anhang i wissenschaftliche schlussfolgerungen der emea und

ANHANG I
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EMEA UND
BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER
MERKMALE DER ARZNEIMITTEL
1
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
KOMPLETTE
BEURTEILUNG
(siehe Anhang II)
ZUSAMMENFASSUNG
VON
DER
WISSENSCHAFTLICHEN
MULTIHANCE
Die Änderung, die von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen im Rahmen
des Verfahrens zur gegenseitigen Anerkennung eingereicht wurde, war ein Antrag auf
Erweiterung der Indikation für die ZNS-Diagnostik in Ergänzung zu der derzeit zugelassenen
Indikation für die Leberdiagnostik.
Nach Umlauf des Abschlußberichts des Referenz-Mitgliedstaats Vereinigtes Königreich im
Änderungsverfahren im Rahmen der gegenseitigen Anerkennung bestanden hauptsächlich
Meinungsunstimmigkeiten und Bedenken im Hinblick auf die Methodik. Die
zulassungsentscheidenden Phase-III-Studien waren dazu bestimmt, im Wirkungsvergleich mit
dem zugelassenen Referenzprodukt Omniscan nachzuweisen, daß MultiHance keine
geringere Wirksamkeit hat, und es bestanden Zweifel von seiten Frankreichs, ob die
Wirksamkeit von MultiHance bei diesen Studien hinreichend nachgewiesen worden sei. In
der Befassungsanzeige wurden folgende Bedenken angeführt:
1. Die a priori erfolgte Wahl eines Vertrauensintervalls mit einer Obergrenze von 20% für
die Differenz zwischen den in jeder Behandlungsgruppe erhaltenen Ergebnissen wurde
klinisch nicht begründet; dies steht im Widerspruch zu der gültigen Leitlinie ICH E9.
Die Berechnung der vorstehenden maximalen erwarteten Differenz und der Probengröße stützte
sich vielmehr auf veröffentlichtes Informationsmaterial über die gemeldete Wirkung (80%)
anderer Gadoliniumchelate Prohance und Magnevist als auf das Referenzprodukt Omniscan;
dies steht im Widerspruch zu der gültigen Leitlinie ICH E9.
2. Die in den vorgelegten Studien beobachtete Wirkung von Omniscan lag weit unter der
erwarteten Wirkung (Mittelwert von 50% gegenüber 80%), was zu der Schlußfolgerung
führte, daß Omniscan nicht das richtige Vergleichsprodukt war.
Deshalb stellte die Befassungsanzeige allgemein fest, daß es vor allem aufgrund eines großen
Problems externer Validität des Vergleichsprodukts sowie systematischer Fehler in der
Methodik nicht möglich war, aus den zulassungsentscheidenden Phase-III-Studien zu
schlußfolgern, daß MultiHance im Vergleich zu Omniscan keine geringere Wirkung hat.
Der Hergang des Schiedsgerichtsverfahrens und Einzelheiten der wissenschaftlichen
Beurteilung ist im beigefügten Bewertungsbericht zum Änderungs-Schiedsverfahren, Anhang
2
3 dieses Gutachtens, dargelegt. Die wichtigsten Diskussionspunkte und die dabei gezogenen
Schlußfolgerungen sind jedoch nachstehend zusammengefaßt.
Im Hinblick auf die 10 Fragen, die dem Unternehmen zu Beginn des Schiedsverfahrens
gestellt wurden, war der Ausschuß für Arzneimittelspezialitäten (CPMP) mit den Antworten
auf die Fragen 3, 6, 7 und 8 zufrieden. Die Antworten auf die Fragen 9 & 10 waren
unvollständig, bildeten aber kein Hindernis für die Genehmigung der Änderung. Die größten
Zweifel bestanden bezüglich der Unterlagen mit den Antworten auf die Fragen 1,2,4 & 5,
wobei Frage 2 als "Schlüsselfrage" betrachtet wurde. Während der Anhörung und des
Gutachtens waren die Bedenken des CPMP auf zwei Hauptpunkte reduziert worden, und
zwar:
•
Es ist nachzuweisen, daß MultiHance in der beanspruchten Indikation keine geringere
Wirksamkeit als Omniscan hat. Das Unternehmen hat den Nachweis zu erbringen, daß
MultiHance im ungünstigsten Fall, den die obere Vertrauensgrenze darstellt, immer noch einen
hinreichenden Grad von klinischem Nutzen bewahrt, der es klinisch wertvoll macht.
