Toxizität und funktionelle Ergebnisse der postoperativen adjuvanten
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Aus der Abteilung für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie der Chirurgischen Universitätsklinik Ulm Ärztliche Direktorin: Prof. Dr. med. D. Henne-Bruns Toxizität und funktionelle Ergebnisse der postoperativen adjuvanten Radiochemotherapie Analyse des Ulmer Subkollektivs der FOGT-2 Multicenterstudie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Anika Sauer Sonthofen 2005 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Dabatin 1. Berichterstatter: PD Dr. Ludger Staib 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Thomas Wiegel Tag der Promotion: 30.06.2006 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Seite 2 1. Einleitung Seite 3 1.1. Epidemiologie..................................................................... 1.2. Ätiologie............................................................................. 1.3. Anatomie und Histologie................................................... 1.4. Stadieneinteilung................................................................ 1.5. Therapie.............................................................................. 1.6. Fragestellung....................................................................... 2. Patienten und Methoden 3 3 4 5 8 10 Seite 11 2.1. Zusammensetzung des Patientenkollektivs....................... .. 2.2. Therapiearme....................................................................... 2.3. Dosierungsanpassung und Therapieabbruch ...................... 2.4. Therapieverlaufsuntersuchungen und Nachsorge............... 2.5. Auswertungen der Ulmer Patienten.................................... 2.5. Statistische Methoden......................................................... 3. Ergebnisse 11 11 12 13 14 21 Seite 23 3.1. Ergebnisse der FOGT-2 Studie............................................... 3.1.1. Überlebensraten.......................................................... 3.1.2. Akuttoxizität der adjuvanten Therapie..................... 3.1.3. Therapieabbrüche..................................................... 3.1.4. Todesfälle................................................................. 3.1.5. Rezidivmuster.......................................................... 23 25 31 37 40 41 3.2. Ergebnisse der Ulmer Patienten............................................ 3.2.1. Art der Operation..................................................... 3.2.2 Morbidität der Operation......................................... 3.2.3. Spättoxizität der Strahlentherapie............................ 3.2.4. Darmfunktion........................................................... 3.2.5. Kontinenzscore........................................................ 3.2.6. Lebensqualität....................................................….. 42 42 44 46 50 53 56 4. Diskussion Seite 65 5. Zusammenfassung Seite 90 6. Literaturverzeichnis Seite 92 7. Danksagung Seite 98 1 Abkürzungen: AIO: AJCC: APRE: ARO: CALGB: CAO: CS: ECOG: EORTC: FA: FM: FOGT: 5-FU: GITSG: IFN α: IU: Intergroup 0114: Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie American Joint Committee on Cancer Abdominoperineale Rektumexstirpation Arbeitsgemeinschaft für Radiologische Onkologie Cancer and Leukemia Group B Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Onkologie Clinical Staging Eastern Cooperative Oncology Group European Organisation for Research and Treatment of Cancer Folinsäure Fernmetastase Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 5-Fluorouracil Gastointestinal Tumor Study Group Interferon α International units, Internationale Einheiten (IE) Zusammenschluss CALGB, NCCTG, ECOG, SWOG, RTOG + - NCIC Gy: Gray, Einheit der Dosis radioaktiver Strahlung LR: Lokalrezidiv MeCCNU: Semustin, 4-Methyl-Lomustin, M.E.R.C.U.R.Y. Studie: Magnetic Resonance Imaging and Rectal Cancer Equivalence Study mg/m2: Milligramm pro Quadratmeter MRC: Medical Research Council MRT: Magnetresonanztomographie MSKCC: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center NCCTG: North Central Cancer Treatment Group NCI: National Cancer Institute NCIC: National Cancer Institute Of Canada Clinical Trials Group NSABP: National Surcigal Adjuvant Breast and Bowel Project NW: Nebenwirkungen QLQ: Quality of Life Questionnaire QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-Core 30 items QLQ-CR38: Quality of Life Questionnaire Colorectal Cancer module 38 items QUASAR-Trial: Quick and Simple and Reliable Trial RCT: Radiochemotherapie RT: Radiotherapie/Bestrahlung RTOG: Radiation Therapy Oncology Group SWOG: Southwest Oncology Group Supp. Suppositorium, Zäpfchen TAR: Tiefe anteriore Rektumresektion TME: Totale mesorektale Exzision TNM: T: Ausdehnung des Primärtumors, N: Anzahl der Lymphknoten- metastasen, M: Fernmetastasen UICC: Union internationale contre le cancre (Internat. Gesellschaft gegen Krebs) WHO: World Health Organization 2 1.Einleitung 1.1 Epidemiologie Das kolorektale Karzinom ist das zweithäufigste Karzinom nach dem Bronchialkarzinom [59] und macht 14–16 % aller Neoplasien weltweit aus [56]. Im Jahr 2003 wurden laut dem Statistischen Bundesamt Deutschland 149.653 Patienten mit der Diagnose „kolorektales Karzinom“ aus dem Krankenhaus entlassen. Die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms ist in Europa in den letzten 20 Jahren von 10-15 auf 15-25 pro 100.000 Einwohnern angestiegen. Somit liegt sie niedriger als in den USA (65,0/100.000) und höher als in Osteuropa und Japan (10/100.000) [43]. Der steigenden Erkrankungshäufigkeit steht jedoch eine in den letzten Jahren sinkende Letalität gegenüber. Aufgrund zunehmend erfolgreicher Frühdiagnostik und verbesserter Therapien konnte die Überlebensrate gesteigert werden. Jedoch verstarben im Jahr 2003 in Deutschland (laut Statistischem Bundesamt) 21.282 Patienten an den Folgen eines kolorektalen Karzinoms. Bei Männern steht das kolorektale Karzinom nach dem Bronchialkarzinom und dem Prostatakarzinom an dritter Stelle, bei den Frauen folgt es nach dem Mammakarzinom bereits an zweiter Stelle der häufigsten Krebserkrankungen. Kolorektale Karzinome treten am häufigsten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr auf. Das durchschnittliche Alter der Patienten mit Rektumkarzinom liegt bei 67,1 Jahren, der Patienten mit Kolonkarzinom bei 69,9 Jahren [64]. 35 bis 40 % der kolorektalen Karzinome sind im Rektum lokalisiert [73]. 1.2 Ätiologie Hinsichtlich der Ätiologie der kolorektalen Karzinome existieren verschiedene Theorien. Eine multifaktorielle Entstehung aus externen und genetischen Faktoren scheint wahrscheinlich. Die meisten Karzinome entstehen auf dem Boden von Epitheldysplasien, die in über 95 % der Fälle in Adenomen auftreten. Durch Aktivierung von Onkogenen und Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen kommt es im Laufe von Jahren zu einer Transformation von Normalgewebe über das Adenom zum Karzinom (Adenom-KarzinomSequenz) [74]. Zu den externen Risikofaktoren zählt vor allem eine fettreiche und ballaststoffarme Ernährung. Der Ballaststoffmangel führt zu kleineren Stuhlmengen, der Stuhl verbleibt 3 länger im Darmtrakt, und es resultiert eine verlängerte Kontaktzeit des Stuhls und der darin vorhandenen Karzinogene mit der Schleimhaut. Außerdem wird angenommen, dass langjähriges Zigarettenrauchen und Alkoholkonsum mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert sind [57]. Zu den genetischen Prädispositionen zählen die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), das hereditäre nichtpolypöse Kolonkarzinom-Syndrom (Lynch-Syndrom) sowie eine positive Familienanamnese. 1.3. Anatomie und Histologie Definitionsgemäß werden Dickdarmkarzinome, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren Rektoskop bis zu 16 cm von der Anokutanlinie entfernt ist, als Rektumkarzinome bezeichnet [12, 14]. Das Rektum wird in drei Drittel unterteilt. Das untere Rektumdrittel ist der Bereich, der bis zu 6 cm von der Anokutanlinie entfernt liegt, das mittlere Drittel liegt zwischen 6 und 12 cm und das obere Drittel zwischen 12 und 16 cm von der Anokutanlinie entfernt [12]. Die Anokutanlinie stellt den Übergang der Epidermis in die Analschleimhaut dar. Eine weitere Bezugsgrenze stellt die Linea dentata dar, die 2 cm proximal der Linea anocutanea liegt und das Ende des Analkanals markiert. Ab 16 cm von der Anokutanlinie folgt der rektosigmoidale Übergang. Sigmakarzinome zählen dennoch als Rektumkarzinome, wenn der Unterrand des Karzinoms ins Rektum hineinreicht. Das kolorektale Karzinom kann exophytisch in das Darmlumen wachsen, die Darmwand diffus infiltrieren oder ulzerieren. Nach Durchbrechen der Basalmembran kann eine lymphogene oder hämatogene Metastasierung erfolgen. Die Einteilung des Rektums in drei Bereiche ist insofern wichtig, da die Lymphabflusswege dieser Bereiche unterschiedlich sind. Das obere Rektumdrittel metastasiert vorwiegend lymphogen in die paraaortalen Lymphknoten, das mittlere Rektumdrittel zusätzlich in die Lymphknoten der Beckenwand und das untere Drittel außerdem in die inguinalen Lymphknoten. Die hämatogene Metastasierung folgt dem venösen Abfluß. Dies bedeutet, dass die Karzinome der beiden proximalen Rektumanteile primär über die Vena portae in die Leber metastasieren, während die distalen Rektumkarzinome primär über die Vena cava inferior in die Lunge metastasieren können. Wenn die Diagnose „kolorektales Karzinom“ gestellt wird, ist es wichtig, Aussagen über Tumortyp, Differenzierungsgrad und Lymphgefäßinvasion zu machen. Die Bestimmung 4 des Tumortyps richtet sich nach der WHO-Klassifikation, die zwischen muzinösen und nicht muzinösen Adenokarzinomen, sowie selteneren Karzinomtypen wie z.B. Siegelringzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und undifferenzierten Karzinomen unterscheidet [11]. Ein histologisches Grading unterscheidet Low-grade- von High-gradeKarzinomen. Unter High-grade-Karzinomen werden schlecht differenzierte muzinöse und nicht muzinöse Adenokarzinome (G3), schlecht differenzierte Siegelringzellkarzinome, schlecht differenzierte kleinzellige Karzinome und zusammengefasst. High-grade-Karzinome sollten undifferenzierte Karzinome mit einem größeren distalen Sicherheitsabstand reseziert werden als Low-grade-Karzinome, eine lokale Tumorexzision oder eine endoskopische Tumorabtragung verbietet sich. Der Differenzierungsgrad wird in vier Gruppen eingeteilt. Die Einteilung ist in Tabelle 1 dargestellt. G4 entspricht dem eigenständigen histologischen Tumortyp des undifferenzierten Karzinom der WHONomenklatur. Tabelle 1: Differenzierungsgrad des Rektumkarzinoms G: Grading G1 G2 G3 G4 gut differenziert mittel differenziert niedrig (schlecht) differenziert undifferenziert 1.4. Stadieneinteilung Therapieentscheidungen sollten in bezug auf die TNM-Klassifikation der Rektumkarzinome getroffen werden, da die TNM-Klassifikation wie die UICCGruppierung die prognostischen Kriterien des Rektumkarzinoms berücksichtigt. In Tabelle 2 ist das von der American Joint Committee on Cancer (AICC) und von der Union internationale contre le cancre (UICC) aufgestellte TNM-System mit Stadieneinteilung dargestellt. Es existiert seit 1987 und wurde zuletzt 2002 modifiziert [22]. 5 Tabelle 2: TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms T: Primärtumor TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Primärtumor nicht beurteilbar Kein Primärtumor auffindbar Carcinoma in situ : intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria Tumor reicht bis in die Submukosa Tumor reicht bis in die Muscularis propria Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektale Gewebe Tumor durchbricht das viszerale Peritoneum oder infiltriert andere Organe N: Lymphknotenmetastasen NX N0 N1 N2 Regionale Lymphknoten nicht beurteibar Keine regionalen (perikolisch oder perirektal) Lymphknotenmetastasen 1-3 regionale Lymphknotenmetastasen 4 oder mehr regionale Lymphknotenmetastasen M: Fernmetastasen MX M0 M1 Fernmetastasen nicht beurteilbar Keine Fernmetastasen Fernmetastasen vorhanden Nach der UICC wird die TNM-Klassifikation in folgende Stadiengruppierungen unterteilt: Tabelle 3 zeigt in der ersten Spalte die UICC-Stadieneinteilung von 1987, nach der die Einteilung in dieser Arbeit erfolgt. In der zweiten Spalte ist die modifizierte UICCStadieneinteilung von 2002 aufgeführt. Hier zeigt sich, dass das Stadium II und III noch weiter unterteilt wurde. Man geht davon aus, dass diese Untergruppierungen unterschiedliche Überlebensprognosen haben und damit eventuell unterschiedliche adjuvante Therapien nötig sind. Diese Problematik ist zur Zeit Gegenstand einiger Studien. In der letzten Spalte ist die 1932 eingeführte Einteilung nach Dukes eingetragen. Die Dukes-Einteilung wurde mehrmals modifiziert, die modifizierte Version nach Astler und Coller ist in der vorletzten Spalte eingetragen [6]. Die Dukes-Klassifikation findet zwar bis heute Verwendung, zahlreiche Modifikationen erschweren aber den Vergleich von Literaturdaten. 