Moderne Osteoprotektion in der Onkologie

251
Osteoonkologie
Moderne Osteoprotektion in der
Onkologie
I. J. Diel
Schwerpunktpraxis für Gynäkologische Onkologie, Mannheim
Schlüsselwörter
Knochenmetastasen,
RANK/RANKL/OPGSignalweg, Bisphosphonate, Denosumab
Zusammenfassung
Knochenmetastasen zerstören den Knochen,
dadurch dass Tumorzellen über parakrine
Sekretion von osteotropen Substanzen den
RANK/RANKL/OPG-Signalweg aktivieren, der
zu einer gesteigerten Osteoklastenaktivierung führt. Bei der subsequenten Zerstörung
der Knochenmatrix werden zuvor eingelagerte Wachstumsfaktoren freigesetzt, die zu
einer Steigerung der proliferativen Aktivität
der Tumorzellen beitragen können (Circulus
vitiosus, maligner Dialog). Antiosteolytische
Substanzen hemmen die Neubildung und/
oder Aktivierung von Osteoklasten und reduzieren so das Ausmaß der skelettalen Zerstörung. Das Ziel aller Therapiemaßnahmen bei
Knochenmetastasen ist die Reduktion sogenannter skelettaler Komplikationen, wie
Knochenschmerz, pathologische Frakturen,
spinale Kompressionssyndrome und hyperkalzämische Episoden, um die Lebensqualität
der Patienten zu verbessern und deren Überlebenszeit zu verlängern. Nicht nur die Therapie kann im Rahmen einer Tumorerkrankung
zu einer Osteoporose führen, auch die
Grundkrankheit selbst kann durch reduzierte
körperliche Aktivität, Immobilisierung, Nausea, Mangelernährung und direkte Effekte
des Tumors zu einer Reduktion der Knochenmasse führen. Als eigenständiger Risikofaktor gilt jedoch insbesondere die medikamen-
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Ingo J. Diel
Vorsitzender der Deutschen Osteoonkologischen
Gesellschaft (DOG)
Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
(SPGO)
Praxisklinik am Rosengarten
Augustaanlage 7–11, 68165 Mannheim
E-Mail: [email protected]
töse Therapie. Zahlreiche Chemotherapeutika
können den Knochen direkt, auch ohne Ausschaltung der gonadalen Aktivität, schädigen.
Weitaus nachhaltiger wird der Knochen durch
den Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei
Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren
erwünschtes Therapieziel ist. Zur Behandlung
und Prophylaxe der Osteoporose gibt es zahlreiche medikamentöse Möglichkeiten, aber
mit keiner anderen Substanzklasse liegen bei
der tumortherapieinduzierten (TTI) Osteoporose so gute Resultate vor wie zu den
Bisphosphonaten. Zumindest gleich gute Ergebnisse erzielt man mit der Anwendung von
Denosumab bei Mammakarzinompatientinnen mit Aromatasehemmer-induzierter Osteopenie und bei Männern mit Prostatakarzinom
und Androgenblockade. Kaum eine Einsatzmöglichkeit von osteoprotektiven Substanzen
ist in den vergangenen Jahren so kontrovers
diskutiert worden wie die Option zur Vermeidung von Knochenmetastasen. Das liegt zum
größten Teil an den sehr divergenten Ergebnissen der einzelnen Studien, insbesondere zum
Einsatz von Clodronat oder Zoledronat adjuvant. Nach einer kürzlich erschienenen Metaanalyse verbessern Bisphosphonate signifikant das knochenmetastasenfreie und das Gesamtüberleben – und das trotz Unterschieden
in Applikationsweise, Patientenkollektiven und
Einschlusskriterien der jeweiligen Studien. Es
gibt also berechtigte Hinweise, diese Indikation weiter zu untersuchen, um herauszufinden
wer von einem adjuvanten Einsatz profitiert
und wer nicht. Nach derzeitigem Wissensstand
Current approaches to osteoprotection in oncology
Osteologie 2014; 23: 251–261
eingereicht: 23. Oktober 2014
angenommen: 27. Oktober 2014
sind es Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko,
aktiviertem Knochenstoffwechsel (Östrogendepletion, postmenopausal) und/oder Tumorzellen im Knochenmark.
Keywords
Bone metastases, RANK/RANKL/OPG signal
path, bisphosphonates, denosumab
Summary
Bone metastases destroy the bone through
paracrine secretion of osteotropic substances
by tumour cells. Those substances lead to a
higher activity of osteoclasts by influencing
the RANK/RANKL/OPG signal path. The subsequent destruction of the osseous matrix releases growth factors which were previously
stored within the bone and which can increase the proliferating activity of the tumorous cells (vicious cycle). Antiosteolytical
drugs reduce the fusion and/or activation of
osteoclasts and lower the degree of skeletal
damage. All measures of therapy against
bone metastases aim at the reduction of so
called skeletal complications (events). The
most important thing that is ought to be
fought is bone pain, followed by pathological
fractures, spinal cord compression and hypercalcemic episodes. The avoidance of such
complications does not merely lead to an improvement in quality of life but can also prolong the survival time by lowering the level
of immobility and decreasing the hospitalization rate in some individuals. It is by no
means only the therapy that can lead to osteoporosis in patients with a tumour disease,
it can also be caused by the disease itself. A
lack of physical activity, immobilization,
nausea, malnutrition and direct influences of
the tumour can all contribute to a reduction
of bone mass. But particularly the medication
has to be seen as a separate and distinct risk
factor. A wide range of chemotherapeutics
© Schattauer 2014
Osteologie 4/2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
252
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
can harm the bone directly, even without
neutralizing hormonal activity. Also the impairing effect of hypogonadism on the bone
can be vast – even though hypogonadism is
one of the specific goals in the treatment of
patients with hormone sensitive tumours. The
therapy and prophylaxis of primary and secondary osteoporosis aim mainly at the prevention of fractures and bone loss in order to
sustain patients quality of life. Even though
there are plenty of different pharmaceutical
options in the treatment and prophylaxis of
tumour-therapy-induced osteoporosis, no
other medication shows better or even similar results to bisphosphonates. There are numerous studies on different bisphosphonates
(Clo, Pam, Ale, Ris, Iba, Zol) that investigated
the effectiveness of those substances in prevention and treatment of TTI-osteoporosis in
patients with breast and prostate cancer. All
substances were supposed to increase the
bone density as a main therapy goal and all
substances reached that. Denosumab brings
results which are at least of the same quality
as bisphosphonates, when applied to patients with breast cancer, whose osteopenia
was triggered by the usage of aromatase-inhibitors. Almost all women who received this
antibody experienced an increase in bone
Therapeutische Konzepte zur Knochenschutztherapie in der Osteologie und Onkologie haben vieles gemeinsam. Hauptziele sind die Vermeidung von Frakturen und
der Erhalt der Lebensqualität. Auch die
Medikamente sind dieselben: Bisphosphonate und der RANKL-Antikörper Denosumab werden zur Osteoprotektion eingesetzt. Allerdings sind die Dosierungen in
der Onkologie zur Behandlung von Knochenmetastasen um ein Vielfaches höher
als zur Therapie der Osteoporose. Ein weiterer Unterschied liegt in der Zahl der Substanzen, die eingesetzt werden können. In
der Onkologie sind es nur die Bisphosphonate Clodronat, Pamidronat, Ibandronat
und Zoledronat und der Antikörper Denosumab. Die Zahl der Medikamente, die in
der Osteologie genutzt werden, ist deutlich
umfangreicher.
density. But since the studies had a fairly low
number of patients, it was impossible to recognize a difference in the occurrence rate of
fractures, in contrast to patients with prostate cancer and androgen-blockade. Few discussions of the last years were as controverse as the one about whether osteoprotective substances could be used as an option to
prevent from bone metastases. Part of the
reason is, that the results of all studies were
quite divergent especially those that investigated the usage of Clodronate and Zoledronate as an adjuvant drug. But in a recent
meta-analysis of studies it was clearly
shown, that bisphosphonates increase the
bone-metastases-free and the total survival
rate of postmenopausal breast cancer patients significantly, despite the fact that the
way of application, patients collective and
criterias of participation differed vastly,
throughout the investigated studies. So there
are plenty of reasons to study the indication
further and to find out which patients have
an advantage of an adjuvant usage and
which does not. According to our current
knowledge, those patients are the ones with
a high risk of a relapse, an activated bonemetabolism and/or tumour cells in the bone
marrow.
