Anhang I Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsformen

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Anhang I
Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsformen, Stärken, Arten der
Anwendung der Arzneimittel, der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen in den Mitgliedstaaten
1
Mitgliedstaat
(EWR)
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
MUSCORIL CPS
4 mg
Hartkapsel
Zum Einnehmen
MUSCORIL INJ
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
das Inverkehrbringen
Tschechische
sanofi-aventis, s.r.o.
Republik
Evropská 846/176a
160 00 Praha 6 - Vokovice
Czech Republic
Tschechische
sanofi-aventis, s.r.o.
Republik
Evropská 846/176a
Anwendung
160 00 Praha 6 - Vokovice
Czech Republic
Frankreich
Actavis Group PTC ehf
THIOCOLCHICOSIDE
Reykjavikurvegur 76-78
ACTAVIS 4 mg, comprimé
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
220 Hafnarfjordur
Iceland
Frankreich
Alter
THIOCOLCHICOSIDE ALTER
3, avenue de la Baltique
4 mg, comprimé
ZI de Courtaboeuf
91140 Villebon Sur Yvette
France
Frankreich
Arrow Generiques
THIOCOLCHICOSIDE
26, avenue Tony Garnier
ARROW 4 mg, comprimé
69007 Lyon
France
Frankreich
Biogaran
THIOCOLCHICOSIDE
15, boulevard Charles de Gaulle
ALMUS 4 mg, comprimé
92700 Colombes
France
2
Mitgliedstaat
(EWR)
Frankreich
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Biogaran
THIOCOLCHICOSIDE
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
15, boulevard Charles de Gaulle
BIOGARAN 4 mg, comprimé
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
MIOREL 4 mg, gélule
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
DAIICHI SANKYO France SAS
MIOREL 4 mg/2 ml,
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Immeuble le Corosa
solution injectable (IM) en
1, rue Eugene et Armand Peugeot
ampoule
das Inverkehrbringen
92700 Colombes
France
Frankreich
Cristers
THIOCOLCHICOSIDE
22 quai Gallieni
CRISTERS 4 mg, comprimé
92150 Suresnes
France
Frankreich
DAIICHI SANKYO France SAS
Immeuble le Corosa
1, rue Eugene et Armand Peugeot
92508 Rueil Malmaison
France
Frankreich
Anwendung
92508 Rueil Malmaison
France
Frankreich
Eg Labo - Laboratoires
THIOCOLCHICOSIDE EG 4
Eurogenerics
mg, comprimé sécable
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
France
3
4 mg
Teilbare Tablette
Zum Einnehmen
Mitgliedstaat
(EWR)
Frankreich
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
MYOPLEGE 4 mg, gélule
4 mg
Hartkapsel
Zum Einnehmen
Laboratoires Pharmy II
COLTHIOZID 4 mg/2 ml,
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
26, rue des Gaudines
solution injectable
das Inverkehrbringen
Laboratoires Genevrier S.A.
280, rue de Goa
Z.I. Les Trois Moulins
Parc de Sophia Antipolis
06600 Antibes
France
Frankreich
Anwendung
78100 Saint-Germain-en-Laye
France
Frankreich
Mylan SAS
THIOCOLCHICOSIDE
117, allée des Parcs
MYLAN 4 mg, comprimé
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
4 mg
Teilbare Tablette
Zum Einnehmen
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
69800 Saint-Priest
France
Frankreich
Ratiopharm(Germany)
THIOCOLCHICOSIDE
Graf Arco Strasse 3
RATIOPHARM 4 mg,
89079 Ulm
comprimé sécable
Germany
Frankreich
Sandoz
THIOCOLCHICOSIDE
49, avenue Georges Pompidou
SANDOZ 4 mg, comprimé
92300 Levallois-Perret
France
Frankreich
Sanofi Aventis France
COLTRAMYL 4 mg,
1-13, boulevard Romain Rolland
comprimé
75014 Paris
France
4
Mitgliedstaat
(EWR)
Frankreich
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Sanofi Aventis France
COLTRAMYL 4 mg/2 ml,
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
1-13, boulevard Romain Rolland
solution injectable IM en
75014 Paris
ampoule
das Inverkehrbringen
Anwendung
France
Frankreich
Sanofi Aventis France
THIOCOLCHICOSIDE
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
1-13, boulevard Romain Rolland
ZENTIVA 4 mg, comprimé
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
RELIEF
4 mg
Kapsel
Zum Einnehmen
RELIEF
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
75014 Paris
France
Frankreich
Teva Sante
THIOCOLCHICOSIDE TEVA
110, Esplanade du Général de
4 mg, comprimé
Gaulle
92931 Paris La Défense Cedex
France
Griechenland
Iasis Pharmaceuticals
Hellas AEBE, 137 Fylis Av.
13451 Kamatero,Athens
Greece
Griechenland
Iasis Pharmaceuticals
Hellas AEBE, 137 Fylis Av.
Anwendung
13451 Kamatero,Athens
Greece
Griechenland
Sanofi-Aventis AEBE
MUSCO-RIL
4 mg/2 ml
Syngrou Av. 348
Injektionslösung
Intramuskuläre
Anwendung
Building A'
17674, Kallithea, Athens
Greece
5
Mitgliedstaat
(EWR)
Griechenland
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
MUSCO-RIL
4 mg
Kapsel
Zum Einnehmen
Muscoril
4 mg
Hartkapsel
Zum Einnehmen
Muscoril
4 mg
Injektionslösung
Intramuskuläre
das Inverkehrbringen
Sanofi-Aventis AEBE
Syngrou Av. 348
Building A'
17674, Kallithea, Athens
Greece
Ungarn
Sanofi-Aventis Magyarország
Kereskedelmi és Szolgáltató Kft.
Tó u. 1-5
Budapest 1045
Hungary
Ungarn
Sanofi-Aventis Magyarország
Kereskedelmi és Szolgáltató Kft.
Anwendung
Tó u. 1-5
Budapest 1045
Hungary
Italien
Angenerico S.P.A.
TIOCOLCHICOSIDE
Via Nocera Umbra, 75
ANGENERICO
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Anwendung
00181 Rome
Italy
Italien
Crinos S.P.A.
DECONTRIL
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Via Pavia, 6
Intramuskuläre
Anwendung
20136 Milan
Italy
Italien
Doc Generici S.R.L.
TIOCOLCHICOSIDE
4 mg/2 ml
Via Manunzio, 7
Injektionslösung
Intramuskuläre
Anwendung
20124 Milan
Italy
6
Mitgliedstaat
(EWR)
Italien
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
MIOTENS
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
das Inverkehrbringen
Dompe' S.P.A.
Via Campo di Pile S.N.C. 67100
Anwendung
L'Aquila
Italy
Italien
EG S.P.A.
TIOCOLCHICOSIDE EG
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Via Domenico Scarlatti, 31
Intramuskuläre
Anwendung
20124 Milan
Italy
Italien
Epifarma S.R.L.
MUSCOFLEX
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Via San Rocco, 6
Intramuskuläre
Anwendung
85033 Episcopia (Potenza)
Italy
Italien
Farmaceutici Caber S.P.A.
TIOSIDE
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Viale Citta' D'Europa, 681
Intramuskuläre
Anwendung
Rome
Italy
Italien
Farmaceutici Caber S.P.A.