6 Tabelle 3: Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms nach UICC 1987 und modifiziert 2002, TNMKlassifikation der WHO, Stadienklassifikation nach Dukes sowie modifiziert nach Astler und Coller UICCStadium modifiziert seit 2002 Stad. 0 Stad. I Stad. 0 Stad. I Stad. II Stad. IIA Stad. IIB Stad. IIIA Stad. III Stad. IIIB Stad. IV Stad. IIIC Stad. IV T N M Tis T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 Jedes T Jedes T N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N1 N2 Jedes N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 nach Astler und Coller Dukes A B1 B2 A C1 C B C2 D D UICC: Union contre le Cancre Neben der TNM-Stadieneinteilung ist es wichtig, am Operationssitus und dem Operationspräparat den Tumorrest zu beurteilen. Hierbei hilft die Einteilung in drei Residualstadien, die in Tabelle 4 dargestellt wird. Tabelle 4: Residualtumor-Einteilung R: Residualtumor R0 R1 R2 Kein Residualtumor feststellbar Mikroskopischer Residualtumor Makroskopischer Residualtumor Bei digital erreichbaren Rektumkarzinomen ist eine nichtapparative präoperative Stadieneinteilung mittels digital-rektaler Untersuchung möglich. In Tabelle 5 wird die hierfür wichtige Stadieneinteilung nach Mason aufgezeigt [41]. Ein erfahrener Untersucher soll mit einer Treffsicherheit von 80 % das postoperative histologische Ergebnis erreichen. Tabelle 5: Präoperative klinische Stadieneinteilung nach Mason (Stadium I bis IV), mittels rektal-digitaler Untersuchung wird versucht die Tiefeninfiltration des Tumors festzulegen Stadium = Clinical Staging (CS) Definition Korrelation zur Tiefeninfiltration CS I CS II CS III CS IV gut beweglich beweglich wenig beweglich fixiert Submukosa Muscularis propria mäßig ausgedehnt periproktal ausgedehnt periproktal, Infiltration der Umgebung 7 1.5 Therapie Es ist unbestritten, dass ein kurativer Ansatz bei Rektumkarzinomen unabdingbar mit einer Karzinomresektion verbunden ist. Die Prognose des Rektumkarzinoms hängt entscheidend vom initialen Stadium und von der Radikalität der Operation ab. Mukosakarzinome oder sog. intraepitheliale Karzinome (pTis) können durch lokale Abtragung im Gesunden (transanale endoskopische Mukosaresektion, endoskopische mikrochirurgische Tumorabtragung) ausreichend behandelt werden [3], da eine Metastasierung noch nicht erfolgt ist [25]. Im frühen 20. Jahrhundert (seit 1908) begann die erfolgreiche Therapie des Rektumkarzinoms mit der Durchführung der abdominoperinealen Rektumexstirpation (APRE) nach Miles [19]. Hierbei wird das Rektum über einen abdominellen und einen perinealen Zugang komplett exstirpiert und ein endständiges Descendostoma angelegt. Ab ca. 1950 wurde die tiefe anteriore Rektumresektion (TAR) nach Dixon eingeführt [58]. Über einen abdominellen Zugang wird der betroffene Rektumanteil mit ausreichendem Sicherheitsabstand reseziert und die verbleibenden Darmenden mit einer End-zu-EndAnastomose verbunden. Systematische Studien haben gezeigt, dass die distale intramurale Tumorausbreitung bei Karzinomen der unteren zwei Drittel des Rektums selten 1 cm überschreitet, so dass es ausreichend ist, einen Sicherheitsabstand von 2 cm am ausgestreckten Operationspräparat einzuhalten. Handelt es sich um High-gradeKarzinome, empfiehlt es sich, einen größeren Sicherheitsabstand (3-4 cm in situ) zu wählen. Die Grenze einer kontinenzerhaltenden Rektumresektion liegt daher bei 5 cm ab Anokutanlinie [58]. Bei dieser kontinenzerhaltenden Operation muss bei tiefsitzenden Karzinomen eventuell für einige Zeit ein Ileostoma zum Schutz der Anastomose angelegt werden. Wird bei der TAR ein ausreichend großer Sicherheitsabstand eingehalten, sind beide Operationsverfahren, TAR sowie APRE als gleichwertig anzusehen. Wichtig ist, dass bei beiden Operationsverfahren der tumortragende Darmabschnitt mit Mesenterialgefäßen bis zu deren Ursprung inklusive Mesenterium und zugehörigen Lymphabflusswegen radikal und en-bloc entfernt wird. In den konventionellen chirurgischen Operationsverfahren wurde die rektale Faszie stumpf vom Rektum gelöst. Dadurch wurde nicht das komplette Gewebe entfernt, welches Tumorzellen beinhalten kann und es resultierten höhere Lokalrezidivraten. Mit der Erkenntnis, dass das perirektale Gewebe wichtig für die Lokalrezidivrate ist, gewann die totale mesorektale Exzision (TME) nach Bill Heald an Bedeutung [25]. Bei der TME wird das komplette Mesorektum (Bindegewebsfettkörper, in dem sich alle Lymphknoten befinden, die das Rektum 8 drainieren) unter Sicht scharf von der viszeralen Beckenfaszie abgetrennt [31]. TAR und APRE werden heute nach TME-Technik operiert. Bis 2004 wurde die chirurgische Behandlung leitliniengerecht als primäre Therapie durchgeführt. Lediglich bei T4-Tumoren, die aufgrund des präoperativen Stagings oder explorativer Laparotomie wahrscheinlich nicht R0-reseziert werden konnten, wurde eine präoperative Radiochemotherapie zum Down-Staging empfohlen [3, 30]. Seit 2004 existieren neue Leitlinien für die Therapie des Rektumkarzinoms. Seither ist ab dem UICC-Stadium II eine neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie indiziert. Eine operative Therapie folgt erst als sekundäre Therapie. Eine Ausnahme stellen T1/T2Tumoren mit fraglichem Lymphknotenbefall dar. Hier kann die primäre Operation eine sinnvolle Therapieoption darstellen, die bei postoperativ histologisch gesichertem Lymphknotenbefall durch eine adjuvante Radiochemotherapie ergänzt werden soll [57]. Nach radikaler Tumorresektion ist es wichtig, über die lokoregionäre Vollständigkeit der Tumorentfernung (vergleiche Tabelle 3: Residualtumor-Einteilung), über mögliche operative Einschnitte in oder durch den Tumor, über den Tumortyp nach WHOKlassifikation und das Grading, über die Invasionstiefe des Tumors (pT-Kategorie), über den Lymphknotenstatus (pN-Kategorie) und über die Vollständigkeit und Ausführung der Mesorektumexzision zu erfahren, um gegebenenfalls weitere Therapieentscheidungen treffen zu können. Um eindeutige Aussagen über die pN-Kategorie zu machen, wird üblicherweise eine regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung von 12 oder mehr Lymphknoten durchgeführt [3, 30]. Nach neoadjuvanter Therapie ist hierbei jedoch zu beachten, dass durch die therapiebedingt eingetretene Remission das ursprüngliche Tumorstadium histopathologisch nur eingeschränkt feststellbar ist. Deswegen wird zunehmend die eingetretene pathohistologisch fassbare Remission in Anlehnung an Dworak und Wittekind klassifiziert [57]. 9 1.6.Fragestellung Die Arbeit befasst sich mit den Ergebnissen der FOGT-2 Multicenterstudie. Der Begriff FOGT steht für „Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren“. Bei der FOGT-2-Studie handelt es sich um eine prospektive, kontrollierte und randomisierte Phase III Multicenterstudie, die die adjuvante Therapie beim Rektumkarzinom untersuchte. Ziel der Studie war es, folgende Fragestellung zu überprüfen: Weisen die Kombinationen 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Interferon-α, jeweils in Kombination mit Levamisol, bei Patienten mit Rektumkarzinom UICC II und III eine bessere adjuvante Wirkung auf als 5-FU mit Levamisol allein? Hierfür wurden die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten der drei Therapiearme verglichen. Das Ergebnis der Studie galt als signifikant, wenn die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate der Rektumkarzinompatienten im Stadium UICC II und III durch die Therapiemodifikation von 58% auf 68% erhöht wurde. Des weiteren soll die Arbeit durch Auswertung der Daten, die in der FOGT-2 Studie gesammelt wurden, Auskunft über die krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate, über die Akuttoxizität der adjuvanten Therapie und über das Rezidivmuster der drei Therapiearme geben. Neben den Ergebnissen der FOGT-2 Studie untersucht die Arbeit retrospektiv anhand der zusätzlich vorhandenen Daten über die an der FOGT-2 teilnehmenden Ulmer Patienten (Strahlentherapeutische Verlaufsuntersuchungen, Operationsberichte, Tumornachsorgeuntersuchungen,) und anhand zweier Lebensqualitätsbögen (QLQ-C30 + QLQ-CR38 der EORTC) und einem Inkontinenzfragebogen folgende Gesichtspunkte: 1. Wie ist die Morbidität der TAR, APRE und Hartmann-Operation? 2. Wie ausgeprägt ist die Spättoxizität der Strahlentherapie? 3. Unterscheidet sich die Lebensqualität der Patienten mit TAR von den Patienten mit APRE? 4. Wie gut ist das funktionelle Ergebnis (Kontinenz) nach anteriorer Rektumresektion ? 10 2. Patienten und Methoden 2.1. Zusammensetzung des Patientenkollektivs Bei der FOGT-2 Studie handelt es sich um eine aus drei Therapiearmen bestehende Phase III Multicenterstudie, an der zwischen Juli 1992 und Dezember 2002 55 Kliniken in Deutschland teilgenommen haben. In die Studie wurden Patienten mit Rektumkarzinomen Stadium T3-4 N0 M0 und TX N1-3 M0 (UICC II und III) eingeschlossen, die komplett (R0) mittels anteriorer Rektumresektion oder abdominoperinealer Rektumexstirpation reseziert waren. Hierbei wurden alle Dickdarmkarzinome als Rektumkarzinome gezählt, deren untere Begrenzung unterhalb der peritonealen Umschlagsfalte oder tiefer als 12 cm ab Hiltonscher Linie lagen. Fernmetastasen wurden präoperativ mit Hilfe einer Abdomensonographie, einer Thorax-Röntgenaufnahme oder Computertomographie der Lunge ausgeschlossen. Zweittumoren im Dickdarmbereich wurden mittels Ileokoloskopie ausgeschlossen. Falls dies präoperativ nicht möglich war, musste die Koloskopie postoperativ innerhalb von drei Monaten nachgeholt werden. Bei Rektumkarzinomen erfolgte die TAR oder die APRE nach den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Dies beinhaltete zum einen die Resektion des Tumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand, sowie die Entfernung der den betroffenen Darmabschnitt versorgenden Gefäße mit dazugehörigem Lymphabflussgebiet. Eine laparoskopische Operation galt als Ausschlusskriterium. Die histopathologische Untersuchung des Resektates erfolgte nach den Richtlinien der Deutschen Krebsgesellschaft [26]. Somit mussten zu Beginn der Studie mindestens zehn Lymphknoten mit Unterscheidung in tumornah und tumorfern untersucht werden. Nach den neuesten Richtlinien müssen aktuell 12 Lymphknoten histopathologisch untersucht werden. 2.2. Therapiearme Nach Vorliegen der schriftlichen Einwilligung der Patienten und des histopathologischen Ergebnisses wurden die Patienten postoperativ durch die Studienleitung in Ulm in drei Therapiearme randomisiert. Therapiearm A richtete sich nach den Therapieempfehlungen der NIH Konsensus Konferenz von 1990. Diese Standardtherapie bestand aus postoperativer Radiotherapie des Beckens (45 bis 50,4 Gy) und Chemoimmuntherapie mit 11 5-FU und Levamisol. 5-FU ist ein Antimetabolit, der durch Hemmung der Thymidilatsynthetase die Bereitstellung wichtiger DNS-Bausteine hemmt. Levamisol ist ein Anthelmintikum mit restaurativem immunmodulatorischem Effekt [51]. In den experimentellen Armen wurde die Standardtherapie in Arm B mit Folinsäure und in Arm C mit Interferon α modifiziert. Folinsäure ist ein Biomodulator von 5-FU, indem sie die kompetitive Hemmung der Thymidylatsynthetase durch 5-FU durch Bildung eines stabilen tertiären Komplex verstärkt [51]. Das Glykoprotein Interferon α wirkt durch Bindung an membranständigen Rezeptoren zytostatisch und moduliert die Zytotoxizität von 5-FU [66]. Unmittelbar postoperativ, spätestens jedoch bis zum 14. postoperativen Tag, wurde der erste fünftägige Chemotherapiezyklus begonnen. In allen drei Armen erhielten die Patienten täglich 450 mg/m2 5-FU für fünf Tage, in Arm B bekamen die Patienten zusätzlich 200 mg/m2 Folinsäure täglich als 10-Minuten Kurzinfusion vor der 1 bis 2stündigen Infusion von 5-FU. Die Levamisoltherapie begann nach Abschluss des oralen Kostaufbaus, möglichst am ersten Tag nach der letzten Zytostatikainfusion. Sie bestand aus 3 x 50 mg Levamisol per os an drei aufeinander folgenden Tagen alle zwei Wochen. Vier Wochen nach dem letztem Tag der ersten Chemoinfusion wurde die Chemotherapie im wöchentlichem Abstand ambulant bis zum Ende der 52. Woche durchgeführt. Ab diesem Zeitpunkt der ambulanten Chemotherapie begann in Arm C die subkutane Injektion von 6 x 106 IU Interferon α dreimal pro Woche nach stationärer Anleitung. Die Strahlentherapie wurde spätestens in der sechsten postoperativen Woche begonnen. Sie erfolgte in 3-Felder-Technik mit einer Einzeldosis von 1,8 Gy fünfmal wöchentlich bis zu einer Gesamtherddosis von 45 bis 50,4 Gy. Davon wurden 45 Gy großräumig verabreicht und zum Abschluss eine gezielte kleinräumige Aufsättigung mit 5,4 Gy durchgeführt. 2.3. Dosierungsanpassung und Therapieabbruch Die Dosierungen von 5-FU, Levamisol und Interferon α wurden zyklisch toxizitätsangepasst gesteigert bzw. reduziert. Toxizitätsgrade WHO 1 und 2 wurden toleriert. Bei Toxizität WHO Grad 3 und 4 wurde die Chemoimmuntherapie bis zur Normalisierung der Symptome aufgeschoben. Danach wurde die Chemoimmuntherapie mit der entsprechend den u. g. Richtlinien reduzierten Dosis fortgesetzt. Wurde diese reduzierte Dosis gut vertragen, erfolgte der nächste Chemoimmuntherapiezyklus mit 12 normaler Dosierung. Eine Dosisreduktion erfolgte zuerst bei Interferon α, danach bei Levamisol und zuletzt bei 5-FU [38]. Patienten, bei denen es im Zusammenhang mit der Interferon-Therapie zu Nebenwirkungen wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, grippeähnliche Beschwerden oder Abgeschlagenheit kam, erhielten eine Stunde vor Interferon-Applikation 500-1000 mg Paracetamol supp. (z.B. Benuron® supp.). Eine Dosisreduktion auf 3 x 106 IU war nötig, wenn Nebenwirkungen WHO Grad 3 (ausgenommen ZNS-Nebenwirkungen WHO Grad 3) auftraten. Nebenwirkungen WHO Grad 4 oder ZNS-Nebenwirkungen WHO Grad 3 führten zum Therapieabbruch mit Interferon α. Eine Weiterbehandlung erfolgte allein mit 5-FU und Levamisol. Bei Nebenwirkungen WHO Grad 2, die mit Levamisol vergesellschaftet sein konnten, wie zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Leukopenie, Müdigkeit, Dermatitis und Arthralgie, wurde die Levamisol-Dosierung um 25 mg Schritte bis zur Verträglichkeit reduziert. Bei Nebenwirkungen WHO Grad 3 und 4 wurde ein Therapieaufschub gewährt und die Weiterbehandlung mit der reduzierten Dosis fortgeführt. Während der Strahlentherapie wurde die 5-FU-Dosierung generell um 20 % gesenkt, die Interferon α- und Levamisol-Dosen wurden unverändert beibehalten. Ansonsten wurde die Dosis von 5-FU der 5-FU spezifischen Toxizität angepasst. Bei Toxizität WHO 0 wurde die Dosis um 10 % auf maximal 500 mg/m2 gesteigert. Bei Toxizität WHO 1 und 2 wurde die Dosis unverändert beibehalten, bei Toxizität WHO 3 und 4 wurde die Therapie pausiert und mit 10 % reduzierter Dosis weitergeführt oder gegebenenfalls die Therapie abgebrochen. Generell wurde eine Therapie abgebrochen, wenn nicht tolerable Nebenwirkungen auftraten, wenn Nebenwirkungen selbst bei Dosisreduktion nicht beherrschbar waren, wenn ein Rezidiv oder Metastasen auftraten oder auf Wunsch des Patienten. 2.4. Therapieverlaufsuntersuchungen und Nachsorge Während der Therapie wurden regelmäßig Begleituntersuchungen durchgeführt. Vor jeder erneuten Chemoimmuntherapie wurde das Blutbild kontrolliert. Alle vier Wochen erfolgte ein großes Labor (Blutbild, Differentialblutbild, Blutzucker, Gesamteiweiß, Serumproteinelektrophorese, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH-basal), Bilirubin, Laktatdehydrogenase (LDH), Alkalische Phosphatase (AP), Transaminasen, Gamma-GlutamylTransferase (γGT), Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure 13 und Blutsenkung), eine Zwischenanamnese mit besonderem Augenmerk auf toxizitätsbezogene Beschwerden und eine klinische Untersuchung. Nach drei und sechs Monaten wurde eine eingehende klinische Untersuchung durchgeführt. Intensive Kontrolluntersuchungen zum Rezidiv- und oder Metastasenausschluss während und nach Therapie wurden in den ersten zwei Jahren alle vier Monate, im dritten bis fünften Jahr halbjährlich und im sechsten bis zehnten Jahr jährlich durchgeführt. Diese Kontrolluntersuchungen beinhalteten je nach Nachsorgezeitraum eine körperliche Untersuchung, ein Labor mit CEA-Bestimmung, einen Haemoccult-Test, eine Oberbauchsonographie, einen Röntgen-Thorax, einen Kolonkontrasteinlauf, eine Ileokoloskopie, eine Rektoskopie und eine Computertomographie des Beckens. 2.5. Auswertungen der Ulmer Patienten Anhand der Ulmer Patienten der FOGT-2 Studie wurden zusätzliche Problematiken, die verbunden mit dem Rektumkarzinom und dessen Behandlung auftreten (z.B. Inkontinenz nach tiefer anteriorer Rektumresektion, Lebensqualität mit Stoma oder Spättoxizität der Strahlentherapie), näher untersucht. Hierfür wurden Daten ausgewertet, die bei den strahlentherapeutischen Untersuchungen, aber auch in der chirurgischen Nachsorge erhoben wurden. Zusätzlich dienten Arztbriefe und Operationsberichte als Informationsquelle. Außerdem wurden allen Patienten, die bis zum Mai 2001 randomisiert waren, zwei Lebensqualitätsbogen zugesandt. Hierbei handelte es sich um valide Fragebögen, die durch die EORTC entwickelt wurden [1]. Zum einen bekamen die Patienten den QLQ-C30 (Version 3.0) Fragebogen (Quality of life Questionnaire-Core 30 Items, siehe Seite 15-16) und den für kolorektale Karzinome als Zusatzmodul entwickelten QLQ-CR38 (Quality of Life Questionnaire Colorectal Cancer module 38 Items, siehe Seite 17-18) zugeschickt. Die Ulmer Patienten mit Zustand nach TAR erhielten zusätzlich einen Inkontinenzfragebogen (siehe Seite 19-20), der sich an den Themen orientierte, die in die Berechnung des Kontinenzscores nach Jorge und Wexner eingehen [29]. 