AB 1 Abbaubare Polymere in der Medizin Datum „Hydrolytischer

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AB 1
Abbaubare
„Hydrolytischer
Polymere in
Abbau“
der Medizin
Datum
Bei der Hydrolyse einer Polymerkette findet entweder eine Kettenspaltung an zufälligen Stellen innerhalb der
Polymerkette oder die Abspaltung einer Wiederholungseinheit an einem der beiden Kettenenden statt.
Polymerart und Länge der Ketten bestimmen den bevorzugten Angriffspunkt.
a)
b)
Abb. 1: Spaltung der Polymerketten an a) zufälligen Stellen oder b) von den Kettenenden aus.
Aufgaben:
1. Vervollständigen Sie die Tabelle.
Polymer
hydrolysierbare Bindung
Spaltprodukte nach Hydrolyse - Strukturformeln
O
R''
Polyamid
R'
N
H
Amid-Bindung
O
O
Polyanhydrid
R'
O
R''
Anhydrid-Bindung
2. Beschreiben Sie anhand der Abb. 1a) und Abb. 1b) den jeweiligen Ablauf der Spaltung der Polymerketten.
Abbaubare Polymere in der Medizin
AB 2
Datum
„Enzymatischer Abbau“
Einige abbaubare Polymere werden nur sehr langsam hydrolytisch abgebaut. Der Abbau dieser Polymere
kann jedoch durch die Mitwirkung von Enzymen erheblich beschleunigt werden.
Was sind Enzyme?
Enzyme, sogenannte „Biokatalysatoren“, sind Proteine oder Proteinkomplexe, die biochemische (Stoffwechsel-)
Reaktionen in Organismen beschleunigen.
Sie werden in sechs verschiedene Enzymklassen eingeteilt, die sich wiederum in Unterklassen aufteilen. Das hierfür
verwendete System beruht auf der IUBMB, der „International Union of Biochemistry and Molecular Biology“
(vergleichbar mit der IUPAC in der Chemie). Jedem Enzym wird dabei ein Zahlencode zugeordnet, der die Funktion und
Zugehörigkeit des Enzyms erklärt.
Am Abbau beteiligte Enzyme gehören zu den
Hydrolasen (z.B. Esterasen, Peptidasen) und
Oxidoreduktasen (z.B. Oxidasen). Durch Hydrolasen
findet eine wasserabhängige Spaltung und durch
Oxidasen eine oxidative Spaltung mit Hilfe von
Sauerstoff statt. Enzyme sind substratspezifisch und
greifen in der Regel nur an bestimmten Stellen in
einer Polymerkette an. Die Ursache hierfür liegt im
aktiven Zentrum des Enzyms begründet, das
spezifisch bestimmte Sequenzen eines Substrates
(hier Sequenzen von Wiederholungseinheiten in
Polymeren) bindet.
Abb. 1: Schematische Darstellung der Spaltung
einer Polymerkette (blau) durch ein Enzym (rot)
Die Sequenzen mit den spaltbaren Bindungen innerhalb des Polymers müssen jedoch für das Enzym
erreichbar sein. Hilfreich hierfür ist eine hohe Flexibilität der Polymerkette. In der Regel bauen Enzyme
aufgrund ihrer Größe polymerbasierte Probekörper von außen nach innen ab. Nur bei porösen Strukturen
könnten Enzyme direkt in das Innere eines Probekörpers gelangen. Herausragende Flächen (Unebenheiten)
werden bevorzugt attackiert. Die Spaltung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen unter Einwirkung der
Enzyme von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen spielt nur eine geringe Rolle.
Aufgaben:
1.
Fertigen Sie eine Vorlage für eine Filmstreifensequenz mit mindestens vier Teilbildern an, mit der der
makroskopische Abbau von Polymerprobekörpern durch Enzyme von außen nach innen dargestellt wird.
O
O
O
H
H
OH
n
PCL
O
O
OH
n
PPDO
-caprolacton) [PCL] durch das Enzym Lipase (eine fettspaltende
Hydrolase) erfolgt schneller als der von Poly(p-dioxanon) [PPDO]. Erklären Sie.
