Anhang I Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsformen, Stärken, Arten der Anwendung der Arzneimittel, der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in den Mitgliedstaaten 1 Mitgliedstaat (EWR) Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung MUSCORIL CPS 4 mg Hartkapsel Zum Einnehmen MUSCORIL INJ 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre das Inverkehrbringen Tschechische sanofi-aventis, s.r.o. Republik Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Tschechische sanofi-aventis, s.r.o. Republik Evropská 846/176a Anwendung 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Frankreich Actavis Group PTC ehf THIOCOLCHICOSIDE Reykjavikurvegur 76-78 ACTAVIS 4 mg, comprimé 4 mg Tablette Zum Einnehmen 4 mg Tablette Zum Einnehmen 4 mg Tablette Zum Einnehmen 4 mg Tablette Zum Einnehmen 220 Hafnarfjordur Iceland Frankreich Alter THIOCOLCHICOSIDE ALTER 3, avenue de la Baltique 4 mg, comprimé ZI de Courtaboeuf 91140 Villebon Sur Yvette France Frankreich Arrow Generiques THIOCOLCHICOSIDE 26, avenue Tony Garnier ARROW 4 mg, comprimé 69007 Lyon France Frankreich Biogaran THIOCOLCHICOSIDE 15, boulevard Charles de Gaulle ALMUS 4 mg, comprimé 92700 Colombes France 2 Mitgliedstaat (EWR) Frankreich Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Biogaran THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Tablette Zum Einnehmen 15, boulevard Charles de Gaulle BIOGARAN 4 mg, comprimé 4 mg Tablette Zum Einnehmen MIOREL 4 mg, gélule 4 mg Tablette Zum Einnehmen DAIICHI SANKYO France SAS MIOREL 4 mg/2 ml, 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Immeuble le Corosa solution injectable (IM) en 1, rue Eugene et Armand Peugeot ampoule das Inverkehrbringen 92700 Colombes France Frankreich Cristers THIOCOLCHICOSIDE 22 quai Gallieni CRISTERS 4 mg, comprimé 92150 Suresnes France Frankreich DAIICHI SANKYO France SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison France Frankreich Anwendung 92508 Rueil Malmaison France Frankreich Eg Labo - Laboratoires THIOCOLCHICOSIDE EG 4 Eurogenerics mg, comprimé sécable "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France 3 4 mg Teilbare Tablette Zum Einnehmen Mitgliedstaat (EWR) Frankreich Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung MYOPLEGE 4 mg, gélule 4 mg Hartkapsel Zum Einnehmen Laboratoires Pharmy II COLTHIOZID 4 mg/2 ml, 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre 26, rue des Gaudines solution injectable das Inverkehrbringen Laboratoires Genevrier S.A. 280, rue de Goa Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes France Frankreich Anwendung 78100 Saint-Germain-en-Laye France Frankreich Mylan SAS THIOCOLCHICOSIDE 117, allée des Parcs MYLAN 4 mg, comprimé 4 mg Tablette Zum Einnehmen 4 mg Teilbare Tablette Zum Einnehmen 4 mg Tablette Zum Einnehmen 4 mg Tablette Zum Einnehmen 69800 Saint-Priest France Frankreich Ratiopharm(Germany) THIOCOLCHICOSIDE Graf Arco Strasse 3 RATIOPHARM 4 mg, 89079 Ulm comprimé sécable Germany Frankreich Sandoz THIOCOLCHICOSIDE 49, avenue Georges Pompidou SANDOZ 4 mg, comprimé 92300 Levallois-Perret France Frankreich Sanofi Aventis France COLTRAMYL 4 mg, 1-13, boulevard Romain Rolland comprimé 75014 Paris France 4 Mitgliedstaat (EWR) Frankreich Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Sanofi Aventis France COLTRAMYL 4 mg/2 ml, 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre 1-13, boulevard Romain Rolland solution injectable IM en 75014 Paris ampoule das Inverkehrbringen Anwendung France Frankreich Sanofi Aventis France THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Tablette Zum Einnehmen 1-13, boulevard Romain Rolland ZENTIVA 4 mg, comprimé 4 mg Tablette Zum Einnehmen RELIEF 4 mg Kapsel Zum Einnehmen RELIEF 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre 75014 Paris France Frankreich Teva Sante THIOCOLCHICOSIDE TEVA 110, Esplanade du Général de 4 mg, comprimé Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex France Griechenland Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Griechenland Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. Anwendung 13451 Kamatero,Athens Greece Griechenland Sanofi-Aventis AEBE MUSCO-RIL 4 mg/2 ml Syngrou Av. 348 Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece 5 Mitgliedstaat (EWR) Griechenland Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung MUSCO-RIL 4 mg Kapsel Zum Einnehmen Muscoril 4 mg Hartkapsel Zum Einnehmen Muscoril 4 mg Injektionslösung Intramuskuläre das Inverkehrbringen Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Ungarn Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Ungarn Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Anwendung Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Italien Angenerico S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE Via Nocera Umbra, 75 ANGENERICO 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung 00181 Rome Italy Italien Crinos S.P.A. DECONTRIL 4 mg/2 ml Injektionslösung Via Pavia, 6 Intramuskuläre Anwendung 20136 Milan Italy Italien Doc Generici S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Via Manunzio, 7 Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung 20124 Milan Italy 6 Mitgliedstaat (EWR) Italien Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung MIOTENS 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre das Inverkehrbringen Dompe' S.P.A. Via Campo di Pile S.N.C. 67100 Anwendung L'Aquila Italy Italien EG S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE EG 4 mg/2 ml Injektionslösung Via Domenico Scarlatti, 31 Intramuskuläre Anwendung 20124 Milan Italy Italien Epifarma S.R.L. MUSCOFLEX 4 mg/2 ml Injektionslösung Via San Rocco, 6 Intramuskuläre Anwendung 85033 Episcopia (Potenza) Italy Italien Farmaceutici Caber S.P.A. TIOSIDE 4 mg/2 ml Injektionslösung Viale Citta' D'Europa, 681 Intramuskuläre Anwendung Rome Italy Italien Farmaceutici Caber S.P.A. TIOSIDE 4 mg Hartkapsel Zum Einnehmen Germed Pharma S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Via Cantu', 11 GERMED Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Italy Italien Anwendung 20092 Cinisello Balsamo Milan Italy 7 Mitgliedstaat (EWR) Italien Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung SCIOMIR 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre das Inverkehrbringen Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. Anwendung Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) Italy Italien MDM S.P.A. STRIALISIN 