14 Fragebogen 1: QLQ-C30 EORTC QLQ – C30 (version 3.0) Wir sind an einigen Angaben interessiert, die Sie und Ihre Gesundheit betreffen. Bitte beantworten Sie die folgenden Fragen selbst, indem Sie die Zahl ankreuzen, die am besten auf Sie zutrifft. Es gibt keine „richtigen“ oder „falschen“ Antworten. Ihre Angaben werden streng vertraulich behandelt. Bitte tragen Sie Ihre Initialen ein: ׀_׀_׀_׀_׀ Ihr Geburtstag (Tag, Monat, Jahr): Das heutige Datum (Tag, Monat, Jahr): ׀_׀_׀_׀_׀_׀_׀_׀_׀ ׀_׀_׀_׀_׀_׀_׀_׀_׀ Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr 1. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten sich körperlich anzustrengen (z.B. eine schwere Einkaufstasche oder einen Koffer zu tragen?) 1 2 3 4 2. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten einen längeren Spaziergang zu machen? 1 2 3 4 3. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten eine kurze Strecke außer Haus zu gehen? 1 2 3 4 4. Müssen Sie tagsüber im Bett liegen oder in einem Sessel sitzen? 1 2 3 4 5. Brauchen Sie Hilfe beim Essen, Anziehen, Waschen oder Benutzen der Toilette? 1 2 3 4 Während der letzten Woche: Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr 6. Waren Sie bei Ihrer Arbeit oder bei anderen tagtäglichen Beschäftigungen eingeschränkt? 1 2 3 4 7. Waren Sie bei Ihren Hobbys oder anderen Freizeitbeschäftigungen eingeschränkt? 1 2 3 4 8. Waren Sie kurzatmig? 1 2 3 4 9. Hatten Sie Schmerzen? 1 2 3 4 10. Mussten Sie sich ausruhen? 1 2 3 4 11. Hatten Sie Schlafstörungen? 1 2 3 4 12. Fühlten Sie sich schwach? 1 2 3 4 13. Hatten Sie Appetitmangel? 1 2 3 4 14. War Ihnen übel? 1 2 3 4 15 Während der letzten Woche: Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr 15. Haben Sie erbrochen? 1 2 3 4 16. Hatten Sie Verstopfung? 1 2 3 4 17. Hatten Sie Durchfall? 1 2 3 4 18. Waren Sie müde? 1 2 3 4 19. Fühlten Sie sich durch Schmerzen in Ihrem alltäglichen Leben beeinträchtigt? 1 2 3 4 20. Hatten Sie Schwierigkeiten sich auf etwas zu konzentrieren, z.B. auf das Zeitung lesen oder das Fernsehen? 1 2 3 4 21. Fühlten Sie sich angespannt? 1 2 3 4 22. Haben Sie sich Sorgen gemacht? 1 2 3 4 23. Waren Sie reizbar? 1 2 3 4 24. Fühlten Sie sich niedergeschlagen? 1 2 3 4 25. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich an Dinge zu erinnern? 1 2 3 4 26. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung Ihr Familienleben beeinträchtigt? 1 2 3 4 27. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung Ihr Zusammensein oder Ihre gemeinsamen Unternehmungen mit anderen Menschen beeinträchtigt? 1 2 3 4 28. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung für Sie finanzielle Schwierigkeiten mit sich gebracht? 1 2 3 4 Bitte kreuzen Sie bei den folgenden Fragen die Zahl zwischen 1 und 7 an, die am besten auf Sie zutrifft 29. Wie würden Sie insgesamt Ihren Gesundheitszustand während der letzten Woche einschätzen? 1 2 3 4 5 6 7 sehr schlecht ausgezeichnet 30. Wie würden Sie insgesamt Ihre Lebensqualität während der letzten Woche einschätzen? 1 2 3 4 sehr schlecht 5 6 7 ausgezeichnet 16 Fragebogen 2: QLQ-CR3 EORTC QLQ – CR38 Patienten berichten manchmal die nachfolgend beschriebenen Symptome oder Probleme. Bitte beschreiben Sie, wie stark Sie diese Symptome oder Probleme während der letzten Woche empfunden haben. Während der letzten Woche: Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr 31. Mussten Sie tagsüber häufig Wasser lassen? 1 2 3 4 32. Mussten Sie nachts häufig Wasser lassen? 1 2 3 4 33. Hatten Sie Schmerzen beim Wasserlassen? 1 2 3 4 34. Hatten Sie ein aufgeblähtes Gefühl im Bauch? 1 2 3 4 35. Hatten Sie Bauchschmerzen? 1 2 3 4 36. Hatten Sie Schmerzen im Gesäß? 1 2 3 4 37. Haben Sie unter Blähungen gelitten? 1 2 3 4 38. Mussten Sie aufstoßen? 1 2 3 4 39. Haben Sie Gewicht verloren? 1 2 3 4 40. Hatten Sie einen trockenen Mund? 1 2 3 4 41. Hatten Sie dünnes oder sprödes Haar wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung? 1 2 3 4 42. War Ihr Geschmacksempfinden beim Essen oder Trinken verändert? 1 2 3 4 43. Fühlten Sie sich wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung körperlich weniger anziehend? 1 2 3 4 44. Fühlten Sie sich wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung weniger weiblich/männlich? 1 2 3 4 45. Waren Sie mit Ihrem Körper unzufrieden? 1 2 3 4 46. Waren Sie wegen Ihres zukünftigen Gesundheitszustandes besorgt? 1 2 3 4 Während der letzten vier Woche: Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr 47. Wie sehr waren Sie an Sexualität interessiert? 1 2 3 4 48. Wie sehr waren Sie sexuell aktiv (mit oder ohne Geschlechtsverkehr)? 1 2 3 4 49. Nur ausfüllen, wenn Sie sexuell aktiv waren: Wie weit konnten Sie die Sexualität genießen? 1 2 3 4 17 Während der letzten vier Woche: Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr Nur für Männer: 50. Hatten Sie Schwierigkeiten eine Erektion zu bekommen oder zu halten? 1 2 3 4 51. Hatten Sie Probleme mit dem Samenerguss (Ejakulation) (z.B. sogenannte "trockene Ejakulation")? 1 2 3 4 Nur für Frauen: Bitte beantworten Sie die beiden folgenden Fragen nur, falls Sie sexuellen Verkehr hatten 52. Hatten Sie eine trockene Scheide während des sexuellen Verkehrs? 1 2 53. Hatten Sie Schmerzen beim sexuellen Verkehr? 1 2 3 3 4 4 54. Haben Sie ein Stoma (künstlicher Darmausgang)? Nein Bitte Fragen 55 bis 61 beantworten (Bitte Nein oder Ja ankreuzen) überspringen Ja Bitte Fragen 55 bis 61 und Fragen 62 bis 68 beantworten Während der letzten Woche: Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr Nur für Patienten ohne Stoma: 55. Hatten Sie tagsüber häufig Stuhlgang? 1 2 3 4 56. Hatten Sie nachts häufig Stuhlgang? 1 2 3 4 57. Hatten Sie den Drang Ihren Darm zu entleeren, ohne dann tatsächlich Stuhlgang zu haben? 1 2 3 4 58. Hatten Sie unfreiwillig Abgang von Stuhl? 1 2 3 4 59. Hatten Sie Blut im Stuhl? 1 2 3 4 60. Hatten Sie Schwierigkeiten Ihren Stuhl abzusetzen? 1 2 3 4 61. War der Stuhlgang schmerzhaft für Sie? 1 2 3 4 Nur für Patienten mit Stoma: 62. Hatten Sie Angst, dass andere Menschen Ihr Stoma hören könnten? 1 2 3 4 63. Hatten Sie Angst, dass andere Menschen Ihr Stoma riechen könnten? 1 2 3 4 64. Haben Sie sich über ein mögliches Auslaufen des Stomabeutels Sorgen gemacht? 1 2 3 4 65. Hatten Sie Probleme mit Ihrer Stomapflege? 1 2 3 4 66. War Ihre Haut um das Stoma gereizt? 1 2 3 4 67. War es Ihnen peinlich, ein Stoma zu haben? 1 2 3 4 68. Fühlten Sie sich weniger vollständig aufgrund Ihres Stomas? 1 2 3 4 © Copyright 1994 EORTC Study Group on Quality of Life. All rights reserved. Alle Rechte vorbehalten. (phase III module) 18 Fragebogen 3: Inkontinenzfragebogen Abteilung Chirurgie I, Chirurgische Universitätsklinik Ulm Adjuvante Therapiestudien bei Kolon- und Rektumkarzinomen Ein Protokoll des Tumorzentrums Ulm und der „Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren“ (FOGT1, FOGT2) Fragebogen (Zutreffendes bitte ankreuzen) Name: ___________________________ Geburtsdatum: ___________ Wurde bei Ihnen nach der Operation eine Strahlentherapie durchgeführt? 1. Wie ist die Stuhlbeschaffenheit überwiegend? flüssig halbfest/weich 2. Wie ist die Stuhlhäufigkeit? _____ pro Tag ja fest/hart _____ pro Woche _____ in der Nacht 3. Haben Sie unwillkürlichen Wind- bzw. Stuhlabgang? a)Winde: in Ruhe: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat bei Belastung: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat in der Nacht: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat bis 3x pro Monat täglich/immer bis 3x pro Monat täglich/immer bis 3x pro Monat täglich/immer b) flüssiger Stuhl: in Ruhe: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat bei Belastung: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat in der Nacht: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat bis 3x pro Monat täglich/immer bis 3x pro Monat täglich/immer bis 3x pro Monat täglich/immer c) fester Stuhl: in Ruhe: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat bis 3x pro Monat täglich/immer bis 3x pro Monat täglich/immer bis 3x pro Monat täglich/immer 4. Müssen Sie regelmäßig Einlagen tragen? am Tag: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat in der Nacht: nie weniger als 1x pro Monat mehr als 3x pro Monat bis 3x pro Monat täglich/immer bis 3x pro Monat täglich/immer bei Belastung: in der Nacht: 19 nein 5. Nehmen Sie regelmäßig Medikamente gegen Durchfall? nie weniger als 1x pro Monat bis 3x pro Monat mehr als 3x pro Monat täglich wenn ja, welche: ____________________________________________________________________ 6. Können Sie den Stuhlgang länger als 15 Minuten aufhalten? meist ja meist nein 7. Müssen Sie nach der Stuhlentleerung innerhalb der nächsten 30 Minuten nochmals zur Toilette? ja nein 8. Können Sie Winde von Stuhl unterscheiden? ja nein 9. Haben Sie Blut im Stuhl bemerkt? nie weniger als 1x pro Monat bis 3x pro Monat mehr als 3x pro Monat täglich 10. Haben Sie bei der Stuhlentleerung Schmerzen? nie weniger als 1x pro Monat bis 3x pro Monat mehr als 3x pro Monat täglich 12. Schränkt Sie die schlechte Darmfunktion in Ihrem täglichen Leben ein? nie weniger als 1x pro Monat bis 3x pro Monat mehr als 3x pro Monat täglich 11. Ist die Haut um den After gereizt oder wund? ja nein 13. Hat sich Ihre Darmfunktion durch die Operation, im Vergleich zu vorher, grundlegend verändert? ja nein wenn ja, inwiefern:___________________________________________________________________ 14. Denken Sie daran sich wegen schlechter Darmfunktion einen künstlichen Ausgang anlegen zu lassen? ja nein 20 2.6. Statistische Methoden Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate der Studienteilnehmer wurde nach der Kaplan-MeierMethode ermittelt. Sie galt als primäre Zielgröße in allen Behandlungsgruppen. Sekundäre Zielgröße waren die krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate, die ebenfalls nach der Kaplan-Meier-Methode bestimmt wurde. Die Überlebenskurven der einzelnen Therapiegruppen wurden durch den log-rank-Test verglichen, das Signifikanzniveau wurde auf 0,05 festgelegt. Die Darminkontinenz wurde mit Hilfe des Kontinenzscores nach Jorge und Wexner näher untersucht und in unterschiedliche Schweregrade eingeteilt [29]. Zur Bestimmung des Kontinenzscores wurden die Art und Häufigkeit der Inkontinenz bestimmt. Außerdem ging mit ein, wie häufig Einlagen aufgrund von Stuhlinkontinenz getragen werden mussten und inwiefern die gestörte Stuhltätigkeit die tägliche Lebensqualität der Patienten beeinflusste. Hierbei wurde unterschieden, wie häufig die verschiedenen Inkontinenzen, das Tragen einer Einlage und eine Einschränkung der Lebensqualität auftraten. Je nach Häufigkeit wurde den Antworten ein Wert zwischen 0 und 4 zugeordnet und die Summe gebildet. Bestes Ergebnis war die Summe 0, was bedeutete, dass keine Inkontinenz bestand. Schlechtestes Ergebnis war ein Score von 20 und entsprach einer kompletten Inkontinenz. In Tabelle 6 sind dem Ausmaß der Inkontinenzarten, dem Tragen der Einlagen und die Einschränkung der Lebensqualität je nach aufgetretener Häufigkeit die verschiedenen Zahlenwerte zwischen 0 und 4 zugeordnet. Tabelle 6: Berechnung des Kontinenzscores nach Jorge und Wexner; nie = 0; selten = <1/Monat; manchmal = bis 3x/Monat; meistens = > 3x/Monat; immer = ≥ 1/Tag; Zahlenwerte werden addiert, Maximalwert 20 = komplette Inkontinenz Art der Inkontinenz fest flüssig Winde Einlagen nötig Einschränkung der Lebensqualität nie selten 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Häufigkeit manchmal meistens 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 immer 4 4 4 4 4 Ob eine Korrelation zwischen der Höhe des Rektumkarzinoms und der Ausprägung der Inkontinenz bestand, wurde durch Bestimmung des Korrelationskoeffizienten beurteilt. Für die Auswertung der QLQ-Fragebögen existieren standardisierte Algorithmen [13]. Beim QLQ-C30-Fragebogen handelt es sich um einen allgemeinen Fragebogen, der 5 21 Funktionalitätsskalen beinhaltet, die die körperlichen Probleme, die Rollenprobleme, die Emotionalität, die Kognitivität und die sozialen Probleme behandelt. Eine zusätzliche Skala beurteilt den allgemeinen Gesundheitsstatus und die Lebensqualität. Bei diesen sechs Themen (5 Funktionalitätsskalen und die zusätzliche Skala) bedeuten hohe Mittelwerte eine gute Lebensqualität und kaum Einbußen. Außerdem können mit Hilfe von drei Symptomskalen die auftretende Übelkeit, vorhandene Schmerzen und Müdigkeit beurteilt werden. 6 Einzelthemen befassen sich mit finanziellen Problemen, Symptomen wie Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Diarrhöen und Obstipation. Bei diesen 9 Themen (3 Symptomskalen und 6 Einzelthemen) bedeuten hohe Mittelwerte ausgeprägte Symptome und Einbußen in der Lebensqualität. Der QLQ-CR38-Fragebogen befasst sich mit spezifischen Problemen, die mit kolorektalen Karzinomen und deren Therapie verbunden sind. Er beinhaltet 38 Fragen, von denen 19 von allen Patienten beantwortet werden. Die restlichen 19 Fragen werden einmal unterteilt in Fragen, die geschlechtsspezifisch sind und zum anderen in Fragen, die nur Patienten mit Stoma oder ohne Stoma betreffen. Der QLQ-CR38 beinhaltet zwei Funktionalitätsskalen über Körpergefühl und Sexualität. Bei diesen beiden Themen bedeuten hohe Mittelwerte eine gute Lebensqualität und kaum Einbußen. Der Fragebogen umfasst weiterhin sieben Symptomskalen über Miktionsstörungen, gastrointestinale Beschwerden, Chemotherapie bedingte Probleme, Defäkationsstörungen, Stoma bedingte Probleme, sowie nach Geschlecht getrennte Sexualitätsstörungen. Da eine Aussage über sexuelle Befriedigung eine aktive Sexualität voraussetzt, konnten diese Fragen nicht von allen Patienten beantwortet werden. Deswegen wurde diese Thematik separat ausgewertet. Zusätzlich beinhaltet der QLQ-CR38-Fragebogen zwei Einzelthemen über Zukunftsperspektive und Gewichtsverlust. Bei diesen 9 Themen (7 Symptomskalen und 2 Einzelthemen) bedeuten hohe Mittelwerte ausgeprägte Symptome und Einbußen in der Lebensqualität. Die Lebensqualitätsfragebögen wurden nach den Richtlinien der EORTC ausgewertet und mit Hilfe einer Umrechnungsformel in eine lineare Skala (0 bis 100) transformiert. Ein Unterschied von 10 in der linearen Skala galt als signifikant [27]. Die restlichen Auswertungen der FOGT-2 Studie (Akuttoxizität, Therapieabbrüche, Todesraten, Rezidivraten) und der Ulmer Patienten (Art und Morbidität der Operation, Spättoxizität, Darmfunktion) erfolgte deskriptiv. Die Ergebnisse werden in Absolutzahlen, sowie in Prozent angegeben. 