•
Von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist eine Stellungnahme abzugeben,
warum nicht Magnevist oder ProHance zur Kontrolle der Wirksamkeit gewählt wurden, als für
Magnevist oder Prohance im Hinblick auf Adäquatheit der angewendeten Methodik (sowohl
Blindstudie mit dem Arzneimittel als auch klinische Blindstudie, prozentualer Anteil der
Patienten mit Verbesserung der diagnostischen Information als primärer Endpunkt)
stichhaltigere Daten vorlagen.
Während der Anhörung zeigte das Unternehmen zu Beginn Bilder mit Beispielen für die
klinische Wirkung von MultiHance bei MRT des ZNS. Das Unternehmen ging dann darauf
ein, daß MultiHance im Wirkungsvergleich keine geringere Wirkung hat und unterstrich
dabei die mit MultiHance und dem aktiven Vergleichspräparat erreichte Verbesserung der
Bildqualität sowie die zwischen den 2 Substanzen bestehende Übereinstimmung in den
Gesamtergebnissen. Das Unternehmen legte verschiedene Analysen vor, die durchgeführt
wurden (was bereits zu Beginn dieses Berichtes erörtert wurde), unternahm aber nicht den
Versuch, den Nachweis für einen geeigneten Wert für die obere Grenze des
Vertrauensintervalls von 97,23% zu führen. Die Vertreter des Unternehmens machten jedoch
geltend, daß im ungünstigsten Fall 20-58% der Bilder von Patienten, denen MultiHance
verabreicht wurde, und 23-58% der Patienten, denen Omniscan verabreicht wurde, eine
Verbesserung der diagnostischen Information aufwiesen. Im Hinblick auf ca. 30% der predose-Bilder, die als "ausgezeichnet" bewertet wurden, argumentierte das Unternehmen, daß
diese Bilder ein "lohnenswertes Plus" darstellten. Das Unternehmen meinte auch, daß
Omniscan ein geeignetes Vergleichspräparat wäre, da es den gleichen Wirkungsgrad zeigte
wie Magnevist und ProHance, die Substanzen, von denen die prognostizierten
Wirksamkeitswerte in den Phase-III-Studien erhalten wurden.
Als nächstes behandelte das Unternehmen die inter-reader-Konsistenz in den
zulassungsentscheidenden Phase-III-Studien und konzentrierte sich dabei mehr auf die
Konsistenz bei der Detektion von Krankheiten als auf die diagnostische Information (primärer
Endpunkt). Eine Frage wurde gestellt, warum es das Unternehmen unterließ, auf die interreader-Konsistenz für den primären Endpunkt einzugehen, die viel niedriger war. Das
3
Unternehmen führte als Argument an, daß die Detektion einer Krankheit der Parameter von
klinisch größerer Relevanz sei.
Im Rahmen der Beantwortung einer Frage legte das Unternehmen Daten zur Haltbarkeit des aktiven
Komplexes MultiHance in Verbindung mit detaillierten Angaben für das offensichtliche Fehlen von
Proteinbindung vor.
Wirksamkeit und Sicherheit von Verbindungen auf Gadoliniumbasis wurden beim MRT des
ZNS nachgewiesen, und mehrere dieser Verbindungen sind derzeit innerhalb der
Europäischen Union zugelassen. Es wurde nachgewiesen, daß diese Produkte im Vergleich zu
Scans ohne Kontrastmittel die Bildqualität verbessern, den diagnostischen Informationsgehalt
erhöhen und die diagnostische Entscheidungsfindung steigern. Eine dieser Substanzen ist
Omniscan, das derzeit in allen Mitgliedstaaten der Gemeinschaft für diese Indikation mit der
Dosierung zugelassen ist, die in den zulassungsentscheidenden Phase-III-Studien von
MultiHance benutzt wird.