AB 3
Abbaubare Polymere in der Medizin
Datum
„Oberflächenabbau“
Oberflächenabbau findet bei hydrolytisch abbaubaren Polymeren dort statt, wo die Diffusion von
Wassermolekülen in die Polymermasse langsamer erfolgt als die Hydrolyse der Bindungen in der
Polymerkette. Der Probekörper wird von außen nach innen abgebaut und immer kleiner. Dieser Vorgang
kann modellhaft mit dem Abschälen einer Zwiebel verglichen werden. Die Geschwindigkeit des
Oberflächenabbaus ist vor allem von dem Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnis abhängig. Ein
scheibenförmiges Polymer wird daher schneller vollständig abgebaut, als ein kugelförmiges Polymer mit der
gleichen Masse. Polymere, die Oberflächenabbau zeigen, werden in der Medizin als Matrix für Systeme, die
für eine kontinuierliche, kontrollierte Wirkstoffabgabe dienen, verwendet. Einen Oberflächenabbau zeigen
z.B. Polyanhydride.
Abb. 1: Modell des zeitlichen Verlaufs des
Oberflächenabbaus eines Polymers und der
Diffusion der Kettenfragmente.
Ein Beispiel für eine solche Anwendung ist das Wirkstofffreisetzungssystem Gliadel®, das zur Behandlung von
Tumorerkrankungen eingesetzt wird. Die Depotfunktion kommt dadurch zustande, dass der Wirkstoff in ein
speziell entwickeltes Copolymer [Abb. 2] aus der Gruppe der Polyanhydride eingebracht wird.
Abb. 2: Polyanhydrid in Gliadel® - ein
Copolymer aus 20mol-% 1,3-bis(pCarboxyphenoxy)-propan)- Einheiten
(dunkelbraun) und 80mol-%
Sebacinsäure- Einheiten (orange);
Kurzform: Poly(CPP-co-SA)
In experimentellen Untersuchungen zum Oberflächenabbau von
Polymeren konnte für die Masse m des gesamten Probekörpers
der in Abbildung 3 dargestellte zeitliche Verlauf ermittelt werden.
Die drei Probekörper (A, B und C) weisen ein unterschiedliches
Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnis auf.
Abb. 3: Masse-Zeit-Diagramm
Aufgaben:
1. Zeichnen Sie in das Masse-Zeit-Diagramm den ungefähren Kurvenverlauf für ein Polymer, das
Oberflächenabbau zeigt und dessen Oberfläche größer ist als die von Polymer A ist.
2. Poly(CPP-co-SA) wird durch Oberflächenabbau und nicht zeitgleich im gesamten Polymerkörper
hydrolytisch abgebaut. Erläutern Sie anhand der Abbildung 2.
AB 4
Abbaubare Polymere in der Medizin
Datum
„Abbau in der Masse“
Beim Abbau in der Masse von hydrolytisch spaltbaren Polymeren erfolgt die Diffusion von Wasser in den
Probenkörper schneller als der Abbau. Der Abbau findet daher an annähernd allen Stellen der Probenkörper
etwa gleich schnell statt. Vereinzelte Spaltungen im Inneren des Polymerkörpers führen möglicherweise
bereits zu wasserlöslichen Fragmenten. Eine Diffusion dieser kürzeren Ketten aus der Polymerprobe kann
jedoch nicht erfolgen, weil die umgebenden Polymerketten noch nicht weit genug abgebaut wurden, um ein
Entweichen aus dem Inneren zu ermöglichen.
Einen Abbau in der Masse zeigen z.B. aliphatische Polyester.
Abb. 1: Modell des
zeitlichen Verlaufs des
Abbaus in der Masse
eines Polymers
Fäden aus biologisch abbaubaren Polyestern, die in der Medizin als Nahtmaterial eingesetzt werden und
nicht mit einer Folgeoperation entfernt werden müssen, zeigen einen Abbau in der Masse. Bei einem Einsatz
solcher Polymere als Träger für Wirkstoffe, kann es allerdings zum „Burst-Effect“ kommen. Hierbei wird ein
im Inneren der Polymermatrix befindlicher Wirkstoff in großen Mengen und innerhalb einer relativ kurzen
Zeitspanne freigesetzt, wenn die Hülle des Polymers vollständig aufbricht und die im Inneren bereits
gespaltenen Fragmente zusammen mit dem Wirkstoff hinausdiffundieren können.