22 3. Ergebnisse 3.1.Ergebnisse der FOGT-2-Studie Von April 1992 bis April 2003 wurden 903 Patienten in den 55, an der Studie teilnehmenden Kliniken randomisiert. Von diesen Patienten mussten 59 (6,5%) Teilnehmer wegen sicheren Ausschlusskriterien von der Auswertung ausgeschlossen werden, 31 (3,4%) Patienten wurden aufgrund fraglicher Ausschlusskriterien ausgeschlossen und bei 20 (2,2%) Patienten fehlte der Ersterhebungsbogen. Somit konnten 793 (87,8%) Patienten in die Auswertung eingehen. In Tabelle 7 sind die Anzahl der randomisierten, der auswertbaren und nicht auswertbaren Patienten getrennt nach den Therapiearmen dargestellt. Tabelle 7: Randomisierte Patienten, nicht auswertbare Patienten, Patienten mit fehlenden Ersterhebungsbogen und auswertbare Patienten, getrennt nach den drei Therapiearmen, Angaben in Absolutzahlen Randomisierte Patienten Von der Auswertung ausgeschlossene Patienten sichere Ausschlusskriterien fragliche Ausschlusskriterien Fehlende Ersterhebungsbögen Auswertbare Patienten A Therapiearm B C 320 334 249 19 9 26 13 14 9 12 4 4 280 291 222 Von den insgesamt 59 Patienten, die von der Auswertung aufgrund sicherer Ausschlusskriterien ausgeschlossen werden mussten, verließen 7 Patienten auf eigenen Wunsch die Studie, bei 25 Patienten war es zu einem Randomisationsfehler gekommen, 24 Patienten konnten wegen postoperativen Komplikationen die Therapie nicht termingerecht beginnen und drei Patienten wurden nicht ausgewertet, weil sie eine nicht protokollgemäße Behandlung erhalten hatten. 10,1% (80/793) der Patienten waren jünger als 50 Jahre, 33,4% (265/793) zwischen 50 und 60 Jahre, 39,2% (311/793) zwischen 60 und 70 Jahre und 17,3% (137/793) der Patienten waren älter als 70 Jahre. 23 510 der 793 Patienten (64,3%) waren männlich, 283 (35,7%) weiblich. Die Alters- und Geschlechtsverteilung in den drei Therapiearmen war vergleichbar und ist in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8: Alters und Geschlechtsverteilung der Patienten der FOGT-2 Studie, getrennt nach den drei Therapiearmen, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Therapiearme Merkmal A 280 (35,3%) Therapiearm B 291 (36,7%) C 222 (28,0%) <50 Jahre 50-<60 Jahre 60-<70 Jahre ≥70 Jahre 30 (10,7%) 85 (30,4%) 117 (41,8%) 48 (17,1%) 24 (8,2%) 104 (35,7%) 117 (40,2%) 46 (15,8%) 26 (11,7%) 76 (34,2%) 77 (34,7%) 43 (19,4%) männlich weiblich 179 (63,9%) 101 (36,1%) 191 (65,6%) 100 (34,4%) 140 (63,1%) 82 (36,9%) n Alter Geschlecht Aufgeteilt nach UICC-Stadium wiesen 33,7% (267/793) der Patienten ein Rektumkarzinom im UICC-Stadium II und 66,3% (526/793) im UICC-Stadium III auf. Die Verteilung der Stadien in den einzelnen Therapiearmen orientierte sich an der Verteilung im Gesamtkollektiv und lag bei 32,1-35,6% für das UICC-Stadium II und bei 64,4-67,8% für Stadium III. Hinsichtlich der TNM-Klassifikation hatten 1,1% (9/793) der Studienteilnehmer einen T1Tumor, 11,0% (87/793) einen T2-Tumor, 79,6% (631/793) einen T3-Tumor und 8,3% (66/793) ein Tumor der T4 Kategorie. Diese Aufteilung war in den einzelnen Therapiearmen vergleichbar. 523 der 793 Patienten (66,0%) hatten bei Diagnosestellung bereits Lymphknotenmetastasen. 296 der 793 Patienten (37,3%) hatten eine bis drei regionale Lymphknotenmetastasen (N1) und 227 (28,6%) hatten mindestens vier regionale Lymphknotenmetastasen (N2). Bei 3,3% (26/793) der Rektumkarzinome lag ein Differenzierungsgrad G1 vor, 73,0% (579/793) hatten einen Differenzierungsgrad G2, 19,4% (154/793) einen Differenzierungsgrad G3 und 0,2% (2/793) G4. Bei 4,0% (32/793) der Patienten war keine Angabe über den Differenzierungsgrad erfolgt. 24 Tabelle 9 zeigt die genaue UICC- und TNM-Stadienverteilung und den Differenzierungsgrad der Rektumkarzinome der Studienteilnehmer getrennt nach den drei Therapiearmen. Tabelle 9: UICC-Stadium, TNM-Stadium und Differenzierungsgrad der Rektumkarzinome der FOGT-2 Studie getrennt nach den drei Therapiearmen, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Therapiearme Merkmal A 280 (35,3%) Therapiearm B 291 (36,7%) C 222 (28,0%) UICC II UICC III 90 (32,1%) 190 (67,9%) 98 (33,7%) 193 (66,3%) 79 (35,6%) 143 (64,4%) T1 T2 T3 T4 3 (1,1%) 32 (11,4%) 224 (80,0%) 21 (7,5%) 2 (0,7%) 36 (12,4%) 227 (78,0%) 26 (8,9%) 4 (1,8%) 19 (8,6%) 180 (81,1%) 19 (8,6%) N0 N1 N2 keine Angabe 92 (32,9%) 101 (36,1%) 87 (31,1%) 0 98 (33,7%) 111 (38,1%) 82 (28,2%) 0 79 (35,6%) 84 (37,8%) 58(26,1%) 1 (0,5%) 10 (3,6%) 202 (72,1%) 53 (18,9%) 1 (0,4%) 14 (5,0%) 9 (3,1%) 211 (72,5%) 60 (20,6%) 0 11 (3,8%) 7 (3,2%) 166 (74,8%) 41 (18,5%) 1 (0,5%) 7 (3,2%) n Tumorstadium TNM-Stadium Differenzierungsgrad G1 G2 G3 G4 keine Angabe 3.1.1. Überlebensraten Anhand der Überlebensraten sollte in der FOGT-2 Studie überprüft werden, ob die Kombination von Folinsäure oder Interferon-α mit 5-FU und Levamisol die adjuvante Wirkung dieser Therapie verbessert. Hierbei ist wichtig zu erwähnen, dass die Randomisation in den Therapiearm C wegen gesteigerter Toxizität im Februar 1999 eingestellt wurde. 3.1.1.1. 3-Jahres- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten Zum einen wurden die 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten getrennt nach den Therapiearmen berechnet. Hierbei konnte nicht nachgewiesen werden, dass einer der drei Therapiearme hinsichtlich Gesamtüberleben den anderen überlegen war. Die 3-JahresGesamtüberlebensrate im Therapiearm A belief sich auf 72,4%, in Arm B auf 78,3% und 25 in Arm C auf 71,3%. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Therapiearm A betrug 58,7%, für Arm B 58,0% und für Arm C 60,0%. Der Unterschied war mit p = 0,539 statistisch nicht signifikant. Die mediane Nachbeobachtungszeit (Minimum-Maximum) war im Arm A 3,0 Jahre (0-9,9), im Arm B 3,3 Jahre (0-7,7) und im Arm C 3,7 Jahre (0-6,7). Abbildung 1 zeigt die 5-Jahres-Gesamtüberlebenskurven getrennt nach den drei Therapiearmen. Jahre Abbildung 1: 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten nach Kaplan-Meier, Gesamtkollektiv der FOGT-2 Studie getrennt nach den drei Therapiearmen; A: n = 280, B: n = 291, C: n =222 Da die Berechnung der 3 bzw. 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten keinen Hinweis für einen signifikanten Unterschied zwischen den drei Therapiearmen ergab, wurden zusätzlich die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten getrennt nach UICC-Stadien II und III berechnet. Im Arm A waren 90 Patienten mit UICC-Stadium II, im Arm B 98 Patienten und im Arm C 79 Patienten. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate UICC-Stadium II für Arm A betrug 67,5%, für Arm B 82,5% und für Arm C 76,3%. Es ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,067). Die mediane Nachbeobachtungszeit (Minimum-Maximum) betrug in Arm A 3,5 Jahre (0-8,6), in Arm B 4,1 Jahre (0-7,7) und in Arm C 4,8 Jahre (06,7). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten für das UICC-Stadium II, getrennt nach den drei Therapiearmen, sind in Abbildung 2 dargestellt. 26 Hinsichtlich des UICC-Stadiums III ergab die Berechnung der 5-Jahres- Gesamtüberlebensraten erneut keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Therapiearmen (p = 0,944). In Arm A gingen 190 Patienten, in Arm B 193 Patienten und in Arm C 143 Patienten in die Berechnung ein. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate der Patienten mit UICC-Stadium III in Arm A ergab 54,0%, in Arm B 46,1% und in Arm C 50,4 %. Die mediane Nachbeobachtungszeit (Minimum-Maximum) betrug in Arm A 2,9 Jahre (0-9,9), in Arm B 3,1 Jahre (0-6,5) und in Arm C 3,2 Jahre (0-6,2). Die 5-JahresGesamtüberlebensraten des UICC-Stadiums III, getrennt nach den drei Therapiearmen, sind graphisch in der Abbildung 3 dargestellt. Jahre Abbildung 2: 5-Jahres-Gesamtüberlebenkurven nach Kaplan-Meier, UICC- Stadium II der FOGT-2 Studie getrennt nach den drei Therapiearmen; A: n = 90, B: n = 98, C: n = 79 27 Jahre Abbildung 3: 5-Jahres-Gesamtüberlebenkurven nach Kaplan-Meier, UICC- Stadium III der FOGT-2 Studie getrennt nach den drei Therapiearmen; A: n = 190, B: n = 193, C: n = 143 3.1.1.2. Krankheitsfreie 3-Jahres- und 5-Jahresüberlebensraten Neben den 3-Jahres und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten wurden die krankheitsfreien 3Jahres und 5-Jahres-Überlebensraten bestimmt. In Therapiearm A betrug die krankheitsfreie 3-Jahres-Überlebensrate 59,8%, in Arm B 64,5% und in Arm C 64,1%. Die krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate betrug in Arm A 50,0%, in Arm B 54,7% und in Arm C 54,0%. Mit einem p = 0,436 war der Unterschied zwischen den Therapiearmen nicht signifikant. Die krankheitsfreien Überlebensraten sind für das Gesamtkollektiv getrennt nach den Therapiearmen in Abbildung 4 dargestellt. Die mediane Nachbeobachtungszeit (Minimum-Maximum) betrug in Arm A 3,0 Jahre (0-9,9), in Arm B 3,3 Jahre (0-7,7) und in Arm C 3,7 Jahre (0-6,7). 28 Jahre Abbildung 4: Krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier, Gesamtkollektiv der FOGT-2 Studie getrennt nach den drei Therapiearmen, A: n = 280, B: n = 291, C: n =222 Auch die krankheitsfreien 3-Jahres- und 5-Jahres-Überlebensraten ergaben für keinen der Therapiearme ein signifikantes Ergebnis, so dass, getrennt für die UICC-Stadien II und III, die krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebensraten berechnet wurden. Für den Therapiearm A ergab die krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate für das UICCStadium II 63,4%, für Arm B 79,8% und für Arm C 67,3%. Diese Überlebensraten sind in Abbildung 5 graphisch dargestellt. Erneut konnte kein signifikanter Unterschied (p = 0,172) festgestellt werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit (Minimum-Maximum) betrug für Arm A 3,5 Jahre (0-8,6), für Arm B 4,1 Jahre (0-7,7) und für Arm C 4,8 Jahre (0-6,7). Auch für das UICC-Stadium III ergab die Berechnung der krankheitsfreien 5-JahresÜberlebensraten keinen signifikanten Unterschied (p = 0,740). Sie betrug für Arm A 43,3%, für Arm B 42,0% und für Arm C 45,6%. In Abbildung 6 sind diese krankheitsfreien 5-Jahresüberlebensraten für das UICC-Stadium III getrennt nach den drei Therapiearmen dargestellt. Der mediane Nachbeobachtungszeitraum (Minimum- Maximum) betrug in Arm A 2,9 Jahre (0-9,9), in Arm B 3,1 Jahre (0-6,5) und in Arm C 3,2 Jahre (0-6,2). 29 Jahre Abbildung 5: Krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier, UICC-Stadium II der FOGT-2 Studie getrennt nach den drei Therapiearmen; A: n = 90, B: n = 98; C: n = 79 Jahre Abbildung 6: Krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier, UICC-Stadium III der FOGT-2 Studie getrennt nach den drei Therapiearmen; A: n = 190, B: n = 193, C: n = 143 30 3.1.2. Akuttoxizität der adjuvanten Therapie 3.1.2.1 Akuttoxizität der Radiochemotherapie Durch die Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie wird zwar die Prognose der Patienten verbessert, die Therapie hat jedoch Nebenwirkungen. Bei diesen Nebenwirkungen unterscheidet man die Akuttoxizität von der Spättoxizität. Nach den Richtlinien der EORTC spricht man von Akuttoxizität, wenn die Nebenwirkungen unmittelbar oder innerhalb von 90 Tagen auftreten und wieder abklingen. Als Spättoxizität gelten alle Nebenwirkungen, die länger als 90 Tage anhalten oder erst nach 90 Tagen auftreten. In der FOGT-2 Studie sollte die Akuttoxizität anhand von Toxizitätsbögen getrennt nach Strahlentherapie und Chemotherapie dokumentiert werden. Im nachfolgenden sind zunächst alle dokumentierten Nebenwirkungen für die Chemotherapie und die Strahlentherapie zusammen aufgelistet. In 435 Fällen kam es zum Auftreten von Nebenwirkungen. Hierbei konnte nicht unterschieden werden, ob 435 Patienten jeweils eine Nebenwirkung oder ob einige Patienten mehrere Nebenwirkungen entwickelten und dementsprechend weniger Patienten unter Nebenwirkungen litten. Außerdem ging in diese Auswertung nicht ein, wie lange und wie häufig diese Nebenwirkungen im Verlauf der Therapie auftraten. Von diesen 435 Fällen traten 110 (25,3%) in Arm A, 112 (25,7%) in Arm B und 213 (49,0%) in Arm C auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen waren mit insgesamt 34,7% (151/435) der Nebenwirkungen am meisten vertreten. Zu den gastroenterologischen Nebenwirkungen zählten Übelkeit, Obstipation und Durchfall. Auffallend war, dass in allen drei Therapiearmen die gastrointestinalen Nebenwirkungen, insbesondere die Diarrhöen, am häufigsten auftraten. Vor allem in Arm C kam es zu gastrointestinalen Nebenwirkungen und ausgeprägten Diarrhöen. Hierbei war nicht nur die Häufigkeit, sondern auch die Intensität gesteigert. Es kam in Arm C vermehrt zu Toxizitäten größer WHO Grad 2. Die Akuttoxizität der Radiochemotherapie der FOGT-2 Studie, bezogen auf das Gesamtkollektiv, ist getrennt nach den drei Therapiearmen in Tabelle 10 dargestellt. Unter „nerval/neurologischen Störungen“ wurden Bewusstseinsstörungen, periphere Nervenläsionen und Schmerzen zusammengefasst. 31 Tabelle 10: Akuttoxizität der Radiochemotherapie, bezogen auf das Gesamtkollektiv der FOGT-2 Studie, getrennt nach den drei Therapiearmen, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Therapiearme Toxizität* n Aufgetretene Toxizität Hämatologisch Leukozyten Thrombozyten Hämoglobin Gastrointestinal Übelkeit Obstipation Durchfall Nerval/Neurologisch Bewusstseinsstörung Periphere Neurotoxizität Schmerz Kutan Kardial Fieber Renal Sonstiges Allergische Reaktion Infektion Sonstiges keine Angabe Anzahl der Toxizität WHO > 2 A 280 110 11 (3,9%) 11 (3,9%) 0 0 40 (14,3%) 5 (1,8%) 0 35 (12,5%) 1 (0,4%) 0 1 (0,4%) 0 14 (5,0%) 2 (0,7%) 0 2 (0,7%) 7 (2,5%) 0 1 (0,4%) 6 (2,1%) 33 (11,8%) 68 (24,3%) Therapiearm B 291 112 4 (1,4%) 4 (1,4%) 0 0 50 (17,2%) 10 (3,4%) 2 (0,7%) 38 (13,1%) 6 (2,1%) 1 (0,3%) 2 (0,7%) 3 (1,0%) 9 (3,1%) 0 3 (1,0%) 6 (2,1%) 5 (1,7%) 0 0 5 (1,7%) 29 (10,0%) 63 (21,6%) insgesamt C 222 213 39 (17,6%) 36 (16,2%) 3 (1,4%) 0 61 (27,5%) 17 (7,7%) 1 (0,5%) 43 (19,4%) 9 (4,1%) 3 (1,4%) 4 (1,8%) 2 (0,9%) 20 (9,0%) 0 8 (3,6%) 6 (2,7%) 6 (2,7%) 0 1 (0,5%) 5 (2,3%) 64 (28,8%) 101 (45,5%) 793 435 54 (6,8%) 51 (6,4%) 3 (0,4%) 0 151 (19,0%) 32 (4,0%) 3 (0,4%) 116 (14,6%) 16 (2,0%) 4 (0,5%) 7 (0,9%) 5 (0,6%) 43 (5,4%) 2 (0,3%) 11 (1,4%) 14 (1,8%) 18 (2,3%) 0 2 (0,3%) 16 (2,0%) 126 (15,9%) 232 (29,3%) * Mehrfachnennungen möglich 3.1.2.2. Akuttoxizität der Chemotherapie Es wurde unterschieden, ob die aufgetretenen Nebenwirkungen durch die Chemotherapie oder durch die Strahlentherapie bedingt waren und dementsprechend dokumentiert. Im nachfolgenden sind die Ergebnisse hinsichtlich unerwünschter Wirkungen getrennt nach Chemotherapie und Bestrahlung so wiedergegeben, wie sie in den Dokumentationsbögen notiert waren. Von den insgesamt 435 aufgetretenen Fällen von Nebenwirkungen wurden bei 126 Fällen keine Angabe über Art oder Ursache der Nebenwirkung gemacht. 