TIOSIDE
4 mg
Hartkapsel
Zum Einnehmen
Germed Pharma S.P.A.
TIOCOLCHICOSIDE
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Via Cantu', 11
GERMED
Viale Citta' D'Europa, 681
Rome
Italy
Italien
Anwendung
20092 Cinisello Balsamo
Milan
Italy
7
Mitgliedstaat
(EWR)
Italien
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
SCIOMIR
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
das Inverkehrbringen
Laboratorio Farmaceutico C.T.
S.R.L.
Anwendung
Strada Solaro 75/7
Sanremo (IM)
Italy
Italien
MDM S.P.A.
STRIALISIN
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Viale Papiniano, 22/B
Intramuskuläre
Anwendung
20123 Milan
Italy
Italien
Mylan S.P.A.
TIOCOLCHICOSIDE MYLAN
Via Vittor Pisani, 20
GENERICS
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Anwendung
20124 Milan
Italy
Italien
Sandoz S.P.A.
TIOCOLCHICOSIDE
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Largo Umberto Boccioni, 1
Intramuskuläre
Anwendung
21040 Origgio (Varese)
Italy
Italien
Sanofi Aventis S.P.A.
MUSCORIL
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Viale Luigi Bodio, 37/B
Intramuskuläre
Anwendung
20158 Milan
Italy
Italien
Sanofi Aventis S.P.A.
MUSCORIL
4 mg
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
8
Hartkapsel
Zum Einnehmen
Mitgliedstaat
(EWR)
Italien
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
MUSCORIL
8 mg
Hartkapsel
Zum Einnehmen
MUSCORIL
8 mg
Schmelztablette
Zum Einnehmen
MIOREXIL
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
das Inverkehrbringen
Sanofi Aventis S.P.A.
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
Italien
Sanofi Aventis S.P.A.
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
Italien
SPA - Societa' Prodotti
Antibiotici S.P.A.
Anwendung
Via Biella, 8
20143 Milan
Italy
Italien
Union Health S.R.L.
TIOCOLCHICOSIDE UNION
Via Adige, 5
HEALTH
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Anwendung
66020 San Giovanni
Teatino (Chieti)
Italy
Italien
Wellington Street Development
TERASIDE
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Pharma Limited
Intramuskuläre
Anwendung
47, Oaklands Drive Rathgar
Dublin 6
Ireland
Italien
Zentiva Italia S.R.L.
TIOCOLCHICOSIDE
Viale Luigi Bodio, 37/B
ZENTIVA
4 mg
20158 Milan
Italy
9
Hartkapsel
Zum Einnehmen
Mitgliedstaat
(EWR)
Italien
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Zentiva Italia S.R.L.
TIOCOLCHICOSIDE
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Viale Luigi Bodio, 37/B
ZENTIVA
das Inverkehrbringen
Anwendung
20158 Milan
Italy
Malta
Sanofi-Aventis Malta Ltd
Coltramyl
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
MOVERIL
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Floor 3, Charles de Giorgio
Buildings
Triq Kan. K. Pirotta
Birkirkara, BKR 1114,
Malta
Portugal
Acarpia Servicos Farmaceuticos
Lda
Anwendung
Rua dos Murcas, 88
9000 Funchal - Madeira
Portugal
Portugal
Angelini Farmacêutica, Lda.
Adalgur N
2 mg
Rua João Chagas, 53
Tablette
Zum Einnehmen
Tablette
Zum Einnehmen
500 mg
Piso 3
1499-040 Cruz Quebrada Dafundo
Portugal
Portugal
Generis Farmacêutica, S.A.
Tiocolquicosido Arrowblue
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
10
4 mg
Mitgliedstaat
(EWR)
Portugal
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Tiocolquicosido Generis
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Coltramyl
4 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Coltramyl
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
das Inverkehrbringen
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Portugal
Korangi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Rua de Santa Cruz, Lote 9
2750-063 Cascais
Portugal
Portugal
Korangi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Anwendung
Rua de Santa Cruz, Lote 9
2750-063 Cascais
Portugal
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Relmus
8 mg
Kapsel
Zum Einnehmen
Relmus
4 mg/2 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Anwendung
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
11
Mitgliedstaat
(EWR)
Portugal
Inhaber der Genehmigung für
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Relmus
4 mg
Kapsel
Zum Einnehmen
Relmus
8 mg
Schmelztablette
Zum Einnehmen
ADALGUR COMPRIMIDOS
2mg
Tablette
Zum Einnehmen
das Inverkehrbringen
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Spanien
TEOFARMA, S.R.L.
Vía F Lli Cervi, 8
500mg
Valle Slimbene (Pavia) I-27010
Italy
12
Anhang II
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung
der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen
13
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung Thiocolchicosidhaltiger Arzneimittel zur systemischen Anwendung (siehe Anhang I)
Thiocolchicosid (TCC) ist ein semisynthetisches sulfuriertes Colchicosid-Derivat mit
muskelentspannender pharmakologischer Wirkung. Muskelrelaxanzien sind eine von vielen
Behandlungen, die derzeit beim Management von nicht spezifischen Schmerzen im unteren Rücken
angewendet werden. TCC ist zur Behandlung schmerzhafter Muskelkontrakturen in verschiedenen
Bereichen angezeigt. TCC-haltige Arzneimittel werden von verschreibenden Ärzten in den
betroffenen Mitgliedstaaten (siehe Anhang I) weitläufig angewendet und ihr Nutzen ist in der
klinischen Praxis anerkannt.
Nachdem ein Unternehmen eine klinische Phase-I-Studie zu TCC aufgrund neuer nicht klinischer
Befunde abgebrochen hatte, forderte die italienische Arzneimittelbehörde (AIFA) von einem der
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von TCC weitere Untersuchungen zum
genotoxischen Potenzial von TCC und insbesondere seiner Metaboliten an. Der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen wurde aufgefordert, präklinische In-vivo- und In-vitroStudien zum genotoxischen Potenzial der Metaboliten von TCC durchzuführen. Die Ergebnisse aus
einer der Studien zu den Metaboliten (Metabolit SL59.0955, M2) ließen Bedenken aufkommen:
Neue Daten zur aneugenen Wirkung des Metaboliten M2 von TCC, die aus den eingereichten
präklinischen Studien abgeleitet wurden, wiesen auf ein genotoxisches Potenzial hin.
Angesichts der oben aufgeführten Punkte forderte Italien den CHMP am 15. Februar 2013 gemäß
Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG auf, die oben genannten Bedenken in Bezug auf Aneuploidie
und ihre Wirkung auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis TCC-haltiger Arzneimittel zur systemischen
Anwendung zu beurteilen. Der CHMP wurde aufgefordert, ein Gutachten darüber zu erstellen, ob
die Anwendungsgebiete TCC-haltiger Arzneimittel beschränkt und/oder andere regulatorische
Maßnahmen ergriffen werden sollten. Am 21. Februar 2013 leitete der CHMP ein
Befassungsverfahren für TCC-haltige Arzneimittel ein.