Allgemeines zur
Knochenmetastasierung
Die Osteoonkologie hat in den vergangenen Jahrzehnten, so wie andere Bereiche
der Onkologie, große Fortschritte erlebt.
Zwar sind Patienten mit ossären Metastasen weiterhin chronisch (d. h. unheilbar)
erkrankt, trotzdem ist es gelungen durch
neue und konsequent durchgeführte Behandlungsmethoden die Lebensqualität
der Betroffenen zu verbessen, skelettale
Komplikationen zu verzögern und Knochenschmerzen zu verringern. Neben den
klassischen Methoden der Tumorbehandlung sind es osteoprotektive Medikamente,
wie Bisphosphonate und RANKL-Antikörper, die diesen Fortschritt eingeleitet haben. Beide Substanzklassen sind inzwischen gut etabliert und zeichnen sich durch
exzellente Verträglichkeit aus. Daher werden knochenspezifische Medikamente als
Dauertherapie bei Knochenmetastasen
verabreicht, unabhängig von zytotoxischen
Medikamenten und lokalen Behandlungen, wie Strahlentherapie und Operationen.
Knochenmetastasen bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen sind häufig. Die
Inzidenz dürfte in Deutschland bei
36 000–40 000 pro Jahr liegen, die Prävalenz bei 450 000–500 000 (1, 2). Knochenmetastasen treten typischerweise im Achsenskelett (Wirbelsäule, Becken, Rippenthorax, Schädel) und in den proximalen
Femora und Humeri auf. Der Grund dafür
ist der Plexus vertebralis, der von der Schädelbasis bis zum Becken reicht und eine retrograde Metastasierung über klappenlose
venöse Geflechte ermöglicht. Die Brustdrüse hat – wie auch die Prostata, die Niere, die Schilddrüse und das Bronchialsystem – direkten Anschluss an den Plexus.
Nur sehr selten findet man Knochenmetastasen in den Händen, den Füßen, den Unterarm- und Unterschenkelknochen. Diese
Tatsache muss bei der Diagnostik unbedingt berücksichtigt werden.
Knochenmetastasen können osteolytisch und osteoblastisch imponieren.
Manchmal findet man blastische und lytische Metastasen nebeneinander im gleichen Knochen. Osteoblastische Läsionen
gehen zwar mit vermehrtem Knochenaufbau einher, neigen aber trotzdem zu Frakturen, da der neugebildete Knochen irregulär aufgebaut ist. Es gibt keinen Hinweis
darauf, dass Osteoklastenhemmer wie
Bisphosphonate und RANKL-Antikörper
nur auf einen Metastasentyp einwirken.
Knochenmetastasen zerstören den Knochen, indem Tumorzellen über die parakrine Sekretion von osteotropen Substanzen
den RANK/RANKL/OPG-Signalweg aktivieren, der zu einer gesteigerten Osteoklastenaktivierung führt (3–5). Bei der subsequenten Zerstörung der Knochenmatrix
werden zuvor eingelagerte Wachstumsfaktoren freigesetzt, die zu einer Steigerung
der proliferativen Aktivität der Tumorzellen beitragen können (Circulus vitiosus,
maligner Dialog). Antiosteolytische Substanzen hemmen die Neubildung und/oder
Aktivierung von Osteoklasten und reduzieren so das Ausmaß der skelettalen Zerstörung.
Das Ziel aller Therapiemaßnahmen bei
Knochenmetastasen ist die Reduktion so-
Osteologie 4/2014
© Schattauer 2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
100
Zeit bis zum ersten SRE
(n = 5723)
90
80
27,6 Monate
70
Patienten ohne SRE (%)
genannter skelettaler Komplikationen. An
erster Stelle steht der Knochenschmerz, der
bekämpft werden muss, gefolgt von pathologischen Frakturen, spinalen Kompressionssyndromen und hyperkalzämischen
Episoden. In klinischen Studien zur Effektivität von Bisphosphonaten (BP) und
RANKL-Antikörpern wird der Einsatz der
Strahlentherapie und operativer Techniken
ebenso als skelettale Komplikation
(SRE = skeletal-related-event)
gewertet.
Beide sind aber Surrogatmarker für Knochenschmerz und drohende Frakturen. Die
Vermeidung solcher Komplikationen führt
nicht nur zu einer Verbesserung der Lebensqualität, sondern trägt auch bei einigen Patienten zur Verlängerung der Überlebenszeit durch Vermeidung von Immobilität und Hospitalisierung bei.
HR = 0,83
(95%-KI: 0,76–0,90)
p  0,0001
(Überlegenheit)
17% Risikoreduktion
60
50
40
19,4 Monate
30
20
10
0
Denosumab
0
6
12
18
Zoledronsäure
24
30
178
197
26
22
Studienmonat
Anzahl gefährdeter Patienten
Zoledronsäure
Denosumab
2861
2862
1596
1666
991
1077
522
570
Abb. 1 Verlängerung des Zeitraums bis zur ersten skelettalen Komplikation um 8,2 Monate durch
Denosumab vs. Zoledronsäure (Integrierte Analyse [25])
Fig. 1 Significantly prolonged skeletal-event-free interval in patients treated with denosumab vs. zoledronic acid (8.2 months; integrated analysis from all patients with metastatic bone disease = MBD)
Bisphosphonate
Bisphosphonate (BP) sind Substanzen mit
hoher Affinität zur Knochenmatrix (6, 7).
Daher können sie sowohl zur Diagnostik
von Knochenmetastasen (Skelettszintigrafie) als auch zu deren Behandlung eingesetzt werden. In der Onkologie sind vier
Bisphosphonate zugelassen: Clodronat,
Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat
(9–16). Sie können alle intravenös verabreicht werden und/oder oral (Clodronat
und Ibandronat). Bisphosphonate werden
nach Anlagerung an die ossäre Matrix von
aktiven Osteoklasten inkorporiert. Die
Aufnahme führt zu apoptotischen Effekten
und damit zur Reduktion der Zahl der Riesenzellen. Bisphosphonate senken dramatisch die Inzidenz von Hyperkalzämien, reduzieren skelettale Komplikationen und
verringern den Knochenschmerz. Sie sollten auch nach einer Progression der ossären Metastasierung weiter verabreicht werden, da eine Resistenzbildung der Osteoklasten nicht bekannt ist (17).
