Maraviroc - HIV.Report

Ausgabe Nr. 08/2007 vom 06.8.2007
Wie
gefährlich
ist
ein
Therapieversagen
unter
CCR5Antagonisten? ...................................10
Inhaltsangabe
Viracept – Update .............................2
Neue Methoden entdeckt verborgene
Mutationen, die prädiktiv für ein
Therapieversagen sind .....................12
Wie kam EMS in die ViraceptTabletten hinein? ................................3
EMS und die Zulassungsbehörden ...4
Wie
viel
EMS
kann
Mensch
ungünstigstenfalls
aufgenommen
haben? .................................................5
Weitere Studien ...................................6
Die Patientenregister ..........................6
Register 1: .........................................6
Register 2: .........................................7
Wie weiter? ..........................................7
Kommentar ..........................................7
Abbott – Und sie bewegt sich doch?
...........................................................8
Einreisebestimmungen und medizinische Behandlungsmöglichkeiten in anderen Ländern
Maraviroc vom CHMP der EMEA zur
Zulassung empfohlen.......................8
Es gibt über 100 Länder mit Sonderregelungen für Menschen mit HIV. Die Deutsche AIDS-Hilfe informiert im "Schnellfinder“ über Einreise- und Aufenthaltsbestimmungen für Menschen mit HIV/AIDS.
Der Schnellfinder enthält außerdem noch
ein kleines Reise-ABC; er kann in deutscher (Schnellfinder), englischer (Quick
Reference) und seit Juli 2007 auch in
französischer (Guide de Référence) Version als pdf von der Webseite www.hivwechselwirkungen.de →Broschüren herunter geladen oder als Printversion bei der
Deutschen AIDS-Hilfe www.aidshilfe.de
→Materialien bestellt werden.
Bivalente HPV-Vakzine vom CHMP
der EMEA zur Zulassung empfohlen
...........................................................8
Bericht vom XVI International HIV
Drug Resistance Workshop, 12. –
16. Juni 2007, Barbados – Teil II......9
Mutationen außerhalb der V3-Schleife
können die Resistenz gegen CCR5Antagonisten fördern..........................9
hivreport August 2007
1
Viracept – Update
Stand: 22. Juli 2007
Am Rande der 5. IAS-Konferenz fand am
22. Juli 2007 in Sydney ein Treffen zwischen Repräsentanten von Roche und
Aktivisten der „entwickelten“ Welt statt.
dessen Ergebnis dem Autor allerdings
nicht bekannt ist. Ein weiteres Treffen mit
Vertretern dieser Länder soll am 30. August in Genf stattfinden.
Einen Tag später hat ein ähnliches Treffen mit Aktivisten aus den Entwicklungsbzw. Schwellenländern stattgefunden,
Roche stellte mit dem folgenden Dia die
zeitliche Abfolge ihrer Aktivitäten dar:
Im Weiteren gab Roche einen Überblick
über die Kenntnisse zu EMS (Ethylmethan
Sulphonate (auch als Methansulfonsäure
Ethylester bezeichnet) und stellten erneut
dar, dass es zu dieser Substanz nur Daten
aus Tierversuchen gibt. Diese Daten seien
aber beispielsweise aufgrund der Administrationsroute (parenteral) und der Dosierung bzw. der Dosisintervalle nicht auf
Menschen übertragbar (siehe auch weiter
unten).
hivreport August 2007
2
Wie kam EMS in die ViraceptTabletten hinein?
Im Rahmen des Produktionsprozesses der
Wirksubstanz, wird zu einem bestimmten
Zeitpunkt MSA (Methansulfonsäure) hinzugefügt. Diese wurde bislang aus einem
Tank hinzugefügt, der von Zeit zu Zeit mit
Ethanol gereinigt wurde. Bei einem dieser
Reinigungsprozesse ist es im Oktober
2006 aufgrund einer Unachtsamkeit eines
Mitarbeiters von Roche (die anschließende weitere Reinigung bzw. Trocknung des
Tanks erfolgte nicht ordnungsgemäß) zu
einem Verbleib von etwa zwei Litern Ethanol im MSA-Tank gekommen. Anschließend wurde der Tank wieder mit MSA gefüllt. Zur Vermeidung einer Überproduktion, wurde die Produktion von Nelfinavir
nach drei Chargen für 77 Tage unterbrochen. In dieser Zeit reagierte der Alkohol
mit MSA zu EMS – eine bekannte Reaktion, die aber viel Zeit benötigt.
Zwischenzeitlich ist der Produktionsprozess umgestellt bzw. umgebaut worden,
der fragliche Tank wurde entfernt und
nunmehr wird MSA portionsweise dem
Prozess hinzugefügt.
hivreport August 2007
3
Analysen der Reinsubstanz haben folgende Konzentrationen an EMS ergeben:
Zwischenzeitlich sind alle Rückhalteproben (Reinsubstanz und Tabletten) seit der
Markzulassung untersucht. Dabei hat sich
folgendes Bild ergeben:
Produktionsprozesses um etwa 60 % ab.