In experimentellen Untersuchungen
zum Abbau in der Masse von
hydrolysierbaren Polymeren konnten
für die Masse m des gesamten
Polymerprobekörpers und das
Zahlenmittel der molaren Masse M
die zeitlichen Verläufe ermittelt
werden, die in Abb. 1 und Abb. 2
dargestellt sind.
Abb. 1: Masse-Zeit-Diagramm
Aufgabe:
1. Interpretieren Sie die Diagramme mit Hilfe der Textinformationen.
Abb. 2: mittlere Molare Masse–
Zeit - Diagramm
Abbaubare Polymere in der Medizin
Info
Datum
„Hydrolytischer Abbau“
Ein bedeutender Prozess beim Abbau von polymerbasierten
Biomaterialien ist die Bindungsspaltung mittels Hydrolyse. Die
Hydrolyse ist eine chemische Reaktion, bei der eine Verbindung
durch Wasser gespalten wird (hydro: Wasser, lyse = Lösung,
Spaltung). Die hydrolytische Abbaubarkeit kann dadurch erreicht
werden, dass die Polymerketten in ihrem Rückgrat (siehe Abb. 1)
Heteroatome enthalten, die Bestandteil hydrolysierbarer
funktioneller Gruppen sind.
Zu den Heteroatomen gehören Sauerstoff- und Stickstoff-Atome.
Nur wenn polare Bindungen vorhanden sind, ist eine Hydrolyse
möglich. Beispiele für polymere Stoffklassen, die hydrolysierbare
Bindungen in der Hauptkette enthalten sind z. B. Polyester,
Polyanhydride, Polyorthoester und Polyamide.
Abb. 1: Verzweigte Polymere; mit
Hauptkette (blau) und Seitenketten (grün)
Ob eine Elektronenpaarbindung polar oder unpolar ist, wird über die Elektronegativitätsdifferenz (EN) der an der
Bindung beteiligten Atome ermittelt. Bei zwei gleichartigen Atomen ist EN gleich „Null“, weil beide die gleiche
Elektronegativität besitzen. Bei verschiedenartigen Atomen ist EN größer als “Null”, wobei das Atom mit der höheren
Elektronegativität die Bindungselektronen stärker an sich zieht und deswegen partiell negativ () geladen wird. Bei dem
anderen Atom entsteht eine positive Partialladung (+).
Das Wasser-Molekül ist aufgrund der Elektronenverschiebung zum Sauerstoff-Atom
und seiner gewinkelten Struktur eine polare Verbindung [Abb. 2].
Elektronegativität (EN) von Sauerstoff: 3,5
Elektronegativität (EN) von Wasserstoff: 2,1
Abb. 2: Strukturformel eines Wasser-Moleküls mit angedeuteter Elektronenverschiebung
Die Hydrolyse eines Polyesters findet meist säure- oder basenkatalysiert statt. Bei einer hydrolytischen Spaltung im
alkalischen Milieu greift im ersten Schritt ein Hydroxid-Ion als Nukleophil an dem partiell positiv geladenen KohlenstoffAtom der zu spaltenden Bindung an. Im sauren Milieu kommt es zuerst zu einer Anlagerung eines Protons an dem partiell
negativ geladenen Sauerstoff-Atom der Carbonyl- Gruppe. Im Anschluss daran erfolgt die eigentliche Hydrolyse, also die
Bindungsspaltung durch die Reaktion mit einem Wassermolekül. Nach der Abspaltung und somit Rückgewinnung des
Katalysators (H+ oder OH--Ion) entstehen zwei Spaltprodukte. Ein Spaltprodukt trägt die Hydroxy- Gruppe und das
andere im sauren Milieu eine Carboxyl- [vergl. Abb. 3] und im basischen Milieu eine Carboxylat- Gruppe.
O
O
R2
R1
+
O
H
H
H
O
Polyester
R1
Wasser
H
R2
O
O
Polyester-Fragment mit
endständiger Carboxylgruppe
Abb. 3: Beispiel für die Hydrolyse einer Ester-Bindung
+
Polyester-Fragment mit
endständiger Hydroxygruppe
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