Osteoblasten gebildete Molekül an seinen
Rezeptor RANK auf der Oberfläche der
Osteoklasten andockt (18–21). Die Signalübertragung zu RANK ist Voraussetzung
für die Fusion von Vorläuferzellen zu Osteoklasten und für die Aktivierung reifer
Osteoklasten. Denosumab wirkt dabei wie
Osteoprotegerin, dem physiologischen Gegenspieler von RANKL, und unterbricht
dadurch den „Teufelskreis“ der Knochenzerstörung bei Metastasen.
Denosumab wird in der Onkologie in
einer Dosis von 120 mg monatlich subkutan verabreicht. In klinischen Studien zur
Reduktion skelettaler Komplikationen in
der Therapie von Knochenmetastasen hat
Denosumab gegenüber dem Bisphosphonat Zoledronat eine Überlegenheit gezeigt,
sowohl bei Patientinnen mit Mammakarzinom als auch bei Patienten mit Prostatakarzinom und anderen soliden Tumoren
(22–24).
Integrierte Analyse aller
drei Zulassungsstudien
RANKL-Antikörper
(Denosumab)
Denosumab (DMab) ist ein neuentwickelter humaner Antikörper mit hoher Affinität für RANK-Ligand (RANKL). Denosumab bindet an RANKL, bevor dieses von
In einer umfassenden Untersuchung wurden die Daten aller drei Zulassungsstudien
zusammengeführt (integriert) und ausgewertet. Die Zahl aller Studienpatienten betrug 5723, wobei 2862 mit Zoledronsäure
behandelt wurden und 2861 mit Denosumab (25). Es bestanden keine signifikanten
Unterschiede zwischen beiden Gruppen im
Hinblick auf Alter, ECOG-Status, vorherige skelettale Komplikationen und Zeitraum zwischen Diagnose der Metastasierung und Randomisation.
Neben den primären und sekundären
Studienzielen, die an diesem großen Studienkollektiv miteinander verglichen werden
sollten, wurden weitere Endpunkte definiert und analysiert:
• Vergleich einzelner skelettaler Komplikationen,
• Vergleich von Patienten mit höherem
und niedrigerem Risiko und
• Einfluss auf den Knochenschmerz.
In der integrierten Analyse zeigten sich die
Daten robust und nur mit marginalen Änderungen im Vergleich zu den Einzelstudien: Für die Zeit bis zum Auftreten der ersten Komplikation eine Risikoreduktion um
17 %, HR 0,83 (95 % CI: 0,76, 0,90;
p < 0,001/superiority) (▶ Abb. 1) und für
das Auftreten der ersten und aller weiteren
Ereignisse eine Reduktion um 18 %, HR
0,82 (Zahl der Ereignisse für Denosumab
1360, für Zoledronsäure 1628) (▶ Abb. 2).
Auch für das Auftreten der einzelnen
Komplikationen nach Typus überwogen
© Schattauer 2014
Osteologie 4/2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
253
Kumulierte mittlere Anzahl von SRE pro Patient
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
1,6
Zeit bis zum ersten und zu
nachfolgenden SRE
(n = 5723)
1,4
RR = 0,82
(95%-KI, 0,75–0,89)
p < 0,001 (Überlegenheit)
1,2
18% Risikoreduktion
1,0
0,8
0,6
0,4
SRE
gesamt:
Denosumab :
0,2
0,0
1360
Zoledronsäure: 1628
0
3
6
9
12
15 18 21 24 27 30 33 36
Studienmonat
Abb. 2 Reduktion sämtlicher skelettaler Ereignisse um 18 % durch Denosumab vs. Zoledronsäure (Integrierte Analyse [25])
Fig. 2 Significantly reduction of all skeletal related events in patients treated with denosumab vs.
zoledronic acid (integrated analysis from all patients with MBD)
einheitlich die Vorteile für den Antikörper
gegenüber dem Bisphosphonat.
Die überlegene Wirksamkeit zeigt sich
auch in der Verlängerung des Zeitraums
bis zur Zunahme der Knochenschmerzen
um fast vier Monate (Mammakarzinom;
▶ Abb. 3) und in einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität (26–28). Der
Eintritt der Wirkung ist schneller als bei
den Bisphosphonaten. Beim Absetzen der
Substanz lässt allerdings der Effekt schneller nach.
Mediane Zeit bis zum Umstellung von
keinen bzw. leichten Schmerzen zu
moderaten oder starken Schmerzen (Tage)
254
te Komplikation im Zusammenhang mit
ossären Metastasen. Inzwischen ist dieser
Zustand, der mit metabolischer Entgleisung sowie kardialen und zerebralen Störungen einhergehen kann, eine Rarität, die
sich zumeist in Auffälligkeiten der Laborparameter manifestiert (29). Hyperkalzämische Symptome sind sehr selten. Aber
auch diese skelettale Komplikation wird
durch den Einsatz des Antikörpers im Vergleich zu Zoledronat sigifikant gesenkt (48
Ereignisse vs. 102) (▶ Abb. 4). Man muss
befürchten, dass nach Absetzen einer osteoprotektiven Therapie die Inzidenz für
hyperkalzämische Ereignisse ansteigen
wird.
Nebenwirkungen von Denosumab
und Zoledronsäure – Daten aus
der integrierten Analyse
Abschließend zeigte die integrierte Analyse, dass Denosumab sowohl bei Patienten
mit vorausgegangenen skelettalen Komplikationen (40 %), als auch bei Patienten ohne vorausgegangene Komplikationen
(60 %) und bei der Verzögerung des Knochenschmerzes wirksamer war als Zoledronat.
Die Gesamtrate an unerwünschten Wirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar und nicht signifikant unterschiedlich
(Zoledronat 96,8 % vs. Denosumab 96,2 %).
Auch im Hinblick auf schwerwiegende Nebenwirkungen (Zoledronat 57,1 % vs. Denosumab 56,3 %) und solche, die zum Studienabbruch führten (Zoledronat 9,9 % vs.
Denosumab 9,5 %), ergaben sich keine Unterschiede.
Hyperkalzämie
Renale Nebenwirkungen
Die Hyperkalzämie war bis zur Einführung
der Bisphosphonattherapie eine gefürchte-
Auch wenn die Gesamtrate der renalen Nebenwirkungen für Zoledronat nur gering-
HR: 0,78 (95%-KI, 0,67 bis 0,92)
p = 0,0024
+ 119 Tage
HR: 0,81 (95%-KI, 0,66 bis 1,00)
p = 0,0499
+ 32 Tage
Osteologie 4/2014
Abb. 3
Verlängerung der
Schmerzprogression
(in Tagen) durch Denosumab vs. Zoledronsäure bei verschiedenen Tumortypen (25–28)
Fig. 3
Significantly prolonged time of pain
worsening in patients
treated with denosumab vs. zoledronic
acid (integrated
analysis from all patients with MBD)
© Schattauer 2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
Ergebnisse:
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
Mit Denosumab hatten weniger Patienten eine HCM und es
traten weniger HCM-Ereignisse auf.
