorvielfalt laufen hier ab, ebenso der Prozess der klonalen
Deletion autoreaktiver Lymphozyten.
Fertige, naive B- und T-Zellen, sowie Vorstufen von APC (antigen presenting cells) aus dem
Knochenmark wandern aus den zentralen Organen aus, durchwandern im Fall von T-Zellen
und APC die Gewebe und treffen sich in den peripheren lymphatischen Organen wieder:
Lymphknoten, GALT/Peyer-Plaques und Tonsillen, BALT, Milz.
LYMPHKNOTEN: haben einen Lymph-Zu- und Abfluß. Der Zufluss der periphersten
Lymphknoten besteht aus der interstitiellen Gewebsflüssigkeit, die aus den Kapillaren
abfiltriert wurde. In diesem Strom werden dauernd "dendritische Zellen", spezialisierte APC,
antigenbeladen in den Lymphknoten geschwemmt. Bei eine Entzündung werden Erreger
direkt in den Lymphknoten geschwemmt und hier sowohl von B-Zellrezeptoren gebunden,
als auch von Makrophagen aufgenommen, abgebaut und präsentiert. Sekundäre Follikel
haben "Keimzentrum", in dem eine hochspezialisierte Zellart, "follikuläre dendritische Zellen",
komplexe Antigene wie Viren mittels Antikörpern auf der Außenseite der Zelle fixiert, um die
proliferierenden B-Zellen mit einem kontinuierlichen Antigenstimulus zu versorgen. Am Rand
des Keimzentrums finden sich die benötigten T-Helferzellen. Paracortical befindet sich die
T-Zell-Zone. In diesem Areal gibt es "Venolen mit hohem Endothel", die darauf spezialisiert
sind, T-Zellen aus dem Blut abzufangen.
Dendritische Zellen sind spezialisierte APC, die Antigene in der Peripherie aufnehmen,
verarbeiten und im Lymphknoten auf MHC-II präsentieren.
Follikuläre dendritische Zellen sitzen in den Keimzentren von Sekundärfollikeln und halten
komplexe Antigene auf der Außenseite ihrer Zellmembran über lange Zeit fest, sodaß
B-Zellen durch diese stimuliert werden können.
GALT (gut-associated lymphoid tissue) umfasst die Peyer´schen Plaques des Dünndarms,
Gaumenmandeln, Rachenmandel, und Blinddarm. Die Funktionseinheit des Peyer-Plaques
besteht aus einem spezialisierten Epithel aus M-Zellen, das Antigene aus dem Darmlumen
durch das Epithel schleust, und darunterliegenden B-Zellfollikeln mit peripheren T-HelferArealen analog denen im Lymphknoten. Plasmazellen stellen IgA her.
BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) oder MALT (mucosa-associated lymphoid
tissue) stellen Lymphgewebsansammlungen im Bronchialbaum und in anderen
Schleimhäuten dar, die weniger massiv und diffuser aufgebaut sind als Peyer-Plaques, aber
ähnliche Funktionen haben.
Die MILZ überwacht Antigene im Blut; sequestriert gealterte Erythrozyten und baut diese ab
(rote Pulpa). Sie entsorgt auch Antigen/Antikörperkomplexe, die über C3b und den CR1Rezeptor an die Oberfläche der Erythrozyten gebunden in die Milz gespült werden. Inseln
aus lymphatischem Gewebe (weiße Pulpa) finden sich um die Endstrecken von Arteriolen.
Direkt um die Arteriole befindet sich eine T-Zell-Region (PALS- periarterielle
Lymphozytenscheide), umgeben von "B-Zell-Corona" mit Sekundärfollikeln.
Zusammengefasst sind die peripheren Organe des Immunsystems Orte, an denen
Antigen (Bakterien, Viren etc. oder deren Abbauprodukte)
B-Zellen
T-Zellen
APC
zusammengeführt werden, mit dem Ziel, eine Immunantwort zu orchestrieren.
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45. Mechanismen der Virusabwehr?
Typ-I-Interferone
Eine von einem Virus befallene Zelle ist für den Organismus verloren. Die Typ-I-Interferone
(INF-α und -β) sind Signale, die von der befallenen Zelle an umgebende Zellen abgegeben
und dazu führen, dass die weitere Verbreitung des Virus eingedämmt. Der Name Interferon
sollimplizieren, dass das Molekül mit der Virusvermehrung interferiert.
Bei der Vermehrung der meisten Virusarten kommt es zu einem Stadium, in dem
doppelsträngige RNA auftritt. Das ist für die befallene Zelle das Signal, Typ-I-Interferon zu
sezernieren. Aktivierung Typ-I-Interferonrezeptors der umliegenden Zellen führt zur
Expression bestimmter Gene, die eine Virusvermehrung in diese Zellen behindern.
Die Proteinsynthese der Zelle, und damit auch die Virusproteinsynthese, wird dadurch
gehemmt.
Ein anderer antiviraler Mechanismus wird durch die Induktion des Enzyms
Oligoadenylatsynthase aktiviert. Dieses Enzym polymerisiert ATP zu ungewöhnlichen,
2´-5´-verbundenen Oligomeren. Diese Oligomere aktivieren RNaseF, die virale, aber auch
zelluläre RNA abbaut.
IFN induziert zudem eine Reihe weiterer Proteine. Dazu gehören MHC Klasse I-Moleküle
und Bestandteile des Antigen-prozessierenden Proteasoms (Protesom= molekularer
Mülltonne/Reißwolf aus Proteasen: große Proteine kommen hinein, kleine Peptide kommen
heraus). Die erhöhte MHC-I-Expression schützt gleichzeitig nichtinfizierte Zellen vor
aktivierten NK-Zellen.
Pharmakologische: Interferone werden angewendet bei schweren Viruserkrankungen, wie
bei chronischer Hepatitis C.
IFN-β wird bei Multipler Sklerose angewendet, und IFN-α ist Bestandteil vieler
Chemotherapieprotokolle gegen Leukämieformen und solide Tumoren. Die Wirksamkeit
beruht wahrscheinlich auf der allgemein dämpfenden Wirkung auf die Proteinsynthese und
der Aktivierung von NK-Zellen.
NK-Zellen
Natural killer- (NK-)-Zellen ähneln zytotoxischen T-Lymphozyten. Wie erkennen sie also zu
killende Zellen? Diese Frage ist noch nicht endgültig geklärt, doch lässt sich die gängige
Hypothese leicht mit den Stichworten missing self oder altered self merken.
NK-Zellen sind von Bedeutung für die Abwehr bestimmter Viren, z. B. Herpesviren, in der
Frühphase der Infektion, aber auch bei der Elimination entarteter Zellen in der Tumorabwehr.
Sie haben zwei Arten von Rezeptoren: aktivierende und hemmende. Die hemmenden
Rezeptoren erkennen MHC-I-Moleküle normaler Zellen. Fehlt jedoch MHC-I auf eine Zelle,
oder ist dieses verändert, erkennt die NK-Zelle ihr Gegenüber nur durch den aktivierenden
Rezeptor und löst in der Zielzelle Apoptose aus.
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Die Rolle von zytotoxischen T-Zellen
Viren befallen oft nur spezifische Zellpopulationen. Im peripheren Gewebe ist Virusinfektion
für naive T-Zellen nicht erkennbar. Viele Gewebe enthalten dendritische Zellen
("professionelle APC"), die die Fähigkeit besitzen, nach Virusinfektion in den Lymphknoten
zu wandern und dort Virusantigene zu präsentieren. Dort präsentiert die APC via MHC-I in
der Zelle entstandenes Virusmaterial den richtigen naiven CD8-T-Zellen. Kommt die
„richtiege“ Zelle vorbei, wird sie aktiviert, beginnt zu proliferation und bildet einen
zytotoxischen T-Zellklon mit Spezifität für die Kombination von eigenem MHC-I mit
Virusantigen. Die fertigen Effektorzellen zirkulieren durch alle Gewebe und kontrollieren alle
Zellen, an denen sie vorbeikommen. Erkennen sie eine Zelle, die das Viruspeptid auf MHC-I
präsentiert, leiten sie in der entsprechenden Zelle Apoptose ein. Dazu besitzen sie zwei
Mechanismen.
Der erste besteht in der Sekretion von Perforin und Granzymen. Perforin polymerisiert in der
Membran der Zielzelle zu einer großen Pore. Durch diese Pore werden die Granzyme ins
Zellinnere geschleust. Dort aktivieren sie Caspasen, spezifische Proteasen, die die
Apoptosemaschinerie in Gang setzen.
Der zweite Mechanismus der Apoptoseeinleitung ist die Induktion des Oberflächenmoleküls
Fas-Ligand. Wenn die virusbefallene Zielzelle das Partnermolekül Fas auf der Oberfläche
exprimiert, genügt der Kontakt zwischen Fas-Ligand und Fas, um in der Zielzelle Caspasen
zu aktivieren.
Da das Erkennen von Abweichungen in Zellen an die Funktion von MHC-I gebunden ist
("MHC-I-restringiert" ist), wird auch klar, dass es einen Mechanismus geben muss, der Zellen
beseitigt, die nicht ausreichend MHC-I bilden, um ihren Inhalt zuverlässig überwachen zu
können. Diesen Reservemechanismus stellen NK-Zellen dar (Kein Ausweis? - Rübe ab!).
Wenn Virusbefall und die zytotoxische Immunantwort massiv ausfallen, kann es zu schweren
Schäden kommen, die eigentlich nicht durch das Virus, sondern erst durch die Abwehr
bedingt sind (z.B. akute gelbe Leberdystrophie bei Hepatitis-B-Infektion).
Virusbefallene dendritische Zellen können aber auch TH2-Zellen aktivieren. Während in der
Zelle produziertes Virusmaterial zunächst nur auf MHC-I präsentiert werden kann, gelangen
die Hüllproteine des Virus in die Zellmembran, um das Knospen neuer Viren zu ermöglichen.
Von dort können sie via Endozytose in Vesikel aufgenommen, prozessiert und auf MHC-II
wieder an die Oberfläche gebracht werden. So werden TH2-Zellen aktiviert und mit deren
Hilfe Antikörperantworten besonders gegen virale Hüllproteine induziert. Die Folge sind oft
hochwirksame neutralisierende Antikörper.
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46. Mutationen?
Definition: Unter Mutation versteht man eine Veränderung des genetischen Materials.
Man unterscheidet zwei Gruppen von Mutationen:
1. Spontanmutationen und
2. Induzierte Mutationen.
Spontanmutationen
Spontanmutationen entstehen spontan in einer Häufigkeit von 1 pro 1x105 bis 1 x 109
Nucleotiden. Sie werden durch Synthesefehler, aber auch durch Sauerstoffradikale, die u. a.
bei der Atmung entstehen, verursacht. Im Alter nehmen die Spontanmutationen zu.
Induzierte Mutationen
Induzierte Mutationen werden durch ein Mutagen ausgelöst und können in Häufigkeiten bis
zu 1x102 Nukleotiden auftreten. Sie werden verursacht durch:
- Strahlen
- Chemische Agenzien
- Umweltschäden und
- Vieren.
Mutationen durch physikalische Strahlen
Zu den physikalischen Mutagenen zählt man die ionisierende Strahlung (Röntgenstrahlen,
radioaktive Strahlen) und die UV-Strahlen.
Ionisierende Strahlung bewirkt die Entstehung reaktiver Radikale im Gewebe. Sie führt zu
den Brüchen in der DNA, die mit einer Deletion oder Tranlokation verbunden sind.
Die Schäden können so stark sein, so dass keine Mitose mehr stattfinden kann oder bei
noch stärkerer Schädigung des genetischen Materials die Apoptose eintritt.
Falls die Zellen die Strahlung überleben, kann die Veränderung der DNA auch zur
neoplastischen Transformation führen. Im speziellen bewirkt die Ionisierende Strahlung die
Umwandlung von Cytosin in Uracil oder von Guanin in Hypoxanthin.
Die UV-Strahlung des Sonnenlichtes ist ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von
Hautkrebs. Diese führ zu Dimerisierung von zwei nebeneinander liegenden Thyminresten.
Reparaturmechanismen können diese Dimere beseitigen und ein normales Stück DNA neu
synthetisieren. Diese sind jedoch bei der vererbbaren Krankheit Xeroderma pigmentosum
defekt, sodaß diese Patienten häufig an durch UV-Strahlung verursachtem Hautkrebs leiden.
Chemische Mutagene
Chemische Mutagene sind Verbindungen, die sich durch eine besondere Reaktionsfähigkeit
mit den Komponenten der DNA auszeichnen. Dazu zählen:
- aromatische amine
- Azofarbstoffe
- Nitrosamine
- Polyzyklische Kohlenwasserstoffe.
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Mutationsarten:
Man unterscheidet:
- Punktmutationen und
- Blockmutationen.
Punktmutationen
Dazu gehören:
- Substitution
- Addition und
- Deletion.
Punktmutationen betreffen nur eine einzige Base. Die Basen können dabei durch eine
falsche Base ersetzt werden (Substitution). Es können aber auch Basen eliminiert
(Deletion) oder hinzugefügt (Addition) werden.
In fast allen Fällen führen die Veränderungen in der Basensequenz der DNA zu einer
Veränderung der Aminosäurensequenz in entsprechendem Protein.
Blockmutationen
Bei den Blockmutationen sind mehrere Nukleotide betroffen. Solche Mutationen können am
Chromosom zu sichtbaren Strukturveränderungen führen.
Manchmal wird die DNA nur oberhalb und unterhalb einer fehlerhaft eingefügten Base
repliziert. Falls die dann fehlende DNA-Sequenz nicht neu synthetisiert wird, entstehen
Chromosomenbrüche. Die so entstanden Bruchstücke könne auf ein nicht-homologes
Chromosom übertragen werden. Dies wird als Translokation bezeichnet.
Beispiele für Translokationen:
- Burkitt-Lymphom t (8, 14)
- CML (chronisch-myeloische Leukämie t (9, 22).
Amplifikation
Amplifikation = Vermehrung von Genen.
Im Zuge der Amplifikation werden Gene vermehrt, die für bestimmte Produkte (z.B.
Hormone) codieren. Wenn ein Hormon an vielen Orten benötigt wird, dann müssen hohe
Kopienzahl von Genen vorliege um den benötigten Produktion von Hormon zu ermöglichen.
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47. Tumorentstehung?
Durch Mutationen proliferationsrelevanter Gene können Onkogene entstehen, deren
Produkte, die Onkoproteine, auch ohne physiologische Stimulatoren aktiv sind und daher
Mitosen unabhängig von physiologischen Wachstumsfaktoren auslösen können.
Zu den Onkoproteinen zählen:
- Wachstumsfaktoren, die von Tumorzellen gebildet werden und autokrin deren eigene
Zellteilung stimulieren z.B. Sis, ein Fragment des PDGF)
- Rezeptoren für Wachstumsfaktoren z.B. ErbB für EGF
- Moleküle, die dieses Signal von Zellmembran zum Zellkern bringen =
Signaltransduktionsmoleküle
- Trandkriptionsfaktoren (Fos, Jun, Myc, E2F)
- Cykline /CDK (Zellzyklus-Kontrollmaschinerie).
Mutationen können jedoch auch einen Defekt proliferationshemmender Proteine
bewirken. So begünstigt ein Ausfall von Rb oder p53 die unkontrollierte Zellteilung. Ein
Defekt von p53 behindert darüber hinaus die Apotose.
Schließlich können Vieren Onkogene in die Wirtszelle einbringen.
Tumorviren
Im tierischen System ist erwiesen, dass Viren Tumoren erzeugen können. Tumorviren auch
onkogene Viren genannt, haben die Fähigkeit menschliche oder tierische Zellen neoplastisch
zu transformieren.
DNA-Viren: z.B.
- HPV: 6, 11 low risk, 16, 18 high risk Cervix-Ca
- EBV: Burkittlymphom, Nasopharynx-Ca
- HSV: Cervix-Ca
- HBV: hepatozelluläres Ca.
Transformation verläuft latent über mehrere Jahre. Nach dem Befall der Wirtszelle wird die
virale DNA in das zelluläre Genom eingebaut. Dieser führt zur Änderungen des
Genexpression, die als Folge eine Wachstumsfördernde Onkogenprotein Produktion hat.
Ein anderer Pathomechanismus ist für Adeno-, Polyoma- und Papillomavieren bekannt:
Virus infiziert Zielzelle- virale Proteine bilden Komplexe mit zelleigener
tumorsupprimierenden Proteinen und inaktivieren diese.
 Ausschaltung von Rb und p53 über:
Rb
- SV40-Affenvirus
large T
- Adenovirus
E1A
- HPV
E7
(E....Early: wenn früh exprimiert (Uterus-Ca)).
p53
large T
E1B
E16
RNA-Viren
RNA Viren gehören in die Gruppe der Retroviren. Im unterschied zu den DNA-Viren führen
sie akut (innerhalb weniger Wochen) zu einer Transformation. Wie alle Retroviren haben sie
eine einheitliche genomische Struktur. Ihre einzelsträngige RNA enthält:
- das gag-Gen ( codiert für Antigen = Nukleokapsid)
- das pol-Gen (= reverse Transkriptase)
- das env-Gen (codiert für Hüllprotein)
- zwei LTR (long terminal repeats)-Sequenzen (= Promoter, wirkt verstärkend auf
benachbarte Regionen und die Virusgene).
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Die Virus-RNA wird in der Zelle durch eine virale reverse Transkripase in die Virus-DNA
transkribiert. Diese wird als Provirus bezeichnet. Bei der Integration der proviralen DNA ins
Wirtsgenom wie auch bei der Steuerung Ihrer Transkription sind die LTR-Sequenzen
involviert. Akut transformierte RNA-Viren enthalten neben gag, pol und env ein zusätzliches
Gen (virales Onkogen = v-onc), das für diese Wirkung verantwortlich sind.
Die viralen Onkogene kodieren für Rezeptoren für Wachstumsfaktoren oder DNA-bindende
Proteine, die den Zellzyklus steuern.
Es sind ca. 50 Onkogene bekannt:
- ras: ratten-Sarkom
- erb: Vogel-Erythroblastosen-Virus
- src: Hühnersarkom
Das Multi-Hit-Modell am Beispiel Kolonkarzinom: Mutation und Selektion
Multi-hit-modell: mehrere Mutationen in eine Zelle sind notwendig für Krebsentstehung.