Aneuploidie (Abweichungen bei der Chromosomenzahl und Verlust der Heterozygosität) ist als
potenzieller Risikofaktor für Krebs bei Einfluss auf somatische Zellen und Teratogenität,
Embryotoxizität/spontane Fehlgeburten und eingeschränkte männliche Fertilität bei Einfluss auf
Keimzellen anerkannt. 1 Zur Überprüfung dieses Risikos legten die Inhaber der Genehmigung für
das Inverkehrbringen eine Analyse dieses genotoxischen Potenzials für jede systemische Art der
Anwendung sowie eine Analyse möglicher Risikofaktoren, einschließlich relevanter Kriterien, wie
etwa Dosis und Behandlungsdauer, vor. Der CHMP überprüfte alle verfügbaren Daten aus
präklinischen und klinischen Studien, der Literatur und der Erfahrung nach der Markteinführung zu
Aneuploidie bezüglich TCC-haltiger Arzneimittel zur systemischen Anwendung. Eine einschlägige
Zusammenfassung ist im Folgenden aufgeführt.
Präklinische Studien
Die präklinische Entwicklung von TCC fand hauptsächlich während der 1980er-Jahre statt und
wurde in den 1990er-Jahren ergänzt, um den europäischen Richtlinien in Bezug auf nicht klinische
Unterlagen für gemischte Zulassungsanträge (CPMP/SWP/799/95) zu entsprechen und einen neuen
aktiven Metaboliten, SL18.0740 (M1), der damals identifiziert wurde, zu untersuchen.
Nachfolgende Sicherheitsbeurteilungen, die sich auf das genotoxische Potenzial konzentrierten,
wurden 2001 2 und 2003 3 durchgeführt.
Nach Abbrechen der oben genannten klinischen Phase-I-Studie zu TCC wurde das genotoxische
Potenzial des Aglycon-Metaboliten SL59.0955 (M2) weitergehend untersucht. In den Jahren 2011
und 2012 wurden neue Studien zur Genotoxizität der Muttersubstanz (TCC), ihrem zirkulierenden
Hauptmetaboliten SL18.0740 und dem Aglycon-Metaboliten SL59.0955 durchgeführt.
Daten zur Genotoxizität von TCC und seinem zirkulierenden Hauptmetaboliten SL18.0740 (M1)
Es wurden verschiedene Studien zur genetischen Toxikologie mit TCC und seinem identifizierten
Hauptmetaboliten 3-O-glucuronidiertes Aglycon (SL18.0740), bei dem es sich um den aktiven
Metaboliten handelt, durchgeführt.
1
2
3
Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002
Kirkland DJ Et al. 2001
Gouy D., 2003
14
Man kam zu dem Schluss, dass M1 (SL18.0740) weder ein mutagenes (Genmutationen) noch ein
klastogenes (strukturelle Chromosomenschäden) Potenzial aufweist, jedoch in der Lage ist,
Aneuploidie (numerische Chromosomenschäden) zu induzieren. Allerdings definierte eine
Nachbeobachtungsstudie (In-vivo-Mikrokern-Test) eine Dosierung ohne Wirkung (No-Effect-Level)
von 39,6 mg/kg. Dies wurde mit einer M1-Plasma-AUC von 4 073 ng*h/ml assoziiert, welche um
mehr als das 20-Fache höher ist als eine M1-Exposition, die beim Menschen nach einer oralen TCCDosis von 8 mg zweimal täglich (175 ng*h/ml nach 30 min) beobachtet wurde.
Daher erachtete der CHMP auf Grundlage der oben genannten verfügbaren Daten die
Sicherheitsmargen und das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TCC und SL18.0740 (M1) als akzeptabel.
Genotoxizitätsdaten zum Aglycon-Metaboliten SL59.0955 (M2)
Da zuvor keine relevanten Studien zur genetischen Toxikologie mit dem Aglycon-Metaboliten
SL59.0955 durchgeführt worden waren, wurden ergänzende Studien (Assays der
Chromosomenschäden) durchgeführt, um das genotoxische Profil dieses Metaboliten und seine
Fähigkeit, Aneuploidie zu induzieren, in nicht klinischen In-vitro- (bis zu 600 µg/ml) und In-vivoTests (bis zu 150 mg/kg) zu untersuchen:
•
ein In-vitro-Mikrokern-Test in einer primären Kultur menschlicher Lymphozyten mit dem
Aglycon-Metaboliten (SL59.0955) mit Centromerfärbung (Whitwell J., 2012);
•
ein In-vivo-Mikrokern-Test an Ratten-Knochenmark nach oraler Verabreichung des
Aglycon-Metaboliten (SL59.0955) an Ratten mit Centromerfärbung und eine vollständige
Beurteilung der Exposition gegenüber SL59.0955 und dem Metaboliten 3-Oglucuronidiertes Aglycon (SL18.0740), um die Expositionsgrenze besser zu beurteilen
(Wase K., Oktober 2012).
Der In-vitro-Mikrokern-Test bei menschlichen Lymphozyten zeigte, dass M2 in Kulturen
menschlicher Lymphozyten aus peripherem Blut unter allen Behandlungsbedingungen Mikrokerne
induzierte. Eine nachfolgende Analyse des Mechanismus mithilfe eines FisH-Tests mit PanCentromerfärbung mit DNS-Proben zeigte, dass Mikrokerne unter allen Behandlungsbedingungen
vorherrschend über einen aneugenen (numerische Chromosomenanomalie) Mechanismus gebildet
wurden; Aneuploidie wurde durch die Centromerfärbung eindeutig nachgewiesen.
Unter Assay-Bedingungen wurden auch das No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) und Lowest
Observed Adverse Effect Level (LOAEL) berücksichtigt, es wurde jedoch anerkannt, dass eine
Chromosomen-Non-Disjunction (Fehlsegregation) der angemessenste Endpunkt für eine
Untersuchung zur Feststellung der Wirkung bei geringen Dosen von Spindelgiften ist. Bezüglich der
Feststellung von Schwellendosen für eine Aneuploidie-Induktion konnten keine Schlüsse gezogen
werden.
Beim In-vivo-Mikrokern-Test an Ratten-Knochenmark nach einmal täglicher oraler Verabreichung
von M2 an 2 aufeinanderfolgenden Tagen bei Dosen von 25, 50, 70, 100 oder 150 mg/kg/Tag war
der Mikrokern-Test an Ratten-Knochenmark bei Männchen negativ. Bei den Weibchen wurde bei
Dosen von 25, 50, 70 und 100 mg/kg/Tag basierend auf den Daten des Mittels der Gruppe und der
Einzeltiere ein positives Ansprechen verzeichnet. Genotoxische Mechanismen, wie etwa
Aneuploidie, einschließlich Zellteilung und Nicht-DNS-Ziele, treten bekanntermaßen oberhalb einer
bestimmten Expositionsgrenze auf. Aber es wurden kein NOAEL für aneugene Wirkungen bei
weiblichen Ratten (LOEL = 25 mg/kg) und keine eindeutige dosisbedingte Wirkung festgestellt, da
nur leichte Unterschiede bei der Exposition (AUC 0-24 und C max ) für 3-Demethylthiocolchicin
(SL59.0955) bei den verschiedenen Dosen bei Männchen und Weibchen beobachtet wurden.