207 aufgetretene unerwünschten Wirkungen waren auf dem Toxizitätsdokumentationsbogen der Chemotherapie festgehalten, 154 Fälle der aufgetretenen Nebenwirkungen auf dem Toxizitätsbogen der Strahlentherapie. Von den 207 aufgetretenen Nebenwirkungen der Chemotherapie entfielen 46 (22,2%) auf den Arm A, 51 (24,6%) auf den Arm B und 110 (53,1%) auf den Arm C. Wieder waren die 32 gastrointestinalen Nebenwirkungen mit 46,4% (96/207) am häufigsten. Die Diarrhöen galten erneut mit 33,8% (70/207) als häufigste gastrointestinale Nebenwirkung. In Tabelle 11 ist die Akuttoxizität der Chemotherapie, bezogen auf das Gesamtkollektiv der FOGT-2 Studie, getrennt nach den drei Therapiearmen dargestellt. Dabei waren die unter den gastrointestinalen Nebenwirkungen zusammengefassten Nebenwirkungen in allen drei Therapiearmen am häufigsten. Die hämatologischen Nebenwirkungen kamen am zweithäufigsten vor. Unterteilt man diese beiden Kategorien (Hämatologische NWLeukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin; Gastrointestinale NW- Übelkeit, Obstipation, Diarrhöen), so wird deutlich, dass in Therapiearm C die Leukopenien als hämatologische Nebenwirkung am häufigsten vertreten waren. Die Diarrhöen als gastrointestinale Nebenwirkung waren am zweithäufigsten aufgetreten. Tabelle 11: Akuttoxizität der Chemotherapie, getrennt nach den drei Therapiearmen, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf das Gesamtkollektiv der drei Therapiearme der FOGT-2 Studie------- Toxizität* n Aufgetretene Toxizitäten Hämatologisch Leukozyten Thrombozyten Hämoglobin Gastrointestinal Übelkeit Obstipation Durchfall Nerval/Neurologisch Bewusstseinsstörung Periphere Neurotoxizität Schmerz Kutan Kardial Fieber Renal Sonstiges Allergische Reaktion Infektion Sonstiges A 280 46 11 (3,9%) 10 (3,6%) 0 1 (0,4%) 23 (8,2%) 3 (1,1%) 0 20 (7,1%) 1 (0,4%) 0 1 (0,4%) 0 5 (1,8%) 2 (0,7%) 0 0 4 (1,4%) 0 1 (0,4%) 3 (1,1%) Therapiearm B 291 51 4 (1,4%) 4 (1,4%) 0 0 31 (10,7%) 9 (3,1%) 0 22 (7,6%) 6 (2,1%) 1 (0,3%) 2 (0,7%) 3 (1,0%) 2 (0,7%) 0 3 (1,0%) 3 (1,0%) 2 (0,7%) 0 0 2 (0,7%) * Mehrfachnennungen möglich 33 insgesamt C 222 110 35 (15,8%) 34 (15,3%) 1 (0,5%) 0 42 (18,9%) 14 (6,3%) 0 28 (12,6%) 9 (4,1%) 3 (1,4%) 4 (1,8%) 2 (0,9%) 9 (4,1%) 0 8 (3,6%) 2 (0,9%) 5 (2,3%) 0 1 (0,5%) 4 (1,8%) 793 207 50 (6,3%) 48 (6,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 96 (12,1%) 26 (3,3%) 0 70 (8,8%) 16 (2,0%) 4 (0,5%) 7 (0,9%) 5 (0,6%) 16 (2,0%) 2 (0,3%) 11 (1,4%) 5 (0,6%) 11 (1,4%) 0 2 (0,3%) 9 (1,1%) 3.1.2.3. Akuttoxizität der Strahlentherapie Von den insgesamt 435 aufgetretenen Fällen von Nebenwirkungen wurden 126 ohne Angabe über Art oder Ursache der Nebenwirkung dokumentiert. 207 aufgetretene unerwünschte Wirkungen wurden auf dem Toxizitätsdokumentationsbogen der Chemotherapie, 154 Fälle der aufgetretenen Nebenwirkungen wurden auf dem Toxizitätsbogen der Strahlentherapie festgehalten. 52 (12% ) der 435 aufgetretenen Nebenwirkungen wurden auf beiden Dokumentationsbögen notiert. Von den 154 dokumentierten Nebenwirkungen auf dem Toxizitätsbogen der Strahlentherapie entfielen 94 (61,0%) auf den gastrointestinalen Bereich. Somit waren die gastrointestinalen Nebenwirkungen erneut die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Diarrhöen waren unter den gastrointestinalen Nebenwirkungen mit 51,3% (79/154) der registrierten 154 aufgetretenen Nebenwirkungen am meisten vertreten. Die Tabelle 12 zeigt die Akuttoxizität der Strahlentherapie, bezogen auf das Gesamtkollektiv in den drei Therapiearmen. Auch unter den strahlentherapiebedingten Nebenwirkungen waren die gastrointestinalen Nebenwirkungen am häufigsten. Tabelle 12: Akuttoxizität der Radiotherapie, getrennt nach den drei Therapiearmen, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf das Gesamtkollektiv der drei Therapiearme der FOGT-2 Studie Toxizität n Aufgetretene Toxizitäten Hämatologisch Leukozyten Thrombozyten Hämoglobin Gastrointestinal Übelkeit Obstipation Durchfall Nerval/Neurologisch Bewusstseinsstörung Periphere Neurotoxizität Schmerz Kutan Kardial Fieber Renal Sonstiges Allergische Reaktion Infektion Sonstiges A 280 45 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0 0 29 (10,4%) 4 (1,4%) 0 25 (8,9%) 0 0 0 0 11 (3,9%) 0 0 2 (0,7%) 2 (0,7%) 0 0 2 (0,7%) Therapiearm B 291 46 0 0 0 0 31 (10,7%) 2 (0,7%) 2 (0,7%) 27 (9,3%) 0 0 0 0 8 (2,7%) 0 0 4 (1,4%) 3 (1,0%) 0 0 3 (1,0%) * Mehrfachnennungen möglich 34 insgesamt C 222 63 6 (2,7%) 4 (1,8%) 2 (0,9%) 0 34 (15,3%) 6 (2,7%) 1 (0,5%) 27 (12,2%) 1 (0,5%) 0 0 1 (0,5%) 16 (7,2%) 0 0 5 (2,3%) 1 (0,5%) 0 0 1(0,5%) 793 154 7 (0,9%) 5 (0,6%) 2 (0,3%) 0 94 (11,9%) 12 (1,5%) 3 (0,4%) 79 (10,0%) 1 (0,1%) 0 0 1 (0,1%) 35 (4,4%) 0 0 11 (1,4%) 6 (0,8%) 0 0 6 (0,8%) Aus den vorhergehenden Tabellen ist ersichtlich, dass 435 Ereignisse von unerwünschten Nebenwirkungen aufgetreten waren. Jedoch wurde bei der Auswertung nicht berücksichtigt, ob es sich bei diesen Ereignissen um 435 Patienten mit jeweils einer Nebenwirkung handelte, oder ob einige Patienten darunter waren, bei denen zwei oder mehrere unerwünschten Wirkungen auftraten. Außerdem geht aus der Auswertung nicht hervor, wie lange die Nebenwirkungen angehalten hatten. Zur weiteren Auswertung der Nebenwirkungen wurden die aufgetretenen Fälle mit Durchfall und die Ereignisse an kutanen unerwünschten Nebenwirkungen noch näher untersucht. 3.2.1.4. Nebenwirkung Diarrhöe - Zeitanalyse Wie bereits in 3.1.2.1 erwähnt, entfielen 151 (34,7%) der 435 dokumentierten Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie auf den gastrointestinalen Bereich. Unter den gastrointestinalen Nebenwirkungen waren Übelkeit, Diarrhöen und Obstipation zusammengefasst. 116 (26,7%) der 435 Nebenwirkungen entfielen auf die Diarrhöen. In Arm A entfielen 31,8% (35/110) der unerwünschten Wirkungen auf den Durchfall, in Arm B waren es 33,9% (38/112) und in Arm C 20,2% (43/213). Der Therapiezeitraum wurde in vier Quartale unterteilt. Das erste Therapiequartal reichte von Woche 1 bis 16 und beinhaltete 4 Wochen therapiefreie Zeit nach der Operation, sowie 13 Wochen Chemotherapie. Die drei weiteren Therapiequartale beinhalteten jeweils 12 Wochen Chemotherapie. Zweites Quartal von Woche 17 bis 28, drittes Quartal von Woche 29 bis 40 und letztes Quartal von Woche 41 bis 52. Diese Therapieeinteilung wurde in den weiteren Auswertungen stets so verwendet. In Tabelle 13 ist dargestellt, wann die Diarrhöen in den 3 Therapiearmen auftraten, wie lange die Diarrhöen anhielten, welche Ursache (Chemotherapie, Bestrahlung oder beides) für diese Nebenwirkung angegeben wurde, wie ausgeprägt der Toxizitätsgrad war und wie viele Patienten in zeitlichem Zusammenhang mit dem Auftreten der Diarrhöen die Therapie abbrachen. Auffallend war, dass 87,9% (102/116) der Durchfälle im ersten Quartal der adjuvanten Therapie auftraten. 2/3 der Diarrhöen besserten sich nach maximal 4 Wochen, jedoch hatten 2/3 der aufgetretenen Diarrhöen einem Toxizitätsgrad WHO > 2. 35 Tabelle 13: Nebenwirkung Diarrhöen, Zeitpunkt des Auftretens, Dauer, Ursache, Toxizitätsgrad und zeitlicher Zusammenhang zwischen Abbruch und Auftreten der Diarrhöen, nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie getrennt, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Anzahl der aufgetretenen Diarrhöen in den drei Therapiearmen Patienten mit Diarrhöen n aufgetretene Nebenwirkungen aufgetretene Diarrhöen Aufgetreten in Woche 4 – 16 Woche 17 – 28 Woche 29 – 40 Woche 41 – 52 Dauer in Wochen 1–2 3–4 5–6 7–8 9 – 10 über 10 Wochen Toxizitätsgrund Chemotherapie Radiotherapie Chemotherapie + Radiotherapie Toxizitätsgrad WHO ≤ 2 WHO > 2 Keine Angabe Abbruch der Therapie aufgrund von Toxizität zeitgleich Diarrhöen kein Zusammenhang A 280 110 35 Therapiearm B 291 112 38 C 222 213 43 insgesamt 793 435 116 30 (85,7%) 4 (11,4%) 0 1 (2,9%) 32 (84,2%) 5 (13,2%) 0 1 (2,6%) 40 (93,0%) 1 (2,3%) 2 (4,7%) 0 102 (87,9%) 10 (8,6%) 2 (1,7%) 2 (1,7%) 14 (40,0%) 9 (25,7%) 6 (17,1%) 2 (5,7%) 2 (5,7%) 2 (5,7%) 14 (36,8%) 10 (26,3%) 5 (13,2%) 8 (21,1%) 1 (2,6%) 0 23 (53,5%) 8 (18,6%) 6 (14,0%) 2 (4,7%) 0 4 (9,3%) 51 (44,0%) 27 (23,3%) 17 (14,7%) 12 (10,3%) 3 (2,6%) 6 (5,2%) 10 (28,6%) 16 (45,7%) 9 (25,7%) 13 (34,2%) 16 (42,1%) 9 (23,7%) 17 (39,5%) 15 (34,9%) 11 (25,6%) 40 (34,5%) 47 (40,5%) 29 (25,0%) 10 (28,6%) 20 (57,1%) 5 (14,3%) 14 (36,8%) 22 (57,9%) 2 (5,3%) 8 (18,6%) 34 (79,1%) 1 (2,3%) 32 (27,6%) 76 (65,5%) 8 (6,9%) 5 (14,3%) 3 (8,6%) 2 (5,7%) 3 (7,9%) 1 (2,6%) 2 (5,3%) 5 (11,6%) 3 (7,0%) 2 (4,7%) 13 (11,2%) 7 (6,0%) 6 (5,2%) 3.2.1.5. Kutane Nebenwirkungen - Zeitanalyse Als weitere Nebenwirkung der Radiochemotherapie wurden die unerwünschten Wirkungen auf die Haut näher untersucht. 43 (9,9%) der 435 dokumentierten Nebenwirkungen entfielen auf die Haut. In Arm A waren 14 (12,7%) der unerwünschten 110 Nebenwirkungen aus dem kutanen Bereich, in Arm B waren es 9 (8,0%) der 112 registrierten Nebenwirkungen und in Arm C 20 (9,4%) der 213 Nebenwirkungen. Die Tabelle 14 zeigt, wann im Therapieverlauf die kutanen Nebenwirkungen auftraten, wie lange diese kutanen Nebenwirkungen anhielten, welche der Therapien (Strahlentherapie, Chemotherapie oder beides) für das Auftreten verantwortlich gemacht wurde, wie ausgeprägt der Toxizitätsgrad der unerwünschten kutanen Wirkungen war und ob ein zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten von kutanen Nebenwirkungen und einem Therapieabbruch bestand. 36 Auffallend war, dass die kutanen Nebenwirkungen vor allem (88,4%) im ersten Therapiequartal auftraten. Tabelle 14: Kutane Nebenwirkungen, Zeitpunkt des Auftretens, Dauer, Ursache, Toxizitätsgrad und zeitlicher Zusammenhang zwischen Abbruch und Auftreten der kutanen Nebenwirkungen, nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie getrennt, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit -Bezug auf die Anzahl der aufgetretenen kutanen Nebenwirkungen in den drei Therapiearmen Patienten mit kutanen Nebenwirkungen (NW) n aufgetretene Nebenwirkungen aufgetretene kutane NW Aufgetreten in Woche 4 – 16 Woche 17 – 28 Woche 29 – 40 Woche 41 – 52 Dauer in Wochen 1–2 3–4 5–6 7–8 9 – 10 über 10 Wochen Toxizitätsgrund Chemotherapie Radiotherapie Chemotherapie + Radiotherapie Toxizitätsgrad WHO ≤ 2 WHO > 2 Keine Angabe Abbruch der Therapie aufgrund von Toxizität zeitgleich kutane NW kein Zusammenhang A 280 110 14 Therapiearm B 291 112 9 C 222 213 20 insgesamt 793 435 43 12 (85,7%) 1 (7,1%) 0 1 (7,1%) 8 (88,9%) 1 (11,1%) 0 0 18 (90,0%) 2 (10,0%) 0 0 38 (88,4%) 4 (9,3%) 0 1 (2,3%) 10 (71,4%) 2 (14,3%) 2 (14,3%) 0 0 0 4 (44,4%) 2 (22,2%) 1 (11,1%) 2 (22,2%) 0 0 12 (60,0%) 2 (10,0%) 4 (20,0%) 0 1 (5,0%) 1 (5,0%) 26 (60,5%) 6 (14,0%) 7 (16,3%) 2 (4,7%) 1 (2,3%) 1 (2,3%) 3 (21,4%) 9 (64,3%) 2 (14,3%) 1 (11,1%) 7 (77,8%) 1 (11,1%) 4 (20,0%) 11 (55,0%) 5 (25,0%) 8 (18,6%) 27 (62,8%) 8 (18,6%) 6 (42,9%) 5 (35,7%) 3 (21,4%) 7 (77,8%) 2 (22,2%) 0 9 (45,0%) 10 (50,0%) 1 (5,0%) 22 (51,2%) 17 (39,5%) 4 (9,3%) 2 (14,3%) 2 (14,3%) 0 0 0 0 4 (20,0%) 2 (10,0%) 2 (10,0%) 6 (14,0%) 4 (9,3%) 2 (4,7%) 3.1.3. Therapieabbrüche Von den 793 Patienten, die in die Studie aufgenommen und ausgewertet werden konnten, beendeten 522 (65,8%) Patienten regulär die Therapie. Somit brachen 271 (34,2%) Patienten die Therapie vorzeitig ab. In Tabelle 15 sind die Anzahl der Therapieabbrüche und die Gründe für den Therapieabbruch, getrennt nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie, dargestellt. 37 Tabelle 15: Häufigkeit und Gründe für Therapieabbrüche, getrennt nach den drei Therapiearmen der FOGT2 Studie, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf das Gesamtkollektiv der drei Therapiearme Therapiearm B 291 200 (68,7%) 91 (31,3%) A 280 187 (66,8%) 93 (33,2%) n Reguläres Therapieende Therapieabbrüche C 222 135 (60,8%) 87 (39,2%) Gründe für Therapieabbruch Wunsch des Pat. 25 (8,9%) 43 (14,8%) 28 (12,6%) Toxizität 14 (5,0%) 9 (3,1%) 22 (9,9%) Progression 41 (14,6%) 31 (10,7%) 28 (12,6%) Zweittumor 2 (0,7%) 1 (0,3%) 1 (0,5%) Tod 2 (0,7%) 2 (0,7%) 2 (0,9%) Sonstiges 6 (2,1%) 3 (1,0%) 4 (1,8%) Keine Angabe 3 (1,1%) 2 (0,7%) 2 (0,9%) In Abbildung 7 werden die Therapieabbrüche in kumulativen Prozenten angegeben. Hierbei erfolgt eine Trennung nach den 3 Therapiearmen der FOGT-2 Studie, sowie eine Unterteilung in die bereits oben beschriebenen 4 Therapiequartalen. Patienten (kumulative %) 100 80 60 40 20 0 Arm Arm AA Arm B Arm B n = 93 Abbrüche Woche 1-16 n = 91 Abbrüche Woche 17-28 Woche 29-40 C AArm rm C n = 87 Abbrüche Woche 41-52 Abbildung 7: Therapieabbrüche (in kumulativen Prozenten) getrennt nach den vier Therapiequartalen und nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie 38 In Abbildung 8 werden die Therapieabbrüche der drei Therapiearme getrennt nach den vier Therapiequartalen in Kreisdiagrammen dargestellt. Hierbei beziehen sich die Therapieabbrüche auf die Gesamtkollektive der drei Therapiearme. 11,4 14 12 4,5 7,5 10 9,6 66,8 11,7 4,8 4,6 8,1 60,8 68,7 5,4 Arm A Arm B Arm C n = 93 Abbrüche n = 91 Abbrüche n = 87 Abbrüche Arm B Arm C Arm A Regulär beendete Therapie Therapieabbruch in Woche 1-16 Therapieabbruch in Woche 17-28 Therapieabbruch in Woche 19-40 Therapieabbruch in Woche 41-52-- Abbildung 8: Regulär beendete Therapien und Therapieabbrüche in den vier Therapiequartalen in Prozent, bezogen auf das Gesamtkollektiv der drei Therapiearme, getrennt nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie Als Therapie-Abbruchgründe galten die Toxizität der adjuvanten Therapie, der Wunsch des Patienten, der Progress der Grunderkrankung im Sinne eines Lokalrezidivs oder das Auftreten von Fernmetastesen, das Auftreten eines Zweittumors, der Tod des Patienten und sonstige Therapie-Abbruchgründe, die nicht mehr näher bezeichnet wurden. Tabelle 16 zeigt die Therapie-Abbruchgründe getrennt nach den Therapiequartalen und getrennt nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie. Auffallend war, dass die Toxizität der adjuvanten Therapie in Arm C häufig als Abbruchgrund angegeben wurde. 39 Tabelle 16: Gründe für Therapieabbruch getrennt nach den 4 Therapiequartalen und den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamttherapieabbrüche in den vier verschiedenen Therapiequartalen A 280 93 Therapiearm B 291 91 C 222 87 Toxizität Wunsch d. Pat. Rezidiv/Metastasen Zweittumor Patient verstorben Sonstiges Keine Angabe gesamt 5 (15,6%) 15 (46,9%) 6 (18,8%) 1 (3,1%) 2 (6,3%) 2 (6,3%) 1 (3,1%) 32 (100%) 4 (11,4%) 19 (54,3%) 9 (25,7%) 0 1 (2,9%) 2 (5,7%) 0 35 (100%) 7 (22,6%) 17 (54,8%) 5 (16,1%) 0 1 (3,2%) 1 (3,2%) 0 31 (100%) Toxizität Wunsch d. Pat. Rezidiv/Metastasen Zweittumor Patient verstorben Sonstiges Keine Angabe gesamt 2 (9,5%) 2 (9,5%) 14 (66,7%) 1 (4,8%) 0 2 (9,5%) 0 21 (100%) 1 (7,7%) 4 (30,8%) 7 (53,8%) 0 0 0 1 (7,7%) 13 (100%) 10 (38,5%) 3 (11,5%) 10 (38,5%) 0 1 (3,8%) 2 (7,7%) 0 26 (100%) Toxizität Wunsch d. Pat. Rezidiv/Metastasen Zweittumor Patient verstorben Sonstiges Keine Angabe gesamt 1(7,7%) 1 (7,7%) 10 (76,9%) 0 0 1 (7,7%) 0 13 (100%) 2 (14,3%) 5 (35,7%) 5 (35,7%) 0 1 (7,1%) 1 (7,1%) 0 14 (100%) 3 (16,7%) 3 (16,7%) 9 (50,0%) 1 (5,6%) 0 1 (5,6%) 1 (5,6%) 18 (100%) Toxizität Wunsch d. Pat. Rezidiv/Metastasen Zweittumor Patient verstorben Sonstiges Keine Angabe gesamt 6 (22,2%) 7 (25,9%) 11 (40,7%) 0 0 1 (3,7%) 2 (7,4%) 27 (100%) 2 (6,9%) 15 (51,7%) 10 (34,5%) 1 (3,4%) 0 0 1 (3,4%) 29 (100%) 2 (16,7%) 5 (41,7%) 4 (33,3%) 0 0 0 1 (8,3%) 12 (100%) Woche n Therapieabbrüche 1-16 17-28 29-40 41-52 3.1.4. Todesfälle Im Laufe des Beobachtungszeitraum verstarben 252 (31,7%) der 793 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden. 210 (26,5%) der 793 randomisierten und ausgewerteten Patienten verstarben tumorbedingt. 