Nach der Diskussion erkannte der CPMP an, daß MultiHance im Vergleich zu Omniscan keine
geringere Wirksamkeit hat, da berechtigte Wahrscheinlichkeit besteht, daß MultiHance im
ungünstigsten Fall einen hinreichenden Teil der Wirkung von Omniscan bewahren würde, um klinisch
relevant zu sein. Der CPMP merkte an, daß der Deltawert für nicht geringere Wirksamkeit zwar im
Hinblick auf klinische Relevanz nicht entsprechend bestimmt wurde, derzeit aber keine Daten
vorliegen, um eine solche Bewertung durchzuführen und eine klinische Beurteilung vorgenommen
werden müßte.
Die Haltbarkeit des aktiven Komplexes MultiHance wurde nach der Anhörung als annehmbar
betrachtet. Ebenso galten die Bedenken im Hinblick auf den mit dem Komplex verbundenen Grad von
Proteinbindung als beseitigt.
Somit vertrat der CPMP die Ansicht, daß die Wirksamkeit von MultiHance beim MRT des
ZNS annehmbar ist und die noch offenen Sicherheitsfragen von dem Unternehmen
vollständig abgearbeitet wurden.
BEGRÜNDUNG FÜR ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE
DES ARZNEIMITTELS
In Erwägung folgender Gründe:
-
Es war angebracht, Omniscan als aktive Vergleichssubstanz in
zulassungsentscheidenden Phase-III-Studien bei der ZNS-Diagnostik einzusetzen.
-
Es ist wahrscheinlich, daß MultiHance im ungünstigsten Fall einen ausreichenden Teil der
Aktivität von Omniscan bewahrt, um im Zusammenhang mit der ZNS-Diagnostik klinisch
relevant zu sein.
-
Die Haltbarkeit des aktiven Komplexes MultiHance für die Verwendung beim MRT des
ZNS war vertretbar war.
-
Es lag kein Anzeichen von signifikanter Bindung an Plasmaproteine vor,
4
den
hat der CPMP die Änderung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die
Bewilligung der Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen empfohlen. Textentwürfe für
die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sind in Anhang III für MultiHance (siehe
Anhang II) enthalten.
5
ANHANG II
VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORM, DER
STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS, DER ART DER ANWENDUNG, DES
ANTRAGSTELLERS/INHABERS DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER
PACKUNGSGRÖSSE IN DEN MITGLIEDSTAATEN
6
ANHANG II
Mitgliedstaat Inhaber der Geneh- Handelsnam Stärke
migung
für
das e
Inverkehrbringen
Österreich
Bracco S.p.A.
MultiHance
Darreichungsform Art
der VerAnwendung packung
334 mg/ml Injektionslösung
Belgien
Verpackungsgröße
Durchstich 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
Durchstich 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
15 ml
1
20 ml
1
Via Egidio Folli, 50
Bracco-Byk Gulden
Max-Stromeyer
57
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Str.
78467 Konstanz
Deutschland
6
Intravenöse
Anwendung
Inhalt
Intravenöse
Anwendung
1
1
Dänemark
Bracco S.p.A.
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Durchstich 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
Durchstich 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
Durchstich 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
15 ml
1
20 ml
1
Via Egidio Folli, 50
Finnland
Bracco S.p.A.
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Via Egidio Folli, 50
Frankreich
Bracco-Byk Gulden
Max-Stromeyer
57
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Str.
78467 Konstanz
Deutschland
7
Intravenöse
Anwendung
Intravenöse
Anwendung
Intravenöse
Anwendung
1
1
1
Mitgliedstaat Inhaber
der Handelsnam Stärke
Genehmigung
für e
das
Inverkehrbringen
Deutschland
Bracco-Byk Gulden
334 mg/ml Injektionslösung
1
15 ml
1
20 ml
1
Durchstich- 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
Durchstich- 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
Str.
Intravenöse
Anwendung
Verpackun
gsgröße
Durchstich- 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
Max-Stromeyer
57
MultiHance
Darreichungsform Art
der Verpackun Inhalt
Anwendung g
78467 Konstanz
1
Deutschland
Griechenland
Bracco S.p.A.
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Via Egidio Folli, 50
Irland
Bracco S.p.A.
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Via Egidio Folli, 50
8
Intravenöse
Anwendung
Intravenöse
Anwendung
1
1
Italien
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
Durchstich- 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
Durchstich- 5 ml
flasche,
10 ml
Glas
1
15 ml
1
20 ml
1
Bracco S.p.A.