Ein erstes Ereignis führt zur Inaktivierung des Antionkogens APC. Die Zelle hat eine
geringfügig erhöhte Tendenz, zu proliferieren. So bildet sich über den Zeitraum von zwei
Jahren, eine kleine "Epithelinsel" aus Nachkommen dieser ersten Zelle, denen natürlich alle
das APC fehlt. Je größer die APC-lose Zellinsel wird, desto wahrscheinlicher wird es, dass
eine dieser weitere Mutationen eine APC-lose Zelle trifft. Dieses zweite relevante
Mutationsereignis könnte beispielsweise die Aktivierung von ras durch eine Punktmutation
sein. Der entstehende Zellklon hat damit einen weiteren Selektionsvorteil: die verstärkte
Proliferationstendenz bewirkt, dass aus den Nachkommen dieser Zelle langsam eine Insel
von Zellen mit zwei genetischen Problemen innerhalb der ursprünglichen Insel mit einem
Problem entsteht. Die Zellen sind immer noch gut differenziert, doch erhebt sich nun
langsam ein Adenom aus der Ebene des Epithels. Weitere eineinhalb Jahre später geht in
einer Tochterzelle dieses Klons die Funktion eines weiteren Tumorsuppressorgens verloren,
z. B. p53, DCC, und so weiter....
Mit jedem Mutationsereignis vergrößert sich der Selektionsvorteil und verkleinert sich der
Differenzierungsgrad des driftenden Zellklons. Nach 10 Jahren entsteht durch ein sechstes
unabhängiges Mutationsereignis auf diese Weise die erste maligne Tumorzelle.
Im Lauf der weiteren Entwicklung sammelt der Tumor noch weitere Mutationsereignisse, die
z. B. für Metastasierungsorte oder –Geschwindigkeit oder für das Verhalten des Tumors
unter Therapie von Bedeutung sein können. Dabei spaltet sich die Neoplasie in genetisch
unterschiedliche Subklone auf, die sich auch biologisch oft unterschiedlich verhalten.
Formal lassen sich drei große Gruppen von Mutationsarten unterscheiden:
1. Punktmutationen, Deletionen, Insertionen
Beispiele:
Proto/-Onkogene: EGF-Rezeptor, Src, Ras: nicht abschaltbare Proteine
Antionkogene: Rb, p53: inaktive Proteine
2. Amplifikationen
Beispiele: Myc, Mdm2: normales Protein stark überexprimiert
3. Translokationen
Beispiele:
Burkitt-Typ (t(8,14): Myc, normales Protein stark überexprimiert
Philadelphia-Typ: Bcr-Abl, Fusionsprotein nicht abschaltbar oder überexprimiert.
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Normale Wachstumsregulation: Proto-onkogene
Definition: Protoonkogen ist ein normales Gen, meist mit der Kontrolle der Zellproliferation
befasst, das durch Mutation in ein Krebs-förderndes Onkogen verwandelt werden kann.
Unter welchen Bedingungen proliferieren Zellen?
Zellen teilen sich dann, wenn ein spezifischer Bedarf nach einer bestimmten Zellart besteht.
Proliferation erfolgt genau geregelt und erst, wenn Bedarf nach neuen Zellen besteht. Dieser
Bedarf wird meist von anderen Zellen gemessen und durch ein Signalmolekül denjenigen
Zellen mitgeteilt, die durch Proliferation den Bedarf decken können.
Teilung versus Differenzierung
Bsp. Blut inklusive Knochenmark: Nur die Stammzellen des Knochenmarks und wenige
nachfolgende Zellgenerationen sind zur Proliferation befähigt. Wenn Proliferationsbedarf
durch entsprechende Signalmoleküle angezeigt wird, teilen sich Stammzellen "heteromorph":
eine der beiden Tochterzellen ist ein wenig differenzierter, währen die andere Tochterzelle
ein genaues Abbild der Mutterzelle ist. Damit bleibt der Stammzellpool erhalten. Unter
Einfluss des Musters an vorhandenen Signalmolekülen entwickeln sich determinierte colony
forming units, die sich nur mehr in eine der hämatologischen Zellarten entwickeln können.
Von der Gesamtheit dieser Zellen spricht man als Proliferationspeicher. Schließlich
machen diese Zellen einen terminalen Differenzierungsschub mit, durch den sie die
Fähigkeit, zu proliferieren verlieren. Die Zellen reifen von da an nur mehr aus und werden in
ihrere Gesamtheit als Reifungsspeicher bezeichnet.
Zellteilung ist ein Programm, das das An- und Abschalten vieler Gene beinhaltet
Wenn sich eine zur Proliferation fähige Zelle dazu entschlossen hat, sich zu teilen, bedeutet
das, dass der innere Zustand der Zelle ziemlich umgekrempelt wird. Viele Gene, die in der
G0/G1-Phase aktiv waren, müssen abgeschaltet, andere dafür angeschaltet werden.
Vom Signalmolekül zur Änderung der Genexpression: Protoonkogen-Klassen
Die Information, die in Form eines Signalmoleküls von außen kommt, kann nur über mehrere
Molekül-Stationen in eine geänderte Genexpression und Entscheidungen über
Proliferationsverhalten umgesetzt werden. Moleküle, die diese Funktionen wahrnehmen, sind
oft anfällig dafür, durch Mutationen zu aktiven Onkogenen verändert zu werden. In ihrem
normalen, physiologischen Zustand werden sie als Protoonkogene bezeichnet und
funktionieren als:
Klasse I: Wachstumsfaktoren
Klasse II: Rezeptoren für Wachstumsfaktoren
Klasse III: Signaltransduktionsmoleküle (Moleküle, die dieses Signal von der Zellmembran in
der Zelkern bringt)
Klasse IV: Transkriptionsfaktoren
Klasse V: Bestandteile der Zellzykluskontrollmaschinerie
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Prinzip der Protoonkogen-Aktivierung: eine Mutation täuscht das Vorhandensein
eines Wachstumssignals vor
An einem Rezeptor für einen Wachstumsfaktor kann das Prinzip der Onkogenaktivierung
durch eine Mutation besonders gut demonstriert werden. Physiologischerweise kann dieser
Rezeptor an- oder abgeschaltet werden: in Abwesenheit des Wachstumsfaktors ist er
abgeschaltet; erst durch den Wachstumsfaktor wird er aktiviert. Onkogenaktivierung:
Mutation verändert Rezeptor, dass er immer im angeschalteten Zustand vorliegt.
Für die Zelle wird durch die Mutation das Vorhandensein eines Wachstumssignals
vorgetäuscht => Proliferation der Zelle.
Bei weitem nicht alle Mutationen in einem Protoonkogen haben diesen Effekt: die meisten
Mutationen führen dazu, dass das kodierte Protein nicht mehr funktioniert (loss of function).
Loss of function-Mutationen in Protoonkogenen haben für die Krebsentstehung keine
Bedeutung. Für die Aktivierung eines Protoonkogens zu einem Onkogen sind nur die
selteneren aktivierenden Mutationen (gain of function) relevant.
Man könnte versuchen, eine automobile Parallele zu konstruieren: die meisten Defekte
werden zur Folge haben, dass das Auto nicht mehr fährt (loss of function). Das ist
bedauerlich, aber nicht unmittelbar gefährlich. Ein aktivierender Effekt wird wesentlich
seltener auftreten und könnte zum Beispiel ein festgeklemmtes Gaspedal darstellen (gain of
function; schon vorgekommen!): diese Situation ist wesentlich kritischer.
PROTO/-ONKOGEN-AKTIVIERUNG
Wie Mutationen Protoonkogene aktivieren: Klasse I: Überexpression eines
Wachstumsfaktors: PDGF/sis
Wachstumsfaktoren - Protoonkogen-Produkte der Klasse I-- wirken onkogen meist dadurch,
dass durch ein Mutationsereignis das unveränderte Molekül viel zu stark exprimiert wird,
meist autokrin durch dieselbe Zelle. Beim Menschen trägt Überproduktion von PDGF zur
Entstehung von Ewing-Sarkomen bei. Das primäre Mutationsereignis liegt dabei in einem
Transkriptionsfaktor, der das PDGF-Gen übermäßig aktiviert.
Wie Mutationen Protoonkogene aktivieren: Kinasen der Klassen II und III
z.B. EGF-Rezeptor. Sein extrazellulärer Anteil wirkt zunächst bremsend auf die intrazellulär
liegende Kinasedomäne. Diese Hemmung wir physiologischerweise nur durch Bindung von
EGF aufgehoben. Eine Deletion der extrazellulären Domäne oder eine Punktmutation in der
kleinen Transmembranstrecke (bei einem zweiten EGF-Rezeptortyp namens HER-2/neu)
führen aber ebenso zu einer Enthemmung, so dass es für die Zelle so aussieht, als wären
extrazellulär große Mengen EGF vorhanden.
Nach grundsätzlich demselben Prinzip können zahlreiche Kinasen zu Onkogenen aktiviert
werden. Erwähnt seien hier noch c-Raf und c-Abl, wobei letzteres besonders durch die
Philadelphia-Translokation aktiviert wird, die weiter unten besprochen wird.
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Wie Mutationen Protoonkogene aktivieren: Klasse III: Ras: die Aktivierung eines GProteins
An Ras gebunden ist immer ein Guanosinnukleotid: GDP in der abgeschalteten Form und
GTP in der angeschalteten Form. Trifft ein Wachstumssignal ein, bewirkt ein Austauschfaktor
das Ersetzen des GDP durch ein neues GTP. Damit ist Ras eine gewisse Zeit aktiv. Diese
Zeit ist limitiert durch eine in das Ras-Protein integrierte enzymatische Aktivität, die GTP
spaltet. Diese GTPase-Aktivität ist ziemlich ineffizient, verglichen mit typischen
Enzymaktivitäten. Auf die Sprünge geholfen wird ihr durch eine Familie von beschleunigend
wirkenden Proteinen, den GTPase activating proteins (GAP).
Durch die Koproduktion der in Ras integrierten GTPase mit einem GAP wird also das GTP
nach einer gewissen Zeit in GDP und ein abdiffundierendes Pi gespalten, wodurch Ras
wieder stillgelegt ist.
Jede Mutation, die zu einem Ausfall der GTPase-Aktivität führt, macht Ras unabschaltbar.
Die klassische Mutation mit diesem Effekt ist der Austausch von Glycin-12 zu Valin.
Wie Mutationen Protoonkogene aktivieren: Klasse IV: Myc: Möglichkeiten der
Aktivierung eines Transkriptionsfaktors
c-Myc ist ein Transkriptionsfaktor, der immer aktiviert wird, wenn eine Zelle in die S-Phase
eintreten soll. Durch Mutation kann Myc auf zwei klassische Arten aktiviert werden:
AMPLIFIKATION
Amplifikation bedeutet die Vervielfältigung eines Gens. Amplifizierten c-myc-Gene sind an
sich normal aufgebaut; doch gibt es so viele davon, dass, wenn jedes "normal" funktioniert,
insgesamt viel zu viel "normales" Myc-Protein entsteht, das die Zelle in die S-Phase treibt.
TRANSLOKATION
Bei der klinischen Form des Burkitt-Lymphoms, eines B-Zelltumors, finden sich häufig
Translokationen, die einerseits das c-myc-Gen auf Chromosom 8, andererseits einen der
drei Immunglobulinloci (Schwere Ketten auf Chromosom 14, leichte Ketten auf Chromosom
2 oder 22) betreffen.
Wie Mutationen Protoonkogene aktivieren: Klasse V: Überexpression von Cyclin D
Translokationen geschehen immer wieder an typischen Stellen: Bcl-1 (B cell leukemia-1),
das sich als Cyclin D herausgestellt hat. Durch die Translokation kommt es auch in
Abwesenheit eines Wachstumssignals zur Expression von Cyclin D und damit zu einer
Proliferationstendenz.
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Antionkogene = Tumorsuppressorgene
Definition: Antionkogene sind Gene die an der Hemmung der Zellproliferation beteiligt sind.
Rb-Protein
Ein Substrat der Komplexe, die in der G1-Phase aktiv sind, ist das Rb-Protein. Solange Rb
nicht phosphoryliert ist, maskiert es den Transkriptionsfaktor E2F, so dass dieser seine
Zielgene nicht anschalten kann. Mehreren sich die äußeren und inneren Signale, die für die
Einleitung eines Zellverdoppelungzyklus sprechen, werden die Cycline exprimiert und damit
die Cdk/Cyclin-Komplexe aktiv: Rb wird an vielen Stellen phosphoryliert. Durch einen letzten
Phosphorylierungsschub durch den Cdk2/E-Komplex verändert sich die Struktur des Rb–
Proteins so, dass es von E2F abfällt. E2F aktiviert nun seine Zielgene:
-E2F selbst als kurzfristige positive Rückkoppelung
-Cyclin E / Cdk2
-c-myc, c-myb
-DNA-Polymerase: für DNA-Synthese
-Thymidinkinase: für Nukleotidsynthese
-Dihydrofolatreductase (DHFR): Nukleotidsynthese
-Cdk1: für Mitosephase notwendig
-Apaf1: Vorbereitung für Notausstieg über Apoptose
-Caspase3: Vorbereitung für Notausstieg über Apoptose
-p14ARF.
Die durch diese Zielgene kodierten Proteine haben wichtige Funktionen für S- und M-Phase,
wie z. B. die Synthese von Desoxynucleotidtriphosphaten (dNTPs). Die Aktivierung dieser
Zielgene trägt daher dazu bei, die Zelle von der G1-Phase in den Zellteilungszyklus zu
treiben; allerdings werden auch Apoptose-fördernde Gene angeschaltet.
Rb als Musterbeispiel eines Antionkogens
Es wirkt wie eine "Bremse am Zellzyklus", indem es in Abwesenheit von Wachstumssignalen
E2F maskiert und die Zelle so in der G1-Phase festhält. Wachstumssignale lösen diese
Bremse über die Expression von D- und E-Cyclinen und die dadurch ausgelöste
Phosphorylierung und Konformationsänderung von Rb. Viele Antionkogene können als
Bremsen am Zellzyklus verstanden werden,
Mutationen im Rb-Gen führen häufig zu einem Verlust der Bremsfunktion
Die Rb-Bremse kann physiologisch nur durch Wachstumssignale gelöst werden. Viele
Mutationen haben zur Folge, dass das Rb-Protein nicht mehr funktioniert. Deletionen,
vorzeitige Translationsstops, Leserasterverschiebungen und viele Punktmutationen führen
zu einem Verlust der Fähigkeit von Rb, E2F zu maskieren und damit zu einem Verlust der
Bremsfunktion.
Antionkogene sind im Regelfall Zweikreisbremssysteme: erst wenn beide Allele
ausfallen, macht sich der Ausfall bemerkbar
Die meisten Mutationen loss-of-function-Mutationen sind. Durch eine solche Mutation geht
also die Funktion eines Alleles verloren. Im menschlichen diploid organisierten Genom gibt
es jedoch für jedes Gen zwei Allele, und die Bremsfunktion des am zweiten Allel kodierten
Rb-Proteins ist ausreichend, um die Zelle in G1 zu halten. Der Ausfall der Bremsfunktion ist
also, typisch für loss-of-function Mutationen, rezessiv. Erst wenn in der selben Zelle auch
das zweite Allel defekt wird, drängt die Zelle über E2F-Wirkung in den Zellteilungszyklus.
Da der Phänotyp der Proliferationstendenz erst bei Ausfall beider Allele auftritt, hat man
Antionkogene (Tumorsuppressorgene) auch als "rezessive Onkogene" bezeichnet.
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Weitere Suppressorgene: Inhibitoren der Cdk/Cyclin-Komplexe
Da Cdk/Cyclin-Komplexe zu einem Fortschreiten im Zellzyklus führen, wirken Hemmer
dieser Komplexe als Bremsen am Zellzyklus und damit als Antionkogene. Zwei Gruppen von
Inhibitoren wirken mechanistisch unterschiedlich
1. Gruppe: bindet an Cdk/Cyclin-Komplexe:
-p21 CIP1/WAF1
-p27 Kip1
-p57 Kip2
2. Gruppe: bindet an Cdk4 und verhindert deren Interaktion mit CyclinD:
-p16 INK4a
-p15 INK4b
-p18 INK4c
-p19 INK4d
P53
Wahrscheinlich am häufigsten mutierte Gen in der Krebsentstehung ist. Die Funktionen von
p53 sind komplex; hier wird als Transkriptionsfaktor besprochen.
Struktur von p53
p53 hat drei Domänen: eine N-terminale Aktivierungsdomäne, eine mittlere DNABindungsdomäne und eine C-terminale Tetramerisierungsdomäne.
Aktivierung von p53
DNA-Doppelstrangbrüche lösen die Aktivierung von p53 aus. Zunächst binden sich Dimere
eines als "Ku" bezeichneten Proteins an die durch den Bruch entstandenen DNA-Enden. Die
Ku-Dimere rekrutieren eine DNA-abhängige Proteinkinase, die p53 phosphoryliert.
Phosphorylierung von p53 hat zwei Effekte:
Steigerung der Halbwertszeit des p53-Moleküls, damit Steigerung des p53-Spiegels in
der Zelle
Verstärkung der Wirkung der N-terminalen Aktivierungsdomäne. Die negativ
geladenen Phosphorsäurereste erleichtern die Interaktion des Transkriptionsfaktors
mit der RNA-Polymerase.
Zielgene von p53
Eine größere Zahl von Genen, die durch p53 angeschaltet werden, ist bekannt. Für das
Grundmodell, das hier erklärt werden soll, genügt das Verständnis von drei Genen:
- p21CIP1/WAF1: Hemmer von Cdk4/D, Cdk2/D und Cdk2/E
- bax: wirkt Apoptose-induzierend
- mdm2: bindet an p53 und ist Teil einer negativen Rückkoppelungsschleife, die zum Abbau
von p53 durch Proteasen führt.
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Funktionsübersicht
Der Notfall, für den p53 von der Evolution entwickelt wurde, ist das Auftreten von DNADoppelstrangbrüchen. Was unbedingt vermieden werden muss, ist die Weitergabe defekter
DNA an Tochterzellen.