0,9% (7/793) der Patienten verstarben aufgrund eines Zweittumors und 0,4% (3/793) toxizitätsbedingt. Als Ursache für die zwei toxizitätsbedingten Todesfälle in Arm A wurde zum einen eine ausgeprägte kardiale Toxizität und zum anderen eine enterovaginale Fistel bei Z. n. Radiochemotherapie 40 angegeben. In Arm C verstarb ein Patient im Herzkreislaufversagen bei toxizitätsbedingten Diarrhöen. In Tabelle 17 sind die Todesursachen getrennt nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie dargestellt. Tabelle 17: Todesursachen getrennt nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf das Gesamtkollektiv der drei Therapiearme A 280 Therapiearm B 291 C 222 93 (33,2%) 83 (28,5%) 76 (34,2%) 78 (27,9%) 72 (24,7%) 60 (27,0%) Zweittumor 1 (0,4%) 5 (1,7%) 1 (0,5%) toxizitätsbedingt 2 (0,7%) 0 1 (0,5%) andere Ursachen 9 (3,2%) 5 (1,7%) 9 (4,1%) unbekannt 3 (1,1%) 1 (0,3%) 5 (2,3%) N Todesfälle Ursache krankheitsbedingt 3.1.5. Rezidive Bei insgesamt 37,1% (294/793) der Patienten traten im Beobachtungszeitraum Lokalrezidive und/oder Fernmetastasen auf. Tabelle 18 zeigt die Rezidive getrennt nach den drei verschiedenen adjuvanten Therapien. Hierbei werden zwischen Patienten mit isoliertem Lokalrezidiv, Patienten mit isolierten Fernmetastasen und zwischen Patienten mit Lokalrezidiv und Fernmetastasen unterschieden. Tabelle 18: Rezidive getrennt nach den drei Therapiearmen der FOGT-2 Studie, die Angaben sind getrennt nach Patienten mit isoliertem Lokalrezidiv, Patienten mit isolierten Fernmetastasen und Patienten mit Lokalrezidiv und Fernmetastasen, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf das Gesamtkollektiv der drei Therapiearme Lokalisation n Lokalrezidive (isoliert) - intraluminär - extraluminär - intralum. + extralum. Anzahl Pat. mit isoliertem Lokalrezidiv (ohne Fernmetastasen) A 280 Therapiearm B 291 C 222 insgesamt 793 5 (1,8%) 11 (3,9%) 1 (0,4%) 3 (1,0%) 11(3,8%) 0 2 (0,9%) 11 (5,0%) 1 (0,5%) 10 (1,3%) 33 (4,2%) 2 (0,3%) 17 (6,1%) 14 (4,8%) 14 (6,3%) 45 (5,7%) 41 A 280 Therapiearm B 291 C 222 insgesamt 793 48 (17,1%) 29 (10,4%) 1 (0,4%) 10 (3,6%) 15 (5,4%) 43 (14,8%) 27 (9,3%) 4 (1,4%) 5 (1,7%) 16 (5,5%) 31 (14,0%) 21 (9,5%) 3 (1,4%) 7 (3,2%) 11 (5,0%) 122 (15,4%) 77 (9,7%) 8 (1,0%) 22 (2,8%) 42 (5,3%) Anzahl Pat. mit isolierten Fernmet. (ohne. Lokalrez.), 77 (27,5%) 75 (25.8%) 58 (26.1%) 210 (26.5%) davon mit mehrfacher Lokalisation Anzahl Pat. mit sowohl Lokalrez. als auch Fernmet. 21 (7,5%) 18 (6,2%) 13 (5,9%) 52 (6,6%) 16 (5,7%) 12 (4,1%) 11 (5,0%) 39 (4,9%) 33 (11,8%) 26 (8,9%) 25 (11,3%) 84 (10,6%) 110 101 83 294 39.3 % 34.7% 37.4% 37.1% Lokalisation n Fernmetastasen* - Leber - Lunge - Knochen - Peritoneum - Andere Anzahl Pat. mit Lokalrez. mit/ohne Fernmet. Summe (Lokalrez. und/oder Fernmet.) Rezidivrate * Mehrfachnennungen möglich 3.2.Ergebnisse der Ulmer Patienten In der Chirurgischen Universitätsklinik Ulm wurden von April 1992 bis Oktober 2001 155 Patienten mit Rektumkarzinom in die FOGT-2 Multicenterstudie aufgenommen. Dieses Patientenkollektiv war Grundlage der weiteren Auswertungen hinsichtlich Art der Operation, perioperativen Komplikationen, Spättoxizität der Bestrahlung, Rezidivmuster, Inkontinenz, postoperativer Darmfunktion und Lebensqualität. 3.2.1. Art der Operation Bei 57 der 155 (36,8%) Patienten wurde primär eine abdominoperineale Rektumexstirpation (APRE), bei 90 der 155 (58,1 %) eine tiefe anteriore Rektumresektion (TAR) und bei 8 der 155 (5,2%) eine Hartmann-Operation durchgeführt. In Tabelle 19 ist die Geschlechts- und Altersverteilung sowie die Höhe des Rektumkarzinoms des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach der Operationsart, dargestellt. 42 Tabelle 19: Geschlechts- und Altersverteilung sowie Höhe des Rektumkarzinoms des Ulmer Subkollektivs nach Operationsart (APRE, TAR und Hartmann-Operation) getrennt, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Operationsarten Merkmal Abdominoperineale Rektumexstirpation 57 n Geschlecht Tiefe anteriore Rektumresektion HartmannOperation 90 8 insgesamt 155 männlich weiblich 40 (70,2%) 17 (29,8%) 58 (64,4%) 32 (35,6%) 6 (6/8) 2 (2/8) 104 (67,1%) 51 (32,9%) <50 Jahre 50- <60 Jahre 60- <70 Jahre ≥70 Jahre medianes Alter (Jahre) Höhe des Rektum-Ca ≤ 6 cm > 6 cm ≤ 12 cm > 12 cm ≤ 16 cm > 16 cm unbekannt 2 (3,5%) 17 (29,8%) 22 (38,6%) 16 (28,1%) 63 9 (10%) 32 (35,6%) 32 (35,6%) 17 (18,9%) 60 1(1/8) 2 (2/8) 0 5 (5/8) 71 12 (7,7%) 51 (32,9%) 54 (34,8%) 38 (24,5%) 62 43 (75,4%) 14 (24,6%) 0 0 0 15 (16,7%) 49 (54,4%) 19 (21,1%) 7 (7,8%) 0 1 (1/8) 3 (3/8) 2 (2/8) 1 (1/8) 1 (1/8) 59 (38,1%) 66 (42,6%) 21 (13,5%) 8 (5,2%) 1 (0,6%) Alter 44 der 59 (74,6%) Patienten mit Karzinomen im Bereich des unteren Drittels des Rektums konnten somit nicht kontinenzerhaltend operiert werden. Bei den Rektumkarzinomen im Bereich des mittleren Drittels waren es 17 von 66 (25,8%) Patienten. Bei 3 von 29 (10,3%) Patienten mit Rektumkarzinom im oberen Drittel und im rektosigmoidalen Übergang musste eine Hartmann-Operation durchgeführt werden, ein Kontinenzerhalt war somit nicht möglich. Bei 29 der 90 (32,2 %) Patienten mit TAR wurde ein Schutzileostoma angelegt. 18 dieser 29 Patienten hatten eine koloanale Anastomose. Bei 8 (8,9%) weiteren Patienten wurde die Kontinuität mittels koloanaler Anastomose ohne Schutzileostoma wiederhergestellt. Bei 11 (17,2%) der 64 Patienten mit “hoher“ Anastomose wurde ein protektives Stoma angelegt. 23 der 155 (14,8%) Patienten wurden multiviszeral reseziert. Tabelle 20 zeigt die Häufigkeit der regulär durchgeführten Operationen, sowie die Häufigkeit von Operationserweiterungen im Sinne einer multiviszeralen Resektion. 43 Tabelle 20: Anzahl der regulären Operationen und der multiviszeralen Resektionen des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach den drei Operationsarten, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Operationsarten Art der Operation n Reguläre Operation Multiviszerale Resektion Tiefe anteriore Rektumresektion 90 73 81,1% 17 18,9% Abdominoperineale Rektumexstirpation 57 54 94,7% 3 5,3% HartmannOperation 8 5 62,5% 3 37,5% Diese multiviszeralen Resektionen waren am Darm und an anderen Organen erforderlich. Bei einer Patientin in der Gruppe der Patienten mit Hartmann-Operation waren gleichzeitig zwei erweiternde Resektionen notwendig (Harnblasenhinterwand und Uterus), so dass insgesamt 24 Erweiterungen durchgeführt wurden. In Tabelle 21 sind die Organe aufgeführt, die im Rahmen der multiviszeralen Operationen mitreseziert wurden. Die Auflistung erfolgt getrennt nach den drei Operationsarten des Ulmer Subkollektivs. Tabelle 21: Art der operativen Erweiterung der multiviszeralen Resektionen getrennt nach den drei Operationsarten des Ulmer Subkollektivs, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Operationsarten Merkmal n Erweiterungen: Dünndarmresektion Sigmaresektion Harnblasenresektion Vaginaresektion Uterusresektion insgesamt: * Mehrfachnennungen möglich Abdominoperineale Rektumexstirpation 57 0 0 0 2 (3,5%) 1 (1,8%) 3 (5,3%) Tiefe anteriore Rektumresektion HartmannOperation 90 8 insgesamt 155 2 (2,2%) 12 (13,3%) 3 (3,3%) 0 0 17 (18,9%) 2 (2/8) 0 1 (1/8) 0 1 (1/8) 4 (4/8) 4 (2,6%) 12 (7,7%) 4 (2,6%) 2 (1,3%) 2 (1,3 %) 24 (15,5%) 3.2.2. Morbidität der Operation Von den 155 durchgeführten Operationen war bei 110 Patienten (71%) der postoperativen Verlauf komplikationslos. Jedoch traten bei insgesamt 37 (23,9%) Patienten postoperativ eine, bei 8 (5,2%) Patienten zwei Komplikationen auf. Insgesamt kam es bei 29 % (45/155) der Patienten zu perioperativen Komplikationen. 44 In der Gruppe der Patienten mit APRE kam es bei 5 Patienten zu 2 Komplikationen, in der Gruppe der Patienten mit TAR traten bei 3 Patienten 2 Komplikationen auf. Auffallend war, dass in der Gruppe der Patienten mit APRE die Wundheilungsstörungen häufiger auftraten als in der Gruppe der Patienten mit TAR. Die perioperativen Komplikationen, sowie die durch diese Komplikationen bedingten Zweitoperationen des Ulmer Subkollektivs sind getrennt nach den Operationsarten in Tabelle 22 dargestellt. Unter „sonstigen Komplikationen“ wurden Kribbelparästhesien im Oberschenkelbereich, eine Nervus-ulnaris-Läsion (Lagerung), eine Recurrensparese (Intubation), eine Spondylodiszitis, ein Apoplex und eine komplette Ischämie des rechten Armes zusammengefasst. Die Spondylodiszitis musste mittels Diszektomie und ventraler Spondylodese versorgt werden, die komplette Ischämie des rechten Armes wurde durch eine transbrachiale Thrombendarteriektomie behandelt. Tabelle 22: Perioperative Komplikationen und komplikationsbedingte Zweitoperationen des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach den drei Operationsarten, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Operationsarten Merkmal n Keine Komplikationen Komplikationen*: Herz/Kreislauf Respirationstrakt Wundheilungsstörung Anastomoseninsuffizienz Gastrointestinaltrakt Urogenitaltrakt Nachblutung Sonstiges Re-OP´s/ zusätzliche Eingriffe* Wundrevisionen Relaparotomie Zystofix-Anlage unbekannt Abdominoperineale Rektumexstirpation 57 34 (59,7%) Tiefe anteriore Rektumresektion 90 69 (76,7%) 0 0 15 (26,3%) 0 1 (1,8%) 7 (12,3%) 3 (5,3%) 2 (3,5%) HartmannOperation 8 7 (7/8) insgesamt 155 110 (71%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) 4 (4,4%) 1 (1,1%) 3 (3,3%) 9 (10,0%) 0 4 (4,4%) 0 0 0 0 0 1 (1/8) 0 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 19 (12,3%) 1 (0,6%) 4 (2,6%) 17 (11,0%) 3 (1,9%) 6 (3,9%) 4 (7,0%) 2 (3,5%) 2 (3,5%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) 3 (3,3%) 0 0 0 6 (3,9%) 3 (1,9%) 5 (3,2%) 1 (1,8%) 0 0 1 (0,6%) * Mehrfachnennungen möglich 45 3.2.3. Spättoxizität der Strahlentherapie Von den 155 Ulmer Patienten gingen 124 (80%) in die Auswertung über die Spättoxizität der Strahlentherapie mit ein. Bei 31 (20%) der 155 Patienten war keine Auswertung möglich. Von diesen 31 Patienten hatten 22 (14,2% = 22/155) Patienten keine Strahlentherapie erhalten, 2 (1,3% = 2/155) Patienten hatten die adjuvante Therapie abgelehnt, bei 3 (1,9% = 3/155) war der Beobachtungszeitraum für die Beurteilung der Spättoxizität zu kurz und bei 4 (2,6% = 4/155) Patienten war die Akte nicht auffindbar. Somit war eine Auswertung bei 43 (75,4%) der 57 Patienten mit APRE, bei 76 (84,4%) der 90 Patienten mit TAR und bei 5 (5/8) der 8 Patienten mit Hartmann-Operation möglich. In Tabelle 23 sind die medianen und durchschnittlichen Beobachtungsintervalle nach Operation bzw. Beendigung der Bestrahlung getrennt nach den drei Operationsarten des Ulmer Subkollektivs dargestellt. Tabelle 23: Mediane und durchschnittliche Beobachtungsintervalle in Monaten nach Operation bzw. Beendigung der Bestrahlung, getrennt nach den drei Operationsarten des Ulmer Subkollektivs Merkmal n Medianes Beobachtungsintervall nach OP in Monate (Minimum;Maximum) Durchschnittl. Beobachtungsintervall nach OP in Monate Medianes Beobachtungsintervall nach Radiotherapie in Monate (Minimum;Maximum) Durchschnittl. Beobachtungsintervall nach Radiotherapie in Monate Abdominoperineale Rektumexstirpation 43 Tiefe anteriore Rektumresektion 76 HartmannOperation 5 insgesamt 124 18 (6;95) 31,5 (6;107) 22 (12;37) 24 (6;107) 26,2 37,1 21,2 32,7 15 (4;93) 28,5 (4;104) 20 (8;35) 22 (4;104) 23,5 34,6 18,8 30,1 Bei 54 (43,5%) der 124 Patienten war keine Spättoxizität aufgetreten, 3 (2,4%) der 124 Patienten mussten wegen der aufgetretenen Akuttoxizität der Strahlentherapie die Radiotherapie abrechen. 16,1% (20/124) der Patienten entwickelten Spättoxizitäten der Haut, 42% (52/124) der Patienten entwickelten Spättoxizitäten des Gastrointestinaltrakts und 11,3% (14/124) Spättoxizitäten des Urogenitaltrakts. Bei 17,0% (21/124) konnten die aufgetretenen Nebenwirkungen nicht eindeutig der Radiotherapie zugeordnet werden. Die aufgetretenen Spättoxizitäten der Haut, des Gastrointestinaltrakts und des Urogenitaltrakts, sowie die nicht eindeutig der Strahlentherapie zuzuordnenden 46 unerwünschten Wirkungen sind getrennt nach den drei Operationsarten des Ulmer Subkollektivs in Tabelle 24 dargestellt. Außerdem zeigt die Tabelle die Häufigkeit der zusätzlich notwendigen Operationen, aufgrund persistierender Inkontinenz und therapierefraktärer Stenose, in der Gruppe der Patienten mit TAR. Tabelle 24: Spättoxizität der Strahlentherapie, nicht zuzuordnende Nebenwirkungen und zusätzlich notwendige Operationen des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach den drei Operationsarten, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der drei Operationsarten Abdominoperineale Rektumexstirpation 43 25 (58,1%) 1 (2,3%) Merkmal n Keine Spättoxizität Radiotherapie wegen Akuttoxizität abgebrochen Spättoxizität Haut Spättoxizität Darm Spättoxizität Urogenitaltrakt NW nicht einzuordnen Zusätzlich nötige Operationen wegen persist. Inkontinenz wegen therapieresist. Stenose wegen Stenose und Inkontinenz Tiefe anteriore HartmannRektumOperation resektion 4 (9,3%) 7 (16,3%) 8 (18,6%) 3 (7,0%) 0 0 0 76 22 (28,9%) 2 (2,6%) 5 2 (2/5) 0 16 (21,1%) 42 (55,3%) 6 (7,9%) 19 (25,0%) 8 (10,5%) 1 (1,3%) 5 (6,6%) 2 (2,6%) 0 3 (3/5) 0 0 0 0 0 Mehrfachnennungen möglich Bei 52 (42,0%) der 124 Patienten kam es zu gastrointestinalen Spättoxizitäten. Bei näherer Betrachtung der gastrointestinalen Spättoxizität ergab sich, dass 40 (32,3%) der 124 Patienten unter chronischen Diarrhöen litten. Nach einer medianen Dauer von 4,5 Monaten nach Ende der Radiotherapie kam es zum Auftreten dieser Diarrhöen, sie hielten im Median 13 Monate an. 17 (13,7%) der 124 Patienten entwickelten im Beobachtungszeitraum eine Rektum-, Anastomosen- oder Stomastenose. Im Median vergingen 9 Monate nach Ende der Radiotherapie bis zum Auftreten dieser Stenosen. Bei 10,5% (13/124) der 124 Patienten kam es im Beobachtungszeitraum zu einer Proktitis bzw. Anastomositis, die im Median 10,5 Monate nach Ende der Radiotherapie auftraten. 2,4% (3/124) der 124 Patienten entwickelten während des Beobachtungszeitraumes eine Kolitis, die im Median 9 Monate nach Ende der Radiotherapie auftrat. In der Gruppe der Patienten mit APRE entwickelte ein Patient zwei gastrointestinale Spättoxizitäten. In der Gruppe der Patienten mit TAR traten bei 20 Patienten und in der Gruppe der Patienten mit Hartmann-Operation traten bei einem Patienten zwei gastrointestinale Spättoxizitäten auf. 47 Die Tabelle 25 zeigt die genaue Unterteilung der gastrointestinalen Spättoxizitäten nach Art der Spättoxizität, medianer Dauer nach Ende der Radiotherapie bis zum Auftreten der Spättoxizität, sowie bei den Diarrhöen zusätzlich die mediane Dauer der Durchfälle getrennt nach den Operationsarten des Ulmer Subkollektivs. Tabelle 25: Häufigkeit der Diarrhöen, Rektumstenosen/Anastomosenstenosen/Stomastenosen, Proktitiden/ Anastomositiden und Kolitis, medianes Zeitintervall in Monaten nach Ende der Radiotherapie bis zum Auftreten dieser gastrointestinalen Spättoxizität, mediane Dauer der Diarrhöen in Monaten, getrennt-nach den Operationsarten des Ulmer Subkollektivs, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Subkollektive der drei Operationsarten Merkmal n Abdominoperineale Rektumexstirpation 43 7 (16,3%) Spättoxizität Darm 6 (14,0%) Diarrhoen Tiefe anteriore Rektumresektion HartmannOperation 76 42 (55,3%) 33 (43,4%) 5 3 (60,0%) 1 (1/5) Mediane Dauer bis Auftreten in Monate (Min.; Max.) 7,5 (4;14) 4 (1;48) 10 entfällt Mediane Dauer in Monaten (Min.; Max.) Keine Angabe Rektumstenose/Anastomosenstenose 20 (1;20) 3 1* (2,3%) 12,5 (4;36) 14 16 (21,0%) 0 1 1* (1/5) Mediane Dauer bis Auftreten in Monate (Min.; Max.) Proktitis/Anastomositis 8 entfällt entfällt 10 (1;29) 11 (14,5%) 7 entfällt 2 (2/5) Mediane Dauer bis Auftreten in Monate (Min.; Max.) Kolitis entfällt 1 (2,3%) 11 (9;28) 2 (2,6%) 19 (4;34) 0 Mediane Dauer bis Auftreten in Monate (Min.; Max.) 9 entfällt 18,5 (9;28) entfällt Mehrfachnennungen möglich *Stomastenose Wie in Tabelle 24 ersichtlich, kam es bei 21 (17,0%) der 124 Patienten zu Nebenwirkungen, die weder der Strahlentherapie, noch der adjuvanten Chemotherapie oder der Operationstechnik eindeutig zugeordnet werden konnten. Diese Nebenwirkungen konnten in gastrointestinale und urogenitale Nebenwirkungen unterteilt werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen traten bei 11 (8,9%) der 124 Patienten auf. Bei insgesamt 3 (2,4%) der 124 Patienten kam es zu einem Subileus bzw. zu einem Ileus, 8 (6,5%) der 124 Patienten litten unter Obstipation. Die Tabelle 26 zeigt die Verteilung der Patienten mit Subileus bzw. Opstipation in den drei Gruppen der Operationsarten des Ulmer Subkollektivs. 