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Via Egidio Folli, 50
Luxemburg
Bracco-Byk Gulden
Max-Stromeyer
57
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Str.
D-78467 Konstanz
Deutschland
9
Intravenöse
Anwendung
Intravenöse
Anwendung
1
1
Mitgliedstaat Inhaber
der Handelsnam Stärke
Genehmigung
für e
das
Inverkehrbringen
Schweden
Bracco S.p.A.
MultiHance
Darreichungsform Art
der Verpackung Inhalt
Anwendun
g
334 mg/ml Injektionslösung
Intravenöse Durchstich- 5 ml
Anwendung flasche, Glas
10 ml
1
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
Intravenöse Durchstich- 5 ml
Anwendung flasche, Glas
10 ml
1
15 ml
1
20 ml
1
Intravenöse Durchstich- 5 ml
Anwendung flasche, Glas
10 ml
1
Via Egidio Folli, 50
Niederlande
Verpackun
gsgröße
Bracco-Byk Gulden
Max-Stromeyer
57
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Str.
78467 Konstanz
1
1
Deutschland
Vereinigtes
Königreich
Bracco S.p.A.
MultiHance
334 mg/ml Injektionslösung
Via Egidio Folli, 50
10
1
20134 Milano
15 ml
1
Italien
20 ml
1
11
ANHANG III
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS DES
REFERENZMITGLIEDSTAATS IN GEÄNDERTER FASSUNG
9
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Multihance 334 mg/ml, Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Injektionslösung enthält:
334 mg (0,5 M) Gadobensäure als Dimegluminsalz
[529 mg Gadobensäure, Dimegluminsalz = 334 mg Gadobensäure + 195 mg Meglumin].
Osmolalität bei 37°C: 1,970 osmol/kg
Viskosität bei 37°C: 5,3 mPa.s
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
MultiHance ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die magnetresonanz-tomographische
Diagnostik
der Leber zur Erkennung fokaler Leberläsionen bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem
Leberkarzinom (z.B. hepatozelluläres Karzinom) oder Metastasen,
des Gehirns und des Rückenmarks zur Erkennung von Läsionen und Verbesserung der diagnostischen
Genauigkeit und bietet mehr diagnostische Informationen als eine MR-Untersuchung ohne
Kontrastmittel;
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Leber:
Die empfohlene Dosis beim Erwachsenen für die Darstellung der Leber beträgt
0,05 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0,1 ml/kg der 0,5 M Lösung).
ZNS:
Die empfohlene Dosis beim Erwachsenen für die Darstellung des Zentralnervensystems
beträgt 0,1 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0,2 ml/kg der 0,5 M Lösung).
Das Produkt sollte entweder als Bolus oder mittels langsamer Injektion (10 ml/min) unverdünnt
intravenös verabreicht werden. Mit der kontrastverstärkten Bildgebung kann unmittelbar nach der
Bolusinjektion begonnen werden (dynamische MRT). In der ZNS-Diagnostik ergibt sich ein
Zeitfenster für die Bildgebung bis zu 60 Minuten nach der Verabreichung. In der Leberdiagnostik
kann in Abhängigkeit von den Anforderungen an die Bildgebung die Anfertigung von Spätaufnahmen
40-120 Minuten nach der Injektion erfolgen.
MultiHance soll erst unmittelbar vor der Verwendung in die Spritze aufgezogen und auch nicht
verdünnt werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen und darf nicht für weitere MRTUntersuchungen verwendet werden.
Um das mögliche Risiko eines paravasalen Austritts von MultiHance ins Gewebe bei der intravenösen
Injektion zu minimieren, sollte sichergestellt sein, daß die Injektionsnadel oder Kanüle korrekt in die
Vene eingeführt wurde.
10
Nach der Injektion ist mit Natriumchlorid-Lösung nachzuspülen.
Bei Patienten unter 18 Jahren sind die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von MultiHance nicht
untersucht worden. Deshalb wird die Verwendung von MultiHance bei dieser Patientengruppe nicht
empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
MultiHance ist bei Patienten kontraindiziert, die gegen einen der Inhaltsstoffe überempfindlich sind.
MultiHance sollte nicht bei Patienten verwendet werden, bei denen allergische oder andere
unerwünschte Reaktionen gegenüber anderen Gadoliniumchelaten bekannt sind.