Immunologie: Infektionen, neue
Tumorerkrankungen und AkutePhase-Reaktionen
In der integrierten Analyse wurden in der
Zoledronat-Gruppe
1218
Patienten
(42,9 %) mit Infektion und 309 (10,9 %) mit
schwerwiegenden Infektionen gezählt, in
dem mit Denosumab behandelten Kollektiv waren es 1233 (43,4 %), respektive für
schwere Infektionen 329 (11,6 %). Neue
Malignome traten bei Patienten der
Bisphosphonate bei 18 Patienten (0,6 %)
auf, in der Antikörpergruppe bei 28
(1,0 %). Alle Ergebnisse waren nicht signifikant unterschiedlich. Allerdings darf in
Langzeitanalysen dieser Aspekt nicht unterschätzt werden. Akute-Phase-Reaktionen traten erwartungsgemäß in der Zoledronat-Gruppe signifikant häufiger auf:
572 Patienten (20,2 %) versus 246 Patienten
(8,7 %) in der der Denosumab-Gruppe.
Kieferosteonekrosen
Kieferosteonekrosen (Osteonecrosis of the
jaw, ONJ) sind eine schwerwiegende Komplikation bei der Anwendung von intravenösen Aminobisphosphonaten und Denosumab. Auch wenn Ätiologie und Pathogenese noch nicht geklärt sind, gibt es gute
Gründe, anzunehmen, dass die Unterdrückung des Knochenstoffwechsels mit antiresorptiven Substanzen bei gleichzeitiger
Keimbesiedlung aus der Mundhöhle von
entscheidendem Einfluss ist. Des Weiteren
hatten die meisten Patienten mit ONJ
Zahn-, Zahnfleischerkrankungen oder ent-
50
40
Patienten mit HCM
52
(2,7%)
30
32
(1,7%)
20
10
0
Zoledronsäure
Anzahl der HCM-Ereignisse
60
Patienten (n)
fügig höher lag als für Denosumab (11,8 vs.
9,2) musste bei vielen Patienten
(n = 500/17,7 %) aufgrund der bekannten
Nierentoxizität von Zoledronsäure die Dosis angepasst werden (25). Bei 277 Patienten (9,8 %) musste wegen eines Anstiegs
des Serumkreatininwertes auf die Applikation mindestens einer Dosis des
Bisphosphonates verzichtet werden. Renale
Nebenwirkungen, die auf die medikamentösen Eigenschaften von Denusomab zurückgeführt werden konnten, wurden in
den Auswertungen nicht berichtet, zumal
der Antikörper nicht über die Niere, sondern über das retikuloendotheliale System
ausgeschieden wird.
Denosumab
HCM-Ereignisse
100
102
80
60
48
40
20
0
Zoledronsäure
Denosumab
Abb. 4 Reduktion der Zahl der Patienten mit Hyperkalzämie und der hyperkalzämischen Ereignisse
durch Denosumab vs. Zoledronsäure (29); HCM = maligne Hyperkalzämie
Fig. 4 Reduction of hypercalcemic events and patients with hypercalcemia of malignancy (denosumab vs. zoledronic acid)
sprechende Eingriffe am Kieferknochen
oder an den Zähnen.
In der integrierten Analyse wurden die
Zahlen zu Kieferosteonekrosen nochmals
zusammengefasst: In der ZoledronatGruppe waren es 37 Fälle (1,3 %), in der
Denosumab-Gruppe waren es 52 Fälle
(1,8 %). Auch wenn die numerische Häufigkeit in der Antikörpergruppe höher war,
war die Inzidenz nicht signifikant unterschiedlich für beide Applikationsformen.
Alle drei Studien haben aber zum ersten
Mal in prospektiver Weise die Häufigkeit
für Kieferosteonekrosen gezeigt. Die Inzidenz liegt zumeist deutlich unter den Zahlen, die zuvor aus retrospektiven Analysen
gewonnen werden konnten. Eine um zwei
Jahre verlängerte Nachbeobachtungszeit
bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom (bis zu fünf Jahren) zeigte eine
jährliche Zunahme um ca. ein bis zwei Prozent (30).
Alle Fälle mit Kieferosteonekrosen
(ONJ) wurden retrospektiv analysiert. In
der Publikation von Saad et al. (31) wurden
die Zusammenhänge mit assoziierten Ereignissen korreliert und analysiert. Über
60 % der Patienten hatten Zahn-, Zahnfleisch- oder Kieferknochenbehandlungen
und bei fast 50 % der Patienten lagen konkomitante intraorale Infektionen vor
(▶ Tab. 1). Während der Studien war es die
Aufgabe der Therapeuten, bei jeder Visite
mit Leuchtstift und Spatel die Mundhöhle
der Patienten zu inspizieren. Inzwischen
gibt es klare Empfehlungen zur Vermeidung dieser Komplikation. Patientinnen,
die langfristig Amino-Bisphosphonate
oder Denosumab erhalten, sollten zuvor einem spezialisierten Zahnarzt oder einem
Tab. 1 Gegenüberstellung unerwünschter Ereignisse Denosumab vs. Zoledronat aus der integrierten
Analyse (25)
Table 1 Overview of complications and side effects of interest in patients treated with denosumab or
zoledronic acid
Inzidenz bei Patienten, n (%)
Zoledronsäure
(n = 2836)
Denosumab
(n = 2841)
Infektiöse unerwünschte Ereignisse (UE)
1218 (42,9)
1233 (43,4)
Infektiöse schwerwiegende UE
309 (10,9)
329 (11,6)
Akut-Phase-Reaktionen (erste drei Tage)
572 (20,2)
246 (8,7)
37 (1,3)
52 (1,8)
141 (5,0)
273 (9.6)
18 (0,6)
28 (1,0)
Kumulierte ONJ-Rate
Hypokalzämie
Neues primäres Malignom
© Schattauer 2014
Osteologie 4/2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
255
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
Oral-/Kieferchirurgen vorgestellt werden,
um die Häufigkeit von Kieferosteonekrosen zu reduzieren. Hilfreich
sind dabei Laufzettel, die im Internet abrufbar sind oder von der Pharmaindustrie
zur Verfügung gestellt werden. Medizinische Manipulationen an Zähnen, Zahnfleisch und Kiefer sollten unter prophylaktischer Gabe von Antibiotika durchgeführt
werden. Auch ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie mit Osteoprotektiva kann
in dieser Zeit hilfreich sein. Allerdings ist
die dritte Empfehlung kaum evidenzbasiert.
Die aktuellen Leitlinien zu Diagnostik, Therapie und Prophylaxe der ONJ sind unter
folgendem Link abrufbar: http://www.
awmf.org/leitlinien/detail/ll/007–091.html).
Wenn diese Empfehlungen in der Zukunft
berücksichtigt werden, dürfte die Häufigkeit von Kieferosteonekrosen nochmals
sinken.
Hypokalzämie
Eine weitere Komplikation im Zusammenhang mit einer Denosumab-Behandlung stellt die Hypokalzämie dar. Da in
der Nachbeobachtungszeit der Patienten
der Vergleichsstudie sogar Todesfälle im
Zusammenhang mit einer Hypokalzämie
beobachtet wurden, mussten die Fachinformation geändert und „Rote-HandWarnungen“ verschickt werden. Zwar war
die Hypokalzämie als veränderter Laborwert auch schon für Patienten, die mit
Bisphosphonaten behandelt wurden, bekannt. Aber die Therapie mit Denosumab
steigerte die Inzidenz bei Patientinnen
mit Mammakarzinom von 3,4 % auf 5,5 %
und bei Patienten mit anderen Tumoren
von 5,0 % (Zoledronat) auf 9,6 % (Denosumab) (▶ Tab. 1). Diese Verdoppelung
spiegelt einerseits die Wirksamkeit des
Antikörpers wider, gibt aber auch Anlass
zu vorsichtigem Umgang (32). Eine präexistente Hypokalzämie muss ausgeschlossen werden, eine Nierenfunktionsstörung beachtet werden und die Patienten müssen darüber informiert werden,
dass die vorgeschriebene Einnahme von
Vitamin D einzuhalten ist. Bei zu geringer Aufnahme von Kalzium mit der Nahrung, muss auch dieses ergänzt werden.