4 mg/2 ml Injektionslösung Viale Papiniano, 22/B Intramuskuläre Anwendung 20123 Milan Italy Italien Mylan S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE MYLAN Via Vittor Pisani, 20 GENERICS 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung 20124 Milan Italy Italien Sandoz S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Injektionslösung Largo Umberto Boccioni, 1 Intramuskuläre Anwendung 21040 Origgio (Varese) Italy Italien Sanofi Aventis S.P.A. MUSCORIL 4 mg/2 ml Injektionslösung Viale Luigi Bodio, 37/B Intramuskuläre Anwendung 20158 Milan Italy Italien Sanofi Aventis S.P.A. MUSCORIL 4 mg Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy 8 Hartkapsel Zum Einnehmen Mitgliedstaat (EWR) Italien Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung MUSCORIL 8 mg Hartkapsel Zum Einnehmen MUSCORIL 8 mg Schmelztablette Zum Einnehmen MIOREXIL 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre das Inverkehrbringen Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy Italien Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy Italien SPA - Societa' Prodotti Antibiotici S.P.A. Anwendung Via Biella, 8 20143 Milan Italy Italien Union Health S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE UNION Via Adige, 5 HEALTH 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung 66020 San Giovanni Teatino (Chieti) Italy Italien Wellington Street Development TERASIDE 4 mg/2 ml Injektionslösung Pharma Limited Intramuskuläre Anwendung 47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Ireland Italien Zentiva Italia S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE Viale Luigi Bodio, 37/B ZENTIVA 4 mg 20158 Milan Italy 9 Hartkapsel Zum Einnehmen Mitgliedstaat (EWR) Italien Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Zentiva Italia S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Viale Luigi Bodio, 37/B ZENTIVA das Inverkehrbringen Anwendung 20158 Milan Italy Malta Sanofi-Aventis Malta Ltd Coltramyl 4 mg Tablette Zum Einnehmen MOVERIL 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Floor 3, Charles de Giorgio Buildings Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Portugal Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda Anwendung Rua dos Murcas, 88 9000 Funchal - Madeira Portugal Portugal Angelini Farmacêutica, Lda. Adalgur N 2 mg Rua João Chagas, 53 Tablette Zum Einnehmen Tablette Zum Einnehmen 500 mg Piso 3 1499-040 Cruz Quebrada Dafundo Portugal Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Tiocolquicosido Arrowblue Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal 10 4 mg Mitgliedstaat (EWR) Portugal Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Tiocolquicosido Generis 4 mg Tablette Zum Einnehmen Coltramyl 4 mg Tablette Zum Einnehmen Coltramyl 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre das Inverkehrbringen Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Portugal Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Portugal Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Anwendung Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Relmus 8 mg Kapsel Zum Einnehmen Relmus 4 mg/2 ml Injektionslösung Intramuskuläre Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Anwendung Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal 11 Mitgliedstaat (EWR) Portugal Inhaber der Genehmigung für Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Relmus 4 mg Kapsel Zum Einnehmen Relmus 8 mg Schmelztablette Zum Einnehmen ADALGUR COMPRIMIDOS 2mg Tablette Zum Einnehmen das Inverkehrbringen Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Spanien TEOFARMA, S.R.L. Vía F Lli Cervi, 8 500mg Valle Slimbene (Pavia) I-27010 Italy 12 Anhang II Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen 13 Wissenschaftliche Schlussfolgerungen Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung Thiocolchicosidhaltiger Arzneimittel zur systemischen Anwendung (siehe Anhang I) Thiocolchicosid (TCC) ist ein semisynthetisches sulfuriertes Colchicosid-Derivat mit muskelentspannender pharmakologischer Wirkung. Muskelrelaxanzien sind eine von vielen Behandlungen, die derzeit beim Management von nicht spezifischen Schmerzen im unteren Rücken angewendet werden. TCC ist zur Behandlung schmerzhafter Muskelkontrakturen in verschiedenen Bereichen angezeigt. TCC-haltige Arzneimittel werden von verschreibenden Ärzten in den betroffenen Mitgliedstaaten (siehe Anhang I) weitläufig angewendet und ihr Nutzen ist in der klinischen Praxis anerkannt. Nachdem ein Unternehmen eine klinische Phase-I-Studie zu TCC aufgrund neuer nicht klinischer Befunde abgebrochen hatte, forderte die italienische Arzneimittelbehörde (AIFA) von einem der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von TCC weitere Untersuchungen zum genotoxischen Potenzial von TCC und insbesondere seiner Metaboliten an. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wurde aufgefordert, präklinische In-vivo- und In-vitroStudien zum genotoxischen Potenzial der Metaboliten von TCC durchzuführen. Die Ergebnisse aus einer der Studien zu den Metaboliten (Metabolit SL59.0955, M2) ließen Bedenken aufkommen: Neue Daten zur aneugenen Wirkung des Metaboliten M2 von TCC, die aus den eingereichten präklinischen Studien abgeleitet wurden, wiesen auf ein genotoxisches Potenzial hin. Angesichts der oben aufgeführten Punkte forderte Italien den CHMP am 15. Februar 2013 gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG auf, die oben genannten Bedenken in Bezug auf Aneuploidie und ihre Wirkung auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis TCC-haltiger Arzneimittel zur systemischen Anwendung zu beurteilen. Der CHMP wurde aufgefordert, ein Gutachten darüber zu erstellen, ob die Anwendungsgebiete TCC-haltiger Arzneimittel beschränkt und/oder andere regulatorische Maßnahmen ergriffen werden sollten. Am 21. Februar 2013 leitete der CHMP ein Befassungsverfahren für TCC-haltige Arzneimittel ein. Aneuploidie (Abweichungen bei der Chromosomenzahl und Verlust der Heterozygosität) ist als potenzieller Risikofaktor für Krebs bei Einfluss auf somatische Zellen und Teratogenität, Embryotoxizität/spontane Fehlgeburten und eingeschränkte männliche Fertilität bei Einfluss auf Keimzellen anerkannt. 