Die höchste in den Tabletten gemessene
EMS-Konzentration stammt aus März
2007 und betrug 960 ppm.
Seit der Markteinführung lag bei der
Mehrheit der Partien hergestellter Reinsubstanz die EMS-Konzentration unter 1
ppm 1 .
EMS und die Zulassungsbehörden
Bis 2001 gab es seitens der EMEA keinerlei Richtlinien (Grenzwerte) für EMS in
Medikamenten. Zu diesem Zeitpunkt wurden pharmazeutische Hersteller aufgefordert, die EMS-Konzentration zu messen
und anzugeben. Zu diesem Zeitpunkt lag
die EMS-Konzentration von Viracept innerhalb der Spezifikationen der 2001 von
der EMEA festgelegten maximalen Konzentration von < 1 ppm.
Die
folgenden
höchsten
EMSKonzentrationen wurden in der Reinsubstanz gesehen im:
•
•
•
Zeitraum 1998 – 2003: 25 ppm
Zeitraum 2004 – März 2007: 132
ppm
Zeitraum März 2007 – heute: 2.300
ppm
In den Viracept-Tabletten selbst, sinkt die
EMS-Konzentration im Laufe des weiteren
1
Bis März 2007 war die Testung der Tabletten auf EMS nicht Bestandteil des Produktionsprozesses – zwischenzeitlich schon.
Ppm=parts per million (Teile pro Million)
hivreport August 2007
4
Wie viel EMS
ungünstigstenfalls
haben?
kann Mensch
aufgenommen
Zum Vergleich berechnete Roche die geringste Dosis, die in den beiden bereits
erwähnten Rattenstudien noch Tumore
verursacht hat mit 40 mg/kg Körpergewicht/Tag. (Was nicht sonderlich seriös ist,
wenn man die weiter oben gemachte Einschränkung bezüglich der Aussagekraft
der Ratten-Studien berücksichtigt.)
Die von Roche berechnete maximale
EMS-Dosis, die durch die Einnahme verunreinigter Viracept-Tabletten aufgenommen worden sein kann, beträgt 0,06 mg/kg
Körpergewicht/Tag.
Zum Vergleich: die in den Tierversuchen
eingesetzte (einmalige) Dosis, bei der es
zu Schädigungen am Erbgut kam, betrug
40 mg/kg/Tag. (Die LD50 liegt bei Ratten
bei 350 mg/kg und bei Mäusen bei 435
mg/kg.)
Nach Angaben von Roche gibt es bei EMS
keine lineare Dosis/Wirkungs-Beziehung.
EMS scheint erst oberhalb eines bestimmten Schwellenwertes Wirkung zu zeigen.
Als Grund hierfür wurde die Effektivität der
zellulären
DNA-Reparaturmechanismen
angegeben.
Es liegen nur zwei Studien an Ratte vor,
bei denen EMS über einen Zeitraum zwischen zwei und zwölf Wochen oral aufgenommen wurde (im Trinkwasser). Hierbei
zeigten sich hauptsächlich Brustkrebs,
aber auch Turmoren des Mesenchyms der
Niere und des Uterus.
Das Risiko einer Schädigung Ungeborener
berechnete Roche mit unter 0,005 % und
stellte dem das generelle Risiko von Missbildung beim Menschen von 2,5 – 3 %
gegenüber.
Aufgrund der Verabreichung von EMS
über das Trinkwasser war es aber in beiden Studien nicht möglich, genaue Angaben über die Menge des aufgenommenen
EMS zu machen und somit was es auch
nicht möglich, eines Dosis zu berechnen,
unterhab der keine Wirkung von EMS
mehr festgestellt werden kann.
Für den Autor ist diese Rechnerei allerdings etwas wolkig. Sie enthielt eine
Grundannahme (--> hypothetisches Inzidenzlevel von 0,1 % bei einer Exposition
von 3mg/kg basierend auf einer linearen
Extrapolation
der
Dosis/Wirkungsbeziehung für embyrotoxische Effekte), die im Rahmen des Treffens
nicht ordentlich diskutiert werden konnte.
Die Berechnung über die Exposition beim
Menschen basiert auf:
•
•
•
der maximalen Verunreinigung von
960 ppm EMS der betroffenen Viracept-Tabletten
der maximalen Dauer der Einnahme dieser verunreinigten Tabletten
von drei Monaten und
der maximalen kalkulierten täglichen Dosis von EMS von 2,8 mg,
die umgerechnet auf ein angenommenes Körpergewicht von 50
kg und einer täglichen Dosis von
2,92 g Nelfinavir eine EMS-Dosis
von 0,06 mg/kg ergibt.
hivreport August 2007
5
Weitere Studien
In folgendem Dia stellte Roche ihre Planung für Tierversuche dar:
Diese Studien wurden und werden mit der
EMEA abgesprochen.