Bei klinischer Symptomatik muss Kalzium substituiert werden.
Tam+Z
T-Score (Standardabweichung)
256
Tamixofen und Zolendronat
nur Tamoxifen
Anastrozol und Zolendronat
nur Anastrozol
Ana+Z
Tam
p < 0,0001
Ana
p < 0,0001
0
12
24
36
Monate nach Randomisierung
Abb. 5 Verlauf der Knochendichte bei prämenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs und totaler
Östrogenblockade mit und ohne Osteoprotektion mit Zoledronsäure (40, 41)
Fig. 5 Bone mineral density in premenopausal women with early breast cancer and endocrine blockade treated with or without zoledronic acid (2 x 4 mg/y)
Behandlung der Tumortherapie-induzierten
Osteoporose
Es ist keineswegs nur die Therapie, die im
Rahmen einer Tumorerkrankung zu einer
Osteoporose führen kann. Es kann die
Grundkrankheit selbst sein. Sowohl reduzierte körperliche Aktivität, Immobilisierung, als auch Nausea, Mangelernährung
und direkte Effekte des Tumors können zu
einer Reduktion der Knochenmasse führen
(33).
Insbesondere die medikamentöse Therapie muss als eigenständiger Risikofaktor
gesehen werden. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt, auch
ohne dass es zur Ausschaltung der gonadalen Aktivität kommt, schädigen. Weitaus
nachhaltiger wird der Knochen durch den
Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei
Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren erklärtes und erwünschtes Therapieziel ist. Beim Mammakarzinom und
beim Prostatakarzinom kann dies durch
Rezeptorblockade oder totalen Hormonentzug erreicht werden (34, 35). Abfallende
Östrogen- und Androgenspiegel führen zu
einem Anstieg von RANKL, bei einem
gleichzeitigen Abfall von Osteoprotegerin.
Beispielsweise haben alle drei Zulassungsstudien für Frauen unter Aromatasehemmern eine signifikante Steigerung der
Frakturrate gegenüber Tamoxifen gezeigt
(36–39).
Ziele der Therapie und Prophylaxe von
primären und sekundären Osteoporosen
sind die Vermeidung von Frakturen, der
Erhalt der Knochenmasse und -qualität
und die Verbesserung der Lebensqualität
der Patienten.
Zwar gibt es zahlreiche medikamentöse
Möglichkeiten zur Behandlung und Prophylaxe der Osteoporose, aber zu keiner
anderen Substanzklasse liegen bei der TTIinduzierten Osteoporose so gute Resultate
vor wie zu den Bisphosphonaten.
Eine exemplarische Studie zu diesem
Thema war die ABCSG-12 (40, 41). Die
Untersuchung zeigte den dramatischen
Abfall der Knochendichte bei prämenopausalen Patientinnen mit totaler Östrogenblockade. Sinn der vierarmigen Studie
(n = 401) war es, die Schutzfunktion des
Osteologie 4/2014
© Schattauer 2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
vergleichbar mit der Mammakarzinomstudie, nach zwei Jahren um fünf bis sieben Prozent zu. Zusätzlich führte die Antikörpertherapie bereits nach zwölf Monaten zu einer signifikanten Reduktion der
kumulativen Inzidenz der vertebralen
Frakturhäufigkeit (1,9 % vs. 0,3 %;
% Veränderung (± 95 % CI) vs. Baseline
Bisphosphonats Zoledronat zu untersuchen und so wurden jeweils ein Kollektiv
mit Anastrozol und eines mit Tamoxifen
jeweils mit 4 mg Zoledronat i. v. alle sechs
Monate behandelt (alle Patientinnen erhielten außerdem ein GnRh-Analogon).
Durch die Hinzunahme des Bisphosphonats konnte die Knochendichte über
36 Monate fast komplett bewahrt werden
(▶ Abb. 5).
Da Zoledronat im Gegensatz zur Hochdosisbehandlung bei Knochenmetastasen
nur in geringer Menge verabreicht wurde,
wurden in der Untersuchung auch keine
Fälle von Nephrotoxizität und Kieferosteonekrosen beobachtet.
Auch für den Einsatz von Clodronat,
Risedronat und Ibandronat liegen sehr gute Ergebnisse zur Verbesserung der Knochendichte bei Tumortherapie-induzierter
Osteoporose vor (42–47).
Therapie der TTI-Osteoporose mit
Denosumab
*
5
4
2
Denosumab (n = 123)
*
7
6
*
*
7,6 % Unterschied
nach 24 Monaten
5,5 % Unterschied
nach 12 Monaten
*
1
0
-1
* p < 0,0001 versus Placebo
-2
-3
1
3
6
12 Monate
24
Abb. 6 Verbesserung der Knochendichte durch Denosumab (2 x 60 mg/y) vs. Placebo bei Brustkrebspatientinnen mit adjuvanter totaler Östrogenblockade (48)
Fig. 6 Improvement of bone mineral density in premenopausal women with early breast cancer and
endocrine blockade treated with denosumab (2 x 60 mg/y) vs. placebo
Placebo (n = 673)
Denosumab (n = 679)
Monate
12
24
36
RR 0,38
p = 0,006
RR 0,31
p = 0,004
RR 0,15
6
Patienten (%)
Ellis et al. (48) publizierten 2008 die ersten
Ergebnisse bei Mammakarzinompatientinnen mit Aromatasehemmer-induzierter
Osteopenie. Frauen mit einem T-Score von
–1,0 und –2,5 in der Lendenwirbelsäule
(LWS) oder im Schenkelhals wurden entweder mit Denosumab (2 x 60 mg/y) über
zwei Jahre behandelt (n = 127) oder mit
Placeboinjektionen (n = 125). Knochendichtemessungen (DEXA) wurden zu Studienbeginn durchgeführt, außerdem nach
3,6, 12 und 24 Monaten. Nach einem Jahr
betrug der Unterschied bereits 5,5 % zugunsten der Frauen, die Denosumab erhielten. Der Zugewinn nach 24 Monaten
stieg sogar auf 7,6 % an (▶ Abb. 6). Fast alle
Frauen, die den Antikörper erhielten, hatten eine Verbesserung der Knochendichte
erfahren. Bei der kleinen Anzahl der Studienpatientinnen waren allerdings keine Unterschiede in der Frakturhäufigkeit zu beobachten.
Das Studienkonzept bei Männern mit
nichtmetastasiertem Prostatakarzinom
war ähnlich dem der Frauen unter Aromatasehemmern (49). 734 Patienten unter
Androgenentzug erhielten 60 mg Denosumab alle sechs Monate oder erhielten Placeboinjektionen (n = 734). Die Knochendichte in der LWS und in der Hüfte nahm,
Placebo (n = 122)
8
3
p = 0,004), die auch nach zwei Jahren
(3,3 % vs. 1,0 %) und drei Jahren (3,9 % vs.