Nach dem Auftreten von DNA-Doppelstrangbrüchen wird p53 über die DNA-abhängige
Proteinkinase aktiviert. Es induziert daraufhin sein Zielgen p21, das seinerseits jene
Cdk/Cyclin-Komplexe hemmt, die sonst Rb phosphorylieren würden. E2F bleibt so maskiert
und die Zelle bleibt in der G1-Phase arretiert. Die Zelle erhält somit Gelegenheit, ihre DNA
zu reparieren. Dieser Mechanismus ist zielführend, beruht jedoch auf der Funktionalität von
p21 und Rb. Was geschieht, wenn eines dieser Tumorsuppressorgene bereits durch
Mutationen inaktiviert ist?
Ist p21 oder Rb inaktiviert, bleibt E2F aktiv. Unter den von E2F induzierten Zielgenen ist
p14ARF, das mdm2 bindet und inaktiviert. Da mdm2 für den proteolytischen Abbau von p53
notwendig ist, steigt dadurch die Konzentration von p53 weiter an. Dadurch wird die Zelle
schließlich, z. B. über Induktion des p53-Zielgens bax, in Apoptose getrieben. Dafür wird die
Gefahr vermindert, dass es durch Verdoppelung und Weitergabe der defekten DNA zu einer
Akkumulation genetischer Probleme kommt.
Die Folge von Mutationen in p53
Wie bereits erwähnt, haben die häufigsten Punktmutationen in p53 zur Folge, dass das
Molekül nicht mehr an die DNA binden kann. Viele Mutationen ziehen jedoch darüber hinaus
eine massive Konformationsänderung nach sich.
Von diesen Veränderungen unberührt bleibt jedoch die Tetramerisierungsdomäne. Wenn
also p53 auf einem Allel mutiert ist, bedeutet das, dass das mutierte p53 nach wie vor
Tetramere bildet, die auch Monomere, die vom gesunden Allel stammen, einschließen.
Durch die längere Halbwertszeit und den damit verbundenen höheren intrazellulären Spiegel
des mutierten p53 wird es sehr unwahrscheinlich, dass sich Tetramere bilden, die sich aus
vier Untereinheiten, die vom gesunden Allel stammen, zusammensetzen. Nur diese können
aber im Kern ihrer eigentlichen Aufgabe nachgehen. Die Mutation eines p53-Allels schaltet
damit die Funktion von p53 in dieser Zelle praktisch aus.
p53 ist damit eine Ausnahme unter den Antionkogenen: während sich Mutationen in
Antionkogenen sonst rezessiv verhalten, dominiert eine Mutation in einem p53-Allel häufig
über ein gleichzeitig in der Zelle vorhandenes gesundes Allel. Man nennt dieses Verhalten
"dominant negativ".
Wenn in einer Zelle p53 funktionell nicht mehr vorhanden ist, haben auftretende
Doppelstrangbrüche fatale Folgen. Unvollständige Chromosomen werden verdoppelt, was in
späteren Zellteilungen zu massiven Aneuploidien führt: nicht mit Telomersequenzen
gekennzeichnete "unerlaubte" DNA-Enden werden immer wieder dadurch zum
Verschwinden gebracht, dass zwei Schwesterchromatiden kovalent verbunden werden. In
der darauf folgenden Zellteilung werden die aneinanderhängenden Chromatiden jedoch in
gegenseitige Richtungen gezogen, bis der DNA-Strang irgendwo reißt. Die genetischen
Imbalancen werden so von Zellgeneration zu Zellgeneration größer. Funktionierendes p53 ist
daher ein "Wächter über die Integrität des Genoms".
Li–Fraumeni-Syndrom (p53-Keimzellmutation)
Wenn in einer Familie eine typische Austauschmutation, die den Verlust eines DNA-KontaktArginins bedeutet, in der Keimbahn weitergegeben wird, erkranken Familienmitglieder schon
jung an malignen Tumoren.
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Auswirkungen des p53-Status auf die Behandelbarkeit von Tumoren
p53 ist auch für die Tumortherapie von großer Bedeutung. Viele therapeutische Optionen,
wie Bestrahlung oder zahlreiche Komponenten der Chemotherapie, wirken, indem sie DNASchäden induzieren. Anscheinend sind diese Maßnahmen um vieles effektiver, wenn der
behandelte Tumor noch funktionstüchtiges p53 hat: dieses leitet in den betroffenen Zellen
den apoptotischen Prozess ein. Tumorarten, bei denen p53 häufig intakt ist, wie Seminom,
Wilms-Tumor oder ALL bei Kindern, sprechen in der Regel gut auf Therapieversuche an.
Bindung von Rb und p53 durch Virusproteine
Mehrere DNA-Virusarten haben unabhängig voneinander Proteine entwickelt, die den Zweck
haben, p53 und Rb in der virusbefallenen Zelle auszuschalten:
Virus
Rb
p53
Adenovirus
E1A
E1B-p55
humanes Papillomavirus
E7
E6
SV40 (Affenvirus)
T
T
("large T")
Ein DNA-Virus, das für seine Vermehrung auf das Vorhandensein von
Desoxyribonucleotiden etc. angewiesen ist, genießt offensichtlich einen Selektionsvorteil,
wenn es ihm gelingt, die Zelle in die DNA-Replikationsphase zu drängen.
Andere Antionkogene:
Kolonkarzinom:
APC
DCC
HNPCC
Brustkrebs:
BRCA1
BRCA2
Sehr wesentlich für die Entwicklung einer malignen Zelle ist der Zustand ihrer DNAReparaturmechanismen. p53, ATM, p21 lassen sich hier einordnen.
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48.Obtruktive und Restriktive Lungenerkrankungen?
Lungenvolumina:
-
Atemzugvolumen: jenes Volumen an Luft, das ausgehend von der Atemruhelage,
bei normaler Einatmung in die Lunge aufgenommen wird.
-
Inspiratorisches Reservevolumen: jenes Volumen, das über die normale
Einatmung hinaus maximal eingeatmet werden kann.
-
Expiratorisches Reservevolumen: jenes volumen, das nach normaler Ausatmung
noch ausgeatmet werden kann.
-
Residualvolumen: nach maximaler Ausatmung bleibt ein Restvolumen in der Lunge,
welches durch die Atmung nicht beeinflusst werden kann = Residualvolumen.
Totalkapazität: alle angeführten Volumina zusammen bezeichnet man als
Totalkapazität.
-
Vitalkapazität: die Summe der Volumina, die durch die Atmung beeinflussbar sind
(also inspiratorisches + expiratorisches Reservevolumen + Atemzugvolumen)
bezeichent man als Vitalkapazität (VC).
Funktionelle Residualkapazität: die Summe aus Residualvolumen +
expiratorischem Reservevolumen heißt funktionelle Residualkapazität (FRC).
Das Atemzugvolumen (VT) setzt sich aus dem Totraumvolumen (VD) und dem
Alveolarvolumen (VA) zusammen.
-
Zum Totraumvolumen zählt man Nasen- und Rachenraum sowie Teile der
Bronchien, die nicht am Gasaustausch beteiligt sind. Dieser anatomischer Totraum
kann sich zum sogenannten funktionellen Totraum vergrößern, wenn Teile der Lunge
aus verschiedenen Gründen nicht am Gasautausch teilnehmen.
-
Als Aveolarvolumen bezeichnet man die direkt am Gasaustausch beteiligten
Lungenteile.
-
Für die Sauerstoffversorgung des Körpers ist die Ventilation der Lunge von
Bedeutung. Diese berechnet man aus Atemzugvolumen (in Ruhe 0,5 l min-1) mal
Atemfrequenz (in Ruhe 12 Atemzüge min-1) = Atemzeitvolumen.
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Obstruktive Lungenerkrankungen
Chronische Atemwegserkrankungen
Chronische Bronchitis
Definition: Die WHO definiert als chronische Bronchitis eine Symptomatik mit vermehrter
Schleimsekretion, Husten und Auswurf in zwei aufeinander folgenden Jahren während je
mindestens drei Monaten.
Ätiologie und Pathogenese: Die wesentlichen Faktoren für die Entwicklung des
chronischen Bronchitis liegen in toxischen Substanzen der Gas- und Partikelphase des
Zigarettenrauchs. Die Schadstoffe bewirken:
- eine Störung der Kinozilienfunktion
- eine Änderung der Zellzusammensetzung im Oberflächenepithelien mit Hyperplasie
Schleimbildender Becherzellen
- Aktivierung von Makrophagen und Granulozyten
- Oxidanzienaktivierung mit nachfolgender Zellschädigung
- Beeinflussung des Surfactant-Systems
- Erhöhte Anfälligkeit für komplizierende virale und bakterielle Entzündungen.
Morphologie: Mikroskopisch werden folgende Bronchitisformen unterschieden:
- Chronische katarrhalische Bronchitis: Sie ist durch eine Becherzellenhyperplasie
und Hypertrophie von Schleimdrüsen der Bronchialwand mit vermehrter
Schleimbildung charakterieisert,
- Chronische intramurale Bronchitis: Charakteristisch ist eine
lymphoplasmazelluläre Entzündung mit einzelnen Mastzellen und eosinophilen
Leukozyten,
- Chronische hypertrophiesche Bronchitis: Bei ihr liegen chronisch-rezidivierende
Schleimhautentzündungen mit polypoiden Auffaltungen der Schleimhaut vor,
- Chronische destruierende Bronchitis: Hier steht neben der Entzündung der Abbau
der mesenchymalen Wandstrukturen im Vordergrund.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Die Folgen der chronisch verlaufenden Bronchitis
resultieren aus Luftverteilungsstörungen mit unregelmäßig belüfteten Alveolarbereichen.
Daraus entwickeln sich chronische Überblähungen und dystelektatische Lungenbezirke. Die
inhomogene Belüftung führt zu einer unterschiedlichen Sauerstoffversorgung des alveolären
Lungengewebes. Eine reflektorisch bedingte Druckerhöhung im Blutkreislauf der Lunge ist
die Folge.
Bronchiolitis obliterans
(Chronische Bronchiolitis)
Definition und Morphologie: Bei der Bronchiolitis obliterans führt eine destruierende
Entzündung mit pfropfartiger Organisation von bronchioloalveolärem Exudat durch
Granulationsgewebe zu einer zunehmenden Lichtungsverlegung der Bronchiolus. Durch
Fortleitung auf das angrenzende Lungengewebe entsteht das Bild der Bronchiolitis obliterans
mit organisierender Pneumonie (BOOP).
Klinisch-pathologische Korrelation: Klinische Zeichen der Bronchiolitis sind Husten und
glasiger, bei bakterieller Superinfektion eitriger Auswurf. Allgemeinsymptome sind Fieber,
Kopf- und Gliederschmerzen.
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Asthma bronchiale
Definition: Nach dem klinischen bild handelt es sich um anfallsweise auftretende Zustände
vorwiegend expiratorischer Dyspnoe mit akuter Lungenblähung.
Es werden zwei Formen unterschieden:
- das allergische Asthma (extrinsic asthma, exogenes Asthma) und
- das nicht allergisch bedingte Asthma (intrinsic asthma, endogene Asthma).
Ätiologie und Pathogenese: Beim exogen-allergischen Asthma handelt es sich um eine
IgE-Vermittelte Entzündung des Bronchilasystems, bei der die von Mastzellen freigesetzten
Entzündungsmediatoren (Histamin, Arachidonsäurederivate) das Krankheitsbild bestimmen.
Als Allergen wirken Pollen, tierische und pflanzliche Stäube, Tierproteine und Chemikalien.
Zum nicht allergisch bedingten Asthma gehören das Asthma durch Infektion, das
chemisch- oder physikalisch-irritative Asthma (durch Staub, kalte Luft), das
Anstrengungsasthma und die pseudoallergische Reaktion durch Analgetika
(Acetylsalizylsäure).
Morphologie: Die Lungen weisen eine generalisierte Überblähung auf. Der
Bronchospasmus ist an einer Auffaltung der Bronchialschleimhaut und Lichtungseinengung
als Folge eines erhöhten Muskeltonus erkennbar. Die erhöhte Schleimproduktion ist mit
einer Hyperplasie von Schleimbildenden Becherzellen korreliert.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Das Asthma bronchiale tritt anfallsartig auf.
Leitsymptom ist eine Dyspnoe mit expiratorischen Giemen. Im Anfall kommt es zur
Orthopnoe unter Inanspruchnahme der Atemhilfsmuskulatur. Ein perkutorisch hypersonorer
Klopfschall entspricht dem Befund der akuten obstruktiven Lungenüberblähung. Bei
schwerwiegenden Krankheitsverläufen resultieren Tachykardie, Zyanose und durch
Hyperkapnie bedingte Bewusstseinstrübungen.
Belüftungsstörungen der Lunge
Atelektasen
Definition: Der Begriff Atelektase der Lunge bezeichnet zustände verminderten oder
aufgehobenen Luftgehaltes der Alveolarräume.
Pathogenese und Morphologie: Es lassen sich primäre und sekundäre Atelektasen
unterscheiden.
Primäre Atelektasen der fetalen Lunge resultieren aus perinatalen Störungen der zentralen
Atemregulation, Verlegungen oder Fehlbildungen der Atemwege sowie Kompresionen.
Sekundäre Atelektasen werden nach pathogenethischen Mechanismen in verschiedene
Formen unterteilt:
- Resorptions-/Obstruktionsatelektase: Voraussetzung für diese Atelektaseform ist
ein Bronchusverschluss mit nachfolgender Resorption der Luft aus den alveolären
Lungenabschnitten. Häufigste Ursachen sind obstruierende Bronchustumoren,
Schleim, seltener aspiration Fremdkörper.
- Kompresionsatelektasen: Durch Druck von außen oder innen entstehen die
Kompresionsatelektasen z.B. bei Pleuramesoteliom. Auch große intrapulmonale
Emphysemblasen oder Tumoren führen zu meist mantelförmieg entwickelten
Randatelektasen. Platten- und Streifenatelektasen resultieren z.B. bei
Zwerchfellhochstan oder interlobären Ergüssen.
- Entspannungsatelektasen: Nimmt der negative Druck im Pleuraspalt ab oder ist er
sogar aufgehoben, dann resultiert z.B. bei erhaltener Eigenelatizität der Lunge eine
hilipetale Retraktion. Ursach dieses Lungenkollaps ist häufig ein Pneumothorax.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Atelektatische Lungenabschnitte können auch nach
Jahren wieder entfalten, sofern eine Fixierung durch entzündliche Komplikationen oder durch
fibrosierende Prozesse ausbleibt. Chronische atelektasen sind durch eine zunehmende
interstitielle Fibrosierung, Kondensation elastischer Faserstrukturen und einen teils
drüsenähnlichen Umbau der ehemaligen Alveolen, vowiegend durch Typ-II-Pneumozyten,
charakterisiert.
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Emphysem
Definition: Die Emphysem impliziert einen zustand vermehrten Luftgehaltes. Sie ist eine
irreversible Zerstörung der Struktur des respiratorischen Lungenparenchyms mit Dilatation
der Lufträume distal der Bronchioli terminales. Nach der Verteilung unterscheidet man
diffuse und herdförmige Emphyseme.
Ätiologie: Die Ätiologie ist komplex. Verschiedene endogene (Proteaseinhibitormangel) und
exogene Faktoren (z.B. Zigarettenrauchen) wirken in variabler Kombination zusammen.
Pathogenese: Nach der Pathogenese stehen folgende Prozesse bei der Entwicklung von
Emphysemen im Vordergrund:
- Eine Strukturstörung des Stützgerüstes im bereich der kleinen Lungenanteilen, der
Azini und der Alveolarwände, (kollagen und elastische Fasern sowie Proteoglykane),
- Eine chronische Überdehnung mit verminderter Perfusion und Atrophie der
Alveolen.
Einteilung der Emphyseme
-
-
-
-
-
Zentroazinäres Emphysem: im Vordergrund steht eine Dilatation der
respiratorischen und terminalen Bronchiolen. Im Endstadium resultiert das Bild des
„optisch leeren Azinus“. Typisches Beispiel ist das Staubephysem der
Kohlenbergarbeiter. Auch chronische Bronchitis, Zigarettenabussus und eine erhöhte
Exposition gegenüber Industrieabgasen sind häufig weitere Teilfaktoren dieser
Emphysementwicklung.
Bronchostenotisches bzw. bronchiolostenotisches Emphysem: Es kommt zur
Stenosen von kleinen Bronchien und Bronchiolen, die zu einer chronischen
Überdehnung der azinären Alveolarstruktur führen. Ursach sind langjährige
rezidivierende Entzündungen.
Panazinäres Emphysem: Bei diese Form sind alle Azinusteile mehr oder minder
gleichmäßig betroffen, Es kommt zur abnorm weite Alveolarräume und Reduktion der
-Antitrypin-Mangel eine große Rolle.Die
Krankheit manifestiert um sich bereits um das 40 Lebensjahr. Auch beim MarfanSyndrom gibt es gelegentlich panazinäre Emphyseme als Ausdruck einer offenbar
genetisch bedingten Störung des Bindegewebes.
Panlobuläres Emphysem: Hier handelt sich um ein stark ausgeprägtes panazinäres
Emphysem.
Bullöses Emphysem: Wenn Bereiche des panazinären Emphysems durch Einriss
verbliebener Septen zu großen Emphysemblasen mit einem Durchmesser von mehr
als 1 cm konfluieren spricht man von Bullöses Emphysem.
Seniles (Alters-)Emphysem: Es entspricht morphologisch dem Typ des diffusen
panazinären Emphysems. Ursach ist die altersbedingte Degeneration der
bindegewebigen und elastischen Faserstrukturen der Lunge.
Interstitielles Emphysem: Voraussetzung für diese Form sind Defekte im
Grenzgebiet zwischen lufthaltigem Lungengewebe und interstitiellem Bindegewebe.
Im interstitium ist dann eine Anreicherung von Luft zu finden. Häufigste Ursache ist
eine Überdruckbeatmung.
Irreguläres Emphysem:Unter dieser Emphysemform werden unregelmäßig verteilte
Störungen mit Abbau der Alveolen zusammengefasst.
Narbenemphysem: Es entspricht dem morphologischen Typ des irregulären
Emphysems. Bei dieser Form des Emphysems führt die Ausbildung einer Narbe. Die
Narbe imponiert wie eine „Spinne im Netz“.