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) liegen keine
Untersuchungen vor. Die Verwendung von MultiHance bei dieser Patientengruppe wird deshalb nicht
empfohlen.
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MultiHance bei schwangeren Frauen liegen keine Daten
vor. Die Verwendung von MultiHance während der Schwangerschaft wird deshalb nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 4.6).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten unter 18 Jahren sind die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von MultiHance nicht
untersucht worden. Deshalb wird die Verwendung von MultiHance bei dieser Patientengruppe nicht
empfohlen.
Patienten, aus deren Anamnese allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen bekannt sind, sollten
unter Beobachtung bleiben. Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die MagnetresonanzTomographie, insbesondere der Ausschluß ferromagnetischer Materialien wie beispielsweise
Herzschrittmacher oder Aneurysmaclips, gelten auch für die Verwendung von MultiHance.
Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte MultiHance nur mit Vorsicht angewandt
werden.
Die Verwendung von Kontrastmitteln wie MultiHance sollte Krankenhäusern oder medizinischen
Einrichtungen vorbehalten sein, die auf eine notfallmedizinische Erstversorgung eingerichtet sind. Um
im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollen entsprechende Medikamente und Instrumente für
die Notfalltherapie griffbereit sein.
Während der Lagerung von Gadobensäure, Dimegluminsalz, können kleine Mengen Benzylalkohol
(< 0,2%) freigesetzt werden. MultiHance darf darum bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen
Benzylalkohol nicht verwendet werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Während der klinischen Entwicklung von MultiHance wurden keine Interaktionsstudien mit anderen
Arzneimitteln durchgeführt. Aus der klinischen Entwicklung sind jedoch keine ArzneimittelWechselwirkungen bekannt geworden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Verwendung von MultiHance bei schwangeren Frauen kann nicht empfohlen werden, da für diese
Gruppe
von
Patientinnen
keine
klinischen
Daten
vorliegen
(Ergebnisse
aus
reproduktionstoxikologischen Untersuchungen siehe Abschnitt 5.3).
Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Gadobensäure, Dimegluminsalz, beim Menschen in die
Muttermilch übertritt. Tierversuche haben gezeigt, daß weniger als 0.5% der verabreichten Dosis über
die Milch vom Muttertier auf das Neugeborene übertragen wurden. Obwohl die klinische Relevanz
dieser Beobachtung nicht bekannt ist, sollte das Stillen vor der Verabreichung von MultiHance
11
beendet und frühestens 24 Stunden nach der Verabreichung von MultiHance wieder aufgenommen
werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Keine bekannt.
4.8
Nebenwirkungen
Während der klinischen Entwicklung von MultiHance wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
über 1%:
Hypertonie
0,5 bis 1%: Empfindungsveränderungen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, Tachykardie,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen
unter 0,5%: Juckreiz, Diarrhö, Mundtrockenheit, Vasodilatation, Hautausschlag, Schwindel, Tremor,
Bauchschmerzen, Hypotonie, Arrhythmien, Geschmacksveränderungen, lokalisiertes
Ödem
Die meisten dieser Ereignisse waren nicht schwerwiegend, vorübergehend und bildeten sich ohne
bleibende Wirkungen spontan zurück. Es gab keine Hinweise auf eine Korrelation mit dem Alter, dem
Geschlecht oder der verabreichten Dosis.
Während der klinischen Entwicklung von MultiHance wurde über eine mittelschwere anaphylaktische
Reaktion (Dyspnoe und Laryngospasmus) berichtet. Ebenso wurden Einzelfälle von Myalgie,
Krämpfen, Harn- und Stuhlinkontinenz gemeldet.
Laborwertveränderungen wie Albuminurie, Leukozytose, Glucosurie, Abfall des Gesamteisenspiegels
und Anstieg der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase, des Serumkreatinins und des
Serumeisens traten nach Verabreichung von MultiHance bei weniger als 1% der Patienten auf. Diese
Befunde wurden jedoch zumeist bei Patienten mit Hinweisen auf eine vorbestehende Einschränkung
der Leberfunktion erhoben.