Darüber hinaus zeigten die Männchen und Weibchen nur einen leichten geschlechtsspezifischen
Unterschied bei der Exposition. Folglich konnte keine Sicherheitsmarge errechnet werden. Die
aneugene Wirkung wurde bei einem LOEL, das nur 1,6 x der menschlichen Cmax und 4,1 x der
AUC (8 mg zweimal täglich, Per Os (PO)) entspricht, beobachtet.
Nach parenteraler Anwendung ist zu erwarten, dass die Plasma-Konzentrationen viel niedriger sind,
da die M2-Umwandlung nach oraler Verabreichung hauptsächlich über den intestinalen
Metabolismus erfolgt. Ob die Exposition gegenüber M2 allerdings unter der Grenze einer
Aneugenizität (einschließlich einer hinreichenden Sicherheitsmarge) liegt, ist nicht bekannt, da M2
in den verfügbaren klinischen Studien zur Kinetik nicht analysiert wurde.
Abschließend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse der oben erwähnten präklinischen Studien
zeigten, dass M2 (SL59.0955) in vitro und in vivo Mikrokerne induzierte, die unter allen
Behandlungsbedingungen über einen vorherrschend aneugenen Mechanismus gebildet wurden. In
den 2 durchgeführten präklinischen In-vitro- und In-vivo-Studien wurden die Befunde (Anstieg der
Inzidenz von Zellen mit Mikrokernen) bei Konzentrationen/Expositionen beobachtet, die nahe an
15
den Expositionen liegen, die beim Menschen bei therapeutischen Dosen gemessen wurden. Der
CHMP war daher der Ansicht, dass die verfügbaren Daten es zulassen, eine eindeutige aneugene
Wirkung des Thiocolchicosid-Metaboliten M2 bei Konzentrationen, die dem 4-Fachen der
menschlichen Exposition im Plasma nach oraler Behandlung mit 8 mg TCC zweimal täglich
(empfohlene Dosis) entsprechen, ab Dosen von 25 mg/kg zu bestätigen. Die eingereichten Daten
erlauben es nicht, ein NOEL für Aneuploidie festzulegen. Daher kann das Potenzial eines Risikos für
den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Klinische Sicherheit
Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen reichten klinische Prüfungen und spontane
Berichte, die nach der Markteinführung erfasst wurden, ein.
Klinische Studien
Bei einer Überprüfung der klinischen Prüfungen und der Literatur wurden keine Fälle von Krebs,
angeborenen Anomalien, spontanen Fehlgeburten oder eingeschränkter männlicher Fertilität
gefunden.
Erfahrung nach der Markteinführung
Es wurden spontane Fälle nach der Markteinführung auf Grundlage von Berichten gesammelt, die in
2 globalen Pharmakovigilanzdatenbanken der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
erfasst wurden (Stichtage: 15. Februar 2013 bzw. 29. April 2013).
In der ersten Datenbank
Schwangerschaft berichtet:
•
•
•
wurden
11 Fälle
von
gleichzeitiger
Exposition
während
der
6 Fälle von angeborenen Anomalien (d. h. 1 Fall von multiplen Missbildungen, die zu einem
Abort führten, 1 Fall von Lungenhypoplasie, 1 Fall von Gaumenspalte, 1 Fall von Spina
bifida, 1 Fall von Poland-Syndrom und 1 Fall von persistierendem Ductus arteriosus),
4 Fälle spontaner Fehlgeburten,
1 Fall von drohender Frühgeburt.
In den Berichten über die Überprüfung der Fälle von 2004 bis zum 29. April 2013 aus der zweiten
Datenbank wurden 23 Fälle von gleichzeitiger Exposition während der Schwangerschaft und/oder
Exposition in utero angegeben:
•
20 Fälle aufgrund einer Exposition während der Embryonalphase, davon
o 2 Fälle von teratogenen Wirkungen (Missbildungen) im Zusammenhang mit einer
Exposition in der frühen Schwangerschaft (das erste Viertel ist der Zeitraum, in
dem das Risiko am höchsten ist),
o 4 Fälle, die zu einem Abort führten (3 spontane Fehlgeburten und 1 freiwilliger
Schwangerschaftsabbruch ohne medizinischen Grund),
o 5 Fälle mit einer positiven Entwicklung (keine Wirkung auf das Neugeborene),
o 9 Fälle mit unbekannter Entwicklung der Schwangerschaft aufgrund fehlender
Dokumentation.
•
1 Fall aufgrund einer Exposition während der Fetalphase (d. h. 1 Fall von fetotoxischen
Effekten, die einen Einfluss auf das fetale bzw. neonatale Wachstum oder auf die
histologische oder funktionelle Reifung bestehender Organe hatten (der Zeitraum, in dem
das größte Risiko beginnt, ist das zweite Viertel der Schwangerschaft)),
•
und 2 Fälle mit unbekanntem Expositionszeitraum:
o 1 Fall von teratogenen Wirkungen (Missbildungen) im Zusammenhang mit einer
Exposition in der frühen Schwangerschaft,
o 1 Fall mit unbekannter Entwicklung der Schwangerschaft aufgrund fehlender
Dokumentation.
Es wurden keine Fälle von neonatalen Effekten im Zusammenhang mit einer Exposition in der
späten Schwangerschaft oder während der Entbindung erfasst.
Der CHMP ist der Ansicht, dass die klinische Evidenz aus den von den Inhabern der Genehmigung
für das Inverkehrbringen berichteten Fällen, welche die Folgen von Aneuploidie beim Menschen
betreffen, keine endgültigen Schlussfolgerungen zulässt. Aneuploidie ist eine häufige Eigenschaft
von Krebszellen. Allerdings ist es noch umstritten, ob Aneuploidie eine Mitursache oder vielmehr
eine Folge neoplastischer Transformationen ist. Darüber hinaus könnte das Fehlen von Evidenz für
den Zusammenhang zwischen der Anwendung von TCC und Krebs auf die Schwierigkeit
16
zurückzuführen sein, einen Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und der eventuell
erst Jahre nach der Einnahme auftretenden Wirkung herzustellen. In den meisten Fällen ist die
Behandlung kurzfristig und wird von Ärzten und Patienten nicht als mit einem erhöhten Krebsrisiko
verbunden wahrgenommen. Daher ist es schwierig, einen Kausalzusammenhang zwischen dem
Auftreten von Krebs und der Behandlung herzustellen.
Der CHMP stellte auch fest, dass die begrenzte Anzahl an Fällen von Missbildungen/embryofetalen
Toxizitäten auf die Tatsache zurückgeführt werden kann, dass das Arzneimittel in den meisten
Mitgliedstaaten während der Schwangerschaft kontraindiziert ist.
Unter Berücksichtigung der Gesamtheit der Daten gelangte der CHMP zu der Auffassung, dass eine
Kausalität nicht ausgeschlossen werden kann und Aneuploidie aus theoretischen Gründen als
Risikofaktor für Krebs erachtet werden sollte.
Der CHMP war daher der Ansicht, dass Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden sollten,
um den Risiken von Teratogenität, Embryotoxizität/spontanen Fehlgeburten, eingeschränkter
männlicher Fertilität und Krebs entgegenzuwirken.