1,5 %) nachgewiesen werden konnte
(▶ Abb. 7). Sicherlich ist dieses gute Ergebnis auch der großen Zahl von Patienten zu verdanken (sechsmal mehr im Vergleich zur Mammakarzinomstudie).
p = 0,004
4
2
0
1,.9%
0,.3 %
3,.3 %
1,.0%
3,.9%
1,5%
13
2
22
7
26
10
Abb. 7 Reduktion der Inzidenz neuer vertrebraler Frakturen durch Denosumab (2 x 60 mg/y) vs. Placebo bei Männern mit .Prostatakarzinom und adjuvanter totaler Androgenblockade (49)
Fig. 7 Reduction of new vertebral fractures in men with prostate cancer and androgen-blockade
treated with denosumab (2 x 60 mg/y) vs. placebo
© Schattauer 2014
Osteologie 4/2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
257
258
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
Prävention von Metastasen
beim Mammakarzinom
Tumortoxische Eigenschaften von
Bisphosphonaten
Man unterscheidet zwei antiproliferative
Wirkweisen der Bisphosphonate in der Tumorbehandlung: einen direkten antineoplastischen (zytotoxischen) Effekt und einen indirekten (zytostatischen) Effekt.
Möglicherweise spielen beide Wirkweisen
eine synergistische Rolle und können so
die klinischen Effekte beim adjuvanten
Einsatz von Bisphosphonaten erklären.
Der indirekte Wirkmechanismus geht
von der alten Soil-and-Seed-Hypothese aus,
dass Tumorzellen (Seed) im Knochen nur
dann proliferieren können, wenn die Umgebung (Soil) günstige Wachstumsbedingungen bietet. Das heißt für Knochenmetastasen, dass Wachstumsfaktoren
(TGF-β, PDGF, IGF u. a.), die durch osteolytische Vorgänge freigesetzt werden, die
Metastasen in ihrem Wachstum begünstigen. Für diese Wirkweise gibt es zahlreiche
tierexperimentelle Hinweise und Belege.
Bisphosphonate können durch Normalisierung des Knochenstoffwechsels Tumorzellen den Wachstumsreiz entziehen und zumindest das prämetastatische Stadium prolongieren. Diese Erkenntnis aus präklinischen Untersuchungen waren auch der wissenschaftliche Hintergrund für die erste
Präventionsstudie beim Menschen (50–52).
Ebenso interessant sind die zahlreichen
direkten tumortoxischen Wirkmechanismen bei Bisphosphonaten. Apoptotische
Effekte, die beim Osteoklasten und beim
Makrophagen eine Rolle spielen, hat man
ebenso auch an Tumorzellen zeigen
können. Daneben gibt es Untersuchungen
zu anti-adhäsiven, anti-proliferativen und
anti-invasiven
Eigenschaften
von
Bisphosphonaten und zur Steigerung der
anti-angiogenetischen Wirksamkeit.
Schließlich können Bisphosphonate zu
einer Aktivierung von γδ-T-Zellen führen,
die ebenfalls Tumorzellen attackieren. Diese zahlreichen zytotoxischen Eigenschaften
sind prinzipiell für alle Bisphosphonate
nachgewiesen worden.
Klinische Daten
Kaum eine Einsatzmöglichkeit von osteoprotektiven Substanzen ist in den vergangenen Jahren so kontrovers diskutiert worden wie die Option zur Vermeidung von
Knochenmetastasen. Das liegt zum größten Teil an den sehr divergenten Ergebnissen der einzelnen Studien, insbesondere
zum adjuvanten Einsatz von Clodronat
(50–57), Zoledronat (57–62) und Ibandronat (63). Es würde den Rahmen dieser Zusammenfassung sprengen, die einzelnen
Aspekte der Studien zu erörtern. Zu unterschiedlich sind Applikationsweise, Patientenkollektive und Einschlusskriterien in
den jeweiligen Studien. Trotzdem versucht
man, Licht ins Dunkel des vorhandenen
Wissens zu bringen
Das Jahr 2013 war das Jahr der Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zum Thema Bisphosphonate adjuvant zur Prävention von Metastasen bei Patientinnen mit
Mammakarzinom (64–69). Die bereits publizierten Arbeiten haben sich ausschließlich auf die oben aufgeführten Studien be-
Abb. 8 Metastasenreduktion durch adjuvante Bisphosphonate bei postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen (70)
Fig. 8 Reduction of metastases in postmenopausal breast cancer patients with adjuvant use of bisphosphonates
Osteologie 4/2014
© Schattauer 2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
Abb. 9
Verbesserung des
Gesamtüberlebens
durch adjuvante
Bisphosphonate bei
postmenopausalen
Frauen mit Brustkrebs (70)
Fig. 9
Improvement of overall survival in postmenopausal breast
cancer patients with
adjuvant use of bisphosphonates
zogen, zu deren primären Endpunkten das
metastasenfreie oder Gesamtüberleben gehörten. Anders verhält es sich mit der im
Folgenden aufgeführten Metaanalyse der
EBCTCG (70), in deren Analyse auch
Bisphosphonat-Studien von Brustkrebspatientinnen gehörten, bei denen der Endpunkt die Veränderung der Knochendichte
gehörte.
Die San Antonio-Metaanalyse 2013
Im Dezember 2013 wurde anlässlich des
San Antonio Breast Cancer Symposiums
von Coleman die EBCTCG-Metaanalyse
zur adjuvanten Bisphosphonattherapie zur
Vermeidung von Metastasen beim Mammakarzinom vorgestellt (70). Metaanalysen
und Übersichtsarbeiten genießen bei Leitlinienkommissionen einen guten Ruf, insbesondere wenn sie, wie in diesem Falle, von
der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group unter Einbeziehung wichtiger
Studienleiter durchgeführt wurden.
Bevor aber die Metaanalyse kritisch bewertet werden soll, ganz kurz die Ergebnisse: Analysiert wurden die individuellen
Daten von Patientinnen mit Mammakarzinom, die in der adjuvanten Situation nach
Randomisierung mit Bisphosphonaten behandelt wurden oder mit Placebo bzw.
Nihil. Dabei wurde nicht unterschieden, ob
das Studienziel der Untersuchungen in der
Verbesserung des Überlebens oder der
Knochendichte lag.
Identifiziert wurden 36 Studien
(n = 22 982), sieben mit Clodronat- 29 mit
Aminobisphosphonatbehandlung. Daten
zur Metaanalyse wurden übermittelt von
22 Studien (n = 17791), für Frauen mit Clodronat-Therapie zu 98 % (n = 5053/5174),
für Patientinnen unter Aminobisphosphonattherapie zu 72 % (n = 12738/17808); zumeist Zoledronat i. v. (65 %), Ibandronat
oral (24 %) oder Pamidronat oral (8 %).
Zusammenfassung der Ergebnisse
Bisphosphonate adjuvant verabreicht reduzieren das Auftreten von Knochenmetastasen und verbessern das Gesamtüberleben
postmenopausaler Brustkrebspatientinnen:
Risikoreduktion ossärer Metastasen um
34 % (p = 0,00001) (▶ Abb. 8). Risikoreduktion der Brustkrebsmortalität um 17 %
(p = 0,004) (▶ Abb. 9).
Keine signifikante Reduktion nichtossärer Metastasen. Der Effekt ist unabhängig
vom Rezeptor- und Nodalstatus und der
Anwendung zytotoxischer Substanzen. Die
positiven Effekte sind für Clodronat und
Aminobisphosphonate in gleicher Weise
nachweisbar. Kein Nachweis der positiven
Effekte bei prämenopausalen Frauen. Kein
Effekt auf kontralaterale Mammakarzinome oder lokoregionäre Rezidve.