Register 1:
Dieses Register schließt alle Patienten
ein, die möglicherweise Viracept eingenommen haben, welches mit Reinsubstanz hergestellt worden ist, die mit einer
Konzentration von über 1.000 ppm EMS
verunreinigt war.
Die Patientenregister
Roche hat das eigene Nebenwirkungsregister und das der WHO nach Neoplasien
durchforstet, aber keine Hinweise auf Tumore gefunden, die in einem Zusammenhang mit der Einnahme von Viracept stehen könnten.
Das betrifft Patienten aus den folgenden
Ländern: Botswana, Burkina Faso, Kamerun, Ägypten, Frankreich, Deutschland,
Iran, Italien, Kenia, Mali, Mexico, Mozambique, Nigeria, Portugal, Südafrika, Spanien, Taiwan, Uganda, Ukraine und Großbritannien und bezieht sich auf Verschreibungen zwischen März 2007 und dem 30.
Juni 2007.
Zwischen der EMEA und Roche wurde die
Einrichtung von zwei Patientenregistern
vereinbart.
hivreport August 2007
Dieses Register fokussiert die Raten bösartiger Tumore.
6
che bekommen haben – Roche also irgendwie an die Adressen gekommen zu
sein scheint), scheint dem Autor das nur in
zentralistischen Systemen zu funktionieren. In Deutschland wäre ein solcher Ansatz ein Ding der Unmöglichkeit.
Register 2:
Dieses Register schließt alle Frauen ein,
die Viracept während einer Schwangerschaft eingenommen haben, Kinder, die
im Mutterleib mit Viracept in Kontakt gekommen sind und Kinder unter 18 Jahren,
die mit Viracept behandelt worden sind. Es
wird angenommen, dass diese Population
möglicherweise vulnerabler ist.
Wie weiter?
Laut Roche ist das der Verunreinigung
zugrunde liegende Problem gelöst und
eigentlich könnte und wollte man Viracept
sofort wieder zur Verfügung stellen. Leider
war die EMEA – so ein Roche-Vertreter –
nicht zu überzeugen, die ruhende Markzulassung wieder in Kraft zu setzen. Wie
Roche auf der Sitzung am 23. Juli „unauffällig“ in die Diskussion einfließen ließ,
habe die EMEA auf entsprechende Bitten
hin geantwortet, man habe bislang weder
von Patienten noch von Ärzten Mitteilungen erhalten, dass Viracept unbedingt
benötigt würde. Roche forderte die anwesenden Aktivisten unverblümt auf, der
EMEA doch bitte entsprechende Schreiben zu schicken. Ferner würden parallel
die Gespräche mit Pfizer laufen.
Das betrifft Patient(inn)en aus allen Ländern, in denen Viracept von Roche seit
1998 vertrieben wird.
Dieses Register fokussiert den Ausgang
der Schwangerschaften und beobachtet
die Kinder auf bösartige Tumore.
Derzeit gibt es – über diese kurze Zusammenfassungen hinaus – keine Einigkeit mit den Zulassungsbehörden über die
Details des Protokolldesigns und der Umsetzung.
Wie in Sydney aus der EMEA nahestehenden Kreisen zu hören war, scheint Roche nicht sehr willig zu sein, die Kosten
der Register zu übernehmen. Angeblich
habe Roche in der entsprechende Sitzung
auf die Tränendrüse gedrückt und die
schlechte wirtschaftliche Lage des Unternehmens bemüht, um einen Vorschlag zu
machen, den sie den Aktivisten gegenüber
wiederholt haben:
Kommentar
TRT-5 und Act up Paris haben in der Sitzung Roche aufgefordert, ihre Daten und
Unterlagen einem neutralen, externen
Gutachter zur Verfügung zu stellen – eine
altbekannte, und leider immer wieder vergeblich erhobene Forderung. Sie wird in
der Regel immer dann erhoben, wenn die
Aktivistenseite der Industrieseite bezüglich
der Darstellung von Zahlen, Daten und
Fakten bzw. bei deren Bewertungen nicht
traut. Hier sollte Roche sehr hellhörig sein:
zerstörtes Vertrauen ist sicherlich in keiner
Weise förderlich für den Absatz. Die bisherige Kommunikationsstrategie von Roche
scheint nicht nur in Deutschland auf erhebliches Unverständnis zu stoßen – es
waren sich alle einig, dass Roche bereits
im Juni/Juli hätte wesentlich transparenter
kommunizieren müssen.
Roche will sich mit den Registern eher auf
ein Register von Registern konzentrieren –
soll heißen: auf bereits bestehende Datenbanken in den jeweiligen Ländern
zugreifen und im eigenen Register sozusagen nur eine Referenz auf die jeweilige
Datenbank führen.