Paraseptales-periazinäres Emphysem: Diese herdförmiege Emphysemform betrifft
die „Schwachstellen“ des Lungengerüstes nämlich die an Pleura oder
Interlobärsepten grenzenden distalen Azinusanteile. Als Ursach sind mechanische
Schädigungen der paraseptalen Alveolarwände bei den Atembewegungen z.B durch
heftiegeruckartiege Hustenstöe. Eine Komplikation ist der Spontanpneumothorax.
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-
Kompensatorisches (Überdehnungs-)Emphysem: Mit diesem Begriff wird eine
Überblächung des Lungengewebes, z.B. in der verbliebenen Lunge nach einseitiegr
Pneumonektomie, bezeichnet.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Klinisches Leitsymptom bei Patienten mit einem
fortgeschrittenen Lungenemphysem sind Husten und Atemnot, bei gleichzeitiger chronischer
Bronchitis gehört erhöhter Auswurf zur Symptomentrias.
Die Komplikationen sind progressive respiratorische Insuffizienz und zunehmendes
Versagen des überlasteten Cor Pulmonale.
Restriktive Lungenerkrankungen
Bei anatomischem oder funktionellem Verlust von Lungengewebe und damit verbundener
Abnahme der Compliance spricht man von restriktiver Lungenerkrankung.
Ein anatomischer Verlust liegt nach entfernung (Resektion) oder Verdrängung (z.B. durch
Karzinome) von Lungengewebe vor. Auch Atelektasen führen u.a. zu einer Abnahme der
Diffusionsfläche.
Eine funktionelle Einschränkung der Gasaustauschfläche liegt bei Exudation von
Plasmawasser in Alveolen vor, wie beim Lungenödem oder Entzündungen.
Bei der Lungenfibrose verdrängt proliferierendes Bindegewebe intaktes Lungenparenchym
(Abnahme der Diffusionsstrecke), drängt sich zwischen Kapillaren und Alveolen
(Verlängerung der Diffusionsstrecke) und behindert die normale Entfaltung der Lunge
(Einschränkung der alveolären Belüftung).
Eine Behinderung der Lungenentfaltung kann ferner durch Thoraxdeformierungen,
Zwerchfell-Lähmung sowie Verklebungen der beiden Pleurablätter auftreten.
Auch der Pneumothorax zählt zu den restriktiven Lungenerkrankungen.
Auswirkungen einer restriktiven Lungenerkrankungen sind die Verminderung von
Compliance, Vitalkapazität, funktioneller Residualkapazität und Diffusionskapazität.
Vermindertes Diffusionskapazität führt zu Diffusionsstörungen und damit zur Hypoxämie.
Atemgrenzwert (Vmax= maximale willkürliche Ventilation) und absolute Sekundenkapazität
sind meist erniedrigt, die relative Sekundenkapazität (= sie gibt an, wie viel % der
Vitalkapazität nach maximaler Einatmung innerhalb der ersten sekunde ausgeatmet werden
kann, normalerweisesoll über 80% liegen (sog. Tiffenau-Test)) ist jedoch meist normal.
Durch die Verdrängung von Blutgefäßen steigert der Gefäßwiderstand. Um das
Herzeitvolumen durch den Lungenkreislauf zu pumpen, ist daher ein höhere Druck
erforderlich, der vom rechten Herzen aufgewendet werden muß. Folge ist eine erhöhte
Rechtserzbelastung (Cor pulmonale).
ANHANG:
Um in die Alveolen zu gelangen, muß Luft die Atemwege passieren, die der Strömung einen
Widerstand (Resistance) entgegensetzen. Der Wiederstand wird durch das Lumen der
Atemwege, v.a. der mittleren Bronchien, diktiert. Das Lumen kann durch Schleim und durch
Kontraktion der Bronchialmuskulatur eingeengt werden. Bei gesteigerter Resistenz spricht
man von obstruktiven Lungenerkrankungen.
Eine intrathorakale Zunahme der Resistance ist auf Verengung bzw. Verlegung der
Bronchien zurückzuführen, sei es durch Kompression von außen, durch Kontraktion der
Bronchialmuskulatur, durch Verdickung der Schleimhaut oder durch Verlegung des Lumen
mit Schleim. Meist sind die genannten Veränderungen Folgen von Asthma oder chronischer
Bronchitis.
Bei Asthma liegt eine Allergie gegen inhalierte Antigene vor (z.B. Blütenstaub, Polen). Diese
Antigene lösen eine Entzündung der Bronchialschleimhaut aus, die zur Freisetzung von
Histamin und Leukotrienen führt. Unter dem Einflüß dieser Mediatoren kontrahiert die
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Bronchialmuskulatur, und Schleimsekretion sowie Gefößpermeabilität sind gesteigert. Auch
in der Schleimhaut sitzende Mikroorganismen können antigen wirken (infektallergisches
Asthma). Hier sind die Grenzen zur chronischen Bronchitis fließend. Eine obstruktive
Lungenerkrankung kann auch Folge von Mukoviszidose sein.
Eine extrathorakale Zunahme der Resistance tritt z.B. bei Stimmbandlähmung,
Glottisödem und Kompression der Trachea von außen auf (z.B. Tumoren, Struma). Bei der
sog. Tracheomalazie ist die Trachealwand aufgeweicht und kollabiert bei Inspiration.
Auswirkungen einer obstruktiven Lungenerkrankung ist einer eingeschränkte Ventilation.
Bei extrathorakalen Hindernissen ist meist vorwiegend die Inspiration betroffen, da der bei
Expiration steigende prästenotische Druck im Lumen der Atemwege die Engstelle weitet.
Intrathorakale Hindernisse beeinträchtigen vorwiegend die Expiration, da der bei Inspiration
sinkende intrathorakale Druck die Atemwege erweitert. Der Atemzeitquotient
(Expirationsdauer/Inspirationsdauer) nimmt zu. Die erschewerte Expiration überbläht die
Ductuli alveolares (zentrilobuläres Emphysem), die Retraktionskraft der Lunge nimmt ab
(Zunahme der Compliance), und die Atemmittellage wird in Richtung Inspiration verschoben
(Fassthorax). Dabei ist die funktionälle Residualkapazität erhöht. Durch die Zunahme von
Compliance und Resistance muß zur Expiration ein intrathorakaler Überdruck erzeugt
werden. Dieser bewirkt eine Kompression der Bronchiolen, so dass der
Atemwegswiderstand weiter zunimmt. Die Obstruktion schränkt Atemgrenzwert und
Sekundenkapazität ein, die unterschiedliche Ventilation verschiedener Alveolen führt zu
Verteilungsstörungen. Die Hypoxie hypoventilierter Alveolen fürt zu Vasokonstriktion,
Widerstandszunahme im kleinen Kreislauf, pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzbelastung
(Cor pulmonale).
49. Exogen-allergische Alveolitis
Definition: Exogen-allergische Alveolitiden sind Lungenentzündungen, die durch
eingeatmete Antigene, meist von Schimelpilzen, verursacht werden. Risikofaktoren im
häuslichen Bereich sind hohe Raumfeuchte, verunreinigte Klimaanlagen, aber auch
Haustiere. Eine Gefährdung aus dem beruflichen Umfeld stellt der Umgang mit
verschimelten Materialien wie Heu oder Getreide (Farmerlunge, Drescherlunge) dar.
Pathogenese: Im vordergrund steht die Typ-III Immunreaktion mit ausbildung Antikörper
vom Typ IgG. Aber auch andere Immunreaktionen kommen vor (Typ-I-Sofortreaktion, TypIV-Spätreaktion). Aus einer akuten Entzündung der Alveolen und des Interstitiums kann sich
langfristig eine Lungenfibrose ausbilden.
Klinisch-pathologische-Korrelation: Etwa 4 – 8 Stunden nach Exposition kommt es zu
Schüttelfrost, Fieber, grippeähnlicher Symptomatil und Bronchialspasmus. Funktionel liegt
eine restriktive Ventilationstörung vor. Abklingen der Beschwerden meist nach 24 h, sofern
keine weitere Antigenexposition vesteht.
50. Glucocorticoide: v.a. Cortisol-Synthese-Funktion-AusfallAGS?
Die Zona glomerulosa der NNR produziert die sog. Mineralocorticoide Aldosteron,
Cortikosteron und 11-Desoxycorticosteron.
Die Zona fasciculata produziert hauptsächlich das Glucocorticoid Cortisol (=Hydrocortison)
und (in geringem Ausmaß) Cortison.
Die Zona reticularis produziert die Androgene der NNR, wie z.B. Dehydroepiandrosteron.
Für den Transport des Cortisols im Blut wird dieses v.a. an Transcortin (=Cortisolbindendes Globulin = CBG) gebunden. Ändert sich die Konformation von CBG, z.B. in
Ramen einer Entzündung, wird Cortisol freigesetzt.
Für die Regelung der Cortisolbildung sind CRH und ACTH verantwortlich.
ACTH sorgt außerdem für die Aufrechterhaltung der NNR-Struktur und für die Bereitstellung
der Hormonausgangssubstanz (Cholesterin aus Cholesterinester).Die ACTH-Auschüttung
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wird einerseits von CRH und Adrenalin gefördert und steht anderseits unter der (negative
Rückkoppelungs-) Kontrolle von Cortisol.
Rezeptorproteine für die Glucocortikoide hat man in praktisch allen Organen gefunden.
Die Wirkungen sind daher vielfältig. Sie beeinflusen u.a. folgende Funktionen:
1. Kohlenhydrat- und AS-Stoffwechsel: Cortisol erhöht die Glucosekonzentration im
Blut (Steroiddiabetes). Cortisol wirkt also katabol (Substrat abbauend bis hin zu
Gewebe abbauend). Dadurch erhöht sich auch die Ausscheidung vom Harnstoff.
2. Herz- und Kreislauf: Hier führen die Glucocorticoide zu einer Verstärkung der
Herzkraft und zur Gefäßkonstriktion, was in beiden Fällen durch eine Verstärkung der
Catecolamineffekte geschicht: permissive Cortisolwirkung. Außerdem führt Cortisol
zu einer vermehrten Bildung von Adrenalin im NN-Mark und von Angiotensinogen in
der Leber.
3. Glucocorticoide wirken antientzündlich und antiallergisch, weil sie die Synthese
von Lymphokinen und die Histaminfreisetzung hemmen sowie die Lysosomen
stabilisieren.
4. Niere: Glucocorticoide verzögern die Wasserausscheidung und halten eine normale
GFR aufrecht.
5. Am Magen schwächen die Glucocorticoide dem Mukosaschutz, so dass bei hoher
Dosierung oder starkem Stress die Gefahr von Magengeschwüren besteht.
6. Am Gehirn kommt es bei erhöhtem Gluococrticoidspiegel zu psychischen
Veränderungen.
51. Plazentahormone?
Die Plazenta produziert: HCG (human chorionic gonadotropin), CRH (Corticoliberin),
Östrogene (E), Progesteron (P), HPL (= human placental lactogen), POMC (=ProOpiomelanocortin  (ACTH, -Endorfin, -MSH (-Melanozyten-stimulierendes Hormon =
-Melanocortin) und -LPH (-Lipotropin )).
Dabei beherscht HCG das 1 Trimenon (Dreimonatsperiode), während bei der Mutter HPL
und CRH-gesteuerten Östrogene erst im 3 Trimenon stark ansteigen.
Die Plazentaren Hormone gelangen sowohl in den mütterlichen als auch in den fetalen
Organismus. Wegen der engen Verknüpfung der Hormonbildung in Mutter, Fetus und
Plazenta spricht man von fetoplazentarer Einheit.
HCG hat die Aufgabe:
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1. in der fetalen NNR die Produktion von DHEA, DHEA-S u.a. Steroiden zu stimulieren
2. im mütterlichen Ovar die Follikelbildung zu unterdrücken und
3. im Gelbkörper die Progesteron- und Östrogen-Produktion aufrechtzuerhalten.
Ab der 6 Woche ist dies nicht mehr nötig, da jetzt die Plazenta genug Progesteron und
Östrogene bildet.
Die Plazenta ist für die Produktion der Steroidehormone Progesteron und Östrogene auf
die Zulieferung der jeweiliegen Vorstufe (Cholesterin bzw. Androgene) aus der mütterlichen
und fetalen NNR angewiesen.
Die fetale NNR betseht aus eine fetale und adulte Zone und ist teilweise größer als die Niere.
So nimmt die Plazenta Cholesterin und Pregnenolon auf und bildet daraus Progesteron.
Progesteron gelangt zurück zur fetalen NNR und wird dort in der fetalen Zone zu
Dehydroepiandrosteron (DHEA) und dessen Sulfat (DHEA-S) umgewandelt. Beide erreichen
die Plazenta die daraus Östrogene bildet. Im Hoden des mänlichen Fetus wird Progesteron
zu Testosteron umgebaut.
HPL (=human placental lactogen): Eine wichtige Funktion von HPL ist die Erhöhung des
mütterlichen Glucosespiegels. Wie Prolaktin kann HPL Wachstum und Milchproduktion der
Brustdrüse erhöhen und, wie STH beeinflusst HPL allgemein Wachstum une Entwicklung.
CRH: Bei der hormonale Regulation der Geburt spielt das in der Plazenta gebildete CRH
eine Schlüsselrolle. Ab der 12.SSW steigt seine Konzentration im mütterlichen Blut an, und
zwar vor eine Frühgeburt schneller und vor eine verspäteten Geburt langsamer als vor einer
termingerechten Geburt. Diese CRH stimuliert:
1. ACTH-Sekretion in der fetalen Hypophyse, so dass in der fetalen NNR (adulten Zone)
vermehrt Cortisol gebildet wird, das die CRH-Ausschüttung fördert (positive
Rückkopelung) und außerdem die Lungenreifung vorantreibt, und
2. in der fetalen NNR (fetale Zone) die Produktion von DHEA und DHEA-S, aus dem die
Plazenta vorwiegend Östrogene synthetisiert.
52. Genetische Dyslipoproteinämien?
Bei dem familiären Lipdstofwechselstörungen unterscheidet man:
1. Familiären Hypercholesterinämien:
a. Polygene Hypercholesterinämie: Durch zusamenwirken endogener (Erbanlage) und
exogene Faktoren (Ernährung, Übergewicht, Alkohol) manifestiert sich die häufigste
Form der Hypercholesterinämie mit Cholesterinwerten zwischen 250 – 400 mg/dl und
merfach erhöhtem KHK-Risiko.
b. Monogene Hypercholesterinämien:
- Familiäre Hypercholesterinämie: Autosomal dominanter Erbgang. Die Leber, die aus
Cholesterin Gallensäure herstellt, verfügt über 70% aller LDL-Rezeptoren. Von der
Dichte der LDL-Rezeptoren an der Oberfläche der Leberzellen hängt die Fähigkeit
der Leber ab, LDL-Cholesterin aus dem Blut zu eliminieren. Bei heterozygoten
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-
2.
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6.
7.
Mekrmalsträgern besteht eine Mangel, bei Homozygoten ein Fehlen der LDLRezeptoren bzw. Rezeptoraktivität. Heterozygote haben LDL-Cholesterinspiegel
zwischen 300 – 500 mg/dl und erleiden unbehandelt häufig bereits im mittleren alter
Herzinfarkte. Homozygote haben LDL-Cholesterinspiegel zwischen 500 – 1200 mg/dl
und zeigen häufig bereits im Kindesalter KHK-Manifestatione.
Familiär defektes Apolipoprotein B 100: Autosomal dominanter Erbgang, bisher fast
nur heterozygote Formen bekannt. LDL-Cholesterinwerte 350 – 450 mg/dl. Das KHKRisiko ist hoch.
Apolipoprotein E-Variante: Patienten mit dem Epsilon 4-Allel des Apolipoprotein E
und dem Phönotyp E3/4 oder E4/4 weisen eine verminderte LDL-Rezeptoraktivität
auf und dadurch eine mäßige LDL-Cholesterinerhöhung. Unbehandelt besitzen sie
ein erhöhtes KHK-Risiko.Träger des Apolipoprotein E 4 weisen ein erhöhtes Risiko
für die Alzheimer Erkrankung auf.
Familiäre kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie: autosomal dominant vererbte
Erkrankung. Cholesterinwerte bis 350 mg/dl und Triglyzeridwerte zwischen 200 – 400
mg/dl. Das KHK-Risiko steigt mit der Höhe des LDL-Cholesterinwertes.
Familiäre Hypertriglyzeridämie: treten gelegentlich im Rahmen eines
metabolischen Syndroms auf. HDL-Cholesterin ist erniedrigt, Triglyzeride 200 bis >
1000 mg/dl, bei hohern Werten besteht Pankreatitisgefahr.
Familiäre Dysbetalipoproteinämie: Syn: VLDL-Remnant- oder Typ-IIHyperlipoproteinämie. Cholesterin 300 – 800 mg/dl, Triglyzeride 400 bis > 1000
mg/dl. Bei hohem Werten geleb Handlinienxanthome charakteristisch, vorzeitiege
Arteriosklerose.
Chylomikronämie-Syndrom: Gelegentlich im Rahmen einer ausgeprägten
Hypertriglyzerinämie oder bei der seltenen familiären Typ-V-Hyperlipoproteinämien.
Bei der sehr seltenen fettinduzierten Hyperlipoproteinämie (Typ-I) findet sich ein
Lipoproteinlipasemangel oder Apolipoprotein C II-Mangel.
Lipoprotein (a)-Hyperlipoproteinämie = Lp(a)-Erhöhung: Lp(a) enthält ein
Apolipoprotein, das mit Plasminogen um die Bindungsstellen an den Endothelzellen
konkurriert (antiplasminogene Wirkung). Bei hehem Lp(a)-Spiegel wird die lokale
Thrombolye im Endothelbereich der Gefäße gehemmt. Lp(a)-Konzentrationen > 30
mg/dl gelten als Arterioskleorserisikofaktor.
Familiäre Hypoalphalipoproteinämien: HDL-Cholesterinernidriegung < 40 mg/dl.
Ein hoher Anteil der KHK-Patienten zeigt HDL-Cholesterinverminderung, die jedoch
nicht nur hereditär sind. Sekundäre HDL-Verminderungen finden sich u.a. bei
Adipositas, Hypertriglyzeridämien, Zigarettenkonsum.