•
Erstens, da der TCC-Metabolit M2 bei Expositionsspiegeln nahe den therapeutischen
Expositionsspiegeln beim Menschen erwiesenermaßen aneugen ist, war der CHMP der
Auffassung, dass die Dosis beschränkt (auf 8 mg zweimal täglich PO und 4 mg zweimal
täglich i.m.) und eine Langzeitanwendung vermieden werden sollte. Daher war der CHMP
der Ansicht, dass das Anwendungsgebiet „Parkinson-Krankheit und arzneimittelinduziertes
Parkinson-Syndrom unter besonderer Berücksichtigung des neurodyslektischen Syndroms“
entfernt werden sollte, da es sich hierbei um eine Indikation mit chronischer Anwendung
handelt. Der CHMP gelangte auch zu der Auffassung, dass die Anwendung von TCC
während der Pubertät (12 bis 16-18 Jahre) aufgrund des potenziellen Risikos für
Unfruchtbarkeit vermieden werden sollte. Die Anwendung des Arzneimittels sollte daher auf
akute Erkrankungen bei Patienten ab 16 Jahren begrenzt sein. Eine aktualisierte
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels mit Beschränkung der Anwendung und
Behandlungsdauer wurde entsprechend befürwortet. Beruhend auf der häufigen
Anwendung bei akuten Erkrankungen wurden andere Empfehlungen für die Dosierung in
Form einer Begrenzung der Behandlungsdauer auf 7 Tage im Falle einer oralen
Verabreichung und auf 5 Tage im Falle einer i.m. Verabreichung aufgenommen. Es wurde
außerdem eine Bezugnahme auf die zulässige Höchstdosis empfohlen. Abschließend wurde
angesichts der Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten M2 ein Abstand von 12 Stunden
zwischen 2 aufeinanderfolgenden Gaben gefordert. Die entsprechenden Abschnitte der
Produktinformationen wurden demgemäß aktualisiert. Darüber hinaus war der CHMP der
Ansicht, dass die Packungsgrößen dem empfohlenen neuen Behandlungstageschema
entsprechend beschränkt werden sollten (bis zu 30 Tabletten oder Kapseln/4-mg-Packung,
bis zu 14 Tabletten oder Kapseln/8-mg-Packung und bis zu 10 Flaschen/Ampullen).
•
Teratogenität wurde als wichtiges identifiziertes Risiko klassifiziert. Um den Risiken von
Teratogenität und Embryotoxizität/spontanen Fehlgeburten entgegenzuwirken, vereinbarte
der CHMP, dass TCC während der gesamten Schwangerschaft, Stillzeit und bei Frauen im
gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, kontraindiziert sein sollte. Änderungen an den
Abschnitten der Produktinformationen mit den Warnhinweisen und zur Schwangerschaft
und Stillzeit wurden ebenfalls befürwortet.
•
Karzinogenität und beeinträchtigte Fertilität werden als wichtige potenzielle Risiken
kategorisiert. Bezüglich der Risiken für männliche Unfruchtbarkeit: Erhöhte Aneuploidie bei
den Chromosomen des Spermiums ist bekanntermaßen mit männlicher Unfruchtbarkeit
assoziiert. Allerdings wurden größere Bedenken bezüglich des potenziellen Risikos fetaler
Anomalien aufgrund erhöhter Aneuploidie des Spermiums als bezüglich männlicher
Unfruchtbarkeit per se erhoben. Aufgrund der Behandlungsbedingungen bei TCC
(kurzfristig, potenziell aneugen bei Höchstdosen) sind die Wirkungen auf die männliche
Fertilität niedrig und eine schnelle Rückkehr zu normalen Spiegeln ist zu erwarten. Eine
Änderung an den Produktinformationen wurde vereinbart, um diesen Bedenken
entgegenzuwirken.
•
Abschließend wurde festgestellt, dass die Evidenz für Karzinogenität aneugener Mittel
begrenzt ist. Ein signifikanter Anstieg des Krebsrisikos würde im Allgemeinen von einer
langfristigen/chronischen Exposition/Dosierung des aneugenen Mittels abhängen.
Karzinogenität ist ein wichtiges potenzielles Risiko. Um diesem entgegenzuwirken, wurden
die vorgeschlagenen Maßnahmen zur Risikominimierung (Anwendungsgebiet auf akute
17
Erkrankungen beschränkt, Behandlungsdauer auf 7 aufeinanderfolgende Tage begrenzt,
Vermeiden einer Langzeitanwendung) vom CHMP als angemessen erachtet.
Der CHMP war der Ansicht, dass eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal (DHPC)
erforderlich ist, um über das Ergebnis der vorliegenden Überprüfung, einschließlich der
Aktualisierungen des Anwendungsgebiets, und die klinische Anwendung dieser Arzneimittel
(kurzfristig) zu informieren und das genotoxische Risiko zu verdeutlichen. Den zuständigen
nationalen Behörden werden ein Risikomanagementplan (RMP) gemäß den vereinbarten Zeitplänen
und alle 3 Jahre regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte (PSURs) vorgelegt. Darüber
hinaus überprüfte der CHMP die PSUR-Häufigkeit für TCC-haltige Arzneimittel zur systemischen
Anwendung und forderte, dass die PSURs all 3 Jahre (anstatt alle 13 Jahre wie derzeit empfohlen)
eingereicht werden. Es sollte eine kontinuierliche Überwachung jeglicher Sicherheitssignale im
Zusammenhang mit Aneuploidie (d. h. Teratogenität, embryofetale Toxizität/spontane
Fehlgeburten, beeinträchtigte männliche Fertilität und Krebs) erfolgen und über Schwangerschaften
berichtet werden, um strukturierte Daten zur unbeabsichtigten Exposition gegenüber dem
Arzneimittel zu erfassen. Im RMP sollte ein Modell des Formulars der oben erwähnten Berichte über
Schwangerschaften enthalten sein und es sollte ein Bericht über diese erfassten Daten als Teil der
PSURs eingereicht werden.
Außerdem forderte der CHMP eine Studie zur Arzneimittelanwendung zur besseren
Charakterisierung der Verschreibungspraxis für diese Arzneimittel im Zuge der typischen klinischen
Anwendung in repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte und zur Beurteilung der
Hauptgründe für eine Verschreibung. Diese Studie zur Arzneimittelanwendung sollte über einen
Zeitraum von 3 Jahren laufen. Der Prüfplan sollte ebenfalls in den RMP aufgenommen werden.
Abschließend ist darauf hinzuweisen, dass den zuständigen nationalen Behörden
Informationsmaterialien für verschreibende Ärzte und Patienten, in denen die Risiken und
Warnhinweise für genotoxische Reaktionen betont werden, ebenfalls als Teil des RMP vorgelegt
werden.
Nutzen-Risiko-Verhältnis
Der CHMP gelangte nach Feststellung der oben genannten Punkte zu dem Schluss, dass das
Nutzen-Risiko-Verhältnis TCC-haltiger Arzneimittel, die zur Begleitbehandlung schmerzhafter
Muskelkontrakturen bei akuten Rückenpathologien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren
angezeigt sind, vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Warnhinweise, anderen
Änderungen an den Produktinformationen, zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten und
Maßnahmen zur Risikominimierung weiterhin positiv ist.