Von Datenschutzproblemen einmal ganz
abgesehen (und das wird in der Zukunft
sicherlich noch zu beobachten sein, angesichts der Tatsache, dass in mehren europäischen Ländern Patienten Post von Rohivreport August 2007
7
Die Verhandlungen zwischen Abbott und
der thailändischen Regierung dauerten an
und bis Ende der Konferenz gab es kurzzeitig zwar immer wieder Gerüchte man
habe sich geeinigt, jedoch war von keiner
Seite eine offizielle Stellungnahme zu erhalten.
Roche sollte eigentlich bewusst sein (und
ist auch in Sydney erneut sehr deutlich
geworden), dass Aktivisten in den Industrienationen ein hohes Interesse daran haben, zu erfahren, was Roche im Zusammenhang mit den Folgen des ViraceptRückrufs mit den betroffenen Entwicklungs- bzw. Schwellenländern vereinbart. Aber auch hier gibt es keine Transparenz.
Für die IAS war ihr Engagement in dieser
Sache keine rein humanitäre Angelegenheit – immerhin kauft Abbott seit mehreren
Konferenzen der IAS keine Standfläche in
der Industrieausstellung mehr, was sich –
bezüglich der Einnahmen – offensichtlich
bemerkbar macht.
Bleibt die Frage, was die EMEA dazu bewogen hat, die Marktzulassung nicht wieder in Kraft zu setzen. Es wäre sicherlich
von Interesse, diese Argumente zu erfahren. Solange die nicht bekannt sind, wird
der Autor keinesfalls Brandbriefe an die
EMEA schicken.
Maraviroc vom
EMEA
zur
empfohlen
Zukünftiger Handelsname: Celsentri
Abbott – Und sie bewegt sich
doch?
Auf der Sitzung vom 16. – 29. Juli 2007
hat das Committee for Medicinal Products
for Human Use (CHMP) der European
Medicines Agency (EMEA) die Zulassung
des ersten CCR5-Antagonisten (Maraviroc; zukünftiger Handelsname: Celsentri)
für die Behandlung von vortherapierten
erwachsenen HIV-Patienten mit ausschließlich CCR5-tropen Virusstämmen
empfohlen. Der Hersteller Pfizer rechnet in
den nächsten Monaten mit der Zulassung.
Am 22. Juli hat – auf Initiative und moderiert von der Internationalen AIDSGesellschaft – vor Beginn der IASKonferenz in Sydney ein Treffen zwischen
Act up Paris, des Thai Network of People
living with HIV/AIDS und Abbott stattgefunden.
Leider verlief das Gespräch, was die von
Abbott verursachte Krise lösen sollte, nahezu ergebnislos.
Zwar sicherte Jean-Yves Pavée (CEO,
Abbott) zu, die Klage gegen Act up Paris
zurückzunehmen, bezüglich der Erpressung von Thailand, gab es allerdings keine
Bewegung (Was die IAS dazu bewog, einer Sprecherin des Thai Networks die Gelegenheit zu geben, ihr Anliegen im Plenum vorzutragen.).
Bivalente HPV-Vakzine
CHMP
der
EMEA
Zulassung empfohlen
vom
zur
Zukünftiger Handelsname Cervarix
Auf derselben Sitzung hat das CHMP ebenfalls die bivalente HPV-Vakzine der
Firma GlaxoSmithKline zur Zulassung
empfohlen. Dieser Impfstoff schützt – anders als der bereits zugelassene – nur vor
den beiden HPV-Stämme 16 und 18. Mit
anderen Worten: der Impfstoff reduziert
das Risiko eines HPV-induzierten Gebärmutterhalskrebes, schützt jedoch nicht vor
Feigwarzen.
Unabhängig von diesen Vorgängen, hat
Abbott dennoch zugesichert, die pädiatrische Formulierung der Kaletra-Tablette in
Thailand zu Zulassung einzureichen. Womit zumindest eine Hintertür für die Anwendung von Kaletra-Tabletten bei Erwachsenen geschaffen wäre, denn man
müsste als Erwachsener nur die doppelte
Menge der pädiatrischen Formulierung
nehmen.
hivreport August 2007
CHMP der
Zulassung
8
SCH-C auf. Die „gezüchteten“ hochgradig
resistenten Viren wiesen 15 bis 18 Mutationen in der gp120 Region von env auf und
zwei bis drei Mutationen in der gp41Region. Im Bereich der V3-Schleife gab es
nur geringfügige oder überhaupt keine
Veränderungen.
Bericht vom XVI International
HIV
Drug
Resistance
Workshop, 12. – 16. Juni 2007,
Barbados – Teil II
Mutationen außerhalb der V3Schleife können die Resistenz
gegen CCR5-Antagonisten fördern
Monogram baute darüber hinaus eine Serie von Hüll-Chimären, in die verschiedene
Mutationen eingebaut worden waren um
die Auswirkungen von Mutationen der V3Schleife mit Mutationen außerhalb der V3Schleife vergleichen zu können. Diese
Experimente legen nahe, dass Mutationen
in der V3-Schleife und den Regionen, die
V3 flankieren, keine wesentliche Rolle bei
der Resistenz gegen SCH-C spielen. Im
Gegensatz dazu scheinen Mutationen an
der C4-Region des gp120 (Bindungsregion für Korezeptoren) eine erheblich größere Auswirkung auf die Suszeptibilität von
HIV gegenüber CCR5-Antagonisten zu
haben – insbesondere, wenn solche Mutationen zusammen mit anderen Mutationen
im gp120 und gp41 auftreten. Scheinbar
müssen multiple Mutationen außerhalb
von V3 auftreten, bevor HIV gegen SCH-C
hochgradig resistent wird.