Klinik:
- Arteiosklerose: (mit ihren Folgen: KHK und Herzinfarkt, Periphere arterielle
Verschlusskrankheit (AVK), AVK der Hirnarterien und Schlaganfall)
- Pankreatitis:
- Xanthome: (=gelbe Knoten an der Haut, durch lokale Lipideinlagerungen).
53. Angeboren Immunabwehr?
Die frühe, nicht-adaptive Abwehrreaktion
An den nicht-adaptiven Abwehrmechanismen sind zahlreiche Plasmaprotein- und zelluläre
Systeme beteiligt:
Plasmaproteinsysteme:
Komplementsystem
Gerinnungs/Fibrinolysesystem
Kinin-System
Zelluläre Elemente:
Neutrophile Granulozyten
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Mastzellen
Thrombozyten
Endothelzellen
Makrophagen
NK-Zellen
Die verschiedenen beteiligten Zellen verwenden ihrerseits wieder molekulare Systeme, um
zur Abwehr beizutragen. Viele der benützten Moleküle, werden als "Entzündungsmediatoren"
bezeichnet. Das Endziel ist natürlich nicht die Entzündung, sondern die Abwehr.
Zelluläre Abwehr-Teilsysteme / "Entzündungsmediatoren"
Präformierte Moleküle: gepeichert in Granula, bei Bedarf ausgeschüttet:
Vasoaktive Amine: Histamin, Serotonin
Lysosomale Enzyme
Neusynthetisierte Moleküle:
Prostaglandine und Leukotriene
Plättchenaktivierender Faktor
aktive Sauerstoffverbindungen
NO
Zytokine
Typ-I-Interferone
Das Komplementsystem
Das Komplementsystem ist ein Abwehrmechanismus gegen bakterielle Infektionen. Es hat
eine rudimentäre "Erkennungsfunktion" für Bakterien, ruft chemotaktisch Phagozyten herbei,
macht Bakterien besser für Phagozyten erkennbar und verstärkt damit die Phagozytose und
kann manchmal auch ohne zelluläre Hilfe Bakterien direkt lysieren.
Es gibt drei Wege, durch die Komplement aktiviert werden kann. Die älteren Wege sind der
"alternative" Weg und der Lektinweg. Beide werden direkt im Zusammenspiel mit bakteriellen
Oberflächen aktiviert. Der jüngste Weg wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe in Gang
gesetzt („klassischer Weg“).
Alternative Weg: der alternative Weg beginnt mit einer spontanen Spaltung des
Plasmaproteins C3 zum kleinen, diffusiblen C3a und zum größeren C3b. C3b heftet sich
kovalent an bakterielle oder zelluläre Oberflächen. Faktor B bindet an das abgelagerte C3b
und wird durch die Serumprotease Faktor D in Ba und Bb gespalten. Begünstigt durch die
mikrobielle Oberfläche, stabilisiert Faktor P (Properdin) die aus C3b, Bb bestehende C3Konvertase des alternativen Wegs. Die C3-Konvertase wirkt als Verstärker, indem sie viele
C3-Moleküle in C3a und C3b spaltet; C3a diffundiert und wirkt chemotaktisch, während C3b
sich auf der Oberfläche des Bakteriums oder der Zielzelle ablagert. Das abgelagerte C3b hat
zwei Funktionen: es wirkt opsonisierend und es leitet die Konstruktion des lytischen Komplex
C5 bis C9 ein.
Die kleineren Spaltprodukte des Komplementsystems haben wichtiege Funktionen: C3a,
C4a und C5a ("Anaphylatoxine") erhöhen die Gefäßpermeabilität, führen zur
Mastzellausschüttung von Histamin und locken Phagozyten an. Sie leiten damit eine
Entzündung ein und sorgen für raschen Nachschub an Komplementfaktoren und
Entzümdungszellen im interstitiellen Raum.
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.
Der Lektinweg der Komplementaktivierung beruht auf der Tatsache, dass Mannose häufig
der letzte Zucker der Kohlehydratketten auf Bakterien ist. Ein Plasmaprotein, MBL
(mannanbindendes Lektin), bindet an Mannose, gefolgt von der Bildung einer C3-Konvertase
aus C4 und C2 wie beim klassischen Weg der Komplementaktivierung (siehe weiter unten).
Gerinnungs/Fibrinolysesystem und Kininsystem
Gerinnungs- und Kininsystem werden oft gleichzeitig in Gang gebracht durch den
Mechanismus der Kontaktaktivierung. Kontaktaktivierung erfolg, wenn ein Komplex aus drei
Startmolekülen dieser Systeme mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommen. Das
können bei einer Verletzung Kollagen, Basalmembran, oder aktivierte Plättchen sein, oder
bei einer Infektion Bestandteile der Bakterienoberfläche.
Die drei Startmoleküle sind Hageman-Faktor (Faktor XII), HMW-(high molecular weight-)Kininogen und Präkallikrein. Hageman-Faktor wird aktiviert, gefolgt von der gesamten
Gerinnungskaskade. Hageman-Faktor spaltet zusätzlich Präkallikrein zur aktiven Protease
Kallikrein, die aus HMW-Kininogen das kleine Peptid Bradykinin herausschneidet. Bradykinin
erhöht die Gefäßpermeabilität, dilatiert Blutgefäße und ist die am stärksten Schmerz
auslösende Substanz. Bradykinin und andere Kinine sind kurzlebig und werden durch
Kininasen gespalten und damit wieder inaktiviert.
Folge: Auslösung einer Entzündung, und die Verlegung von Blutgefäßen. Das ist auch bei
einer Infektion sinvoll, um die Verschleppung von Erregern mit dem Blut zu vermeiden. Der
Flüssigkeitsstrom wird durch diese Maßnahmen ins Gewebe und von dort durch die
Lymphknoten geleitet. Das hilft, die Infektion lokal zu begrenzen und erleichtert die Einleitung
einer effizienten adaptiven Immunreaktion.
Aktivierung von zellulären Elementen
Neutrophile Granulozyten können viele harmlose Bakterien direkt phagozytieren, nicht
jedoch die meisten Pathogene, die von einer Polysaccharidhülle umgeben sind.
Phagozytose dieser Erreger ist nur nach Opsonisierung durch Komplement, oder später,
nach einer adaptiven Immunantwort, durch die Kombination von Antikörpern und
Komplement, möglich. Nach der Ausübung ihrer Funktion gehen neutrophile Granulozyten
rasch in Apoptose und werden von Makrophagen beseitigt.
Mastzelldegranulation erfolgt durch physikalische Reize, wie Verletzung, Hitze, Kälte und
nach Komplementaktivierung über C5a. Später im Rahmen einer adaptiven Abwehrreaktion,
wird Histaminausschüttung durch Quervernetzung von IgE ausgelöst. Dieser Mechanismus
ist die Grundlage der allergischen Reaktionen vom Soforttyp.
Makrophagen exprimieren mehrer Arten von Rezeptoren, die Bakterienbestandteile direkt
erkennen können. Ein Beispiel wäre der Mannoserezeptor, dass auf Baktereinoberflächen oft
endständige Mannose vorkommt. Die Gruppe der gog. Toll-like receptors (TLRs) umfasst
Rezeptoren für sehr verschiedene Bakterienbestandteile. TLR4 oder LPS-Rezeptor bindet
bakterielles Lipopolysaccharid.
Zusätzlich zu diesen "direkten" Rezeptoren wirken Komplementrezeptoren, die opsonisierte
Bakterien erkennen. Die Bindung über diese Rezeptoren führt zur Phagozytose und
intrazellulären Abbau der Bakterien. Damit verbunden ist Ausschüttung von Zytokinen wie
IL-1, TNF, IL-6, die eine weitere Ebene der nichtadaptiven Abwehreaktion, die
Akutphasenreaktion, induzieren.
Vasoaktive Amine
Histamin wird aus den Granula von Mastzell ausgeschüttet. Es entsteht durch
Decarboxylierung der Aminosäure Histidin. Für Histamin gibt es zwei Arten von Rezeptoren,
H1 und H2. Die Wirkungen im Rahmen der Entzündung werden von H1-Rezeptoren
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vermittelt. Pharmakologische Blockade (bei Allergien). Histamin bewirkt Gefäßerweiterung
und Permeabilitätssteigerung.
Serotonin wird aus Thrombozyten ausgeschüttet, sobald diese aggregieren, und fördert
wiederum die Aktivierung weiterer Plättchen sowie deren Fähigkeit, Gerinnungsfaktoren an
ihre Oberfläche zu binden. Serotonin entsteht aus der Aminosäure Tryptophan. Die übrigen
Wirkungen von Serotonin ähneln denen des Histamins.
Lysosomale Enzyme
Proteasen (saure Hydrolasen, Kollagenase, Kathepsine, etc.) und bakterizide Proteine
(Lysozym, Defensin, Myeloperoxidase zur Erzeugung von aktiven Sauerstoffverbindungen)
dienen in erster Linie dazu, phagozytierte Erreger abzutöten und abzubauen.
Prostaglandine und Leukotriene
Prostaglandine und Leukotriene werden von vielen Zellarten aus Arachidonsäure
synthetisiert, die als Fettsäureanteil in Membran-Phospholipiden vorkommt. Bei Bedarf
setzen Phospholipasen Arachidonsäure aus der Membran frei, die dann in zwei Richtungen
weiter verstoffwechselt werden hann: durch Cyclooxygenase in Richtung Prostaglandine,
oder durch Lipoxygenase in Richtung Leukotriene.
Prostaglandine heben eine kurze Halbwertszeit und beeinflussen damit ihre direkte
Umgebung. Sie haben in verschiedenen Geweben sehr verschiedene Funktionen, ein
wichtiege funktion ist die Wirkung als Entzündungsmediator.
Im Rahmen der Entzündung fördern Prostaglandine PGE2 und PGF2 die Vasodilatation.
PGE2 potenziert Schmerzauslöser (Bradykinin, Kalium). Thromboxan (in Thrombozyten)
fördert Plättchenaggregation, Prostacyclin (im Gefäßendothel) hemmt sie.
Im Hypothalamus trägt PGE2 auch zur Entstehung von Fieber bei. PGE2 entsteht dabei lokal
nach Fernwirkung von IL-1, IL-6 und TNFα (endogene Pyrogene).
Leukotriene C4, D4, E4 bewirken Brochokonstriktion und erhöhte Gefäßpermeabilität
(Asthma bronchiale). Leukotrien B4 chemotaktisch und aktivierend auf neutrophile
Granulozyten.
Cortisol und andere Glucocorticoide hemmen bereits die Freisetzung von Arachidonsäure
aus den Phospholipiden (stark entzündungshemmend).
Acetylsalizylsäure (Aspirin) und andere Nichtsteroidale Antiphlogistika hemmen
Cyclooxygenasen und wirken damit entzündungshemmend und fiebersenkend.
Da Prostaglandine auch Schutzfunktion für Magen-Darm-Epithel haben, ist die Anwendug
häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden.
Hemmung der Cyclooxygenase kann jedoch auch bewirken, dass Arachidonsäure eher in
Richtung Leukotriene verstoffwechselt wird. Aspirin kann auf diese Art sogar einen AsthmaAnfall auslösen.
Auf der Leukotrien-Seite gibt es Lipoxygenasehemmer und Rezeptorblocker die vor allem in
der Asthmatherapie verwender werden.
Plättchenaktivierender Faktor (PAF)
PAF ist ein Phospholipid, das von Thrombozyten, basophilen Granulozyten/Mastzellen,
neutrophilen Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen synthetisiert
werden kann. Es hat zahlreiche proinflammatorische Wirkungen, wie Plättchenaggregation,
Gefäß-Permeabilitätssteigerung, Bronchokonstriktion und chemotaktische wie aktivierende
Wirkung auf neutrophile Granulozyten.
Aktive Sauerstoffverbindungen
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Werden neutrophile Granulozyten oder Makrophagen durch Phagozytose oder durch
Entzündungsmediatoren wie PAF aktiviert, setzt sich ein Enzymsystem in Gang, das äußerst
aggressive, kurzlebige Sauerstoffverbindungen produziert, wie [z. B. Wasserstoffperoxid
(H2O2), Superoxid-Anion, Singulett-Sauerstoff (1O2), Hypochlorsäure (HOCl) oder das
Hydroxylradikal ( .OH)]. Dieser Vorgang wird als respiratory burst (oxidative burst)
bezeichent. Die entstehenden Verbindungen gehen chemische Reaktionen mit den
umliegenden organischen Molekülen ein und wirken damit hochtoxisch. Der Mechanismus ist
wesentlich zur Abtötung von Pathogenen, schädigt aber natürlich auch das eigene Gewebe.
NO
Stickstoffmonoxid (NO) hat zwei Funktionen: es dilatiert Gefäße und es trägt zum Abtöten
von Mikroben in Makrophagen bei. NO wird einersets von Endothelzellen, anderseeits von
Makrophagen produziert.
Werden Endothelzellen im Lauf der Entzündungsreaktion aktiviert, produziert die
endotheliale NO-Synthase (eNOS) große Mengen NO, das auf die daneben liegenden
glatten Muskelzellen wirkt und diese zur Relaxation bringt.
Makrophagen exprimieren normalerweise keine NO-Synthase. Werden sie aber durch
Zytokine wie TNF-α oder IFNγ aktiviert, induzieren diese iNOS (cytokine inducible NOSynthase), sodaß antimikrobiell wirkendes NO produziert wird.
Zytokine
Es handelt sich um Polypeptid-Signalmoleküle, die hauptsächlich von Makrophagen und
Lymphozyten produziert werden und Funktion anderer Zellen beeinflussen. Ihre Funktion
liegt in der Koordinierung von Abwehrmaßnahmen: Hinter allen folgenden Bezeichnungen
verbergen sich Zytokine: Interleukine, TNF-α, Lymphotoxin, IFNγ (Interferon-γ), G-CSF
(Granulocyte-Colony Stimulating Factor), GM-CSF (Granulocyte/Macrophage-Colony
Stimulating Factor), c-kit-Ligand, TGF-β (Transforming Growth Factor-β).
Pharmakologische: Cortisol und andere Glucocorticoide wirken stark immunsuppressiv.
Glucocoticoide die Expression von Cytokine hemmen.
Makrophagen sezernieren als Reaktion auf die Aufnahme von Pathogenen die Zytokine
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 und IL-12.
IL-8 wirkt chemotaktisch auf neutrophile Granulozyten, IL-12 aktiviert NK (natural killer)Zellen.
TNF-α, IL-1 und IL-6 arbeiten nicht alleine, sondern im Team.
TNF-α und die Akutphasenreaktion
TNF-α ist ein Zytokin, das von vielen Zellarten, aber besonders von Makrophagen und
aktivierten T-helfer Typ1-Zellen produziert wird. Praktisch alle Zellen haben Rezeptoren
dafür. Eine Rezeptoraktivierung der Zielzelle führt zur Induktion von Genen, die zur
Entzündungsreaktion oder Akutphasenreaktion beitragen.
Sinn des Moleküls:Koordination der angeborenen, nichtadaptiven Immunreaktion.
Strategie:
Lokal:
Örtliche Begrenzung einer Infektion, Verstärkung der nicht-adaptiven Abwehrreaktion und
Vorbereitung der adaptiven Immunreaktion. Der Flüssigkeitsstrom wird vom Gefäß ins
Gewebe Richtung Lymphknoten umgeleitet. Die lokalen Blutgefäße werden durch Gerinnung
verschlossen, sodaß die Keime nicht mit dem Blutstrom verschleppt werden. Das verhindert
die Entstehung einer Sepsis.
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Misslingt die örtliche Begrenzung, hat dieselbe Wirkung von TNF-katastrophale Folgen: sie
führt von einer Sepsis zum septischen Schock. Makrophagen in Leber, Milz, Lunge und
anderen Organen setzen so viel TNF- frei, dass im ganzen Körper die Gefäße
permeabilisiert werden, das Plasmavolumen im Gewebe versackt und zusätzlich eine DIC
(disseminierte intravasale Koagulation) ausgelöst wird.
Systemisch:
Bei physiologischen Konzentrationen, und im Zusammenspiel mit IL-1 und IL-6:
Funktionsveränderungen in entfernten Organe, die die Infektionsbekämpfung fördern: Fieber,
Akutphasenreaktion, Mobilisierung von Granulozyten, Bereitstellung der notwendigen
Aminosäuren und Energie, Krankheitsverhalten zur Energieeinsparung: Schlaf,
Appetitlosigkeit.
Praktische Umsetzung: Wirkungen
Lokal:
aktiviert Gefäßendothel und erhöht Permeabilität der Gefäßwand; führt zu einer
lokalen Thrombozytenaggregation und Verschluss der Entzündungsgefäße durch Gerinnung;
zu einem vermehrten Einstrom von IgG, Komplement ins Gewebe; erleichtert Auswandern
von Zellen und bewirkt einen verstärkten Lymphstrom zu Lymphknoten ( kurbelt eine
adaptive Immunreaktion an).
induziert gemeinsam mit IFNγ iNOS (induzierbare NO-Synthetase) in Makrophagen;
aktiviert T-, B-, NK-Zellen
induziert weitere Zytokine
induziert Cylooxygenase und Lipoxygenase (Prostaglandine und Leukotriene)
induziert Proteasen
stimuliert Fibroblastenproliferation (Reparatur)
Systemisch:
ZNS: Schlafbedürfnis, Appetitlosigkeit; Hypothalamus: Fieber - begünstigt
Infektionsbekämpfung, da bakterielle und virale Vermehrung verlangsamt werden, die
Antigenverarbeitung dagegen beschleunigt.
Leber: Akutphasenreaktion: Steigert die Produktion von Fibrinogen, CRP und MBL.
Beide Moleküle, CRP und MBL (Mannanbindendes Lektin), verhalten sich damit wie
"Universalantikörper", die Komplement über den klassischen Weg aktivieren und zu einer
Opsonisierung der Erreger führen.
Knochenmark: Mobilisierung von neutrophilen Granulozyten
Fett, Muskeln: Mobilisierung von Energie
Suppression der Lipoproteinlipase (LPL)
54. Erworbene Immunabwehr?
DIE ADAPTIVE IMMUNANTWORT
Zur Bekämpfung extrazellulär auftretender Erreger dienen in erster Linie Antikörper.