18
Gründe für die Aufrechterhaltung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen
In Erwägung nachstehender Gründe:
•
Der Ausschuss berücksichtigte das Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG
für Thiocolchicosid-haltige Arzneimittel zur systemischen Anwendung (siehe Anhang I).
•
Der Ausschuss berücksichtigte alle verfügbaren Daten aus präklinischen Studien, klinischen
Studien, pharmakoepidemiologischen Studien, der veröffentlichten Literatur und der
Erfahrung nach der Markteinführung zur Sicherheit Thiocolchicosid-haltiger Arzneimittel zur
systemischen Anwendung in Hinblick auf seine Genotoxizität.
•
Der Ausschuss war der Auffassung, dass Thiocolchicosid-haltige Arzneimittel zur
systemischen Anwendung weiterhin eine wirksame Begleitbehandlung schmerzhafter
Muskelkontrakturen bei akuten Rückenpathologien sind. Allerdings sollten Thiocolchicosidhaltige Arzneimittel zur systemischen Anwendung unter Berücksichtigung der Risiken nur
an Patienten ab 16 Jahren bei akuten Erkrankungen mit einer auf 7 (oral) und 5 (i.m.)
aufeinanderfolgende Tage begrenzten Behandlungsdauer verabreicht werden. Daher war
der CHMP der Ansicht, dass das Anwendungsgebiet „Parkinson-Krankheit und
arzneimittelinduziertes Parkinson-Syndrom unter besonderer Berücksichtigung des
neurodyslektischen Syndroms“ entfernt werden sollte, da es sich hierbei um eine
chronische Erkrankung handelt, die eine längere Behandlungsdauer erfordert. Die
Packungsgröße sollte an das empfohlene neue Behandlungstageschema angepasst werden.
•
Der Ausschuss war ferner der Ansicht, dass Thiocolchicosid-haltige Arzneimittel zur
systemischen Anwendung während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet
werden sollten. Diese Arzneimittel sollten außerdem bei Frauen im gebärfähigen Alter, die
nicht verhüten, sowie während der Stillzeit kontraindiziert sein. Der CHMP empfahl auch
weitere Änderungen an den Produktinformationen, einschließlich der Aufnahme von
Informationen zur Fertilität.
•
Der CHMP einigte sich darüber hinaus auf die Notwendigkeit eines RMP. Des Weiteren
sollten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen alle 3 Jahre PSURs
einreichen. Diese PSURs sollten einen Bericht zur unbeabsichtigten Exposition gegenüber
dem Arzneimittel enthalten, in dem die kontinuierliche Überwachung jeglicher
Sicherheitssignale im Zusammenhang mit Aneuploidie und Schwangerschaft dargelegt
wird.
•
Der Ausschuss zog den Schluss, dass weitere Maßnahmen zur Risikominimierung, wie etwa
eine Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der Verschreibungspraxis im
Zuge der typischen klinischen Anwendung, sowie angemessene Informationsmaterialien,
die sich an Patienten und verschreibende Ärzte richten, notwendig sind. Diese Maßnahmen
sollten ebenfalls in den RMP aufgenommen werden –
gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Thiocolchicosid-haltiger
Arzneimittel zur systemischen Anwendung zur Begleitbehandlung schmerzhafter
Muskelkontrakturen bei akuten Rückenpathologien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren
vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Warnhinweise, anderen Änderungen an den
Produktinformationen, zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen zur
Risikominimierung weiterhin positiv ist.
19
Anhang III
Ergänzungen der relevanten Abschnitte der Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage
20
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
[Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden]
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
[Die derzeit zugelassenen Indikationen sollen gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt
werden]
Adjuvante Behandlung von schmerzhaften Muskelkontraktionen bei akuten
Wirbelsäulenerkrankungen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
Dosierung
o Für die orale Form 4 mg und 8 mg:
Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 8 mg alle 12 Stunden (d. h. 16 mg täglich). Die
Behandlungsdauer ist auf 7 aufeinanderfolgende Tage begrenzt.
o Für die intramuskuläre Form:
Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 4 mg alle 12 Stunden (d. h. 8 mg täglich). Die
Behandlungsdauer ist auf 5 aufeinanderfolgende Tage begrenzt.
o Für die orale und die intramuskuläre Form:
Dosierungen, die die empfohlenen Dosen überschreiten, oder eine Langzeitbehandlung sollten
vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
<Phantasiebezeichnung> darf bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wegen
Sicherheitsbedenken nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).
21
Art der Anwendung
[Ist national auszufüllen]
4.3
Gegenanzeigen
[Der folgende Wortlaut soll eingefügt werden]
Thiocolchicosid darf nicht angewendet werden
-
bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile
während der gesamten Schwangerschaft
während der Stillzeit
bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
[Der folgende Wortlaut soll eingefügt werden]
[…]
Präklinische Studien haben gezeigt, dass einer der Thiocolchicosid-Metaboliten (SL59.0955) bei
Konzentrationen nahe an der humanen Exposition, die bei Dosierungen von 8 mg zweimal täglich
per os beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), Aneuploidie (d. h. eine ungleiche Anzahl von
Chromosomen in sich teilenden Zellen) auslöste. Aneuploidie wird als ein Risikofaktor für
Teratogenität, Embryo-/Feto-Toxizität, Spontanaborte, eine beeinträchtigte männliche Fertilität und
Krebs betrachtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollten die Anwendung des Arzneimittels in Dosierungen,
die die empfohlene Dosis überschreiten, oder eine Langzeitbehandlung vermieden werden (siehe
Abschnitt 4.2).
Die Patienten müssen sorgfältig über das mögliche Risiko einer Schwangerschaft und zu befolgende
zuverlässige Verhütungsmethoden informiert werden.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
[…]
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Thiocolchicosid bei
22
Schwangeren vor. Daher sind die möglichen Gefahren für den Embryo und den Fetus unbekannt.
Tierexperimentelle Studien haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
<Phantasiebezeichnung> ist kontraindiziert während der Schwangerschaft und bei Frauen im
gebärfähigen Alter, die nicht verhüten (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Thiocolchicosid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Thiocolchicosid ist während der Stillzeit
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
In einer Fertilitätsstudie bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 12 mg/kg, d. h. bei Dosierungen, die
keine klinische Wirkung zeigten, keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Thiocolchicosid
und seine Metaboliten üben bei verschiedenen Konzentrationen eine aneugene Aktivität aus, was
einen Risikofaktor für eine Beeinträchtigung der menschlichen Fertilität darstellt (siehe
Abschnitt 5.3).
4.8
Nebenwirkungen
[…]
[der folgende Wortlaut soll eingefügt werden]
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
[…]
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
Resorption
23
-
Nach intramuskulärer Verabreichung treten maximale Plasmakonzentrationen von
Thiocolchicosid nach 30 min auf und erreichen Werte von 113 ng/ml nach einer Dosis von 4 mg
und 175 ng/ml nach einer Dosis von 8 mg. Die entsprechenden AUC-Werte betragen 283 bzw.
417 ng.h/ml.
Der pharmakologisch aktive Metabolit SL18.0740 wird auch bei niedrigeren Konzentrationen mit
einer C max von 11,7 ng/ml, die 5 Stunden nach der Verabreichung eintritt, und einer AUC von
83 ng.h/ml beobachtet.