Mutationen an der Region des HIVHüllproteins die an Korezeptoren bindet,
jedoch außerhalb der V3-Schleife liegen,
können HIV scheinbar gegen CCR5Antagonisten resistent werden lassen – so
die Ergebnis einer Studie von Monogram
Biosciences in Zellkulturen [ 2 ].
Bislang konzentriert sich die Resistenzforschung bei CCR5-Antagonisten weitestgehend auf Mutationen an der V3Schleife. Um die Auswirkungen potentieller Mutationen außerhalb der V3-Schleife
zu untersuchen, analysierten Wissenschaftler von Monogram Viren, die resistent gegen den CCR5-Antagonisten SCHC (experimenteller CCR5-Antagonist von
ScheringPlough, der jedoch nicht mehr
weiterentwickelt wird) sind, jedoch keine
größeren Mutationen an der V3-Schleife
aufweisen.
Mutationen sowohl in der V3- als auch der
C4-Region reduzierten die Infektiosität des
Virus. Zusätzliche Änderungen an V1 und
V2 stellten die Infektiosität jedoch wieder
her.
Sie verwendeten klassischer serielle Passage-Experimente um bei steigender
SCH-C-Konzentration in HIV-infizierten
peripheren mononukleären Blutzellen und
in PM-1 Zellen Mutationen zu selektieren,
die nicht in der V3-Schleife angesiedelt
sind.
Monogram ist der Überzeugung, dass ihre
Ergebnisse nahelegen, dass HIV-1 Wege
verwenden kann um eine Resistenz gegen
CCR5-Antagonisten zu entwickeln, die
jenseits von Veränderungen an V3 liegen.
Jedoch hat eine andere auf diesem Workshop präsentierte Studie an vier Patienten
mit Maraviroc-Therapieversagen gezeigt,
dass Mutationen an der V3-Schleife alleine normalerweise notwendig und hinreichend sind, um HIV gegen diese Substanz
resistent werden zu lassen [ 3 ].
Virale Varianten, die mit Hilfe dieser Passage-Experimente generiert worden sind,
wiesen – im Vergleich zu den ursprünglichen HIV-Stämmen, die der Ausgangspunkt der Passageversuche waren – alle
eine verminderte Suszeptibilität gegenüber
2
Huang W, Wojcik L, Toma J, et al. Mutations in the
coreceptor binding region of the HIV-1 envelope confer
resistance to the CCR5 inhibitor SCH-C (SCH 351125).
Antiviral Therapy. 2007;12:S134. Abstract 121
hivreport August 2007
3
Mori J, Mosley M, Lewis M, et al. Characterization of
maraviroc resistance in patients failing treatment with
CCR5-tropic virus in MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
9
Die Debatte heizte sich auf, als John Mellors (University of Pittsburgh) die CCR5Antagonistenentwickler für ihre sorgfältig
Arbeit bei der Beschreibung lobte, wie HIV
sich verändert um der Kontrolle dieser
neuen Medikamentenklasse zu entkommen. Er plädierte jedoch für mehr Forschung, um definieren zu können, wie oft
es zu der Entwicklung einer Resistenz
gegen CCR5-Antagonisten kommt und
welches Ausmaß dieser Resistenz Patienten – durch das Auftreten von CXCR4tropen Viren – dem Risiko einer beschleunigten Krankheitsprogression aussetzt.
Zahlreiche Forschungsarbeiten zeigen,
dass das Wachsen von CXCR4-tropen
Viruspopulationen einem schnelleren Verlust der Helferzellen vorausgeht (wobei bis
heute nicht klar ist, was die Ursache und
was die Wirkung des beschleunigten CD4Xzellverlustes ist).
Schlussendlich – so Daniel Kuritzkes
(Brigham and Women's Hospital, Boston)
– werden Forscher nur dann in der Lage
sein, festzustellen, welches Maß an Absinken der Suszeptibilität von HIV gegen
CCR5-Antagonisten eine hochgradige
Resistenz gegen diese Substanzen bedeutet, wenn es entsprechende Korrelationen mit dem klinischen Ansprechen in
einer großen Patientenzahl gibt. Jedoch
stützten die Ergebnisse von Monogram ein
ständig wiederkehrendes Thema dieses
Resistenz-Workshops: Resistenzen gegen
CCR5-Antagonisten sehen wesentlich
komplexer und indirekter aus, als Resistenzen gegen andere antiretrovirale Substanzen.