4.9
Überdosierung
Es sind bisher keine Fälle von Überdosierung bekannt. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung
sind darum nicht beschrieben worden. Bei einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig zu
überwachen und symptomatisch zu behandeln.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe, ATC-Code V08CA
In der Leberdiagnostik können bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem hepatozellulärem
Karzinom oder Metastasen unter Anwendung von MultiHance Läsionen nachgewiesen werden, die in
der Nativuntersuchung nicht dargestellt werden. Welche Art von Läsionen nach Gabe von MultiHance
sichtbar gemacht werden, ist nicht durch pathologisch-anatomische Untersuchungen überprüft worden.
In Studien, in denen die Auswirkung auf die Therapie untersucht wurde, war der Nachweis einer
Läsion durch die Kontrastmittelgabe nicht immer mit einer Änderung des Therapiekonzeptes
verbunden.
12
Das Gadoliniumchelat Gadobensäure, Dimegluminsalz, verkürzt die longitudinale (T1) und in
geringerem Maße auch die transversale (T2) Relaxationszeit von Protonen des Gewebewassers.
Die Relaxationswerte von Gadobensäure, Dimegluminsalz, in wäßriger Lösung sind r1 = 4,39 und r2 =
5,56 mM-1s-1 bei 20 MHz.
Gadobensäure, Dimegluminsalz, weist beim Übergang von wäßrigen Lösungen zu Lösungen mit
Serumproteinen einen starken Anstieg der Relaxationswerte auf. Im menschlichen Plasma betrugen die
Werte r1 und r2 9,7 bzw. 12,5.
In der Leber bewirkt MultiHance bei T1-gewichteter Darstellung eine deutliche, anhaltende
Verstärkung der Signalintensität im normalen Parenchym. Dabei bleibt die Verstärkung der
Signalintensität nach der Verabreichung von Dosen von 0,05 oder 0,10 mmol/kg mindestens zwei
Stunden lang auf hohem Niveau erhalten. Ein Kontrast zwischen fokalen Leberläsionen und dem
normalen Parenchym ist bei T1-gewichteter dynamischer Darstellung unmittelbar (bis zu 2-3 Minuten)
nach einer Bolusinjektion zu beobachten. Danach schwächt sich der Kontrast normalerweise aufgrund
eines unspezifischen Enhancements in der Läsion ab. Man kann jedoch davon ausgehen, daß 40-120
Minuten nach MultiHance-Gabe durch sukzessives Auswaschen des Kontrastmittels aus den
Leberläsionen bei anhaltender Signalverstärkung im normalen Lebergewebe eine verbesserte
Detektion von Leberläsionen und ein niedrigerer Schwellenwert für die Läsionslokalisation erzielt
wird.
Die zulassungsrelevanten Studien der Phase II + III bei Patienten mit Leberkarzinomerkrankung
zeigen, daß, im Vergleich zu anderen bildgebenden Referenzverfahren (z.B. intraoperative
Ultraschalldiagnostik, computer-tomographische Angioportographie -CTAP- oder Computertomographie nach intraarterieller Injektion von iodiertem Öl) die mit MultiHance kontrastierten MR-Scans
zu einer mittleren Sensitivität von 95% und einer mittleren Spezifität von 80% für die Detektion von
Leberkarzinomen oder -metastasen bei Patienten mit hochgradigem Verdacht auf diese Erkrankung
führten.
In der Darstellung des ZNS ermöglicht MultiHance ein verbessertes Enhancement von normalem
Gewebe ohne Blut-Hirn-Schranke, extraaxialen Tumoren und von Regionen mit gestörter Blut-HirnSchranke. In den zulassungsrelevanten Studien der Phase III zu dieser Indikation gaben unabhängige
Radiologen eine Verbesserung des diagnostischen Informationsgehaltes bei 32-69% der Bilder mit
MultiHance bzw. 35-69% der Bilder mit der Vergleichssubstanz an.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von MultiHance beim Menschen kann durch einen biexponentiellen Abfall der
Plasmaspiegelkonzentration gut beschrieben werden. Die scheinbaren Verteilungs- und
Eliminationshalbwertszeiten liegen zwischen 0,085 und 0,117 h bzw. 1,17 und 1,68 h. Die Werte für
das scheinbare Verteilungsvolumen reichen von 0,170 bis 0,248 l/kg Körpergewicht und deuten darauf
hin, daß die Substanz im Plasma und im Extrazellularraum verteilt wird.