Antikörper
Ein Antikörpermolekül (=Immunglobulin) besteht aus zwei leichten (vom Typ κ oder λ) und
zwei schweren Polypeptidketten (vom Typ μ, γ, δ, α oder ε), die durch Disulfidbrücken
verbunden sind. Je nach Typ der schweren Kette spricht man von IgM, IgG, IgD, IgA oder
IgE. Bei IgM als Pentamer (fünf solcher Grundeinheiten zu einem großen Molekül
zusammengefaßt).
Funktionell besteht ein Antikörper aus einer variablen und einer konstanten Region.
Während die Konstante Region unveränderbar im Genom verankert ist, wird die variable
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Region durch Rearrangement (genetische Rekombination) neu gebildet. Die variable Region
dient der Bindung des Antigens.
Als Antigen wird alles bezeichnet, was eine adaptive Immunreaktion auslösen kann.
Antigene können Polypeptide, Kohlenhydrate, Fette, Nucleinsäuren und Kunststoffe sein. Sie
müssen aber gewisse Größe haben. Sehr kleine Moleküle wirken nur antigen, wenn sie an
ein größeres Trägermolekül gekoppelt sind (= Haptene). Antikörper erkennen größere,
dreidimensionale Oberfächenstrukturen. Oft hat ein Makromolekül mehrere solcher
Strukturen, so genannte antigene Determinanten oder Epitope, die unabhängig voneinander
Antikörperbildung auslösen. Umgekehrt können zwei in der Primärstruktur ganz
unterschiedliche Moleküle trotzdem vom selben Antikörper erkannt werden, wenn ihre
Oberflächenstruktur zufällig sehr ähnlich ist (=Kreuzreaktion des Antikörpers).
Spaltet man Antikörper mit bestimmten Proteasen, kann man Bruchstücke erzeugen, die das
jeweilige Antigen binden (die sog. Fab-Fragmente, Fraction antigen binding) und
Bruchstücke, die das entgegengesetzte Ende des Antikörpers repräsentieren (FcFragmente =Fraction crytallizable). Viele Zellen des Immunsystems haben Fc-Rezeptoren.
Mit FC-Rezeptoren erkennen und binden diese Zellen Antigen-Antikörperkomplexe, freie
Antikörper werden von den Fc-Rezeptoren nicht gebunden. Eine Ausnahme sind Mastzellen,
die über ihren hochaffinen Fc-ε-Rezeptor auch freie (nicht an ein Antigen gebundene) IgE an
ihre Oberfläche binden.
Wie tragen Antikörper zur Abwehr bei?
Neutralisierende Antikörper bei Viren
Neutralisierung von Toxinen
Komplement-Lyse von Bakterien über den klassischen Weg
Opsonisierung von Bakterien
ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) NK-Zellen erkennen über ihren FcRezeptor Zellen, die Antikörper gebunden haben, und töten diese ab. Das können
Virus-befallene Zellen sein, die Virus-Hüllproteine auf ihrer Oberfläche tragen.
Neutralisierung bedeutet, das Virus oder das Toxin so mit Antikörper zu spicken, dass es
nicht mehr an seinen Rezeptor binden kann.
Komplementaktivierung über den klassischen Weg:
IgM und zwei Subklassen von IgG aktivieren Komplement, indem sie mit ihrer Fc-Domäne
C1q binden. Dieser Bindung ist nur möglich, nachdem die betroffenen Antikörper an ihr
Antigen gebunden haben - sich also "Immunkomplex" gebildet hat, freie Antikörper in
Lösung können Komplement nicht aktivieren. Mit Hilfe der C1-Komponenten C1r und C1s
sowie den Faktoren C4 und C2 wird die aktive C3-Konvertase des klassischen Wegs
gebildet, die aus den Spaltprodukten C4b und C2b besteht. Ab der C3-Konvertase läuft die
Komplementaktivierung immer gleich ab, unabhängig davon, über welchen Weg sie in Gang
gebracht wurde.
.
Komplementrezeptoren, die im Fall des alternativen Wegs hauptsächlich zur Phagozytose
opsonisierter Bakterien dienten, sind im Fall des klassischen Wegs auch für die Beseitigung
von Immunkomplexen wesentlich. CR1 kommt auch auf Erythrozyten vor und bindet dort
Immunkomplexe via C3b. In Milz und Leber entfernen Phagozyten diese Immunkomplexe,
ohne die Erythrozyten dabei zu beeinträchtigen. Ist das System überlastet, lagern sich
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Immunkomplexe in Basalmembranen von Gefäßen ab und können so zu
Krankheitserscheinungen führen.
Immunglobulinklassen (Isotypen)
IgM, ein Pentamer aus fünf Standardantikörpereinheiten, wird im Zug einer akuten Infektion
als erstes gebildet. Es kann daher zum Nachweis einer erst kürzlich erfolgten Infektion. IgM
wirkt sehr stark komplementaktivierend. Durch seine Größe gelangt IgM nur schlecht aus
den Gefäßen in den interstitiellen Raum.
IgG ist das "Standardmodell" des Antikörpers.Es scheint im Verlauf einer Immunantwort
später als IgM und tritt in vier Subklassen auf (IgG1-IgG4), von denen IgG1 und IgG3
Komplement binden. IgG wird als einziege Antikörperklasse aktiv über die
Plazentabarriere transportiert; die auf das Kind übertragenen IgG stellen nachgeburtlich für
2-3 Monate einen wichtigen Schutz für das Neugeborene dar. IgG erreichen hohe molare
Konzentrationen im Serum – eine Voraussetzung für effektive Neutralisation von Viren
oder Toxinen.
IgA kommt im Blut als Monomer vor; seine Hauptfunktion ist aber der Schutz "äußerer"
Oberflächen des Organismus in Form eines Dimers. Dazu werden IgA-Dimere transzytotisch
durch z.B. Darmepithelzellen ins Lumen geschleust.
IgE dient zur Bekämpfung von Parasiten (Würmern und Protozoen). Seine Fc-Domäne
bindet schon im freien Zustand an den Fc-ε-Rezeptor von Mastzellen. Gerät z. B. ein Wurm
an eine so bestückte Mastzelle, bewirkt Quervernetzung von benachbarten IgE-Molekülen
die Ausschüttung von präformierten Granula, die unter anderem Histamin und ein für
eosinophile Granulozyten chemotaktisch wirkendes Molekül enthalten.
Die so entstehende Entzündung erleichtert das Herankommen von eosinophilen
Granulozyten, die wiederum über ihren Fc-ε-Rezeptor an den mit IgE gespickten Wurm
binden und den toxischen Inhalt ihrer Granula darüber ausschütten. (fehlerhaft: Allergie vom
Soforttyp)
IgD tritt intermediär auf der Oberfläche von B-Lymphozyten im Lauf der Reifung zu
Plasmazellen auf, und wird auch im Serum gefunden. Eine Abwehrfunktion für das Molekül
ist heute nicht bekannt.
Die Entstehung der Vielfalt der Antikörper
Die Vielfalt entsteht durch Rearrangement (somatische Rekombination). Zur variablen
Region eines Antikörpers steuert sowohl die schwere Kette, als auch die leichte bei.Nun ist
der variable Anteil der Kette nicht einfach als Ganzes in der DNA kodiert, sondern in getrennt
liegenden Teilsegmenten. Für die variable Region der schweren Kette gibt es drei getrennte
Segmente: V, D und J (variable, diversity, joining). 51 (V), 27 (D) und 6 (J) sehr ähnlichen
Segmenten jedoch unterschiedliche Variationen. Ein fertiger, für eine variable Region
kodierender Genabschnitt wird dadurch "zusammengewürfelt", dass nach dem Zufallsprinzip
ein V-Segment mit einem D-Segment und einem J–Segment rekombiniert wird. Ein
Enzymkomplex schneidet die dazwischenliegenden DNA-Stücke heraus. Dabei kommt es
häufig zusätzlich zum Verlust oder zum Hinzufügen einzelner Basen zwischen den drei
Segmenten, was zu zusätzlicher Variabilität führt (junktionale Variabilität oder imprecise
joining).
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Sinngemäß selbe Vorgang läuft an den Genorten der leichten Kette ab, doch gibt es dort
keine D-Segmente. Die Kombination von schwerer mit leichter Kette im fertigen Antikörper
stellt einen zusätzlichen Mechanismus zur Generierung von Variabilität her. Rekombination
von schweren und leichten Ketten ergeben sich bereits 3,5x106 verschiedene
Antikörpermoleküle.
Nach Fertigstellung eines funktionierenden Antikörpers tritt im Lauf einer Immunantwort ein
weiterer Mechanismus auf, der die Variabilität noch steigert: somatische Hypermutation.
Dieser Vorgang führt zu Punktmutationen in den Kodons, die für die direkt mit dem Antigen
interagierenden Proteinschleifen kodieren.
Zusammenfassend tragen vier Mechanismen zur der Vielfalt der Antikörperbei:
die kombinatorische Vielfalt innerhalb der Ketten
die kombinatorische Vielfalt durch Kombination von schweren und leichten Ketten
die junktionale Variabilität
die somatische Hypermutation
Auf prinzipiell dieselbe Art geschieht auch der Wechsel von IgM, das ja in der Immunantwort
zunächst gebildet wird, zu IgG oder einer anderen Immunglobulinklasse (Isotypenwechsel
oder class switch). Die Genabschnitte für die konstanten Regionen der schweren Ketten
liegen in einem großen Cluster auf Chromosom 14. Den VDJ-Genabschnitten am nächsten
liegt das Gen für die konstante Region der -Kette, das zunächst exprimiert wird, gefolgt von
denen für δ, γ, α und ε. Wenn im Verlauf der Immunantwort ein class switch eingeleitet wird,
werden z. B. die Gene für die konstante Region von μ und δ herausgeschnitten, sodaß die
unveränderte VDJ-Kombination nun neben dem Gen für die konstante Region von γ zu
liegen kommt. Das führt dazu, dass nun ein IgG gebildet wird, dessen variable Region, und
damit Antigenspezifität, ident ist mit der des vorher gebildeten IgM. Analog IgA und IgE
gebildet werden. Die Steuerung für den class switch erfolgt dabei durch Cytokine, die
hauptsächlich von T-Zellen stammen.
55.Immunologie nach der Geburt?
56. Autoimmunität?
1. Induktion einer Immunantwort durch Virusinduzierte T-Zell-Aktivierung:
zytotoxische T-Zellen können durch Zielzellen erst dann aktiviert werden,
wenn sie ein Kostimulatorsignal über die Antigen-präsentierenden-Zellen
bekommen.
2. Induktion einer Auto-AK-Bildung mit T-Zell-Hilfe nach auto-AK-vermittelter AGPräsentation. Autoreaktive B-Zellen können keine Auto-AK bilden, wenn ihnen
die T-Zelle fehlt. Über ihr Ig können sie aber Moleküle erkennen, binden,
prozessieren und präsentieren, die aus einem Auto-AG und einem Fremd-AGM.Sabedin_______________________________________________________________________________________________________
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Teil bestehen.
Induktion einer Autoimmunität durch molekulares Mimikry. Eine bestimmte AG
(Virus, Bakterium) hat größere Ähnlichkeit mit körpereigener Struktur. Bei
Infektion damit richtet sich Körper dagegen und gegen sich selbst.
4. Induktion einer Autoimmunerkrankung nach Virusinfektion durch MHC-Klasse-IIAG. Induktion durch IFN-: Virus infiziert Zellgruppe  Oberflächenmoleküle von
T-Lymphozyten als „fremd“ erkannt  Sekretion von IFN-  auf nicht
beteiligten Zellen bilden sich MHC-Klasse-II-AG  autoreaktive T-Zellen
zerstören diese.
5. Induktion von Autoimmunität durch Verlust von Regulationsmechanismen:
CD4+ + CD8+-T-Zellen können regulierend wirken  Verslust  Autoimmunität.
Anti-Idiotypische AK richten sich gegen Determinanten der hypervariablen
Region der AK  trägt zur Toleranz bei. Durch Gabe von normaler Ig kann
Gleichgewicht wieder hergestellt werden.
3.
Entstehung von Autoimmunerkrankugne braucht 2 Dinge:
- genetische Komponente und
- Umwelteinflüsse.
57. Immunologische Krankheiten?
Siehe Rheumatoide Arthritis, SLE, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom,
Sklerodermie,Dermatomyositis, Polymyositis, Sarkoidose.
58. Immunmangelerkrankungen?
(=Immundefekte Erkrankungen)
Störungen der B-Zell-vermittelten Immunität
X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie (Bruton-Typ)
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Definition: Dieser Krankheit ist durch eine Entwicklungsstörung der B-Zell-Vorstufen
gekennzeichnet. Die Patienten produzieren keine reifen B-Lymphozyten. Leichtketten
werden nicht gebildet, im Serum fehlen IgA, IgM, IgD und IgE vollständig, IgG ist nur in
geringen Mengen vorhanden.
Pathogenese: Als molekulare Ursache wurde ein Defekt einer Tyrosinkinase(Bruton tyrosin
kinase btk) festgestellt, der eine Störung der Signaltransduktion der B-LymphozytenVorstufen zur Folge hat. Das Gen für die btk ist am langen Arm des X-Chromosoms
lokalisiert. Männliche Patienten werden mehr bertoffen.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Lymphknoten und Tonsillen sind deutlich
verkleinert, das mukosaassoziierte lymphatische Gewebe (MALT) ist unterentwickelt.
Plasmazellen fehlen vollständig. Die Erkrankung manifestiert sich erst im Alter von ca. 6
Monate, da die Kinder bis zu disem Zeitpunkt noch durch mütterliche Antikörper geschützt
sind. Die Betroffenen erkranken an bakteriellen Infekten. Durch den Mangel an
neutralisierenden Antikörpern kann es auch zu erhöhter Anfälligkeit gegenüber
Virusinfektionen kommen.
Gewöhnliche variable Immundefizienz
Definition: Unter deisem Sammelbegriff wird eine heterogene Gruppe von Erkrankungen
zusammengefasst. Diagnose beruht in erster Linie auf dem Ausschluss anderer definierter
Ursachen für einen Antikörpermangel.
Pathogenese: Der gemeinsame Nenner ist eine Hypogammaglobulinämie, die meist alle
Antikörperklassen betrifft. Die Patienten haben eine normale B-Lymphozyten-Zahl,
entwickeln jedoch keine Plasmazellen.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Die klinische Symptomatik beruht wie bei der XChromosomal vererbten Agammaglobulinämie vom Bruton-Typ auf dem Antikörpermangel
und ist mit dieser weitgehend identisch. Es besteht ebenfalls ein erhöhtes Erkrankungsrisiko
für Autoimmunerkrankungen, insbesondere für die perniziöse Aämie.
Isolierte IgA-Defizienz
Definition: Die isolierte IgA-Defizienz stellt den häufigsten Defekt des humoralen
Immunsystems dar. Die betroffene weisen extrem niedrige Serum-IgA-Spiegel auf und
produzieren auch fast keine sekretorisches IgA. Die Zahl der IgA-positiven Lymphozyten ist
meist normal, sie können jedoch nicht zu IgA-Plasmazellen differenzieren.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Die betroffenen Personen sind meist gesund, bei
nur wenigen treten sinonasale, intestinale und urogenitale Infektionen auf. Diese sind durch
den fehlenden Schutz des IgA als hauptsächliches Immunglobulin der Schleimhäute bedingt.
Störungen der T-Zell-vermittelten Immunität
DiGeorge-Syndrom
Definition: Die Patienetn mit dieser nichthereditären Erkrankung weisen zusätzlich zum
Fehlen der T-Lymphozyten charakteristische Defekte auf, die durch eine fehlerhafte
Entwicklung der 3 und 4 Schlundtasche bedingt sind.
Pathogenese: Als Störung findet sich ein Deletion im Bereich der Chromosom 22.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Die T-Zell-Defizienz wird durch Fehlen oder
Hypoplasie des Thymus hervorgerufen. Dies bedingt ein vermehtes auftreten von viralen
Infektionen und Mykosen. Plasmazellen kommen in normaler Menge vor. Zusätzlich zur
Störung des Immunsystems findet sich eine Tetanie (durch ein Fehlen der Nebenschilddrüse
bedingt), Fehlbildungen des Herzens und des Aortenbogens sowie eine charakteristische
Fehlbildung des Gesichtes (Hypertelorismus = weit ausenanderstehende Augen u. breiter
Nasenrücken).
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Wiskott-Aldrich-Syndrom
Definition: Das Wiskott-Aldrich-Syndrom zeichnet sich durch Immundefekte, Ekzemneigung
und Thrombozytopenie aus und wird X-chromosomal vererbt. Neben einer Verminderung der
T-Lymphozyten findet sich auch ein Mangel an IgM.
Klinisch-pathologische Korrealtionen: Die Patienten erkranken gehäuft an eitriegen
Infektionen und entwickeln schwere ekzematöse Hautveränderungen. Es können maligen
Lymphome auftreten.
Hyper-IgM-Syndrom
Definition: Diese X-Chromosomal vererbte Syndrom ist durch das Fehlen aller
Immunglobuline mit Ausnahme vom IgM charakterisiert. Die B- und T-Zell-Entwicklung läuft
normal ab.
Pathogenese: Der Defekt beruht auf einem Fehlen der Expression von CD40L, dem
Liganden des kostimulierenden Rezeptors CD40. Dies bedingt eine Funktionsstörung der THelferlymphozyten und hat neben dem T-Zell-Defekt auch einen Verlust der
„Gedächtnisfunktion“ der B-Lymphozyten zur Folge.
Morphologie: Aufgrund der fehlenden T-Helfer-Funktion enzwickeln sich in Lymphfollikeln
keine Keimzentren, B-Lymphozyten differenzieren nicht zu Plasmazellen und der
Immunglobulinklassenwechsel findet nicht statt.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Die Patienten erkranken gehäuft an bakteriellen
und parasitären Infekten.
Schwere kombinierte Immundefekte
Syn: SCID, serve rcombined immunodeficiency disease
Definition: Unter diesem Sammelbegriff werden Erkrankungen zusammengefasst, die durch
genetisch bedingte Defekte sowohl der humoralen als auch der zellvermittelten Immunität
bedingt sind.
Pathogenese: Die Defekte sind sehr unterschiedlich, betroffen sind meist Funktionen der TLymphozyten.