48 Tabelle 26: Nicht zuzuordnende gastrointestinale Nebenwirkungen, getrennt nach den Operationsarten des Ulmer Subkollektivs, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Subkollektive der drei Operationsarten Gastrointestinale Nebenwirkungen n Subileus/Ileus Obstipation insgesamt Abdominoperineale Rektumexstirpation 43 1 (2,3%) 1 (2,3%) 3 (7,0%) Tiefe anteriore Rektumresektion 76 2 (2,6%) 7 (9,2%) 9 (11,8%) HartmannOperation 5 0 0 0 Urogenitale Nebenwirkungen, die nicht eindeutig einer Ursache zugeordnet werden konnten, traten bei 10 (8,1%) der 124 Patienten auf. 2 (1,6%) der 124 Patienten entwickelten im Beobachtungszeitraum eine Belastungsinkontinenz, ein (0,8%) Patient eine Dranginkontinenz. Dysurie trat bei 2 (1,6%) der 124 Patienten auf, zu gehäuften Harnwegsinfekten kam es bei 2 (1,6%) der 124 Patienten. Potenzstörungen entwickelten 3 (2,4%) der 124 Patienten. Die urogenitalen Nebenwirkungen, die nicht eindeutig einer Ursache zugeordnet werden konnten, sind in Tabelle 27 getrennt nach den drei Operationsarten des Ulmer Subkollektivs dargestellt. Tabelle 27: Nicht zuzuordnende urogenitale Nebenwirkungen, getrennt nach den Operationsarten des Ulmer Subkollektivs, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Subkollektive der drei Operationsarten Urogenitale Nebenwirkungen n Belastungsinkontinenz Dranginkontinenz Dysurie Gehäufte Harnwegsinfekte Potenzstörung insgesamt Abdominoperineale Rektumexstirpation 43 0 0 1 (2,3%) 0 1 (2,3%) 2 (4,7%) Tiefe anteriore Rektumresektion 76 2 (2,6%) 1 (1,3%) 1 (1,3%) 2 (2,6%) 2 (2,6%) 8 (10,5%) 49 HartmannOperation 5 0 0 0 0 0 0 3.2.4. Darmfunktion Um herauszufinden, inwieweit die Darmfunktion nach tiefer anteriorer Rektumresektion eingeschränkt war, wurde den Ulmer Patienten mit TAR ein „Inkontinenzfragebogen“ (siehe Seite 19 und 20), der sich an den Themen orientierte, die für die Berechnung des Kontinenzscores nach Jorge und Wexner nötig waren, zugeschickt. Von den 90 Patienten mit TAR konnten 58 (64,4%) Patienten in die Auswertung eingehen. 10 (11,1%) der 90 Patienten waren bereits verstorben, ein (1,1%) Patient hatte ein persistierendes Schutzileostoma, 9 (10,0%) der 90 Patienten erhielten im Verlauf der Beobachtung zusätzlich eine abdominoperineale Rektumexstirpation, bei 2 (2,2%) der 90 Patienten wurde im Beobachtungsverlauf zusätzlich eine Hartmann-Operation durchgeführt und 2 (2,2%) der 90 Patienten mussten im Beobachtungszeitraum einen Anus praeter angelegt bekommen. Ein (1,1%) Patient konnte nach Umzug nicht ausfindig gemacht werden und 7 (7,8%) der 90 Patienten hatten auf den Fragebogen nicht geantwortet. Somit blieben 58 (64,4%) der 90 Patienten für die Auswertung des Inkontinenzfragebogens übrig. Von diesen 58 Patienten erhielten 9 Patienten eine alleinige adjuvante Chemotherapie, die Ergebnisse dieser Patienten werden in einer separaten Spalte aufgeführt. Die restlichen 49 Patienten wurden adjuvant mittels Radiochemotherapie behandelt. Die Tabelle 28 zeigt die in die Auswertung eingegangenen Ulmer Patienten mit TAR getrennt nach der adjuvanten Therapie, deren Alters- und Geschlechtsverteilung, die Höhe des Rektumkarzinoms ab ano, sowie den medianen und durchschnittlichen Beobachtungszeitraum nach Operation bzw. Beendigung der Strahlentherapie. Tabelle 28: Patienten mit TAR des Ulmer Subkollektivs getrennt nach adjuvanter Therapie, Alters- und Geschlechtsverteilung, Höhe des Rektumkarzinoms, medianer und durchschnittlicher Beobachtungszeitraum nach Operation bzw. Beendigung der Radiotherapie, Angaben in Absolutzahlen sowie in Bezug auf die Gesamtkollektive in den 2 Therapiegruppen Pat. mit tiefer anteriorer Rektumresektion mit ohne Strahlentherapie Strahlentherapie insgesamt 49 9 58 n Geschlecht männlich weiblich 30 (61,2%) 19 (38,8%) 6 (6/9) 3 (3/9) ≤ 6 cm > 6 cm ≤ 12 cm > 12 cm ≤ 16 cm > 16 cm 5 (10,2%) 26 (53,1%) 14 (28,6%) 4 (8,2%) 1 (1/9) 7 (7/9) 0 1 (1/9) 36 (62,1%) 22 (37,9%) Höhe des Rektumkarzinoms ab ano 50 6 (10,3%) 33 (56,9%) 14 (24,1%) 5 (8,6%) Pat. mit tiefer anteriorer Rektumresektion mit ohne Strahlentherapie Strahlentherapie insgesamt 49 9 58 n Alter <50 Jahre 50- <60 Jahre 60- <70 Jahre ≥70 Jahre medianes Alter Medianes Beobachtungsintervall nach OP in Monate (Minimum;Maximum) Durchschnittl. Beobachtungsintervall nach OP in Monate Medianes Beobachtungsintervall nach Radiotherapie in Monate (Minimum;Maximum) Durchschnittl. Beobachtungsintervall nach Radiotherapie in Monate 7 (14,3%) 15 (30,6%) 18 (36,7%) 9 (18,4%) 60 0 5 (5/9) 3 (3/9) 1 (1/9) 58 7 (12,1%) 20 (34,5%) 21 (36,2%) 10 (17,2%) 60 52 (6;106) 32 (12;42) 41 (6;106) 52,4 28,2 48,6 49 (3;104) entfällt 49,3 entfällt Nach Auswertung des Inkontinenzfragebogens ergaben sich die Werte der Tabelle 29. In dieser Tabelle ist die Stuhlhäufigkeit pro Tag, das Vorhandensein eines nächtlichen Stuhldranges, die Stuhlkonsistenz, die Häufigkeit der benötigten Medikamenteneinnahme gegen Diarrhöen, die Häufigkeit einer schmerzhaften Defäkation und die Häufigkeit einer Blutbeimengung im Stuhl dargestellt. Außerdem wird aufgezeigt, ob eine Unterscheidung zwischen Stuhl und Gasen durch die Patienten möglich war, ob eine perianale Hautreizung auftrat, ob sich die Darmfunktion postoperativ zur präoperativen Situation verändert hatte, ob nach einer Stuhlentleerung eine erneute Defäkation innerhalb 30 Minuten auftrat, ob das Aufhalten des Stuhldranges über 15 Minuten möglich war und ob ein künstlicher Darmausgang eine Alternative bei schlechter Darmfunktion darstellte. Tabelle 29: Auswertung des Inkontinenzfragebogens der Patienten mit TAR des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach adjuvanter Therapie, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive in den zwei Therapiegruppen, Häufigkeit: nie = 0; selten = < 1/Monat; manchmal = < 1/Woche, ≥ 1/Monat; häufig = < 1/Tag, ≥ 1/Woche;-immer = ≥ 1/Tag Pat. mit tiefer anteriorer Rektumresektion Merkmal n Stuhlhäufigkeit/ Tag Median (Minimum-Maximum) ≤4 ≥5≤8 >8 keine Angabe mit Strahlentherapie ohne Strahlentherapie 49 9 2-3 32 9 5 3 51 (0,3-15) (65,3%) (18,4%) (10,2%) (6,1%) 2-3 (0,3-10) 6 (6/9) 1 (1/9) 1 (1/9) 1 (1/9) Pat. mit tiefer anteriorer Rektumresektion Merkmal n Nächtlicher Stuhldrang ja nein mit Strahlentherapie ohne Strahlentherapie 49 9 10 39 (20,4%) (79,6%) 2 7 (2/9) (7/9) 5 (10,2%) 32 (65,3%) 11 (22,4%) 1 (2,0%) 8 1 0 (8/9) (1/9) 0 Stuhlkonsistenz flüssig halbfest/ weich fest/hart keine Angabe Medikamenteneinnahme gegen Diarrhoe nie selten manchmal häufig immer keine Angabe Unterscheidung Stuhl/Gas möglich meist ja meist nein keine Angabe Schmerzen bei der Defäkation nie selten manchmal häufig immer Blut im Stuhl nie selten manchmal häufig immer keine Angabe Perianale Hautreizung ja nein gelegentlich Veränderung der Darmfunktion postop. zu präop. Verschlechterung Verbesserung keine Erneute Stuhlentleerung innerhalb 30 Minuten meist ja meist nein gelegentlich Aufhalten des Stuhldrangs > 15 Minuten möglich meist ja meist nein Künstlicher Ausgang als Alternative bei schlechter Darmfunktion ja nein keine Angabe 52 32 4 2 4 6 1 (65,3%) (8,2%) (4,1%) (8,2%) (12,2%) (2,0%) 5 2 1 1 (5/9) 0 (2/9) (1/9) (1/9) 0 37 (75,5%) 11 (22,5%) 1 (2,0%) 5 4 (55,6%) (44,4%) 0 35 (71,4%) 5 (10,2%) 2 (4,1%) 4 (8,2%) 3 (6,1%) 7 1 1 (77,8%) (11,1%) (11,1%) 0 0 44 (89,8%) 2 (4,1%) 1 (2,0%) 1 (2,0%) 1 (2,0%) 9 (100%) 0 0 0 0 0 13 (26,5%) 32 (65,3%) 4 (8,2%) 2 6 1 (22,2%) (66,7%) (11,1%) 33 (67,3%) 1 (2,0%) 15 (30,6%) 8 1 (88,9%) 0 (11,1%) 23 (46,9%) 19 (38,8%) 7 (14,3%) 3 3 3 (33,3%) (33,3%) (33,3%) 31 (63,3%) 18 (36,7%) 7 2 (77,8%) (22,2%) 3 (6,1%) 45 (91,8%) 1 (2,0%) 9 0 (100%) 0 3.2.5. Kontinenzscore In die Berechnung des Kontinenzscores ging die Ausprägung der Inkontinenz für Winde, für flüssigen und festen Stuhl, sowie die Häufigkeit des Einlagengebrauchs und die Häufigkeit der Einschränkung im täglichen Leben durch die veränderte Darmfunktion mit ein. In Tabelle 30 ist dargestellt, wie ausgeprägt diese Veränderungen bei den 49 Patienten mit TAR und postoperativer Radiochemotherapie auftraten. Tabelle 31 zeigt die Ausprägung dieser Darmfunktionsveränderungen bei den 9 Patienten mit TAR und alleiniger postoperativer Chemotherapie. Tabelle 30: Inkontinenz für Winde, flüssigen und festen Stuhl; Häufigkeit des Einlagengebrauchs und der Einschränkung im täglichen Leben durch die veränderte Darmfunktion, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf das Gesamtkollektiv der Patienten mit TAR und postop. Radiochemotherapie (n = 49) des Ulmer Subkollektivs, Häufigkeit: nie = 0; selten = < 1/Monat; -manchmal = < 1/Woche, ≥ 1/Monat; häufig = < 1/Tag, ≥ 1/Woche; immer = ≥ 1/Tag nie selten manchmal häufig immer Keine Angabe Fest 14 (28,6%) 6 (12,2%) 8 (16,3%) 12 (24,5%) 7 (14,3%) 2 (4,1%) Flüssig 19 (38,8%) 5 (10,2%) 5 (10,2%) 11 (22,4%) 7 (14,3%) 2 (4,1%) Gas/Winde 8 (16,3%) 4 (8,2%) 3 (6,1%) 9 (18,4%) 24 (49,0%) 1 (2,0%) Einlagengebrauch Einschränkung im täglichen Leben 28 (57,1%) 4 (8,2%) 1 (2,0%) 2 (4,1%) 14 (28,6%) - 17 (34,7%) 4 (8,2%) 8 (16,3%) 5 (10,2%) 14 (28,6%) 1 (2,0%) Art der Inkontinenz Tabelle 31: Inkontinenz für Winde, flüssigen und festen Stuhl; Häufigkeit des Einlagengebrauchs und der Einschränkung im täglichen Leben durch die veränderte Darmfunktion, Angaben in Absolutzahlen, Grundlage-ist das Gesamtkollektiv der Patienten mit TAR und postop. Chemotherapie (n = 9), Häufigkeit: nie = 0; selten = < 1/Monat; -manchmal = < 1/Woche, ≥ 1/Monat; häufig = < 1/Tag, ≥ 1/Woche; immer = ≥ 1/Tag nie selten manchmal häufig immer Keine Angabe Fest 5 (5/9) 1 (1/9) - 2 (2/9) 1 (1/9) - Flüssig 2 (2/9) 2 (2/9) 2 (2/9) 1 (1/9) 2 (2/9) - Gas/Winde 2 (2/9) 1 (1/9) - 2 (2/9) 4 (4/9) - Einlagengebrauch Einschränkung im täglichen Leben 5 (5/9) - - 1 (1/9) 3 (3/9) - 1 (1/9) 3 (3/9) 1 (1/9) - 3 (3/9) 1 (1/9) Art der Inkontinenz 53 Aus den Ergebnissen der Tabelle 30 und 31 wurde nach den Angaben auf Seite 21 der Kontinenzscore für jeden einzelnen Patienten berechnet. Die Ergebnisse reichten vom Minimalwert 0 bis zum Maximalwert 20. Hierbei stand ein geringer Summenwert für eine gering ausgeprägte Inkontinenz und somit für ein gutes funktionelles Ergebnis. Tabelle 32 zeigt die Verteilung der Kontinenzscores der Patienten mit TAR des Ulmer Subkollektivs getrennt nach der adjuvanten Therapie. Hierbei sind jeweils die Kontinenzscores 0 bis 5, 6 bis 10, 11 bis 15 und 16 bis 20 zu einer Subgruppe zusammengefasst. Die genaue prozentuale Häufigkeit der einzelnen Kontinenzscores zwischen 0 und 20 in den beiden Therapiegruppen (mit/ohne Radiotherapie) der Ulmer Patienten mit TAR ist in Abbildung 10 graphisch dargestellt. Tabelle 32: Kontinenzscores der Patienten mit TAR des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach der adjuvanten Therapie, die Kontinenzscores 0 bis 5, 6 bis 10, 11 bis 15 und 16 bis 20 sind zu Subgruppen zuammengefasst, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Therapiegruppen Patienten mit Radiochemotherapie n = 49 14 (28,6%) 14 (28,6%) 12 (24,5%) 9 (18,4%) Kontinenzscore nach Jorge und Wexner 0-5 6 - 10 11 - 15 16 - 20 Patienten mit Chemotherapie n=9 3 (33,3%) 1 (11,1%) 3 (33,3%) 2 (22,2%) 25 Patienten (%) 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Kontinenzscore nach Jorge und Wexner Patienten mit Radiochemotherapie, n= 49 Patienten mit Chemotherapie, n = 9 Abbildung 9: Kontinenzscore der Patienten mit TAR des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach der adjuvanten Therapie, Angaben in Prozent 54 3.2.5.1. Korrelation Höhe des Rektumkarzinoms mit Kontinenzscore Um zu untersuchen, ob die Höhe des Rektumkarzinoms Einfluss auf die Ausprägung der Inkontinenz hatte, wurde der Korrelationskoeffizient berechnet. Für die Gruppe der 49 Patienten mit TAR und adjuvanter Radiochemotherapie ergab die Berechnung des Korrelationskoeffizienten einen Wert von r = - 0,26 und somit keinen Anhalt für eine Korrelation zwischen der Höhe des Rektumkarzinoms und der Ausprägung der Inkontinenz. Die Korrelation zwischen Höhe des Rektumkarzinoms und Höhe des Kontinenzscores für die Gruppe der Ulmer Patienten mit TAR und postoperativer Kontinenzscore nach Jorge und Wexner Radiochemotherapie ist graphisch in Abbildung 11 dargestellt. 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Höhe Re ktum-Ca ab Anokutanlinie Abbildung 10: Korrelation zwischen Höhe des Rektumkarzinoms und Kontinenzscore der Patienten mit TAR und postoperativer Radiochemotherapie des Ulmer Subkollektivs (n = 49), r = - 0,26, 5 Patienten mit gleicher Rektumkarzinomhöhe und gleichem Kontinenzscore ( 9 cm + Score 17, 10 cm + Score 8, 12 cm + Score 8, 12 cm + Score 13, 15 cm + Score 0) Für die Gruppe der 9 Patienten mit TAR und adjuvanter Chemotherapie ergab die Berechnung des Korrelationskoeffizienten für die Bestimmung einer Korrelation zwischen der Höhe des Rektumkarzinoms und der Ausprägung der Inkontinenz einen Wert von r = 0,11 und somit ebenfalls keinen Anhalt für eine Korrelation. Die Korrelation zwischen der Höhe des Rektumkarzinoms und des Kontinensscores für die Gruppe der Ulmer Patienten mit TAR und postoperativer Chemotherapie ist in Abbildung 12 graphisch dargestellt. 55 Kontinenzscore nach Wexler 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Höhe Re ktum-Ca ab Anokutanlinie Abbildung 11: Korrelation zwischen Höhe des Rektumkarzinoms und Kontinenzscore der Patienten mit TAR und postoperativer Chemotherapie des Ulmer Subkollektivs (n = 9), r = 0,11 3.2.6. Lebensqualität Die Lebensqualität der Ulmer Patienten wurde mit Hilfe der Lebensqualitätsfragebögen der EORTC untersucht. Unterteilt wurden die Patienten in eine Gruppe mit Anus praeter und in eine Gruppe ohne Anus praeter. Von den Ulmer Patienten bekamen 90 Patienten initial eine TAR, jedoch mussten 13 dieser Patienten im Verlauf erneut operiert werden und erhielten einen Anus praeter (9 Patienten mit APRE, 2 Patienten mit Hartmann-OP und 2 Patienten mit nachträglicher Anus praeter-Anlage). Somit blieben in der Gruppe der Patienten ohne Anus praeter 77 Patienten übrig. Für die zweite Gruppe der Patienten mit Anus praeter zählten die 57 Patienten mit initialer APRE, sowie die 8 Patienten mit initialer Hartmann-Operation und die 13 Patienten, die anfangs eine TAR bekommen hatten, im Verlauf aber einen Anus praeter angelegt bekommen mussten. Somit waren in der Gruppe der Patienten mit Anus praeter 78 Patienten. Von diesen 78 Patienten waren zum Zeitpunkt der Befragung bereits 26 Patienten verstorben und 3 Patienten nach Umzug nicht auffindbar, sodass nur 49 Patienten angeschrieben werden konnten. In der Gruppe der Patienten ohne Anus praeter waren zwischenzeitlich 16 Patienten verstorben und ein Patient nicht auffindbar, so dass von den 77 Patienten 60 Patienten einen Fragebogen zugesendet bekamen. 