Das Gadobenat-Ion wird schnell aus dem Plasma eliminiert und hauptsächlich mit dem Urin und in
geringerem Umfang mit der Galle ausgeschieden. Die ähnlichen Meßwerte für die GesamtplasmaClearance von 0,098-0,133 l/h/kg Körpergewicht und die renale Clearance von 0,082-0,104 l/h/kg
Körpergewicht weisen darauf hin, daß die Substanz vorwiegend mittels glomerulärer Filtration
eliminiert wird.
Die Werte der Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) weisen eine statistisch
signifikante lineare Abhängigkeit von der verabreichten Dosis auf. Das Gadobenat-Ion wird zu 7894% der injizierten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Zwischen 2% und 4% der Dosis werden im Stuhl wiedergefunden.
13
Das Gadobenat-Ion durchdringt die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht. Es kommt daher zu keiner
Anreicherung im normalen Hirngewebe oder in Läsionen mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Ist die
Blut-Hirn-Schranke dagegen gestört oder liegt eine Gefäßfehlbildung vor, kann das Gadobenat-Ion in
die Läsion vordringen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxizität
Nach wiederholter Verabreichung hoher Dosen an Ratten und Hunden wurden (vor allem bei Hunden)
Veränderungen des Blutbilds und chemischer Blutparameter beobachtet, die sich nach Absetzen der
Behandlung als reversibel erwiesen.
In den Nieren beider Spezies waren Hinweise auf eine Vakuolisierung tubulärer Epithelzellen zu
finden, die bei einigen Ratten der höchsten Dosierungsgruppe auch nach einer 4wöchigen
Erholungszeit noch vorhanden war. Fast alle Hunde wiesen eine lymphatische Infiltration der Leber
auf, und 2 der 6 männlichen Hunde der höchsten Dosierungsgruppe bekamen eine Lebernekrose.
Tierexperimentell ergab sich, insbesondere bei versehentlicher paravenöser Applikation, eine
schlechte lokale Verträglichkeit von MultiHance. Danach konnten schwere lokale Reaktionen wie
Nekrose und Schorfbildung beobachtet werden.
Die lokale Verträglichkeit bei versehentlicher intraarterieller Applikation wurde nicht untersucht, so
daß der richtigen Einführung der i.v. Nadel oder Kanüle in die Vene besondere Bedeutung zukommt
(siehe 4.2).
Mutagenität
Gadobensäure, Dimegluminsalz, zeigt bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests keine
mutagenen Wirkungen.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da MultiHance für die Einmalgabe bestimmt ist
und kein mutagenes Potential besitzt.
Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Ratten verursachte die tägliche intravenöse Gabe von Gadobenat an Muttertiere vor und während
der Tragzeit keinerlei Auswirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf und die Fertilität.
Gravidität und Laktation
Bei Tieruntersuchungen führte die tägliche intravenöse Verabreichung von Gadobensäure,
Dimegluminsalz, an Ratten zu keinerlei unerwünschten Wirkungen auf die Embryonal- oder
Fetalentwicklung. Auch unerwünschte Wirkungen auf die körperliche und verhaltensbezogene
Entwicklung bei den Nachkommen von Ratten waren nicht zu beobachten. Nach wiederholter
täglicher Gabe an Kaninchen wurde allerdings in Einzelfällen über Skelettveränderungen sowie über
zwei Fälle viszeraler Mißbildungen berichtet.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
MultiHance darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
14
3 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht einfrieren!
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml, 10 ml, 15 ml und 20 ml der klaren wässrigen Lösung in farblosen Durchstichflaschen der Glasart
1 mit Elastomer-Verschlußstopfen, Aluminium-Bördelverschluß und Polypropylen-Kappe.
6.6
Hinweise für die Handhabung <und Entsorgung>
Das Kontrastmittel soll erst unmittelbar vor Gebrauch aufgezogen werden und darf nicht verdünnt
werden.
Vor der Verwendung ist das Produkt auf eventuelle Beschädigungen des Behältnisses oder des
Verschlusses zu überprüfen. Nicht verwendete Mengen MultiHance sind zu verwerfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
8.
ZULASSUNGSNUMMER
42393.00.00
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
31.08.1998
10.
STAND DER INFORMATION
Mai 2000
11.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht
allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer muß für dieses Arzneimittel der zuständigen
Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorlegen.
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