- X-chromosomal vererbte Form: Die Ursache der häufigsten Form der SCID (über
50%) liegt in Mutation der -Kette mehrerer Zytokinrezeptoren. Dadurch fällt die
Funktion von Zytokinen aus, die als Wachstumsfaktoren für die Entwicklung von Tund B-Lymphozyten unentberlich sind.
- Adenosin-Deaminase(ADA)-Defekt: Die häufigste autosomal-rezessiv vererbte
Form der SCID wird durch den Defekt eines Enzyms des Purinabbaus verursacht.
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-
Purin-Nukleotid-Phosphorylase(PNP)-Defekt: Diese Form einer
Purinabbaustörung zeigt im Wesentlichen den gleichen Phänotyp wie die ADADefizienz.
Seltenere autoaomal-rezessiv vererbte SCID-Formen:
- Defekte des IL-2-Gens zeigen eine mildere Verlaufsforn
- Defekte der Jak-3-Kinase, einer Komponente der Signaltransduktionskette der
-Rezeptor-Untereinheit, zeigen eine schwere Verlaufsform.
- Defekte der ZAP-70-Kinase führen zu einem Fehlen von CD8-T-Lymphozyten.
- Defekt im T-Zell-Rezeptor/CD3-Komplex haben ebenfalls eine Reduktion der CD8T-Lymphozyten zu Folge.
- Für das Rearrangement des T- und B-Zell-Rezeptors ist eine Rekombinase
verantwortlich. Mutationen von Genen, die diese Rekombinase aktivieren, blockieren
T- und B-Lymphozyten in ihrer Entwicklung, da sie das Gen-Rearrangment
verhindern.
- Mutationen von Transkriptionsfaktoren, die die Expression von MHC-Molekülen der
Klasse II verhindern, blockieren die Entwicklung von CD4-T-Lymphozyten, da diese
von der Antigenpräsentation durch MHC-II-Moleküle im Thymus abhängig ist.
- Derzeit unbekannte Störungen liegen der schweizerischen Agammaglobulinämie
(Defekt der lymphatischen Stammzelle) und der retikulären Dysgenesie (Defekt der
hämatopoetische Stammzelle) zugrunde.
Klinisch-pathologische Korrelationen: Eine Knochenmarktransplantation ist in den
meisten Fällen die einziege Therapiemöglichkeit. Bei der ADA-Defizienz besteht auch die
Möglichkeit einer Enzymsubstitution.
59. Funktion von T-Zellen
T-Zellen haben grundsätzlich drei Hauptfunktionen:
(CD4-) TH2-Zellen leisten B-Zellen Hilfe, Antikörper herzustellen
(CD4-) TH1-Zellen aktivieren Makrophagen, intrazelluläre Erreger abzutöten
zytotoxische (CD8-) T-Zellen töten virusbefallene Zellen
Die Rolle von TH2-Zellen im Ablauf einer humoralen Immunreaktion
TH2-Zellen stellen die T-Zell-Hilfe zur Verfügung, die Bedingung für die Produktion
spezifischer Antikörper ist.
Beispiel: Das Bakterium dringt ins Bindegewebe ein und vermehrt sich. Nichtadaptive
Abwehrmaßnahmen laufen an: das Bakterium aktiviert Komplement über alternativen Weg,
wird von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten phagozytieren. Von den Phagozyten
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freigesetzte Mediatoren lösen zusammen mit den aktivierten Serumproteinsystemen eine
Entzündungsreaktion aus. Von Makrophagen freigesetztes TNF-α begrenzt die Entzündung
lokal; ableitende Blutgefäße werden durch Gerinnung verstopft. Mit dem verstärkten
Lymphstrom werden sowohl freie Bakterien als auch Makrophagen in die regionalen
Lymphknoten geschwemmt.
Lymphknoten: Makrophagen und andere APC haben die Erreger aufgenommen und "klein
gehackt", d. h. die Antigene zu Peptiden prozessiert und in Spalt von MHC-II –Molekülen
gebracht. Durch die Auseinandersetzung mit den Bakterien, z. B. das Erkennen von
Bakterienbestandteilen durch Toll-like receptors, werden die APC aktiviert und exprimieren
kostimulatorisch wirkende Transmembranproteine wie B7. Naive CD4-T-Zellen erkennt
MHC-II-Bakterienpeptid-Kombination. Es entsteht ein mehrfacher Signalvorgang: ein Signal
erreicht die T-Zelle über den T-Zell-Rezeptor. Weitere Signale kommen über das
Transmembranprotein CD28 oder ähnliche Proteine, die die B7-Moleküle auf der APC
erkennen. Durch das wird eine rasche Proliferation angeregt. Es entsteht ein Zellklon: alle
Nachkommen haben den identischen, "nützlichen" T-Zellrezeptor der ursprünglichen Zelle,
der das bakterielle Peptid in Zusammenhang mit MHC-II erkennt. Die Zellen des Klons
differenzieren zu (CD4-) TH2- oder (CD4-) TH1-Zellen. Sie sind nun nicht mehr "naiv",
sondern können "Effektorfunktionen" ausüben. Diese Differenzierung drückt sich in einem
veränderten Rezeptorbesatz und der Fähigkeit zur Sekretion von Zytokinen aus: bei TH2Zellen z. B. IL-4, IL-5, die für die Hilfe für B-Zellen wichtig sind, IL-2, das als
Wachstumsfaktor zur Aufrechterhaltung der eigenen Proliferation notwendig ist, sowie IL-3
und GM-CSF, die für vermehrte Nachproduktion von Leukozyten im Knochenmark sorgen.
Pharmakologisch: Zyklosporin A und verwandte Medikamente wirken immunsuppressiv
hauptsächlich durch Interferenz mit der IL-2-Rückkoppelungsschleife. Sie verhindern damit
die Proliferation einer aktivierten T-Zelle zu einem Effektorzellklon. Alle drei T-Zelltypen sind
in ihrer Proliferation von autokrinem IL-2 abhängig.
Erkennt B-Zelle im Lymphknoten mit passendem B-Zellrezeptor bakterielles Antigen, nimmt
die B-Zelle den Bakterienteil auf, verarbeitet das Antigen, und präsentiert es ebenfalls auf
MHC-II-Molekülen. Die B-Zelle wird aber noch nicht aktiviert: es fehlt noch die
"Entsicherung". Diese tritt ein, wenn im LK eine Zelle aus dem aktivierten TH2-Klon auf diese
B-Zelle trifft: die TH2-Zelle erkennt das auf dem B-Zell-MHC-II präsentierte Antigen-Peptid,
für das sie aktiviert ist, und reagiert mit der Ausschüttung von IL-4 und IL-5. Jetzt sind alle
Bedinungen erfüllt, um die B-Zelle zu aktivieren: sie beginnt zu proliferieren und wird zum
Kern eines Sekundärfollikels. Follikuläre dendritische Zellen fixieren bakterielles Antigen
außen an ihrer Zelloberfäche, um den entstehenden B-Zellklon mit ausreichender
Stimulation über den B-Zellrezeptor zu versorgen. Die B-Zellen differenzieren zu
Plasmazellen und beginnen zunächst IgM zu erzeugen. Durch class switch in einem Teil der
Zellen wird später IgG produziert. Schleimhautinfektionen erfolgt oft früh ein class switch zu
IgA.
Die entstehenden Antikörper tragen dazu bei, dass die schon laufenden nicht-adaptiven
Abwehrmechanismen wesentlich effizienter eingesetzt werden: Komplementaktivierung,
Opsonisierung und Phagozytose werden nun gezielt gegen den Eindringling gerichtet und
massiv verstärkt.
Wenn die Infektion erfolgreich bekämpft, produzieren ausgereifte Plasmazellen noch
unterschiedlich lange Antikörper, sodaß eine gewisse Zeit lang ein Schutz vor Reinfektion.
Außerdem differenzieren einiger B-Zellen zu Gedächtniszellen (memory cells). Tritt der
Erreger später wieder in Erscheinung, können diese wesentlich schneller reaktiviert werden.
Die humorale Immunreaktion bei einer Zweitinfektion ist daher schneller und stärker. Man
bezeichnet dieses Phänomen als „immunologisches Gedächtnis“.
Die Rolle von TH1-Zellen
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Beispiel an Mykobakterien: Mycobakterien werden von Makrophagen zwar aufgenommen,
aber meist nicht abgetötet. Sie vermehren sich sogar in den Phagolysosomen, geschützt vor
Antikörpern und zytotoxischen T-Zellen. Makrophagen werden jedoch in einem qualitativ
veränderten, "aktivierten" Zustand gebracht, in denen es ihnen doch gelingt, mit den
Erregern fertig zu werden. TH1-Zellen erledigen diese Spezialaufgabe mit Hilfe des
Signalmoleküls Interferon-γ (IFN-γ).
Mycobakterienpeptide werden dadurch in relativ hoher Dichte auf MHC-II präsentiert.
Erkennt eine vorbeikommende naive (CD4-) T-Zelle diese Peptide, entwickelt sie sich zu
einer TH1-Effektorzelle und exprimiert IFN-γ und ein Oberflächenmolekül, CD40-Ligand. Der
präsentierende Makrophage erkennt IFN-γ und CD40-Ligand mit dem Partnermolekül CD40,
und beide Zellen reagieren auf die Interaktion mit der Freisetzung von TNF-α. Diese löst
eine Reihe von Effektoren aus:
bessere Verschmelzung der Phagosomen mit Lysosomen
Produktion des bakterizid wirkenden NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS)
Bildung von zahlreichen reaktiven Sauerstoffverbindungen
Induktion antimikrobieller Peptide
TH1-Zellen koordinieren die Immunantwort durch weitere Zytokine. Sie beschleunigen ihre
eigene Proliferation durch IL-2. IL-3 und GM-CSF lösen die Produktion neuer Phagozyten im
Knochenmark aus. MCF (macrophage chemotactic factor) lockt neue Makrophagen an den
Infektionsherd. Das sowohl aus Makrophagen wie aus TH1-Zellen stammende TNF-α
verändert das Gefäßendothel, sodaß Makrophagen im Blutstrom die "Ausstiegsstelle"
erkennen.
Manchmal gelingt es nicht die Infektionsquelle zu eliminieren: TH1-Zellen sind auch in
diesem Fall noch von Nutzen, indem sie zur Granulombildung beitragen. Fehlen die TH1Zellen, z. B. durch eine fortgeschrittene AIDS-Infektion, bricht diese Mauer zusammen:
Tuberkulose breitet sich rasch aus und führt zum Tod des Patienten.
Für die Rolle von zytotoxischen T-Zellen siehe Frage 45.
60. B/T-Zellentwickung?
B-Lymphozyten
B-Lymphozyten entstehen aus pluripotenten Stammzellen über lymphatische
Vorläuferzellen. Während der Embryonal- und Fetalperiode findet die primäre B-ZellEntwicklung zunächst im Dottersack statt, später in der Leber und schließlich im KM. Beim
Erwachsenen ebtwickeln sich die B-Zellen überwiegend im KM (B= bone marrow). Die
Entwicklung wird durch Wachstumsfaktoren und Adhäsionsmolekülen reguliert.
B-Zellen und die davon abgeleiteten Plasmazellen können Immunglobuline (=Antikörper)
produzieren. Sie sind für die Antigenerkennung verantwortlich.
B-Zell-Aktivierung
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Reife B-Zellen besitzen einen funktionellen B-Zell-Rezeptor, der aus membranständiegen
Immunglobuline (IgM, IgD) besteht, die mit den Oberflächenmolekülen CD79a / CD79b und
Ig/ assoziiert sind. Der B-Zell-Rezeptor ist für die Antigenerkennung sowie für die B-ZellAktivierung verantwortlich.
Die direkte B-Zell-Aktivierung findet durch eine Quervernetzung von mehrere
Immunglobulinmolekülen durch entsprechende Antigene statt (sog. 1. Signal). Dazu müssen
die Epitope in repetitiver Form auf dem Antigen vorliegen. Liegen Epitope einzel vor, kann
eine gerichtete B-Zell-Aktivierung durch Interaktion von T- und B-Zellen über eine HLAKlasse-II-vermittelte Antigenpräsentation stattfinden. Durch diese Interaktion werden lösliche
und membrangebundene Moleküle (CD40) und Zytokine vermehrt gebildet (sog. 2. Signal),
die als wichtiege kostimulatorische Signale die spätere Aktivierung modulieren. Bleiben diese
kostimulatorischen Signale aus, werden die B-Zellen inaktiviert oder auch eliminiert. Die
sekretion verschieden Zytokne (z.B. Il-3, IL-4, IL-6 und IL-7) wirken regulierend auf
Proliferation und Differenzierung der B-Zellen zu Plasmazellen. Diese sezernieren
spezifische Antikörper.
B-Zelldifferezierung
Die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen als Reaktion auf einen primären antigen
Stimulus wird als Primärantwort bezeichnet. Es werden vorwiegend Immunglobuline vom
Typ IgM produziert. Die dabei entstehenden Gedächtniszellen (memory-Zellen) können
nach erneutem Antigenkontakt wiederum spezifische Antikörper produzieren.
Diese sog. sekundäere Immunantwort ist ausgeprägter und schneller als die Primärantwort
und umfasst die Synthese von Immunglobulinen der Typen IgG, IgA und IgE. In der Regel
besitzen sie eine höhere Affinität für das Antigen als die Antikörper der Primärantwort. Die
sekundäere Immunantwort findet überwiegend in den Keimzentren von LK, Milz und PeyerPlaques statt.
B-Zellen, die Rezeptoren für IgM und IgD besitzen, können zu IgG-, IgA-oder IgE-Rezeptorpositiven Zellen und/oder zu IgG-, IgA- und IgE-sezernierenden Zellen ausreifen. Diesen
Prozeß bezeichnet man als Immunglobulinklassen-Switch. Der ImmunglobulinklassenSwitch wird durch spezifische Stimuli induziert, so z.B.- der Wechsel zu IgE und IgG4 durch
IL-4, zu IgG2 durch Interferon- und zu IgA durch TGF-.
T-Lymphozyten
T-Lymphozyten (T = Thymus) entstehen aus hämatopoetischen Vorläuferzellen im KM und
reifen im Thymus, von wo aus sie in periphere lymphatische Organe auswandern. Die Zellen
wandern während ihrer Entwicklung zunächst in die Thymusrinde (Kortex), wo sie mit den
kortikalen Epithelzellen in Kontakt treten und sich über verschiedene Stadien zu reifen CD4+oder CD8+-Zellen entwickeln. Schließlich gelangen sie in das Thymusmark, von wo sie in die
Peripherie ausgeschwem weden.
In der Thymusrinde werden T-Zellen durch Kontakt des T-Zell-Rezeptors mit „Selbst“Antigen-HLA-Molekülen auf kortikalen Thymusepithelzellen selektioniert. Dabei laufen
folgende Prozese ab: Die T-Zellen, die Autoantigene erkennen können (und somit auf das
„eigene“ Gewebe schädigend wirken), sterben: negative Selektion; klonale Deletion.
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T-Zellen, welche die HLA-Moleküle von thymischen Epithelzellen erkennen können und
„nicht-schädigende“ Rezeptoren besitzen, überleben. Dieser Vorgang wird als positive
Selektion bezeichent, die mit der Entwicklung der „Selbst“-Toleranz“ einhergeht.
T-Zell-Aktivierung
Für T-Zell-Aktivierung sind neben T-Zell-Rezeptor-vermittelten Antigenkontakt sog.
akzessorische Moleküle wirksam. Das T-Zell-assoziierte Molekül ist CD28, das nach T-ZellAktivierung exprimiert wird.
CD3, CD4 und CD8 stellen sog. Adhäsionsmoleküle dar. CD4 oder CD8 sind mit dem
T-Zell-Rezeptor/CD3-Komplex assoziiert und sind für die Bindung mit HLA-Klasse-I- oder
HLA-Klasse-II-Antigenen notwendig.
T-Zell-Rezeptor
T-Lymphozyten tragen an ihrer Oberfläche einen "T-Zell-Rezeptor", mit dem sie kurze
Antigen-Peptide erkennen können, wenn diese ihnen auf MHC-Molekülen präsentiert
werden. Für diese Erkennung werden Oberflächenproteine benötigt: CD4 oder CD8.
So genannte zytotoxische T-Zellen sind CD8-positiv. Sie sind unmittelbar gefährlich: sie
können z. B. virusbefallene Zellen abtöten.
CD4-T-Zellen, oder T-Helferzellen: Es gibt zwei Arten:T-Helferzellen Typ1 (TH1) und Typ2
(TH2). TH1-Zellen helfen Makrophagen beim Abtöten intrazellulärer Erreger, TH2-Zellen die
Hilfe zur Antikörperproduktion.
Der T-Zell-Rezeptor ähnelt grob dem Fab-Fragment eines Antikörpers: er besteht aus zwei
Ketten (α:β bzw. γ:δ), und hat an der "Spitze" eine variable Region, die ebenso durch
somatische Rekombination aus V-, D- und J-Segmenten entsteht. Der T-Zellrezeptor erkennt
aber keine großen Epitope, wie ein Antikörper, sondern kleine lineare Peptide; und auch
diese nur, wenn sie in den Spalt eines MHC-Moleküls eingebaut sind.
61. Humorale und Zelluläre Immunabwehr?
Prinzipiel unterscheidet man:
- unspezifischen (angeboren, nicht-adaptiven) Abwehr und
- spezifischen (erwoerbene, adaptive) Abwehr.
Beide untergliedern sich jeweils in:
- eine zelluläre und
- eine humorale Komponente.
Unspezifische (angeborene) zelluläre Abwehrsystem
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Die unspezifischen Abwehrzellen sind teil des angeborenen unspezifischen Immunsystems.
Die Phagozytose ist dabei der wichtigste Mechanismus. Darüber hinaus hat ein Teil dieser
Zellen auch Aufgaben im Rahmen der spezifischen Immunantwort (Antigenpräsentation).
Die gruppe der unspezifischen Abwehrzellen ufasst Granulozyten sowie die Zellen des
mononukleär-phagozytischen Systems.
Granulozyten
Neutrophile Granulozyten können viele harmlose Bakterien direkt phagozytieren, nicht
jedoch die meisten Pathogene, die von einer Polysaccharidhülle umgeben sind.