Für den inaktiven Metaboliten SL59.0955 liegen keine Daten vor.
-
Nach oraler Verabreichung ist kein Thiocolchicosid im Plasma nachweisbar. Es werden nur
zwei Metaboliten beobachtet:
Der pharmakologisch aktive Metabolit SL18.0740 und ein inaktiver Metabolit SL59.0955. Bei
beiden Metaboliten treten maximale Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach der Einnahme von
Thiocolchicosid auf. Nach einer oralen Einzeldosis von 8 mg Thiocolchicosid betragen C max und
AUC von SL18.0740 etwa 60 ng/ml bzw. 130 ng.h/ml. Für SL59.0955 sind diese Werte
wesentlich niedriger: C max ungefähr 13 ng/ml und AUC im Bereich von 15,5 ng.h/ml (bis 3 Std.)
bis 39,7 ng.h/ml (bis 24 Std.).
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Thiocolchicosid wird auf ungefähr 42,7 l nach einer
intramuskulären Verabreichung von 8 mg geschätzt. Zu den beiden Metaboliten liegen keine Daten
vor.
Biotransformation
Nach oraler Gabe wird Thiocolchicosid zuerst in das Aglycon 3-Demethylthiocolchicin oder
SL59.0955 metabolisiert. Dieser Schritt erfolgt vorwiegend durch intestinalen Metabolismus, was
das Fehlen von zirkulierendem unveränderten Thiocolchicosid bei diesem Verabreichungsweg
erklärt.
SL59.0955 wird anschließend in SL18.0740 glukurokonjugiert, das eine äquipotente
pharmakologische Aktivität wie Thiocolchicosid besitzt und somit die pharmakologische Aktivität
nach oraler Einnahme von Thiocolchicosid unterstützt. SL59.0955 wird ebenfalls demethyliert zu
Didemethyl-Thiocolchicin.
Elimination
-
Nach intramuskulärer Verabreichung beträgt die scheinbare t ½ von Thiocolchicosid
1,5 Stunden und die Plasmaclearance 19,2 l/h.
Nach oraler Gabe wird die Gesamtradioaktivität hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden
(79 %), während die Ausscheidung über den Urin nur 20 % ausmacht. Unverändertes
Thiocolchicosid wird weder über den Urin noch über die Fäzes ausgeschieden. SL18.0740 und
SL59.0955 werden im Urin und den Fäzes gefunden, während Didemethyl-Thiocolchicin nur in
den Fäzes wiedergefunden wird.
Nach oraler Gabe von Thiocolchicosid wird der SL18.0740-Metabolit mit einer scheinbaren t ½ von
3,2 bis 7 Stunden ausgeschieden; der Metabolit SL59.0955 besitzt eine t ½ von durchschnittlich
0,8 Stunden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
Das Thiocolchicosidprofil wurde in vitro und in vivo nach parenteraler und oraler Verabreichung
24
untersucht.
Thiocolchicosid wurde nach oraler Gabe für Zeiträume von bis zu 6 Monaten sowohl von der Ratte
als auch von nicht-humanen Primaten gut vertragen, wenn es in wiederholten Dosen von höchstens
2 mg/kg/Tag bei der Ratte und von höchstens 2,5 mg/kg/Tag beim nicht-humanen Primaten und
bei intramuskulärer Anwendung bei Primaten in wiederholten Dosen von bis zu 0,5 mg/kg/Tag über
4 Wochen verabreicht wurde.
In hohen Dosen löste Thiocolchicosid nach akuter oraler Gabe bei Hunden Erbrechen, bei Ratten
Diarrhoe sowie bei Nagern und Nicht-Nagern Krampfanfälle aus.
Nach wiederholter Verabreichung löste Thiocolchicosid bei oraler Gabe gastrointestinale Störungen
(Enteritis, Erbrechen) und bei intramuskulärer Anwendung Erbrechen aus.
Thiocolchicosid selbst führte weder zu Genmutationen bei Bakterien (Ames-Test), noch zu
Chromosomenschädigungen in vitro (Chromosomenaberrationstest mit humanen Lymphozyten)
oder in vivo (In-vivo-Mikronucleus-Test an Knochenmarkszellen von Mäusen nach intraperitonealer
Verabreichung).
Der glukurokonjugierte Hauptmetabolit SL18.0740 löste keine Genmutationen bei Bakterien aus
(Ames-Test); er führte jedoch zu Chromosomenschädigungen sowohl in vitro (In-vitroMikronucleus-Test mit humanen Lymphozyten) als auch in vivo (In-vivo-Mikronucleus-Test an
Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Gabe). Die Mikronuclei resultierten vorwiegend aus
Chromosomenverlust (Zentromer-positive Mikronuclei nach FISH-Zentromer-Färbung), was auf
aneugene Eigenschaften hindeutet. Der aneugene Effekt von SL18.0740 wurde bei Konzentrationen
im In-vitro-Test und bei AUC-Plasmaexpositionen im In-vivo-Test beobachtet, die höher (mehr als
10-fach auf Basis der AUC) waren als die, die im humanen Plasma bei therapeutischer Dosierung
beobachtet wurden.
Der Aglycon-Metabolit (3-Demethylthiocolchicin-SL59.0955), der hauptsächlich nach oraler Gabe
gebildet wird, führte zu Chromosomenschädigungen in vitro (In-vitro-Mikronucleus-Test mit
humanen Lymphozyten) und in vivo (In-vivo-Mikronucleus-Test an Knochenmarkszellen von
Mäusen nach oraler Gabe). Die Mikronuclei resultierten vorwiegend aus Chromosomenverlust
(Zentromer-positive Mikronuclei nach FISH- oder CREST-Zentromer-Färbung), was auf aneugene
Eigenschaften hindeutet. Der aneugene Effekt von SL59.0955 wurde bei Konzentrationen im Invitro-Test und bei Expositionen im In-vivo-Test beobachtet, die denen nahe kommen, die im
humanen Plasma bei therapeutischer Dosierung von 8 mg zweimal täglich beobachtet wurden. Der
aneugene Effekt auf sich teilende Zellen führt möglicherweise zu aneuploiden Zellen. Aneuploidie
bedeutet eine Veränderung der Anzahl der Chromosomen und einen Verlust an Heterozygotie, was
wenn Keimzellen betroffen sind als Risikofaktor für Teratogenität, Embryotoxizität/Spontanaborte
und eine beeinträchtigte männliche Fertilität gilt und wenn somatische Zellen betroffen sind als
potenzieller Risikofaktor für Krebs.
Die Anwesenheit des Aglycon-Metabolits (3-Demethylthiocolchicin-SL59.0955) nach
intramuskulärer Gabe wurde nie untersucht, daher kann seine Bildung für diesen
Verabreichungsweg nicht ausgeschlossen werden.
Bei der Ratte verursachte eine orale Dosis von 12 mg/kg/Tag Thiocolchicosid schwere
Fehlbildungen in Verbindung mit Fetotoxizität (Wachstumsverzögerung, Absterben von Embryonen,
Beeinträchtigung der Geschlechterverteilung). Die Dosis ohne toxischen Effekt lag bei
3 mg/kg/Tag.