Wie
gefährlich
ist
Therapieversagen
unter
Antagonisten?
ein
CCR5-
Mike Westby von Pfizer, Entwickler von
Maraviroc, erwiderte, dass es nur dann
Antworten auf die Fragen von Mellors gäbe, wenn die Forschung sich von der bisher beobachteten untersuchten relativ
kleinen Patientenpopulation auf größere
Populationen ausweiten könne und in der
Lage sei, Korrelationen zwischen Resistenz und Ansprechen zu untersuchen.
Ist das Versagen unter einem CCR5Antagonisten enthaltenden Therapieregim
riskanter, als ein Versagen unter früheren
Therapieregimen, bei denen erstmals
neue Substanzklassen verwendet wurden?
Diese Frage war sicherlich die am heißesten und kontroversesten diskutierte Frage
des Resistenz-Workshops. Etliche hochrangige klinische Forscher, Grundlagenforscher und Experten der Industrie waren
geteilter Meinung. Der Industrie Nahestehende argumentierten, dass bei den
CCR5-Antagonisten ein höheres Maß angelegt wird, wenn es um die Auswirkungen
eines Therapieversagens geht, als bei
allen anderen antiretroviralen Substanzen.
Dahingegen argumentierten universitäre
Forscher, das sei auch gerechtfertig, weil
sich die CCRT5-Antagonisten in einer sehr
wesentlichen Art und Weise von NRTI,
NNRTI und PI unterscheiden.
Chris Petropoulos von Monogram, die das
derzeit hauptsächlich eingesetzte Assay
entwickelt haben und herstellen, was den
Korezeptor-Tropismus von HIV-Stämmen
identifiziert, versuchte, die Hypothese,
wonach CCR5-Antagonisten nach anderen Kriterien beurteilt werden müssen, als
andere – einmal neu gewesene – antiretrovirale Substanzklassen in einen Kontext zu stellen. Nach so vielen Jahren,
meine er, wissen wir immer noch nicht
genau, wie viele M184V-Mutationen in
einer Population genug sind, um eine
hochgradige Resistenz gegen 3TC in der
Population auszulösen und wie viele
K103Ns in einer Population genug sind,
um den Einsatz von Efavirenz in dieser
Population sinnlos werden zu lassen. Wir
werden – so warnte Petropoulos – für
mindestens die nächsten Jahre auch bei
Antiviral Therapy. 2007;12:S12. Abstract 10 – siehe auch
Juli Ausgabe des HIV.Report
hivreport August 2007
10
Obwohl Michael Greenberg (Trimeris) und
John Coffin (National Cancer Institute) ihr
Gewicht gegen den Vorschlag von John
Mellors,
wonach
CCR5-Antagonisten
strenger beurteilt werden müssen, in die
Waagschale warfen, schlug sich Robert
Shafer (Stanford University) auf Mellors
Seite. Wenn Ärzte bislang eine neue Medikamentenklasse richtig eingesetzt haben
(also mit anderen, noch wirksamen Substanzen zusammen), konnten sie davon
ausgehen, dass die neue Substanz auch
wirkt – so Shafer. Das könnte sich aber
bei den CCR5-Antagonisten als falsch
herausstellen, weil sie möglicherweise
eine Tür öffnen und vorher bereits –
unterhalb der Nachweisgrenze – vorhandenen CXCR4-Stämmen das durchwachsen ermöglichen. Wenn dann ein auf
CCR5-Antagonisten basierendes Therapieregime versagt, besteht ein hohes Risiko, dass die anderen Substanzen in der
Kombination ebenfalls versagen. Dennoch
– so Shafer – stellen die CCR5Antagonisten eine wirksame neue Substanzklasse dar und sollen bei geeigneten
Patienten eingesetzt werden.
den CCR5-Antagonisten keine entsprechenden Antworten haben.
Und in der Tat haben verschiedene, auf
diesem Reristenz-Workshop vorgestellte
Studien, gezeigt, das HIV mehrere verschiedene Routen wählen kann, um eine
Resistenz zu entwickeln [1, 2, 4 ]. Faktisch
korrelieren Mutationen nicht immer mit
einer Veränderung der viralen Suszeptibilität für CCR5-Antagonisten [2].