1 Zur Überprüfung dieses Risikos legten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Analyse dieses genotoxischen Potenzials für jede systemische Art der Anwendung sowie eine Analyse möglicher Risikofaktoren, einschließlich relevanter Kriterien, wie etwa Dosis und Behandlungsdauer, vor. Der CHMP überprüfte alle verfügbaren Daten aus präklinischen und klinischen Studien, der Literatur und der Erfahrung nach der Markteinführung zu Aneuploidie bezüglich TCC-haltiger Arzneimittel zur systemischen Anwendung. Eine einschlägige Zusammenfassung ist im Folgenden aufgeführt. Präklinische Studien Die präklinische Entwicklung von TCC fand hauptsächlich während der 1980er-Jahre statt und wurde in den 1990er-Jahren ergänzt, um den europäischen Richtlinien in Bezug auf nicht klinische Unterlagen für gemischte Zulassungsanträge (CPMP/SWP/799/95) zu entsprechen und einen neuen aktiven Metaboliten, SL18.0740 (M1), der damals identifiziert wurde, zu untersuchen. Nachfolgende Sicherheitsbeurteilungen, die sich auf das genotoxische Potenzial konzentrierten, wurden 2001 2 und 2003 3 durchgeführt. Nach Abbrechen der oben genannten klinischen Phase-I-Studie zu TCC wurde das genotoxische Potenzial des Aglycon-Metaboliten SL59.0955 (M2) weitergehend untersucht. In den Jahren 2011 und 2012 wurden neue Studien zur Genotoxizität der Muttersubstanz (TCC), ihrem zirkulierenden Hauptmetaboliten SL18.0740 und dem Aglycon-Metaboliten SL59.0955 durchgeführt. Daten zur Genotoxizität von TCC und seinem zirkulierenden Hauptmetaboliten SL18.0740 (M1) Es wurden verschiedene Studien zur genetischen Toxikologie mit TCC und seinem identifizierten Hauptmetaboliten 3-O-glucuronidiertes Aglycon (SL18.0740), bei dem es sich um den aktiven Metaboliten handelt, durchgeführt. 1 2 3 Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002 Kirkland DJ Et al. 2001 Gouy D., 2003 14 Man kam zu dem Schluss, dass M1 (SL18.0740) weder ein mutagenes (Genmutationen) noch ein klastogenes (strukturelle Chromosomenschäden) Potenzial aufweist, jedoch in der Lage ist, Aneuploidie (numerische Chromosomenschäden) zu induzieren. Allerdings definierte eine Nachbeobachtungsstudie (In-vivo-Mikrokern-Test) eine Dosierung ohne Wirkung (No-Effect-Level) von 39,6 mg/kg. Dies wurde mit einer M1-Plasma-AUC von 4 073 ng*h/ml assoziiert, welche um mehr als das 20-Fache höher ist als eine M1-Exposition, die beim Menschen nach einer oralen TCCDosis von 8 mg zweimal täglich (175 ng*h/ml nach 30 min) beobachtet wurde. Daher erachtete der CHMP auf Grundlage der oben genannten verfügbaren Daten die Sicherheitsmargen und das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TCC und SL18.0740 (M1) als akzeptabel. Genotoxizitätsdaten zum Aglycon-Metaboliten SL59.0955 (M2) Da zuvor keine relevanten Studien zur genetischen Toxikologie mit dem Aglycon-Metaboliten SL59.0955 durchgeführt worden waren, wurden ergänzende Studien (Assays der Chromosomenschäden) durchgeführt, um das genotoxische Profil dieses Metaboliten und seine Fähigkeit, Aneuploidie zu induzieren, in nicht klinischen In-vitro- (bis zu 600 µg/ml) und In-vivoTests (bis zu 150 mg/kg) zu untersuchen: • ein In-vitro-Mikrokern-Test in einer primären Kultur menschlicher Lymphozyten mit dem Aglycon-Metaboliten (SL59.0955) mit Centromerfärbung (Whitwell J., 2012); • ein In-vivo-Mikrokern-Test an Ratten-Knochenmark nach oraler Verabreichung des Aglycon-Metaboliten (SL59.0955) an Ratten mit Centromerfärbung und eine vollständige Beurteilung der Exposition gegenüber SL59.0955 und dem Metaboliten 3-Oglucuronidiertes Aglycon (SL18.0740), um die Expositionsgrenze besser zu beurteilen (Wase K., Oktober 2012). Der In-vitro-Mikrokern-Test bei menschlichen Lymphozyten zeigte, dass M2 in Kulturen menschlicher Lymphozyten aus peripherem Blut unter allen Behandlungsbedingungen Mikrokerne induzierte. Eine nachfolgende Analyse des Mechanismus mithilfe eines FisH-Tests mit PanCentromerfärbung mit DNS-Proben zeigte, dass Mikrokerne unter allen Behandlungsbedingungen vorherrschend über einen aneugenen (numerische Chromosomenanomalie) Mechanismus gebildet wurden; Aneuploidie wurde durch die Centromerfärbung eindeutig nachgewiesen. Unter Assay-Bedingungen wurden auch das No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) und Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL) berücksichtigt, es wurde jedoch anerkannt, dass eine Chromosomen-Non-Disjunction (Fehlsegregation) der angemessenste Endpunkt für eine Untersuchung zur Feststellung der Wirkung bei geringen Dosen von Spindelgiften ist. Bezüglich der Feststellung von Schwellendosen für eine Aneuploidie-Induktion konnten keine Schlüsse gezogen werden. Beim In-vivo-Mikrokern-Test an Ratten-Knochenmark nach einmal täglicher oraler Verabreichung von M2 an 2 aufeinanderfolgenden Tagen bei Dosen von 25, 50, 70, 100 oder 150 mg/kg/Tag war der Mikrokern-Test an Ratten-Knochenmark bei Männchen negativ. Bei den Weibchen wurde bei Dosen von 25, 50, 70 und 100 mg/kg/Tag basierend auf den Daten des Mittels der Gruppe und der Einzeltiere ein positives Ansprechen verzeichnet. Genotoxische Mechanismen, wie etwa Aneuploidie, einschließlich Zellteilung und Nicht-DNS-Ziele, treten bekanntermaßen oberhalb einer bestimmten Expositionsgrenze auf. Aber es wurden kein NOAEL für aneugene Wirkungen bei weiblichen Ratten (LOEL = 25 mg/kg) und keine eindeutige dosisbedingte Wirkung festgestellt, da nur leichte Unterschiede bei der Exposition (AUC 0-24 und C max ) für 3-Demethylthiocolchicin (SL59.0955) bei den verschiedenen Dosen bei Männchen und Weibchen beobachtet wurden. Darüber hinaus zeigten die Männchen und Weibchen nur einen leichten geschlechtsspezifischen Unterschied bei der Exposition. Folglich konnte keine Sicherheitsmarge errechnet werden. Die aneugene Wirkung wurde bei einem LOEL, das nur 1,6 x der menschlichen Cmax und 4,1 x der AUC (8 mg zweimal täglich, Per Os (PO)) entspricht, beobachtet. Nach parenteraler Anwendung ist zu erwarten, dass die Plasma-Konzentrationen viel niedriger sind, da die M2-Umwandlung nach oraler Verabreichung hauptsächlich über den intestinalen Metabolismus erfolgt. Ob die Exposition gegenüber M2 allerdings unter der Grenze einer Aneugenizität (einschließlich einer hinreichenden Sicherheitsmarge) liegt, ist nicht bekannt, da M2 in den verfügbaren klinischen Studien zur Kinetik nicht analysiert wurde. Abschließend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse der oben erwähnten präklinischen Studien zeigten, dass M2 (SL59.0955) in vitro und in vivo Mikrokerne induzierte, die unter allen Behandlungsbedingungen über einen vorherrschend aneugenen Mechanismus gebildet wurden. In den 2 durchgeführten präklinischen In-vitro- und In-vivo-Studien wurden die Befunde (Anstieg der Inzidenz von Zellen mit Mikrokernen) bei Konzentrationen/Expositionen beobachtet, die nahe an 15 den Expositionen liegen, die beim Menschen bei therapeutischen Dosen gemessen wurden. Der CHMP war daher der Ansicht, dass die verfügbaren Daten es zulassen, eine eindeutige aneugene Wirkung des Thiocolchicosid-Metaboliten M2 bei Konzentrationen, die dem 4-Fachen der menschlichen Exposition im Plasma nach oraler Behandlung mit 8 mg TCC zweimal täglich (empfohlene Dosis) entsprechen, ab Dosen von 25 mg/kg zu bestätigen. Die eingereichten Daten erlauben es nicht, ein NOEL für Aneuploidie festzulegen. Daher kann das Potenzial eines Risikos für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Klinische Sicherheit Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen reichten klinische Prüfungen und spontane Berichte, die nach der Markteinführung erfasst wurden, ein. Klinische Studien Bei einer Überprüfung der klinischen Prüfungen und der Literatur wurden keine Fälle von Krebs, angeborenen Anomalien, spontanen Fehlgeburten oder eingeschränkter männlicher Fertilität gefunden. Erfahrung nach der Markteinführung Es wurden spontane Fälle nach der Markteinführung auf Grundlage von Berichten gesammelt, die in 2 globalen Pharmakovigilanzdatenbanken der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfasst wurden (Stichtage: 15. Februar 2013 bzw. 29. April 2013). In der ersten Datenbank Schwangerschaft berichtet: • • • wurden 11 Fälle von gleichzeitiger Exposition während der 6 Fälle von angeborenen Anomalien (d. h. 1 Fall von multiplen Missbildungen, die zu einem Abort führten, 1 Fall von Lungenhypoplasie, 1 Fall von Gaumenspalte, 1 Fall von Spina bifida, 1 Fall von Poland-Syndrom und 1 Fall von persistierendem Ductus arteriosus), 4 Fälle spontaner Fehlgeburten, 1 Fall von drohender Frühgeburt. In den Berichten über die Überprüfung der Fälle von 2004 bis zum 29. April 2013 aus der zweiten Datenbank wurden 23 Fälle von gleichzeitiger Exposition während der Schwangerschaft und/oder Exposition in utero angegeben: • 20 Fälle aufgrund einer Exposition während der Embryonalphase, davon o 2 Fälle von teratogenen Wirkungen (Missbildungen) im Zusammenhang mit einer Exposition in der frühen Schwangerschaft (das erste Viertel ist der Zeitraum, in dem das Risiko am höchsten ist), o 4 Fälle, die zu einem Abort führten (3 spontane Fehlgeburten und 1 freiwilliger Schwangerschaftsabbruch ohne medizinischen Grund), o 5 Fälle mit einer positiven Entwicklung (keine Wirkung auf das Neugeborene), o 9 Fälle mit unbekannter Entwicklung der Schwangerschaft aufgrund fehlender Dokumentation. • 1 Fall aufgrund einer Exposition während der Fetalphase (d. h. 1 Fall von fetotoxischen Effekten, die einen Einfluss auf das fetale bzw. neonatale Wachstum oder auf die histologische oder funktionelle Reifung bestehender Organe hatten (der Zeitraum, in dem das größte Risiko beginnt, ist das zweite Viertel der Schwangerschaft)), • und 2 Fälle mit unbekanntem Expositionszeitraum: o 1 Fall von teratogenen Wirkungen (Missbildungen) im Zusammenhang mit einer Exposition in der frühen Schwangerschaft, o 1 Fall mit unbekannter Entwicklung der Schwangerschaft aufgrund fehlender Dokumentation. Es wurden keine Fälle von neonatalen Effekten im Zusammenhang mit einer Exposition in der späten Schwangerschaft oder während der Entbindung erfasst. Der CHMP ist der Ansicht, dass die klinische Evidenz aus den von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen berichteten Fällen, welche die Folgen von Aneuploidie beim Menschen betreffen, keine endgültigen Schlussfolgerungen zulässt. Aneuploidie ist eine häufige Eigenschaft von Krebszellen. Allerdings ist es noch umstritten, ob Aneuploidie eine Mitursache oder vielmehr eine Folge neoplastischer Transformationen ist. Darüber hinaus könnte das Fehlen von Evidenz für den Zusammenhang zwischen der Anwendung von TCC und Krebs auf die Schwierigkeit 16 zurückzuführen sein, einen Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und der eventuell erst Jahre nach der Einnahme auftretenden Wirkung herzustellen. In den meisten Fällen ist die Behandlung kurzfristig und wird von Ärzten und Patienten nicht als mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden wahrgenommen. Daher ist es schwierig, einen Kausalzusammenhang zwischen dem Auftreten von Krebs und der Behandlung herzustellen. Der CHMP stellte auch fest, dass die begrenzte Anzahl an Fällen von Missbildungen/embryofetalen Toxizitäten auf die Tatsache zurückgeführt werden kann, dass das Arzneimittel in den meisten Mitgliedstaaten während der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Unter Berücksichtigung der Gesamtheit der Daten gelangte der CHMP zu der Auffassung, dass eine Kausalität nicht ausgeschlossen werden kann und Aneuploidie aus theoretischen Gründen als Risikofaktor für Krebs erachtet werden sollte. Der CHMP war daher der Ansicht, dass Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden sollten, um den Risiken von Teratogenität, Embryotoxizität/spontanen Fehlgeburten, eingeschränkter männlicher Fertilität und Krebs entgegenzuwirken. • Erstens, da der TCC-Metabolit M2 bei Expositionsspiegeln nahe den therapeutischen Expositionsspiegeln beim Menschen erwiesenermaßen aneugen ist, war der CHMP der Auffassung, dass die Dosis beschränkt (auf 8 mg zweimal täglich PO und 4 mg zweimal täglich i.m.) und eine Langzeitanwendung vermieden werden sollte. Daher war der CHMP der Ansicht, dass das Anwendungsgebiet „Parkinson-Krankheit und arzneimittelinduziertes Parkinson-Syndrom unter besonderer Berücksichtigung des neurodyslektischen Syndroms“ entfernt werden sollte, da es sich hierbei um eine Indikation mit chronischer Anwendung handelt. Der CHMP gelangte auch zu der Auffassung, dass die Anwendung von TCC während der Pubertät (12 bis 16-18 Jahre) aufgrund des potenziellen Risikos für Unfruchtbarkeit vermieden werden sollte. Die Anwendung des Arzneimittels sollte daher auf akute Erkrankungen bei Patienten ab 16 Jahren begrenzt sein. Eine aktualisierte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels mit Beschränkung der Anwendung und Behandlungsdauer wurde entsprechend befürwortet. Beruhend auf der häufigen Anwendung bei akuten Erkrankungen wurden andere Empfehlungen für die Dosierung in Form einer Begrenzung der Behandlungsdauer auf 7 Tage im Falle einer oralen Verabreichung und auf 5 Tage im Falle einer i.m. Verabreichung aufgenommen. Es wurde außerdem eine Bezugnahme auf die