Hat die Metaanalyse die offenen Fragen
geklärt? Die Antwort lautet: Jein! Zwar
konnte zum ersten Mal in einer Metaanalyse, die ja bei einer Bewertung in Leitlinienanalysen eine herausragende Rolle spielt,
gezeigt werden, dass der aduvante Einsatz
von Bisphosphonaten zu einer Reduktion
von Knochenmetastasen und zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt.
Und das immerhin in einer Größenordung
von absolut drei Prozent. Das sind Zahlen,
die man von Überlebenszeitverbesserungen mit Aromatasehemmern vs. Tamoxifen kennt oder neueren Chemotherapien
gegenüber älteren. Aber die Metaanalyse
trägt nicht dazu bei, die Patientengruppe
zu benennen, die klar von einer adjuvanten
Therapie profitiert. Dazu waren die Kollektive zu unterschiedlich im Hinblick auf
Studiendesign, Prognosefaktoren, Patientenanzahl und Therapieform. Es scheint so
© Schattauer 2014
Osteologie 4/2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
259
260
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
zu sein, dass postmenopausale Frauen und
prämenopausale, die durch therapeutische
Manipulationen postmenopausal wurden,
von einer osteoprotektiven Prophylaxe profitieren. Ungeklärt ist weiterhin der Stellenwert des Nachweises von Tumorzellen im
Knochenmark.
Außerdem sollte hervorgehoben werden, dass der Einsatz von Clodronsäure
durch signifikant weniger Toxizität geprägt
ist im Vergleich zu dem von Aminobisphosphonaten: Keine Akute-Phase-Reaktionen, keine Nierentoxizität und keine
Kieferosteonekrosen. Ausschließlich gastrointestinale Nebenwirkungen traten in
bis zu zehn Prozent der Fälle auf, in aller
Regel in mäßiger klinischer Ausprägung
(Durchfälle und Oberbauchschmerzen).
11.
12.
13.
14.
15.
Interessenkonflikt
Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Dieser Beitrag enthält keine Studien an
Menschen und Tieren.
16.
17.
18.
Literatur
1. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC et al. Metastatic breast cancer: clinical course, prognosis and
therapy related to the first site of metastasis. Breast
Cancer Res Treat 2000; 59: 271–278.
2. Chambers AF, Groom AC, MacDonald IC. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nature Rev 2002; 2: 563–572.
3. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nature
Rev 2002; 2: 584–593.
4. Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N
Engl J Med 2004; 350: 1655–1664.
5. Roodman GD. Biology of osteoclast activation in
cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3562–3571.
6. Rodan GA, Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996; 97: 2692–2696.
7. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP et al. Molecular
mechanism of action of bisphosphonates. Bone
1999; 24: 73S-79S.
8. Diel IJ, Solomayer EF, Bastert G. Treatment of
metastatic bone disease in breast cancer: bisphosphonates. Clin Breast Cancer 2000; 1: 43–51.
9. Paterson AHG, Powles TJ, Kanis JA et al. Doubleblind controlled trial of oral clodronate in patients
with bone metastases from breast cancer. J Clin
Oncol 1993; 11: 59–65.
10. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic
19.
20.
21.
22.
23.
24.
bone metastases. N Engl J Med 1996; 335:
1785–1791.
Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A et al.
Long-term prevention of skeletal complications of
metastatic breast cancer with pamidronate. J Clin
Oncol 1998; 16: 2038–2044.
Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR et al. Intravenous
Ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone
metastases. Ann Oncol 2003; 14: 1399–1405.
Body JJ, Diel IJ, Lichinitser M et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in
breast cancer patients with with metastatic bone
disease; results from two randomized, placebocontrolled phase III studies. Br J Cancer 2004; 90:
1133–1137.
Diel IJ, Body JJ, Lichinitser MR et al. Improved
quality of life for long-term treatment with the
bisphosphonate ibandronate in patients with
metastatic bone disease due to breast cancer. Eur J
Cancer 2004; 40: 1704–1712.
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of
skeletal metastases in patients with breast cancer
or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase
III, double-blind comparative trial. Cancer J 2001;
7: 377–387.
Rosen LS, Gordon DH, Dugan W et al. Zoledronic
acid is superior to pamidronate for the treatment
of bone metastases in breast carcinoma patients
with at least one osteolytic lesion. Cancer 2004;
100: 36–43.
Van Poznak CH, Temin GC, Yee GC et al. American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on
the role of bone-modifying agents in metastatic
breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1221–1227.
Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423:
337–342.
Lacey DL, Timms E, Tan HL et al. Osteoprotegerin
ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165–176.
Hofbauer LC, Heufelder AE. Role of receptor activator of nuklear factor-kappa B ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med 2001;
79: 243–253.
Body JJ, Facon T, Coleman RE et al. A study of the
biological receptor activator of nuklear factorkappa B ligand inhibitor, denusomab in patients
with multiple myeloma or bone metastases from
breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12:
1221–1228.
Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab
compared with zoledronic acid for the treatment
of bone metastases in patients with advanced
breast cancer: a randomized double-blind 3 study.
J Clin Oncol 2010; 35: 5132–5139.
Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab
versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate
cancer: a randomised double-blind study. Lancet
2011; 377: 813–822.
Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in
patients with advanced cancer (excluding breast
and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin
Oncol 2011; 29: 1125–1132.
25. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT et al. Superiority of
denosumab to zoledronic acid for prevention of
skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials.. Eur J Cancer
2012; 48: 3082–3092.
26. Cleeland CS, Body JJ, Stopeck et al. Pain outcomes
in patients with advanced breast cancer and bone
metastases: results from a randomized, doubleblind study of denosumab and zoledronic acid.
Cancer 2013; 119: 832–838.
27. Martin M, Bell R, Bourgeois H et al. Bone-related
complications and quality of life in advanced
breast cancer: results from a randomized phase III
trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin
Cancer Res 2012; 18: 4841–4849.
28. Vadhan-Raj S, von Moos R, Fallowfield LJ et al.
Clinical benefit in patients with metastatic bone
disease: results of a phase 3 study of denosumab
versus zoledronic acid. Ann Oncol 2012; 23:
3045–3051.
29. Diel IJ, Body JJ, Stopeck AT et al. The role of denosumab in the prevention of hypercalcemia of malignancy in cancer patients with metastatic bone
disease (submitted). And poster presentation at
EMCC 2011. Abstract 3051.
30. Stopeck AT, Fizazi K, Body JJ et al. Safety of long
term denosumab therapy: Results from the open
label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer
(accepted for publication). Poster presentation at
SABCS 2011. Abstract P3–16–07.
31. Saad F, Brown JE, Van Poznak C et al. Incidence,
risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the
jaw: integrated analysis from three blinded activecontrolled phase III trials in cancer patients with
bone metastases. Ann Oncol 2012; 23: 1341–1347.
32. Body JJ, Lipton A, Henry DH et al. Hypocalcemia
in patients with metastatic bone disease receiving
denosumab. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): Abstract 9628.
33. Pfeilschifter J, Diel IJ. Osteoporosis due to cancer
treatment; pathophysiology and management. J
Clin Oncol 2000; 18: 1570–1593.