Mellor insistierte jedoch, dass Resistenz
gegen RTI oder PI grundsätzlich verschieden von der Resistenz gegen CCR5Antagonisten sei. Der Grund – so Mellors
– sei, dass bislang kein einziges Forschungsergebnis nahelegen würde, dass
die Entwicklung einer M184V oder einer
K103N den natürlichen Verlauf der HIVInfektion beeinflussen kann. Eine Resistenz gegen CCR5-Antagonisten kann allerdings bedeuten, dass CXCR4-Viren die
Oberhand gewinnen und CXCR4-Viren
nur in einem fortgeschrittenen Stadium der
HIV-Infektion auftauchen. Wie neueste
Forschungsergebnisse nahelegen, stellen
Viruspopulationen, die beide Korezeptoren
verwenden, eine größere Bedrohung für
die CD4-Zellen dar, als Viruspopulationen,
die ausschließlich CXCR4 oder CCR5
verwenden [ 5 ] – was Tom Melby von Trimeris zu der Frage verleitete: „Braucht es
zwei zum Chaos?“ [ 6 ]
Coffin merkte an, dass die Pathogenität
von CXCR4-Stämmen immer noch nicht
klar ist. Er vermutete, dass wenn CXCR4Stämme nur 1 % der Viruspopulation
ausmachen würden, CCR5-Antagonisten
wirken würden. Anne-Mieke Vandamme
(Rega Institute) schlug vor, wenn bei einem Patienten CCR5-Antagonisten eingesetzt werden sollen und er Spuren von
CXCR4-Viren zeigen würde, sollten die
Behandler die CCR5-Antagonisten als
Substanzen mit einer niedrigen genetischen Barriere betrachten. Was Mellors
kommentierte, keine Barriere sei wohl der
geeignetere Weg, es zu denken.
4
Huang W, Wojcik L, Toma J, et al. Mutations in the
coreceptor binding region of the HIV-1 envelope confer
resistance to the CCR5 inhibitor SCH-C (SCH 351125).
Antiviral Therapy. 2007;12:S134. Abstract 121
Daniel Kuritzkes meinte, dass klinischen
Studien mit CCR5-Antagonisten bislang
eine Sache klar gemacht haben: Die meisten Therapieversagen schließen ein
Durchwachsen der CXCR4-Population ein,
weil offensichtlich minore CXCR4-Spezies
– möglicherweise in einem so geringen
Ausmaß, dass sie nie von einem Assay
entdeckt werden wird – verborgen in Geweben / Zellen vorhanden ist, bevor der
5
Wilkin TJ, Su Z, Kuritzkes DR, et al. HIV type 1
chemokine
coreceptor
use
among
antiretroviralexperienced patients screened for a clinical trial of a CCR5
inhibitor: AIDS Clinical Trial Group A5211. Clin Infect Dis.
2007;44:591-595
6
Melby T. HIV coreceptor use in heavily treatmentexperienced patients: does it take two to tangle? Clin Infect
Dis. 2007;44:596-598
hivreport August 2007
11
Patient
überhaupt
einen
CCR5Antagonisten eingenommen hat. Kuritzkes
erklärte, er sorge sich weniger um die Virulenz von CXCR4-Viren, sondern vielmehr darum, was mit den anderen Medikamenten in einem Therapieregime geschieht, wenn der CCR5-Antagonist versagt. Laufende Studien zu CCR5Antagonisten, drängte Kuritzkes, sollten
genau beobachten wie sich HIV entwickelt
um diesem restlichen Medikamentendruck
zu entkommen, wenn in einem SalvageRegime der CCR5-Antagonist versagt.
In der FIRST-Studie wurden zwischen
1999 und 2001 1.397 antiretroviral nicht
vorbehandelte Patienten randomisiert,
zusätzlich zu zwei NRTI entweder einen
PI, einen NNRTI oder die Kombination aus
einem PI + einem NNRTI einzunehmen [ 8 ].
Nach einer medianen Beobachtungszeit
von fünf Jahren, war die Krankheitsprogression im PI- bzw. dem NNRTI-Arm
gleich – wobei allerdings Patienten, bei
denen die NNRTI-Therapie unter Ausprägung von Resistenzen versagte, ein größeres Risiko für AIDS und Tod hatten. Die
Studienpopulation hatte bei Studienbeginn
eine mediane Viruslast von 143.844 RNAKopien/ml und eine mediane CD4-Zellzahl
von 163 Zellen/µl.
Victoria Johnson (University of Alabama)
bot eine Lösung für dieses Dilemma an,
der sicherlich alle zustimmen konnten: Der
sicherlich günstigste Partner für CCR5Antagonisten in einem Therapieregime ist
ein CXCR4-Antagonist. Allerdings liegen
die X4-Inhibitoren im Vergleich zu den R5Inhibitoren in der Entwicklung deutlich weiter hinten.
Michael Kozal (Yale University) präsentierte eine Substudie der FIRST-Studie. Sie
schloss 258 Studienteilnehmer ein, bei
denen vor Studienbeginn ein genotypischer Resistenztest durchgeführt worden
war. Vor Therapiebeginn entnommenen
Proben wurden nun erneut mit dem neuen
Ultra Deep-Verfahren untersucht. Beide
Techniken suchten nach 62 Mutationen,
die in der IAS-USA-Datenbank gelistet
werden und nach 144 Mutationen, die in
der Stanford-Datenbank gelistet werden.
Kozal vermutete aufgrund des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums der Studienteilnehmer, dass sich ein großer Teil von ihnen bis Mitte der 1990er Jahre angesteckt
haben dürfte.