zulässige Höchstdosis empfohlen. Abschließend wurde angesichts der Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten M2 ein Abstand von 12 Stunden zwischen 2 aufeinanderfolgenden Gaben gefordert. Die entsprechenden Abschnitte der Produktinformationen wurden demgemäß aktualisiert. Darüber hinaus war der CHMP der Ansicht, dass die Packungsgrößen dem empfohlenen neuen Behandlungstageschema entsprechend beschränkt werden sollten (bis zu 30 Tabletten oder Kapseln/4-mg-Packung, bis zu 14 Tabletten oder Kapseln/8-mg-Packung und bis zu 10 Flaschen/Ampullen). • Teratogenität wurde als wichtiges identifiziertes Risiko klassifiziert. Um den Risiken von Teratogenität und Embryotoxizität/spontanen Fehlgeburten entgegenzuwirken, vereinbarte der CHMP, dass TCC während der gesamten Schwangerschaft, Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, kontraindiziert sein sollte. Änderungen an den Abschnitten der Produktinformationen mit den Warnhinweisen und zur Schwangerschaft und Stillzeit wurden ebenfalls befürwortet. • Karzinogenität und beeinträchtigte Fertilität werden als wichtige potenzielle Risiken kategorisiert. Bezüglich der Risiken für männliche Unfruchtbarkeit: Erhöhte Aneuploidie bei den Chromosomen des Spermiums ist bekanntermaßen mit männlicher Unfruchtbarkeit assoziiert. Allerdings wurden größere Bedenken bezüglich des potenziellen Risikos fetaler Anomalien aufgrund erhöhter Aneuploidie des Spermiums als bezüglich männlicher Unfruchtbarkeit per se erhoben. Aufgrund der Behandlungsbedingungen bei TCC (kurzfristig, potenziell aneugen bei Höchstdosen) sind die Wirkungen auf die männliche Fertilität niedrig und eine schnelle Rückkehr zu normalen Spiegeln ist zu erwarten. Eine Änderung an den Produktinformationen wurde vereinbart, um diesen Bedenken entgegenzuwirken. • Abschließend wurde festgestellt, dass die Evidenz für Karzinogenität aneugener Mittel begrenzt ist. Ein signifikanter Anstieg des Krebsrisikos würde im Allgemeinen von einer langfristigen/chronischen Exposition/Dosierung des aneugenen Mittels abhängen. Karzinogenität ist ein wichtiges potenzielles Risiko. Um diesem entgegenzuwirken, wurden die vorgeschlagenen Maßnahmen zur Risikominimierung (Anwendungsgebiet auf akute 17 Erkrankungen beschränkt, Behandlungsdauer auf 7 aufeinanderfolgende Tage begrenzt, Vermeiden einer Langzeitanwendung) vom CHMP als angemessen erachtet. Der CHMP war der Ansicht, dass eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal (DHPC) erforderlich ist, um über das Ergebnis der vorliegenden Überprüfung, einschließlich der Aktualisierungen des Anwendungsgebiets, und die klinische Anwendung dieser Arzneimittel (kurzfristig) zu informieren und das genotoxische Risiko zu verdeutlichen. Den zuständigen nationalen Behörden werden ein Risikomanagementplan (RMP) gemäß den vereinbarten Zeitplänen und alle 3 Jahre regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte (PSURs) vorgelegt. Darüber hinaus überprüfte der CHMP die PSUR-Häufigkeit für TCC-haltige Arzneimittel zur systemischen Anwendung und forderte, dass die PSURs all 3 Jahre (anstatt alle 13 Jahre wie derzeit empfohlen) eingereicht werden. Es sollte eine kontinuierliche Überwachung jeglicher Sicherheitssignale im Zusammenhang mit Aneuploidie (d. h. Teratogenität, embryofetale Toxizität/spontane Fehlgeburten, beeinträchtigte männliche Fertilität und Krebs) erfolgen und über Schwangerschaften berichtet werden, um strukturierte Daten zur unbeabsichtigten Exposition gegenüber dem Arzneimittel zu erfassen. Im RMP sollte ein Modell des Formulars der oben erwähnten Berichte über Schwangerschaften enthalten sein und es sollte ein Bericht über diese erfassten Daten als Teil der PSURs eingereicht werden. Außerdem forderte der CHMP eine Studie zur Arzneimittelanwendung zur besseren Charakterisierung der Verschreibungspraxis für diese Arzneimittel im Zuge der typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte und zur Beurteilung der Hauptgründe für eine Verschreibung. Diese Studie zur Arzneimittelanwendung sollte über einen Zeitraum von 3 Jahren laufen. Der Prüfplan sollte ebenfalls in den RMP aufgenommen werden. Abschließend ist darauf hinzuweisen, dass den zuständigen nationalen Behörden Informationsmaterialien für verschreibende Ärzte und Patienten, in denen die Risiken und Warnhinweise für genotoxische Reaktionen betont werden, ebenfalls als Teil des RMP vorgelegt werden. Nutzen-Risiko-Verhältnis Der CHMP gelangte nach Feststellung der oben genannten Punkte zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis TCC-haltiger Arzneimittel, die zur Begleitbehandlung schmerzhafter Muskelkontrakturen bei akuten Rückenpathologien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren angezeigt sind, vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Warnhinweise, anderen Änderungen an den Produktinformationen, zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen zur Risikominimierung weiterhin positiv ist. 18 Gründe für die Aufrechterhaltung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen In Erwägung nachstehender Gründe: • Der Ausschuss berücksichtigte das Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG für Thiocolchicosid-haltige Arzneimittel zur systemischen Anwendung (siehe Anhang I). • Der Ausschuss berücksichtigte alle verfügbaren Daten aus präklinischen Studien, klinischen Studien, pharmakoepidemiologischen Studien, der veröffentlichten Literatur und der Erfahrung nach der Markteinführung zur Sicherheit Thiocolchicosid-haltiger Arzneimittel zur systemischen Anwendung in Hinblick auf seine Genotoxizität. • Der Ausschuss war der Auffassung, dass Thiocolchicosid-haltige Arzneimittel zur systemischen Anwendung weiterhin eine wirksame Begleitbehandlung schmerzhafter Muskelkontrakturen bei akuten Rückenpathologien sind. Allerdings sollten Thiocolchicosidhaltige Arzneimittel zur systemischen Anwendung unter Berücksichtigung der Risiken nur an Patienten ab 16 Jahren bei akuten Erkrankungen mit einer auf 7 (oral) und 5 (i.m.) aufeinanderfolgende Tage begrenzten Behandlungsdauer verabreicht werden. Daher war der CHMP der Ansicht, dass das Anwendungsgebiet „Parkinson-Krankheit und arzneimittelinduziertes Parkinson-Syndrom unter besonderer Berücksichtigung des neurodyslektischen Syndroms“ entfernt werden sollte, da es sich hierbei um eine chronische Erkrankung handelt, die eine längere Behandlungsdauer erfordert. Die Packungsgröße sollte an das empfohlene neue Behandlungstageschema angepasst