Phagozytose dieser Erreger ist nur nach Opsonisierung durch Komplement, oder später,
nach einer adaptiven Immunantwort, durch die Kombination von Antikörpern und
Komplement, möglich. Nach der Ausübung ihrer Funktion gehen neutrophile Granulozyten
rasch in Apoptose und werden von Makrophagen beseitigt.
Mononukleäres phagozytisches System (MPS)
Das mononukleäres phagozytische System stellt einen wichtiegen Teil des sog.
retikuloendothelialen Systems (RES) dar.
Man unterscheidet:
- nichtspezialisierte Makrophagen (Monozyten des Blutes, Gewebe- und
Exudatmakrophagen, Osteoklasten und organspezifische Makrophagen wie z.B. die
Kupfer-Sternzellen) von
- spezialisierten antigenpräsentierenden Zellen (interdigitierende Zellen, follikuläre
dentritische Retikulumzellen, Langerhans-Zellen der Haut).
Aus einer undifferenzierten Knochenmarkszelle entwickelt sich unter dem Einfluss von
Zytokinen Monoblasten, die sich im KM zu Promonozyten und Monozyten differenzieren.
Die Blutmonozyten wandern in die verschiedenen Gewebe ein, wo eine Differenzierung in
Gewebsmakrophagen stattfindet.
Bei den interdigitierenden dentritischen Zellen handelt es sich um eine besondere
Differenzierungsform von Zellen des MPS, die in der sog. T-Zone des Lymphknotens als
antigenpräsentierende Zellen fungieren. Sie sind zur Phagozytose und zur
Antigenaufbereitung (Antigenprozessierung) befähigt.
Follikuläre dentritische Zellen, deren zellulären herkunft umstritten ist, stellen eine
spezialisierte Population von antigenpräsentierenden Zellen der B-Zone des Lymphknotens,
der Milz und der Peyer-Plaques dar. Die follikulären dentritischen Zellen präsentieren
Antigen-Antikörper-Komplexe auf der Oberfläche mit Hilfe von Fc-Fragment-Rezptoren.
Zusätzlich besitzen sie Komplementrezeptoren. Follikuläre dentritische Zellen interagieren
mit B- und T-Zellen.
Unspezifische (angeborene) humorale Abwehrsystem
Dazu gehören:
- Komplementsystem
- Zytokinen
- Defensinen.
Spezifisches (erworbenes) zelluläres Abwehrsystem
Lymphozyten sind die zentralen Bestandteile der spezifischen Immunantwort.
Nach ihrer Funktion unterscheidet man die B-Zellen und die T-Zellen sowie die natürlichen
Killerzellen.
B-Zellen sind die Vorläufer von antikörper-prodozierende Plasmazellen.
T-Zellen besitzen einerseits einerseits regulatorische Funktionen für die B-Zell-Antwort,
andereseits sind sie auch direkt an der Lyse von virus-infizierten Zellen und Tumorzellen
beteiligt.
Spezifisches (erworbenes) humorales Abwehrsystem
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Die humorale Abwehrsystem wird durch die von B-Zellen sezerniereten Antikörper gesteuert.
62. Überempfindlichkeitsreaktionen des Immunsystems:
Als Allergie (=Immunologische Überempfindlichkeitsreaktion) bezeichnet man eine
pathologisch gesteigerte Reaktionsbereitschaft des Immunsystems, gegen exogene, sog.
Allergene, zu reagieren. Nach der Klassifikation nach GELL und COOMBS unterscheidet
man 5 Reaktionstypen (I – V).
Typ-I Reaktion: IgE-vermittelte Reaktion:
"Soforttyp" oder "anaphylaktischer Typ". IgE binden an den Fcε-Rezeptor auf Mastzellen und
werden dort durch ein Allergen quervernetzt, was zur Ausschüttung von Histamin und
chemotaktischen Molekülen führt. Dadurch entsteht eine anfangs Histamin-, später Zellbetonte Entzündungsreaktion. Mastzellen sitzen vorwiegend unter Epithelien, die als
Eintrittspforten für Parasiten in Frage kommen, also in der Haut und in den Schleimhäuten
von Atemwegen und Magen-Darm-Trakt. In diesem Fall richten sich die eigentlich zur
Bekämpfung von Parasiten entwickelten Mechanismen gegen harmlose exogene Antigene,
die meist entweder inhaliert oder mit der Nahrung aufgenommen werden.
Einige Beispiele für häufige Typ I-Auslöser:
INHALATIONSANTIGENE:
Pollen, Pilzsporen von Schimmel, Tierantigene, Hausstaubmilbenantigen
NAHRUNGSMITTELALLERGENE:
Nüsse: Erdnuss, Haselnuss
Früchte: Kiwi, Erdbeere, Orange, Apfel
Gemüse: Fenchel, Sellerie
Milch: α-Lactalbumin, β-Lactoglobulin, Kasein
Eier: Ovalbumin
Fisch: Dorsch, Lachs, Thunfisch, Forelle
Meeresfrüchte
Auch oral aufgenommene Medikamente wie Penicillin können Typ I-Reaktionen auslösen.
Wenn ein Patient berichtet, "gegen Milch allergisch" zu sein, ist das häufig nicht auf IgE
gegen Milcheiweiße, sondern auf Laktoseintoleranz zurückzuführen. Der mit dem
Lebensalter zunehmende Mangel des Enzyms Laktase, das den Milchzucker in seine
Einfachzucker spaltet, betrifft in Mitteleuropa ca. 15% der Erwachsenen und führt zu
Durchfällen, die osmotisch sowie durch bakterielle Fehlbesiedlung bedingt sind. Andere
Beispiele für Pseudoallergien sind Fructoseintoleranz bei Obst, Histaminbildung auf
Fischoberflächen oder flush-Symptomatik durch intensive Glutamat-Würzung in chinesischer
Küche.
Typ I-Allergien werden zwar häufig durch inhalative oder orale Aufnahme ausgelöst, doch
sind auch andere Wege möglich: Latexpartikel können z. B. direkt auf der Haut
Quaddelbildung und Juckreiz auslösen. Besonders effizient kann die Epithelbarriere natürlich
durch Injektion überwunden werden: das gilt nicht nur für die Auslösung von
Medikamentenallergien wie jene gegen Penicillin, sondern auch für die gegen Bienen- oder
andere Insektengifte.
Die wichtigste Komponente der Therapie einer Typ-I-Allergie, speziell bei allergischem
Asthma, ist die Allergenkarenz: der Kontakt des Patienten mit dem auslösenden Allergen
muss so weit wie möglich vermieden werden. Falls dies nicht geschieht, führt folgender
Pathomechanismus allmählich zu einer Ausweitung der Allergenpalette: Mastzellen, die
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durch Quervernetzung ihrer IgE aktiviert werden, schütten nicht nur ihre Granula aus,
sondern verfügen auch über Mechanismen, die in der Nähe befindliche B-Zellen zum class
switch zu IgE bewegen können. Das geschieht z.B. über Expression von CD40-Ligand auf
der Mastzelloberfläche und durch Freisetzung von IL-4. Das bedeutet, dass der Patient
gegen Antigene, gegen die er früher IgM oder IgG gebildet hat, nun auch IgE produziert.
Damit wird er allmählich gegen immer mehr Antigene allergisch.
Typ-II Reaktion: Antikörpervermittelte Zytotoxizität
Bei diesem Typ entsteht Gewebsschädigung durch Antikörper, die direkt gegen körpereigene
Zielstrukturen gerichtet sind. Meist, aber nicht immer, gehen dabei Zellen zugrunde. Das ist
über zwei Mechanismen möglich: Komplementlyse bei Komplement-bindenden
Antikörpern oder ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity). Einige Beispiele von
Erkrankungen mit auslösenden Antigenen:
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Pemphigus vulgaris: Interzellularsubstanz zwischen Keratinozyten.
Bullöses Pemphigoid: Basalmembran der Haut
Myasthenia gravis: Acetylcholinrezeptor der motorischen Endplatten
Goodpasture-Syndrom: Basalmembran der Lungenalveolen und Glomerula
Immun-hämolytische Anämie: Medikament an Erythrozytenmembranprotein
Immun-thrombozytopenische Purpura: Medikament an
Thrombozytenmembranprotein
Ein Sonderfall ist die Erythroblastosis fetalis bei Rhesusinkompatibilität, bei der die
Antikörper der in einer früheren Schwangerschaft sensibilisierten Rhesus-negativen Mutter
über die Plazenta in den Kreislauf des Rhesus-positiven Fetus gelangen. Auch AB0Transfusionszwischenfälle laufen nach einem Typ-II-Schädigungsmuster ab, wenn sich auch
in diesen beiden Fällen das Immunsystem natürlich nicht gegen Zellen desselben
Individuums richtet.
Typ-III Reaktion: Schädigung durch Ablagerung von Immunkomplexen
Immunkomplexe sind ein normales Phänomen bei Abwehrreaktionen. Mechanismen wie der
Abtransport über CR1 auf Erythrozyten oder die Phagozytose durch Gewebsmakrophagen
dienen ihrer Entsorgung. Erst, wenn die Entsorgungssysteme überlastet werden, treten
Krankheitserscheinungen auf. Bestimmend für die Lokalisation von Gewebsschäden ist die
Größe der Immunkomplexe (=Antigen-Antiköper-Komplexe).
Sind etwa gleich viele Moleküle von Antigen und Antikörper vorhanden, entstehen große,
dreidimensional vernetzte Strukturen, die Präzipitate bilden und vor Ort liegen bleiben. Sind
Antigen oder Antikörper in starkem Überschuss vorhanden, entstehen kleine, lösliche
Immunkomplexe, die mit dem Blut im Organismus verteilt werden und erst an
Filtrationsstellen liegen bleiben.
So unterscheidet man zwei Untertypen:
Bei der Arthus-Reaktion bilden sich relativ große Komplexe, die lokal liegen bleiben und
über Komplementaktivierung und Phagozytenrekrutierung eine lokale Entzündungsreaktion
auslösen (z.B. exogen-allergischen Alveolitis). Wenn Inhalationsallergene in hohen
Konzentrationen auftreten, reagiert das Immunsystem oft nicht mit der Produktion von IgE,
sondern IgG. Das führt zur Ablagerung von Immunkomplexen in der Alveolarwand, gefolgt
von einer Entzündung. Beispiele und beteiligte Antigene sind:
Farmerlunge: Actinomyceten im Heu
Vogelzüchterlunge: Protein im Kot der Tiere
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Käsewäscherlunge: Schimmelpilze auf der Käserinde
Weinhauerlunge: Schimmelpilze auf Spätlesetrauben
Auch die Rheumatoide Arthritis hat eine Arthus-Komponente, da sich im Gelenk AntigenAntikörperkomplexe aus Rheumafaktor (= Antikörper gegen den Fc-Teil von IgG; meistens
vom IgM-, aber auch vom IgG-Typ) und IgG bilden.
Vom Typ der Serumkrankheit spricht man, wenn kleine Immunkomplexe mit dem Blut
verschleppt werden und sich an allen Filtrationsstellen ablagern: Glomerula, seröse Häute,
Gelenke, Arteriolen. Durch Komplementbindung und Rekrutierung von Phagozyten kommt
es im umliegenden Gewebe zu Entzündung und Zerstörungen. Beispiele:
Systemischer Lupus Erythematodes: viele Autoantigene (aus dem Zellkern)
Poststreptokokken-Glomerulonephrits: Streptokokkenantigene
Malaria-Nephritis: Plasmodien-Immunkomplexe
Eine Penicillinallergie kann auch als Typ-III-Reaktion ablaufen.
Typ-IV Reaktion: Schädigung durch eine zelluläre Immunreaktion
Dieser Typ wird als Spätreaktion oder als Reaktion vom verzögerten Typ bezeichnet. Dies
rührt daher, dass die meisten "klassischen" Allergien entweder dem Typ I oder dem Typ IV
zuzurechnen sind. Bei Typ I folgen die Krankheitserscheinungen der Allergenexposition
sofort (daher "Sofortreaktion"), bei Typ IV dauert das Intervall etwa 48 Stunden. Das ist die
erforderliche Zeit, bis T-Zellen und Makrophagen sich am Ort der Auseinandersetzung
akkumuliert haben. Die zelluläre Immunreaktion kann entweder den Charakter der
Makrophagenaktivierung mit TH1-Zellen, oder den einer zytotoxischen (CD8-) T-Zellantwort
haben.
Ein positiver Tuberkulintest zeigt eine klassische Spätreaktion. Dabei wird antigenes Material
aus Tuberkelbakterien durch das Epithel "gestempelt". Ein zwei Tage später auftretendes,
rotes, hartes, trockenes Knötchen zeigt, dass sich das Immunsystem des Getesteten bereits
mit Tuberkelbakterien auseinandergesetzt hat; entweder durch eine Infektion oder durch eine
BCG-Impfung. Das harte Knötchen stellt das zelluläre Infiltrat von TH1-Zellen und
Makrophagen dar.
Die Kontaktdermatitis ist das typische Beispiel einer Typ IV-Erkrankung. Sie beruht meist
darauf, dass körpereigene Proteine durch an sie bindende Metalle oder Haptene so
verändert werden, dass sie nach dem Transport mittels Langerhanszellen in den
Lymphknoten und Präsentation auf MHC-II spezifische Th1-Zellen aktivieren, die wieder in
die Haut zurückwandern und dort eine Makrophagenaktivierung einleiten.
Typische Auslöser sind:
Nickel: aus Uhren, Modeschmuck, Jeansknöpfen, Scheren...
Chromat: im Zement- bei Bauarbeitern, auch in Lederwaren
Pflanzenhaptene: Salben mit Kamillen-, Ringelblumen, Arnikazusätzen; starke
Kontaktallergien aus.
Klinisch erscheint eine Kontaktallergie ca. 48 h nach Antigenkontakt als rote, indurierte
konfluierende Papeln, trocken und schuppend.
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Typ IV-Reaktionen vom zytotoxischen Typ findet man naturgemäß im Zusammenhang mit
Viruserkrankungen: Exantheme bei Röteln, Masern etc., ebenso wie die
Leberfunktionseinschränkung bei Hepatitis B. Eine Autoimmunreaktion scheint die
Ausrottung der Insulin-produzierenden Zellen in den Inseln des Pankreas zu sein, die zum
Typ-I-Diabetes mellitus führt.
Typ-V Reaktion: Rezeptorstimulierende Antikörper
Da Antikörper praktisch gegen jedes Antigen gebildet werden können, ist es nicht
erstaunlich, dass die Antigenbindungsregion auch eine Form annehmen kann, die einem
Peptidhormon ähnelt. Das ist beim Mb. Basedow (engl. Graves´ disease) der Fall, bei der ein
spezifischer Antikörper den TSH-Rezeptor auf Schilddrüsenzellen so bindet, dass er diesen
auch aktiviert. Es resultier eine Schilddrüsenüberfunktion.
63. Anhang zur Frage 48, Obstruktive Lungenerkrankungen?
Um in die Alveolen zu gelangen, muß Luft die Atemwege passieren, die der Strömung einen
Widerstand (Resistance) entgegensetzen. Der Wiederstand wird durch das Lumen der
Atemwege, v.a. der mittleren Bronchien, diktiert. Das Lumen kann durch Schleim und durch
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Kontraktion der Bronchialmuskulatur eingeengt werden. Bei gesteigerter Resistenz spricht
man von obstruktiven Lungenerkrankungen.
Eine intrathorakale Zunahme der Resistance ist auf Verengung bzw. Verlegung der
Bronchien zurückzuführen, sei es durch Kompression von außen, durch Kontraktion der
Bronchialmuskulatur, durch Verdickung der Schleimhaut oder durch Verlegung des Lumen
mit Schleim. Meist sind die genannten Veränderungen Folgen von Asthma oder chronischer
Bronchitis.
Bei Asthma liegt eine Allergie gegen inhalierte Antigene vor (z.B. Blütenstaub, Polen). Diese
Antigene lösen eine Entzündung der Bronchialschleimhaut aus, die zur Freisetzung von
Histamin und Leukotrienen führt. Unter dem Einflüß dieser Mediatoren kontrahiert die
Bronchialmuskulatur, und Schleimsekretion sowie Gefößpermeabilität sind gesteigert. Auch
in der Schleimhaut sitzende Mikroorganismen können antigen wirken (infektallergisches
Asthma). Hier sind die Grenzen zur chronischen Bronchitis fließend. Eine obstruktive
Lungenerkrankung kann auch Folge von Mukoviszidose sein.
Eine extrathorakale Zunahme der Resistance tritt z.B. bei Stimmbandlähmung,
Glottisödem und Kompression der Trachea von außen auf (z.B. Tumoren, Struma). Bei der
sog. Tracheomalazie ist die Trachealwand aufgeweicht und kollabiert bei Inspiration.
Auswirkungen einer obstruktiven Lungenerkrankung ist einer eingeschränkte Ventilation.
Bei extrathorakalen Hindernissen ist meist vorwiegend die Inspiration betroffen, da der bei
Expiration steigende prästenotische Druck im Lumen der Atemwege die Engstelle weitet.
Intrathorakale Hindernisse beeinträchtigen vorwiegend die Expiration, da der bei Inspiration
sinkende intrathorakale Druck die Atemwege erweitert. Der Atemzeitquotient
(Expirationsdauer/Inspirationsdauer) nimmt zu. Die erschewerte Expiration überbläht die
Ductuli alveolares (zentrilobuläres Emphysem), die Retraktionskraft der Lunge nimmt ab
(Zunahme der Compliance), und die Atemmittellage wird in Richtung Inspiration verschoben
(Fassthorax). Dabei ist die funktionälle Residualkapazität erhöht. Durch die Zunahme von
Compliance und Resistance muß zur Expiration ein intrathorakaler Überdruck erzeugt
werden. Dieser bewirkt eine Kompression der Bronchiolen, so dass der
Atemwegswiderstand weiter zunimmt. Die Obstruktion schränkt Atemgrenzwert und
Sekundenkapazität ein, die unterschiedliche Ventilation verschiedener Alveolen führt zu
Verteilungsstörungen. Die Hypoxie hypoventilierter Alveolen fürt zu Vasokonstriktion,
Widerstandszunahme im kleinen Kreislauf, pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzbelastung
(Cor pulmonale).
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