Neue
Methoden
entdeckt
verborgene
Mutationen,
die
prädiktiv für ein Therapieversagen
sind
Ultra Deep Sequencing ist eine neue Methode der Resistenztestung, die Virusvarianten nachweisen kann, die nur 1 % der
viralen Gesamtpopulation ausmachen.
(Die derzeitige „Nachweisgrenze“ der genotypischen Resistenztests liegt bei ungefähr 20 %.)
Mit Hilfe dieses Verfahren haben Wissenschaftler niederfrequent vorkommende
NNRTI-Mutationen in antiretroviral vorher
nicht behandelten Patienten der FIRSTStudie nachweisen können. Diese Mutationen waren prädiktiv für ein Therapieversagen, wenn ein NNRTI Bestandteil der
ersten ART dieser Patienten war [ 7 ].
virological outcomes. Antiviral Therapy. 2007;12:S149.
Abstract 134
8
MacArthur R, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of
three highly active antiretroviral treatment strategies
consisting of non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of
nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial
therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term
randomised trial. Lancet. 2006;368:2125-2135
7
Simen BB, Huppler Hullsiek K, Novak RM, et al.
Prevalence of low abundant drug-resistant variants by
ultra-deep sequencing in chronically HIV-infected
antiretroviral (ARV)-naive patients and the impact on
hivreport August 2007
12
Die Standard-Resistenztests ergaben eine
Rate an primären IAS-USA-Mutationen
von etwa 12 % – wohingegen das Ultra
Deep-Verfahren eine Raten von 20,9 %
ergab (p = 0,0001).
Die Raten für die Stanford-Mutationen
waren entsprechend 13,2 % vs. 28,3 % (p
< 0,0001). Weitere Analysen, die sich jedoch auf die Stanford-Mutationen beschränkte, ergaben:
Standard-Genotyp
Ultra Deep Genotyp
p
NRTI-Mutationen
5,8 %
14,3 %
< 0,0001
PI-Mutationen
2,3 %
4,7 %
< 0,0001
NNRTI-Mutationen
6,6 %
14,3 %
0,03
Bei den meisten der mit Hilfe der Ultra
Deep-Technologie entdeckten Mutationen
handelte es sich um Spezies, deren Anteil
an der Gesamtpopulation bei unter 20 %
(der Nachweisgrenze des StandardGenotypverfahrens) lag.
Die errechnete Rate virologischen Therapieversagens zum Zeitpunkt 12 Monate
betrug für Teilnehmer mit primären
NNRTI-Mutationen, die vom Ultra DeepVerfahren festgestellt worden waren 72,7
% – im Vergleich zu 28,0 % für Teilnehmer, bei denen Ultra-Deep keine primären
NNRTI-Mutationen festgestellt hatte (p =
0,006). Die errechnete Rate virologischen
Therapieversagens zum Zeitpunkt Monat
12 betrug bei im Ultra-Deep entdeckte
primäre NRTI-Mutationen 59,1 % – im
Vergleich zu 24,8 %, wenn im Ultra-Deep
keine primären NRTI-Mutationen festgestellt werden konnten (p = 0,004).
Von den 258 Teilnehmern dieser Substudie der FIRST-Studie nahmen 84 (33 %)
einen NNRTI plus zwei NRTI als erstes
Therapieregime ein. Von diesen 84 hatten
alle elf, bei denen Ultra Deep primäre
NNRTI-Muationen festgestellt hatte, ein
virologisches Therapieversagen (definiert
als VL > 1.000 Kopien/ml nach vier Monaten
Therapie).
Das
StandardResistenttestverfahren entdeckte nur bei
zwei dieser elf Patienten NNRTIMutationen.
Die anwesenden Kliniker und Resistenzexperten waren sich mit Kozal einig. HIVBehandler benötigen sensitivere Resistenztestverfahren. John Mellors meinte:
„Minore Mutanten müssen aus dem Verborgenen getrieben werden.“ Es sollte
allerdings niemand erwarten, dass er Ultra-Deep in naher Zukunft einsetzen kann.
Roche hat die Firma aufgekauft, die das
Verfahren entwickelt hat. Ein Vertreter von
Roche meine auf dem Workshop, dass es
noch viel zeit und Arbeit brauchen würden,
um das Verfahren finanziell erschwinglich
zu machen. Derzeit kostet ein Test etwa
5.000 USD.
Studienteilnehmer, bei denen das Ultra
Deep-Verfahren
primäre
NNRTIMutationen entdeckte, hatten ein mehr als
dreifach höheres Risiko für ein virologisches Therapieversagen, als Studienteilnehmer ohne NNRTI-Mutationen (HazardRatio [HR 3,38, 95 % Konfidenzintervall
[CI] 1,34 – 8,43; p = 0,009 für die IASUSA-Muationen; HR 3,49; CI 1,65 – 7,36;
p < 0,001 für die Stanford-Mutationen)
Quelle: www.natap.org; Mark Mascolini
hivreport August 2007
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Bernd Vielhaber
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