werden. • Der Ausschuss war ferner der Ansicht, dass Thiocolchicosid-haltige Arzneimittel zur systemischen Anwendung während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden sollten. Diese Arzneimittel sollten außerdem bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, sowie während der Stillzeit kontraindiziert sein. Der CHMP empfahl auch weitere Änderungen an den Produktinformationen, einschließlich der Aufnahme von Informationen zur Fertilität. • Der CHMP einigte sich darüber hinaus auf die Notwendigkeit eines RMP. Des Weiteren sollten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen alle 3 Jahre PSURs einreichen. Diese PSURs sollten einen Bericht zur unbeabsichtigten Exposition gegenüber dem Arzneimittel enthalten, in dem die kontinuierliche Überwachung jeglicher Sicherheitssignale im Zusammenhang mit Aneuploidie und Schwangerschaft dargelegt wird. • Der Ausschuss zog den Schluss, dass weitere Maßnahmen zur Risikominimierung, wie etwa eine Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der Verschreibungspraxis im Zuge der typischen klinischen Anwendung, sowie angemessene Informationsmaterialien, die sich an Patienten und verschreibende Ärzte richten, notwendig sind. Diese Maßnahmen sollten ebenfalls in den RMP aufgenommen werden – gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Thiocolchicosid-haltiger Arzneimittel zur systemischen Anwendung zur Begleitbehandlung schmerzhafter Muskelkontrakturen bei akuten Rückenpathologien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Warnhinweise, anderen Änderungen an den Produktinformationen, zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen zur Risikominimierung weiterhin positiv ist. 19 Anhang III Ergänzungen der relevanten Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage 20 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS [Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden] Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete [Die derzeit zugelassenen Indikationen sollen gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] Adjuvante Behandlung von schmerzhaften Muskelkontraktionen bei akuten Wirbelsäulenerkrankungen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] Dosierung o Für die orale Form 4 mg und 8 mg: Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 8 mg alle 12 Stunden (d. h. 16 mg täglich). Die Behandlungsdauer ist auf 7 aufeinanderfolgende Tage begrenzt. o Für die intramuskuläre Form: Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 4 mg alle 12 Stunden (d. h. 8 mg täglich). Die Behandlungsdauer ist auf 5 aufeinanderfolgende Tage begrenzt. o Für die orale und die intramuskuläre Form: Dosierungen, die die empfohlenen Dosen überschreiten, oder eine Langzeitbehandlung sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche <Phantasiebezeichnung> darf bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wegen Sicherheitsbedenken nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3). 21 Art der Anwendung [Ist national auszufüllen] 4.3 Gegenanzeigen [Der folgende Wortlaut soll eingefügt werden] Thiocolchicosid darf nicht angewendet werden - bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile während der gesamten Schwangerschaft während der Stillzeit bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung [Der folgende Wortlaut soll eingefügt werden] […] Präklinische Studien haben gezeigt, dass einer der Thiocolchicosid-Metaboliten (SL59.0955) bei Konzentrationen nahe an der humanen Exposition, die bei Dosierungen von 8 mg zweimal täglich per os beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), Aneuploidie (d. h. eine ungleiche Anzahl von Chromosomen in sich teilenden Zellen) auslöste. Aneuploidie wird als ein Risikofaktor für Teratogenität, Embryo-/Feto-Toxizität, Spontanaborte, eine beeinträchtigte männliche Fertilität und Krebs betrachtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollten die Anwendung des Arzneimittels in Dosierungen, die die empfohlene Dosis überschreiten, oder eine Langzeitbehandlung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen sorgfältig über das mögliche Risiko einer Schwangerschaft und zu befolgende zuverlässige Verhütungsmethoden informiert werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] […] Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Thiocolchicosid bei 22 Schwangeren vor. Daher sind die möglichen Gefahren für den Embryo und den Fetus unbekannt. Tierexperimentelle Studien haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). <Phantasiebezeichnung> ist kontraindiziert während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Thiocolchicosid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Thiocolchicosid ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Fertilität In einer Fertilitätsstudie bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 12 mg/kg, d. h. bei Dosierungen, die keine klinische Wirkung zeigten, keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Thiocolchicosid und seine Metaboliten üben bei verschiedenen Konzentrationen eine aneugene Aktivität aus, was einen Risikofaktor für eine Beeinträchtigung der menschlichen Fertilität darstellt (siehe Abschnitt 5.3). 4.8 Nebenwirkungen […] [der folgende Wortlaut soll eingefügt werden] Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] […] 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] Resorption 23 - Nach intramuskulärer Verabreichung treten maximale Plasmakonzentrationen von Thiocolchicosid nach 30 min auf und erreichen Werte von 113 ng/ml nach einer Dosis von 4 mg und 175 ng/ml nach einer Dosis von 8 mg. Die entsprechenden AUC-Werte betragen 283 bzw. 417 ng.h/ml. Der pharmakologisch aktive Metabolit SL18.0740 wird auch bei niedrigeren Konzentrationen mit einer C max von 11,7 ng/ml, die 5 Stunden nach der Verabreichung eintritt, und einer AUC von 83 ng.h/ml beobachtet. Für den inaktiven Metaboliten SL59.0955 liegen keine Daten vor. - Nach oraler Verabreichung ist kein Thiocolchicosid im Plasma nachweisbar. Es werden nur zwei Metaboliten beobachtet: Der pharmakologisch aktive Metabolit SL18.0740 und ein inaktiver Metabolit SL59.0955. Bei beiden Metaboliten treten maximale Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach der Einnahme von Thiocolchicosid auf. Nach einer oralen Einzeldosis von 8 mg Thiocolchicosid betragen C max und AUC von SL18.0740 etwa 60 ng/ml bzw. 130 ng.h/ml. Für SL59.0955 sind diese Werte wesentlich niedriger: C max ungefähr 13 