Beim Kaninchen zeigte Thiocolchicosid ab 24 mg/kg/Tag Maternotoxizität. Außerdem wurden
leichte Fehlbildungen beobachtet (überzählige Rippen, verzögerte Ossifikation).
In einer Fertilitätsstudie bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 12 mg/kg/Tag, d. h. bei Dosierungen,
die keine klinische Wirkung zeigten, keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt.
Thiocolchicosid und seine Metaboliten haben bei verschiedenen Konzentrationen eine aneugene
Wirkung, was als Risikofaktor für eine Beeinträchtigung der menschlichen Fertilität erkannt wurde.
Das karzinogene Potenzial wurde nicht untersucht.
25
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses <und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die
Anwendung oder die Implantation>
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
30 Tabletten/Kapseln für die 4 mg Dosis und 14 Tabletten/Kapseln für die 8 mg Dosis
10 Durchstechflaschen/Ampullen für die 4 mg / 2 ml-Dosis.
26
ETIKETTIERUNG
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Umkarton für Hartkapseln/Tabletten/Schmelztabletten und Injektionslösung
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
4 mg
[bis zu 30] Hartkapseln
[bis zu 30] Tabletten
8 mg
[bis zu 14] Hartkapseln
[bis zu 14] Schmelztabletten
4 mg/2 ml
[bis zu 10] Durchstechflaschen/Ampullen
27
PACKUNGSBEILAGE
[Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden]
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.
[…]
Packungsbeilage
Gebrauchsinformation: Information für Patienten
1. Was ist X und wofür wird es angewendet?
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
Dieses Arzneimittel ist ein Muskelrelaxans. Es wird bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren
als unterstützende Behandlung bei schmerzhaften Muskelkontraktionen eingesetzt. Es ist bei
akuten Wirbelsäulenerkrankungen anzuwenden.
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von X beachten?
[Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden]
X darf nicht eingenommen werden,
-
wenn Sie allergisch gegen Thiocolchicosid oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind
wenn Sie schwanger sind, schwanger werden könnten oder glauben, schwanger zu sein
wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und nicht verhüten
wenn Sie stillen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
[…]
Halten Sie sich genau an die in Abschnitt 3 aufgeführte Dosierung und die Behandlungsdauer. Sie
sollten dieses Arzneimittel nicht in einer höheren Dosis oder länger als 7 Tage (bei den oralen
Formen) bzw. länger als 5 Tage (bei den intramuskulären Formen) anwenden. Der Grund hierfür
ist, dass eines der in Ihrem Körper gebildeten Produkte einige Zellen schädigen könnte (abnormale
Anzahl von Chromosomen), wenn Thiocolchicosid in hohen Dosen eingenommen wird. Dies wurde
in tierexperimentellen Studien und in Laborstudien gezeigt. Bei Menschen stellt diese Art der
Zellschädigung einen Risikofaktor für Krebs, die Schädigung des ungeborenen Kindes und die
Beeinträchtigung der männlichen Zeugungsfähigkeit dar. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden
Sie sich bitte an Ihren Arzt.
28
Ihr Arzt wird Sie über alle Maßnahmen hinsichtlich einer zuverlässigen Verhütungsmethode und
über das mögliche Risiko einer Schwangerschaft informieren.
Kinder und Jugendliche
Aus Sicherheitsgründen darf dieses Arzneimittel nicht bei Kindern und Jugendlichen unter
16 Jahren angewendet werden.
Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
Wenden Sie dieses Arzneimittel nicht an, wenn
-
Sie schwanger sind, schwanger werden könnten oder vermuten, schwanger zu sein
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und nicht verhüten
Der Grund hierfür ist, dass dieses Arzneimittel Ihr ungeborenes Kind schädigen kann. Nehmen Sie
das Arzneimittel nicht ein, wenn Sie stillen. Der Grund hierfür ist, dass das Arzneimittel in die
Muttermilch übergeht.
Dieses Arzneimittel könnte aufgrund einer möglichen Schädigung von Samenzellen (abnormale
Anzahl von Chromosomen) Probleme mit der männlichen Zeugungsfähigkeit verursachen. Dies
stützt sich auf Laborstudien (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen”).
3. Wie ist X einzunehmen?
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
o Für die orale Form 4 mg und 8 mg:
Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 8 mg alle 12 Stunden (d. h. 16 mg täglich). Die
Behandlungsdauer ist auf 7 aufeinanderfolgende Tage begrenzt.
o Für die intramuskuläre Form:
Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 4 mg alle 12 Stunden (d. h. 8 mg täglich). Die
Behandlungsdauer ist auf 5 aufeinanderfolgende Tage begrenzt.
o Für die orale und die intramuskuläre Form:
Überschreiten Sie die empfohlene Dosierung und Behandlungsdauer nicht.
Dieses Arzneimittel sollte nicht zur Langzeitbehandlung angewendet werden (siehe Abschnitt 2
„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen”).
29
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Aus Sicherheitsgründen darf dieses Arzneimittel nicht bei Kindern und Jugendlichen unter
16 Jahren angewendet werden.
Wenn Sie eine größere Menge von X eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich mehr X eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich an Ihren
Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Wenn Sie die Einnahme von X vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren
Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
[Dieser Wortlaut soll eingefügt werden]
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei
jedem auftreten müssen.
[…]
[Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden]
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in
Anhang V* aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen
melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses
Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
[Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden]
30 Tabletten/Kapseln für die 4 mg Dosis und 14 Tabletten/Kapseln für die 8 mg Dosis
10 Durchstechflaschen/Ampullen für die 4 mg / 2 ml-Dosis.
30
Anhang IV
Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen
31
Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen
Die zuständigen nationalen Behörden des/der Mitgliedstaates/-en, ggf. koordiniert durch den/die
Referenzmitgliedstaat/-en, stellen sicher, dass folgende Bedingungen von dem/den Inhaber/-n der
Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt werden:
Bedingungen
Datum
Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten die
Innerhalb von 30 Tagen
vereinbarte DHPC in Koordination mit den zuständigen nationalen
nach Entscheidung der
Behörden gemäß dem vom CHMP vereinbarten Aktionsplan in
Kommission
Umlauf bringen.
Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten
Innerhalb von 2 Monaten
einen Risikomanagementplan (einschließlich einer Kurzdarstellung
nach Entscheidung der
der Studie zur Arzneimittelanwendung und Informationsmaterialen,
Kommission
siehe unten) im EU-Format einreichen.
Thiocolchicosid wurde in das Projekt der PSUR-Synchronisation der
4. Juli 2015
Leiter der Arzneimittelbehörden aufgenommen.
Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
sollte/-n den nächsten PSUR bis zu diesem Datum einreichen:
Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
November 2017
sollte/-n im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans einen
Prüfplan für die Studie zur Arzneimittelanwendung zur
Charakterisierung der Verschreibungspraxis für Arzneimittel im Zuge
der typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen
verschreibender Ärzte und zur Beurteilung der Hauptgründe für eine
Verschreibung vorlegen. Abschließender Studienbericht bis:
Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten im
Innerhalb von 2 Monaten
Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans
nach Entscheidung der
Informationsmaterialien für verschreibende Ärzte und Patienten
Kommission
vorlegen. Dies dient der Hervorhebung der Risiken und
Warnhinweise für genotoxische Reaktionen.
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