34. Cummings SR, Browner WS, Bauer D et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral
fractures among older women. N Engl J Med 1998;
339: 733–738.
35. Kanis J, McCloskey EV, Powles T et al. A high incidence of vertebral fracture in women with breast
cancer. Br J Cancer 1999; 79: 1179–1181.
36. Chen Z, Maricic M, Bassford TL et al. Fracture risk
among breast cancer survivors. Results from the
women`s health initiative observational study.
Arch Intern Med 2005; 165: 552–558.
37. Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure
after adjuvant chemotherapy with rapid bone loss
in women with early-stage breast cancer. J Clin
Oncol 2001; 19: 3306–3311.
38. Sverrisdottir A, Fornander T, Jacobsson H et al.
Bone mineral density among premenopausal
woman with early breast cancer in a randomized
trial of adjuvant endocrine therapy. J Clin Oncol
2005; 22: 3694–3699.
39. Chien AJ, Goss PE. Aromatase inhibitors and bone
health in women with breast cancer. J Clin Oncol
2006; 24: 5305–5312.
40. Gnant MFX, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth
G et al. Zoledronic acid prevents cancer treatmentinduced bone loss in premenopausal women re-
Osteologie 4/2014
© Schattauer 2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
I. J. Diel: Moderne Osteoprotektion in der Onkologie
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
ceiving adjuvant endocrine therapy for hormoneresponsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J
Clin Oncol 2007; 25: 820–828.
Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et
al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic
acid in premenopausal women with early breast
cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bonemineral density substudy. Lancet Oncol 2008; 9:
840–849.
Brufsky A, Harker WG, Beck JT et al. Zoledronic
acid inhibits adjuvant letrozole-induced bone loss
in postmenopausal women with early breast
cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 829–836.
Brufsky A, Bundred N, Coleman R et al. Integrated
analysis of zoledronic acid for prevention of araomatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving
adjuvant letrozole. The Oncologist 2008; 13:
503–514.
Powles TJ, McCloskey E, Paterson AH et al. Oral
clodronate and reduction in loss of bone mineral
density in women with operable breast cancer. J
Natl Cancer Inst 1998; 90: 704–708.
Delmas PD, Balena R, Confravreux E et al. Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in
women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: a double-blind, placebocontrolled study. J Clin Oncol 1997; 15: 955–962.
Van Poznak C, Hannon RA, Mackey JR et al. Prevention of aromatase inhibitor-induced bone loss
using risedronate: the SABRE trial. J Clin Oncol
2010; 28 (6): 967–975.
Lester JE, Dodwell DE, Purohit OP et al. Prevention of anastrozole-induced bone loss with
monthly oral ibandronate during adjuvant aromatase inhibitor therapy for breast cancer. Clin
Cancer Res 2008; 14: 6336–6342.
Ellis G, Bone HG, Chlebowski R et al. Randomized
trial of denosumab in patients receiving adjuvant
aromatase inhibitors for nonmetastatic breast
cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 4875–4882.
Smith MR, Egerdie B, Hernándes Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation
therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;
361: 745–755.
Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD et al. Reduction in
new metastases in breast cancer with adjuvant clo-
Jetzt Fortbildungspunkte
sammeln!
cme.schattauer.de
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
dronate treatment. N Engl J Med 1998; 339:
357–363.
Diel IJ. Bisphosphonates in the prevention of bone
metastases: current evidence. Semin Oncol 2001;
28: 75–80.
Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF et al. Adjuvant
oral clodronate improves the overall survival of
primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow- A long-term follow-up
Ann Oncol 2008; 19: 2007–2011.
Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa I. Adjuvant clodronate treatment does not reduce the
frequency of skeletal metastases in node-positive
breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 10–11.
Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, Blomqvist C.
Ten-year follow-up of a randomized controlled
trial of adjuvant clodronate treatment in nodepositive breast cancer patients. Acta Oncol 2004;
43: 650–656.
Powles TJ, Paterson AHG, Kanis JA et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin
Oncol 2002; 20: 3219–3224.
Powles T, Paterson A, McCloskey E et al. Reduction in bone relapse and improved survival with
oral clodronate for adjuvant treatment of operable
breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer
Res 2006; 8: R13.
Paterson AHG, Anderson SJ, Lembersky BC et al.
Oral clodronate for adjuvant treatment of operable
breast cancer (NSABP-project protocol B-34): a
multicentre, placebo-controlled, randomised trial.
Lancet Oncol 2012; 13: 734–742.
Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal brast cancer. New Engl J Med 2009; 360:
679–691.
Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H et al. Adjuvant
endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer:
62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol 2011; 12: 631–641.
Eidtmann H, de Boer R, Bundred N et al. Efficacy
of zoledronic acid in postmenopausal women with
early breast cancer receiving adjuvant letrozole:
36-months results of the ZO-FAST-study. Ann
Oncol 2010; 21: 2188–2194.
61. Coleman R, de Boer R, Eidtmann H et al. Zoledronic acid (zoledronate) for postmenopausal
women with early breast cancer receiving adjuvant
letrozole (ZO-FAST study): final 60-month results.
Ann Oncol 2013; 24: 398–405.
62. Coleman RE, Marshall H, Cameron D et al. Breast
cancer adjuvant therapy with zoledronic acid. N
Engl J Med 2011; 365: 1396–1405.
63. Von Minckwitz G, Moebus V, Schneeweiss A et al.
German Adjuvant Intergroup Node-positive
Study: a phase III trial to compare oral ibandronate versus observation in patients with high-risk
early breast cancer. J Clin Oncol 2013; 31:
3531–3539.
64. Winter MC, Coleman RE. Bisphosphonates in the
adjuvant treatment of breast cancer: an overview.
Clin Oncol 2013; 25: 135–145.
65. He M, Fan W, Zhang X. Adjuvant zoledronic acid
therapy for patients with early stage breast cancer:
an updated systematic review and meta-analysis. J
Hematol Oncol 2013; 6: 80. http://www.jhoonline.
org/content/6/1/80
66. Yan T, Yin W, Zhou Q et al. The efficacy of zoledronic acid in breast cancer adjuvant therapy: A
meta-analysis of randomised controlled trials. Eur
J Cancer 2012; 48: 187–195.
67. Valachis A, Polyzos NP, Coleman RE et al. Adjuvant therapy with zoledronic acid in patients with
breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2013; 18: 353–361.
68. Figueroa-Magalhães, Miller RS. Bone-Modifying
Agents as Adjuvant Therapy for early-stage breast
cancer. Oncology 2012; 26: 955–962. ,http://www.
http://www.cancernetwork.com/breast-cancer/
content/article/10165/2107660
69. Zhu J, Zheng Y, Zhou Z. Oral adjuvant clodronate
therapy could improve overall survival in early
breast cancer: Results from an updated systematic
review and meta-analysis. Eur J Cancer 2013; 49:
2086–2092.
70. Coleman R, Gnant M, Paterson A et al. Effects of
bisphosphonate treatment on recurrence and
cause-specific mortality in women with early
breast cancer. A meta-analysis of individual patients data from randomized trials. SABCS 2013,
abstract S4–S7.
Pigmentierte villonoduläre Synovialitis – aktuelles
diagnostisches und therapeutisches Prozedere
arthritis + rheuma 2014; 34: 79–82
Teilnahmeschluss: 16.04.2015
© Schattauer 2014
Osteologie 4/2014
Downloaded from www.osteologie-journal.de on 2017-11-02 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
261