ng/ml und AUC im Bereich von 15,5 ng.h/ml (bis 3 Std.) bis 39,7 ng.h/ml (bis 24 Std.). Verteilung Das scheinbare Verteilungsvolumen von Thiocolchicosid wird auf ungefähr 42,7 l nach einer intramuskulären Verabreichung von 8 mg geschätzt. Zu den beiden Metaboliten liegen keine Daten vor. Biotransformation Nach oraler Gabe wird Thiocolchicosid zuerst in das Aglycon 3-Demethylthiocolchicin oder SL59.0955 metabolisiert. Dieser Schritt erfolgt vorwiegend durch intestinalen Metabolismus, was das Fehlen von zirkulierendem unveränderten Thiocolchicosid bei diesem Verabreichungsweg erklärt. SL59.0955 wird anschließend in SL18.0740 glukurokonjugiert, das eine äquipotente pharmakologische Aktivität wie Thiocolchicosid besitzt und somit die pharmakologische Aktivität nach oraler Einnahme von Thiocolchicosid unterstützt. SL59.0955 wird ebenfalls demethyliert zu Didemethyl-Thiocolchicin. Elimination - Nach intramuskulärer Verabreichung beträgt die scheinbare t ½ von Thiocolchicosid 1,5 Stunden und die Plasmaclearance 19,2 l/h. Nach oraler Gabe wird die Gesamtradioaktivität hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (79 %), während die Ausscheidung über den Urin nur 20 % ausmacht. Unverändertes Thiocolchicosid wird weder über den Urin noch über die Fäzes ausgeschieden. SL18.0740 und SL59.0955 werden im Urin und den Fäzes gefunden, während Didemethyl-Thiocolchicin nur in den Fäzes wiedergefunden wird. Nach oraler Gabe von Thiocolchicosid wird der SL18.0740-Metabolit mit einer scheinbaren t ½ von 3,2 bis 7 Stunden ausgeschieden; der Metabolit SL59.0955 besitzt eine t ½ von durchschnittlich 0,8 Stunden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] Das Thiocolchicosidprofil wurde in vitro und in vivo nach parenteraler und oraler Verabreichung 24 untersucht. Thiocolchicosid wurde nach oraler Gabe für Zeiträume von bis zu 6 Monaten sowohl von der Ratte als auch von nicht-humanen Primaten gut vertragen, wenn es in wiederholten Dosen von höchstens 2 mg/kg/Tag bei der Ratte und von höchstens 2,5 mg/kg/Tag beim nicht-humanen Primaten und bei intramuskulärer Anwendung bei Primaten in wiederholten Dosen von bis zu 0,5 mg/kg/Tag über 4 Wochen verabreicht wurde. In hohen Dosen löste Thiocolchicosid nach akuter oraler Gabe bei Hunden Erbrechen, bei Ratten Diarrhoe sowie bei Nagern und Nicht-Nagern Krampfanfälle aus. Nach wiederholter Verabreichung löste Thiocolchicosid bei oraler Gabe gastrointestinale Störungen (Enteritis, Erbrechen) und bei intramuskulärer Anwendung Erbrechen aus. Thiocolchicosid selbst führte weder zu Genmutationen bei Bakterien (Ames-Test), noch zu Chromosomenschädigungen in vitro (Chromosomenaberrationstest mit humanen Lymphozyten) oder in vivo (In-vivo-Mikronucleus-Test an Knochenmarkszellen von Mäusen nach intraperitonealer Verabreichung). Der glukurokonjugierte Hauptmetabolit SL18.0740 löste keine Genmutationen bei Bakterien aus (Ames-Test); er führte jedoch zu Chromosomenschädigungen sowohl in vitro (In-vitroMikronucleus-Test mit humanen Lymphozyten) als auch in vivo (In-vivo-Mikronucleus-Test an Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Gabe). Die Mikronuclei resultierten vorwiegend aus Chromosomenverlust (Zentromer-positive Mikronuclei nach FISH-Zentromer-Färbung), was auf aneugene Eigenschaften hindeutet. Der aneugene Effekt von SL18.0740 wurde bei Konzentrationen im In-vitro-Test und bei AUC-Plasmaexpositionen im In-vivo-Test beobachtet, die höher (mehr als 10-fach auf Basis der AUC) waren als die, die im humanen Plasma bei therapeutischer Dosierung beobachtet wurden. Der Aglycon-Metabolit (3-Demethylthiocolchicin-SL59.0955), der hauptsächlich nach oraler Gabe gebildet wird, führte zu Chromosomenschädigungen in vitro (In-vitro-Mikronucleus-Test mit humanen Lymphozyten) und in vivo (In-vivo-Mikronucleus-Test an Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Gabe). Die Mikronuclei resultierten vorwiegend aus Chromosomenverlust (Zentromer-positive Mikronuclei nach FISH- oder CREST-Zentromer-Färbung), was auf aneugene Eigenschaften hindeutet. Der aneugene Effekt von SL59.0955 wurde bei Konzentrationen im Invitro-Test und bei Expositionen im In-vivo-Test beobachtet, die denen nahe kommen, die im humanen Plasma bei therapeutischer Dosierung von 8 mg zweimal täglich beobachtet wurden. Der aneugene Effekt auf sich teilende Zellen führt möglicherweise zu aneuploiden Zellen. Aneuploidie bedeutet eine Veränderung der Anzahl der Chromosomen und einen Verlust an Heterozygotie, was wenn Keimzellen betroffen sind als Risikofaktor für Teratogenität, Embryotoxizität/Spontanaborte und eine beeinträchtigte männliche Fertilität gilt und wenn somatische Zellen betroffen sind als potenzieller Risikofaktor für Krebs. Die Anwesenheit des Aglycon-Metabolits (3-Demethylthiocolchicin-SL59.0955) nach intramuskulärer Gabe wurde nie untersucht, daher kann seine Bildung für diesen Verabreichungsweg nicht ausgeschlossen werden. Bei der Ratte verursachte eine orale Dosis von 12 mg/kg/Tag Thiocolchicosid schwere Fehlbildungen in Verbindung mit Fetotoxizität (Wachstumsverzögerung, Absterben von Embryonen, Beeinträchtigung der Geschlechterverteilung). Die Dosis ohne toxischen Effekt lag bei 3 mg/kg/Tag. Beim Kaninchen zeigte Thiocolchicosid ab 24 mg/kg/Tag Maternotoxizität. Außerdem wurden leichte Fehlbildungen beobachtet (überzählige Rippen, verzögerte Ossifikation). In einer Fertilitätsstudie bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 12 mg/kg/Tag, d. h. bei Dosierungen, die keine klinische Wirkung zeigten, keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Thiocolchicosid und seine Metaboliten haben bei verschiedenen Konzentrationen eine aneugene Wirkung, was als Risikofaktor für eine Beeinträchtigung der menschlichen Fertilität erkannt wurde. Das karzinogene Potenzial wurde nicht untersucht. 25 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses <und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation> [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] 30 Tabletten/Kapseln für die 4 mg Dosis und 14 Tabletten/Kapseln für die 8 mg Dosis 10 Durchstechflaschen/Ampullen für die 4 mg / 2 ml-Dosis. 26 ETIKETTIERUNG ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG Umkarton für Hartkapseln/Tabletten/Schmelztabletten und Injektionslösung 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] 4 mg [bis zu 30] Hartkapseln [bis zu 30] Tabletten 8 mg [bis zu 14] Hartkapseln [bis zu 14] Schmelztabletten 4 mg/2 ml [bis zu 10] Durchstechflaschen/Ampullen 27 PACKUNGSBEILAGE [Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden] Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4. […] Packungsbeilage Gebrauchsinformation: Information für Patienten 1. Was ist X und wofür wird es angewendet? [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] Dieses Arzneimittel ist ein Muskelrelaxans. Es wird bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren als unterstützende Behandlung bei schmerzhaften Muskelkontraktionen eingesetzt. Es ist bei akuten Wirbelsäulenerkrankungen anzuwenden. 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von X beachten? [Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden] X darf nicht eingenommen werden, - wenn Sie allergisch gegen Thiocolchicosid oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind wenn Sie schwanger sind, schwanger werden könnten oder glauben, schwanger zu sein wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und nicht verhüten wenn Sie stillen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen […] Halten Sie sich genau an die in Abschnitt 3 aufgeführte Dosierung und die Behandlungsdauer. Sie sollten dieses Arzneimittel nicht in einer höheren Dosis oder länger als 7 Tage (bei den oralen Formen) bzw. länger als 5 Tage (bei den intramuskulären Formen) anwenden. Der Grund hierfür ist, dass eines der in Ihrem Körper gebildeten Produkte einige Zellen schädigen könnte (abnormale Anzahl von Chromosomen), wenn Thiocolchicosid in hohen Dosen eingenommen wird. Dies wurde in tierexperimentellen Studien und in Laborstudien gezeigt. Bei Menschen stellt diese Art der Zellschädigung einen Risikofaktor für Krebs, die Schädigung des ungeborenen Kindes und die Beeinträchtigung der männlichen Zeugungsfähigkeit dar. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt. 28 Ihr Arzt wird Sie über alle Maßnahmen hinsichtlich einer zuverlässigen Verhütungsmethode und über das mögliche Risiko einer Schwangerschaft informieren. Kinder und Jugendliche Aus Sicherheitsgründen darf dieses Arzneimittel nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren angewendet werden. Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] Wenden Sie dieses Arzneimittel nicht an, wenn - Sie schwanger sind, schwanger werden könnten oder vermuten, schwanger zu sein Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und nicht verhüten Der Grund hierfür ist, dass dieses Arzneimittel Ihr ungeborenes Kind schädigen kann. Nehmen Sie das Arzneimittel nicht ein, wenn Sie stillen. Der Grund hierfür ist, dass das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Dieses Arzneimittel könnte aufgrund einer möglichen Schädigung von Samenzellen (abnormale Anzahl von Chromosomen) Probleme mit der männlichen Zeugungsfähigkeit verursachen. Dies stützt sich auf Laborstudien (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen”). 3. Wie ist X einzunehmen? [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. o Für die orale Form 4 mg und 8 mg: Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 8 mg alle 12 Stunden (d. h. 16 mg täglich). Die Behandlungsdauer ist auf 7 aufeinanderfolgende Tage begrenzt. o Für die intramuskuläre Form: Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 4 mg alle 12 Stunden (d. h. 8 mg täglich). Die Behandlungsdauer ist auf 5 aufeinanderfolgende Tage begrenzt. o Für die orale und die intramuskuläre Form: Überschreiten Sie die empfohlene Dosierung und Behandlungsdauer nicht. Dieses Arzneimittel sollte nicht zur Langzeitbehandlung angewendet werden (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen”). 29 Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Aus Sicherheitsgründen darf dieses Arzneimittel nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren angewendet werden. Wenn Sie eine größere Menge von X eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie versehentlich mehr X eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Wenn Sie die Einnahme von X vergessen haben Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? [Dieser Wortlaut soll eingefügt werden] Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. […] [Der unten genannte Wortlaut soll eingefügt werden] Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V* aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen [Der derzeit zugelassene Wortlaut soll gestrichen und durch folgenden Wortlaut ersetzt werden] 30 Tabletten/Kapseln für die 4 mg Dosis und 14 Tabletten/Kapseln für die 8 mg Dosis 10 Durchstechflaschen/Ampullen für die 4 mg / 2 ml-Dosis. 30 Anhang IV Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen 31 Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen Die zuständigen nationalen Behörden des/der Mitgliedstaates/-en, ggf. koordiniert durch den/die Referenzmitgliedstaat/-en, stellen sicher, dass folgende Bedingungen von dem/den Inhaber/-n der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt werden: Bedingungen Datum Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten die Innerhalb von 30 Tagen vereinbarte DHPC in Koordination mit den zuständigen nationalen nach Entscheidung der Behörden gemäß dem vom CHMP vereinbarten Aktionsplan in Kommission Umlauf bringen. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten Innerhalb von 2 Monaten einen Risikomanagementplan (einschließlich einer Kurzdarstellung nach Entscheidung der der Studie zur Arzneimittelanwendung und Informationsmaterialen, Kommission siehe unten) im EU-Format einreichen. Thiocolchicosid wurde in das Projekt der PSUR-Synchronisation der 4. Juli 2015 Leiter der Arzneimittelbehörden aufgenommen. Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/-n den nächsten PSUR bis zu diesem Datum einreichen: Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen November 2017 sollte/-n im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans einen Prüfplan für die Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der Verschreibungspraxis für Arzneimittel im Zuge der typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte und zur Beurteilung der Hauptgründe für eine Verschreibung vorlegen. Abschließender Studienbericht bis: Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten im Innerhalb von 2 Monaten Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans nach Entscheidung der Informationsmaterialien für verschreibende Ärzte und Patienten Kommission vorlegen. Dies dient der Hervorhebung der Risiken und Warnhinweise für genotoxische Reaktionen. 32