56 Die Geschlechts- und Altersverteilung sowie der mediane und durchschnittliche Beobachtungszeitraum nach Operation ist für das Ulmer Subkollektiv in der Tabelle 33 dargestellt. Hierbei erfolgte eine Unterteilung in eine Patientengruppe mit und eine Patientengruppe ohne Anus praeter. Tabelle 33: Geschlechts- und Altersverteilung der Patienten des Ulmer Subkollektivs, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter, Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der zwei Patientengruppen Merkmal Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 männlich weiblich 27 (69,2%) 12 (30,8%) 31 (68,9%) 14 (31,1%) <50 Jahre 50- <60 Jahre 60- <70 Jahre ≥80 Jahre medianes Alter Beobachtungszeitraum nach OP Durchschnitt in Monaten Median in Monaten (Min., Max.) 1 (2,6%) 9 (23,1%) 15 (38,5%) 14 (35,9 %) 65 1 (2,2%) 9 (20,0%) 20 (44,4%) 15 (33,3%) 63 49,9 46 (13,112) 57,8 47 (16,113) n Gechlecht Alter In der Gruppe der 49 Patienten mit Stoma antworteten 39 Patienten auf die Lebensqualitätsfragebögen. Somit betrug die Antwortrate 76,6%. In der Gruppe der 60 Patienten ohne Stoma antworteten 45 Patienten. Die Antwortrate betrug in dieser Gruppe 75%. Tabelle 34 zeigt auf, wie viele Fragen der beiden Lebensqualitätsfragebögen QLQ-C30 und QLQ-CR38 unbeantwortet blieben. Hierbei ist zu beachten, dass der QLQ-CR38 Fragebogen drei Fragen über Sexualität beinhaltet, die nur beantwortet werden konnten, wenn die Patienten Geschlechtsverkehr hatten. Betrachtet man beide Patientengruppen gemeinsam, so wurden 1,8% der Fragen des QLQC30 und 3,3% der Fragen des QLQ-CR38 nicht beantwortet. 57 Tabelle 34: Unbeantwortete Fragen getrennt nach Fragebogen QLQ-C30 und QLQ-CR38 sowie getrennt nach Patienten mit und ohne Anus praeter, Angaben in Absolutzahlen und in Prozent mit Bezug auf die ----Gesamtanzahl der Fragen der beiden Fragebogen Merkmal n QLQ-C 30 Mögliche Antworten Fehlende Antworten % QLQ-CR 38 Mögliche Antworten Fehlende Antworten % Fehlende Antworten insgesamt (%) Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 1170 14 1,2 1350 31 2,3 975 16 1,6 1,4 1125 53 4,7 3,4 3.2.6.1: QLQ-C30 Der QLQ-C30 Fragebogen beinhaltete fünf Funktionalitätsskalen, wobei hohe Mittelwerte in der linearen Skala von 0 bis 100 eine gute Lebensqualität bedeuteten. Diese fünf Funktionalitätsskalen beinhalteten die körperliche Aktivität, die Alltagstauglichkeit mit Problemen im sozialen Rollenverständnis, den emotionalen Zustand der Patienten, die kognitive Leistungsfähigkeit und Probleme der Patienten mit sozialen Beziehungen. Die Ergebnisse dieser Auswertung sind in Tabelle 35 getrennt nach Patientengruppen (mit und ohne Stoma) aufgeführt. Tabelle 35: Ergebnisse der Funktionalitätsskalen (körperliche Aktivität, Alltagstauglichkeit, Emotionaler Zustand, Gedächtnis, soziale Beziehungsfähigkeit) des QLQ-C30, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für eine gute Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 2 (5,1%) 5 (12,8%) 13 (33,3%) 19 (48,7%) 0 73,1 0 1 (2,2%) 14 (31,1%) 29 (64,4%) 1 (2,2%) 82,8 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 4 (10,3%) 16 (41,0%) 10 (25,6%) 8 (20,5%) 1 (2,6%) 56,6 3 (6,7%) 10 (22,2%) 7 (15,6%) 23 (51,1%) 2 (4,4%) 72,9 n Körperliche Aktivität Alltagstauglichkeit 58 Merkmal Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 5 (12,8%) 10 (25,6%) 6 (15,4%) 18 (46,2%) 0 64,6 1 (2,2%) 7 (15,6%) 18 (40,0%) 19 (42,2%) 0 74,1 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 3 (7,7%) 8 (20,5%) 7 (17,9%) 21 (53,8%) 0 72,6 1 (2,2%) 2 (4,4%) 10 (22,2%) 31 (68,9%) 1 (2,2%) 84,8 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 8 (20,5%) 9 (23,1%) 11 (28,2%) 11 (28,2%) 0 55,6 4 (8,9%) 11 (24,4%) 7 (15,6%) 23 (51,1%) 0 70,7 n Emotionaler Zustand Gedächtnis Soziale Beziehungen Der QLQ-C30 Fragebogen beinhaltete zusätzlich eine Skala, die den allgemeinen Gesundheitsstatus und die Lebensqualität untersuchte. Hierbei standen erneut hohe Mittelwerte in der linearen Skala für eine gute Lebensqualität. In Tabelle 36 werden diese Ergebnisse getrennt nach den zwei Patientengruppen dargestellt. Tabelle 36: Ergebnisse der Fragen über den allgemeinen Gesundheitsstatus und der Lebensqualität des QLQC30, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für eine gute Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal n Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 2 (5,1%) 17 (43,6%) 14 (35,9%) 6 (15,4%) 0 57,5 0 17 (37,8%) 14 (31,1%) 14 (31,1%) 0 64,8 allgemeiner Gesundheitsstatus und Lebensqualität 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 59 Außerdem untersuchte der QLQ-C30 drei Symptomskalen, die Übelkeit, Schmerzen und Müdigkeit der Patienten genauer betrachteten. Bei diesen drei Symptomen standen hohe Mittelwerte in der linearen Skala für ausgeprägte Symptome und Einbußen in der Lebensqualität. Dargestellt sind die Ergebnisse dieser Fragen des QLQ-C30 getrennt nach den Patientengruppen in Tabelle 37. Tabelle 37: Ergebnisse der Symptomskalen (Übelkeit, Schmerzen, Müdigkeit) des QLQ-C30, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (025, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für ausgeprägte Symptome und große Einbußen in der Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 35 (89,7%) 2 (5,1%) 0 2 (5,1%) 0 9,4 43 (95,6%) 2 (4,4%) 0 0 0 3,0 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 23 (59,0%) 10 (25,6%) 2 (5,1%) 4 (10,3%) 0 24,4 32 (71,1%) 7 (15,6%) 4 (8,9%) 2 (4,4%) 0 17,0 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 19 (48,7%) 5 (12,8%) 9 (23,1%) 6 (15,4%) 0 38,3 24 (53,3%) 9 (20,0%) 7 (15,6%) 5 (11,1%) 0 31,1 n Übelkeit Schmerzen Müdigkeit Zuletzt wurden im QLQ-C30 noch sechs Einzelthemen betrachtet. Hierunter fielen Fragen nach Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Diarrhöen, Obstipation und finanzielle Schwierigkeiten. Erneut bedeuteten hier hohe Mittelwerte in der linearen Skala ausgeprägte Symptome und Einbußen in der Lebensqualität. Die Ergebnisse der Einzelthemen sind getrennt nach den beiden Patientengruppen (mit und ohne Anus praeter) in Tabelle 38 dargestellt. 60 Tabelle 38: Ergebnisse der Einzelthemen des QLQ-C30, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für ausgeprägte Symptome und große Einbußen in der Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 20 (51,3%) 7 (17,9%) 9 (23,1%) 2 (5,1%) 1 (2,6%) 27,2 27 (60,0%) 11 (24,4%) 3 (6,7%) 3 (6,7%) 1 (2,2%) 19,7 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 16 (41,0%) 9 (23,1%) 9 (23,1%) 5 (12,8%) 0 35,9 18 (40,0%) 14 (31,1%) 9 (20,0%) 3 (6,7%) 1 (2,2%) 31,1 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 28 (71,8%) 5 (12,8%) 2 (5,1%) 3 (7,7%) 1 (2,6%) 15,8 38 (84,4%) 3 (6,7%) 2 (4,4%) 1 (2,2%) 1 (2,2%) 7,6 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 17 (43,6%) 15 (38,5%) 3 (7,7%) 3 (7,7%) 1 (2,6%) 26,3 24 (53,3%) 13 (28,9%) 7 (15,6%) 1 (2,2%) 0 22,2 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert Finanzielle Schwierigkeiten 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 30 (76,9%) 6 (15,4%) 2 (5,1%) 1 (2,6%) 0 11,1 28 (62,2%) 9 (20,0%) 6 (13,3%) 2 (4,4%) 0 20,0 16 (41,0%) 11 (28,2%) 8 (20,5%) 3 (7,7%) 1 (2,6%) 31,6 28 (62,2%) 10 (22,2%) 4 (8,9%) 0 3 (6,7%) 14,3 n Dyspnoe Schlaflosigkeit Appetitlosigkeit Diarrhöe Obstipation 61 3.2.6.2: QLQ-CR38 Der QLQ-CR38 befasste sich mit spezifischen Problemen, die mit kolorektalen Karzinomen und deren Therapie verbunden waren. Er beinhaltete unter anderem zwei Funktionalitätsskalen über Körpergefühl/Körperempfinden und Sexualität. Bei diesen beiden Themen bedeuteten hohe Mittelwerte in der linearen Skala von 0 bis 100 eine gute Lebensqualität und kaum Einbußen. Die Ergebnisse der Funktionalitätsskalen getrennt nach Patientengruppen (mit Stoma/ohne Stoma) sind in Tabelle 39 dargestellt. Tabelle 39: Ergebnisse der Funktionalitätsskalen (Körpergefühl und Sexualität) des QLQ-CR38, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für eine gute Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 9 (23,1%) 5 (12,8%) 7 (17,9%) 17 (43,6%) 1 (2,6%) 59,5 1 (2,2%) 2 (4,4%) 7 (15,6%) 35 (77,8%) 0 85,3 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 20 (51,3%) 12 (30,8%) 3 (7,7%) 0 4 (10,3%) 20,5 14 (31,1%) 10 (22,2%) 9 (20,0%) 3 (6,7%) 9 (20,0%) 36,1 n Körpergefühl Sexualität Weiterhin beinhaltete der QLQ-CR38 zwei Einzelthemen über Zukunftsängste und Gewichtsverlust. Hierbei standen hohe Mittelwerte in der linearen Skala von 0 bis 100 für ausgeprägte Symptome und Einbußen in der Lebensqualität. Die Ergebnisse der beiden Einzelthemen sind getrennt nach den zwei Patientengruppen in Tabelle 40 aufgezeigt. 62 Tabelle 40: Ergebnisse der zwei Einzelthemen (Zukunftsängste und Gewichtsverlust) des QLQ-CR38, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für ausgeprägte Symptome und große Einbußen in der Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Patienten mit Stoma Patienten ohne Stoma 39 45 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 8 (20,5%) 12 (30,8%) 11 (28,2%) 7 (17,9%) 1 (2,6%) 48,2 4 (8,9%) 15 (33,3%) 19 (42,2%) 7 (15,6%) 0 54,8 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 34 (87,2%) 1 (2,6%) 3 (7,7%) 1 (2,6%) 0 8,5 38 (84,4%) 5 (11,1%) 1 (2,2%) 1 (2,2%) 0 7,4 Merkmal n Zukunftsängste Gewichtsverlust Zusätzlich wurden sieben Symptomskalen im QLQ-CR38 behandelt, wobei bei diesen Themen hohe Mittelwerte in der linearen Skala von 0 bis 100 für ausgeprägte Symptome und Einbußen in der Lebensqualität standen. Die sieben Symptome beinhalteten Fragen zu Miktionsproblemen, Chemotherapienebenwirkungen, gastrointestinale Nebenwirkungen, Stomaprobleme bzw. Defäkationsprobleme, sowie Sexualitätsstörungen getrennt nach Geschlecht. In Tabelle 41 werden die Ergebnisse der ersten fünf Symptome (Stomaprobleme und Defäkationsprobleme werden in einer Zeile zusammengefasst) getrennt nach Patientengruppen dargestellt. Die Auswertung der Sexualitätsstörungen wird getrennt nach Geschlecht separat in den Tabellen 42 und 43 gezeigt. Tabelle 41: Ergebnisse der 5 Symptomskalen (Miktionsprobleme, Chemotherapienebenwirkungen, gastrointestinale Nebenwirkungen, Stoma-bzw. Defäkationsprobleme) des QLQ-CR38, getrennt nach Patientengruppen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für ausgeprägte Symptome und große Einbußen in der Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal n Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 14 (35,9%) 20 (51,3%) 4 (10,3%) 1 (2,6%) 0 33,3 21 (46,7%) 18 (40,0%) 5 (11,1%) 0 1 (2,2%) 28,9 Miktionsprobleme 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 63 Merkmal n Patienten mit Stoma 39 Patienten ohne Stoma 45 31 (79,5%) 4 (10,3%) 4 (10,3%) 0 0 15,7 40 (88,9%) 2 (4,4%) 1 (2,2%) 1 (2,2%) 1 (2,2%) 10,6 30 (76,9%) 5 (12,8%) 2 (5,1%) 2 (5,1%) 0 20,3 27 (60,0%) 16 (35,6%) 2 (4,4%) 0 0 22,9 8 (20,5%) 12 (30,8%) 13 (33,3%) 6 (15,4%) 0 48,6 22 (48,9%) 18 (40,0%) 3 (6,7%) 0 2 (4,4%) 25,2 Chemotherapienebenwirkungen 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert Gastrointestinale Nebenwirkungen 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert Stomaprobleme/Defäkationsprobleme 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert Tabelle 42: Ergebnisse der Fragen über Sexualitätsstörungen des QLQ-CR38, getrennt nach Frauen mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für ausgeprägte Symptome und große Einbußen in der Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal Frauen mit Stoma 12 Frauen ohne Stoma 14 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 8 (66,7%) 2 (16,7%) 0 0 2 (16,7%) 6,7 5 (35,7%) 2 (14,3%) 1 (7,1%) 0 6 (42,9%) 18,8 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 0 0 0 0 12 (100%) 0 3 (21,4%) 0 1 (7,1%) 1 (7,1%) 9 (64,3%) 33,3 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 0 0 0 0 12 (100%) 0 2 (14,3%) 1 (7,1%) 1 (7,1%) 0 10 (71,4%) 33,3 n Sexualfunktion Sexuelles Erleben Sexualitätsprobleme 64 Tabelle 43: Ergebnisse der Fragen über Sexualitätsstörungen des QLQ-CR38, getrennt nach Männer mit und ohne Anus praeter des Ulmer Subkollektivs, die lineare Skala ist in 4 Bereiche (0-25, 26-50, 51-75, 76-100) unterteilt, hohe Mittelwerte stehen für ausgeprägte Symptome und große Einbußen in der Lebensqualität, Angaben in Absolutzahlen, in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der beiden Untergruppen sowie als Durchschnittswert Merkmal Männer mit Stoma 27 Männer ohne Stoma 31 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 12 (44,4%) 10 (37,0%) 3 (11,1%) 0 2 (7,4%) 26 9 (29,0%) 8 (25,8%) 8 (25,8%) 3 (9,7%) 3 (9,7%) 41,1 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 2 (7,4%) 3 (11,1%) 4 (14,8%) 0 18 (66,7%) 40,7 1 (3,2%) 2 (6,5%) 9 (29,0%) 4 (12,9%) 15 (48,4%) 66,7 0-25 26-50 51-75 76-100 fehlende Antwort Durchschnittswert 1 (3,7%) 5 (18,5%) 1 (3,7%) 17 (63,0%) 3 (11,1%) 80,6 5 (16,1%) 3 (9,7%) 6 (19,4%) 10 (32,3%) 7 (22,6%) 62,5 n Sexualfunktion Sexuelles Erleben Sexualitätsprobleme 4. Diskussion Das Rektumkarzinom im Stadium UICC II und III sollte nach den neuesten Leitlinien von 2004 mit einer präoperativen Radio- oder Radiochemotherapie behandelt werden [57]. Bis zu diesen neuen Leitlinein galten die Konsensusvereinbarungen der CAO, AIO und ARO, die besagten, dass das Rektumkarzinom im Stadium UICC II und III außerhalb von Studien mit einer postoperativen 5-FU-basierten Radiochemotherapie behandelt werden sollte [4, 30]. Die FOGT-2 Studie stützte sich auf diesen Konsensus und legte im Therapiearm A die adjuvante postoperative Radiochemotherapie mit 5-FU und Levamisol als Standardtherapie fest. In den Therapiearmen B und C wurde die Standardtherapie durch Folinsäure bzw. durch Interferon α ergänzt. 65 1. Überlebensraten In den großen Studien der GITSG, der Intergroup 0114, des NSABP-R01/R02, der MayoKlinik, der EORTC oder des NCCTG etc. wurde belegt, dass die adjuvante postoperative Radiochemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensraten (krankheitsfreie Überlebensrate und Gesamtüberlebensrate) und Abnahme der Rezidivrate führt [5, 15, 16, 34, 69-71, 75]. Dieser Gewinn in der 5-Jahres-Gesamtüberlebenszeit lag zwischen 10 und 15% höher als bei alleiniger operativer Sanierung oder Operation mit adjuvanter Strahlentherapie. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten ausgewählter Studien und der FOGT-2 Studie sind getrennt nach Art der adjuvanten Therapie in Abbildung 13 dargestellt. In der FOGT-2 Studie konnte keiner der Therapiearme eine Überlegenheit über die beiden anderen Protokolle aufzeigen, so dass in Abbildung 13 die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für das Gesamtkollektiv angegeben wurde. Es zeigten sich in der FOGT-2 Studie vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten wie in den o.g. Studien. 5-Jahresgesamtüberlebensraten 70% 60% 50% 64 61 57 52 51 59 50 47 45 63 58 53 46 43 41 40% 30% 20% 10% 0% GITSG - NSABP-R01 NCCTG Tveit et al Uni Würzburg alleinige Operation adjuvanteRadiotherapie adjuvante Chemotherapie adjuvante Radiochemotherapie EORTC FOGT-2 Abbildung 12: 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten ausgewählter Studien im Vergleich, getrennt nach Art der adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms UICC-Stadium II und III, [5, 16, 34, 39, 71, 72] 66 2. UICC-Klassifikation Die Modifikation der adjuvanten Therapie der FOGT-2 Studie konnte keine Verbesserung der Überlebensraten erzielen. Kein Therapiearm bezogen auf das Gesamtkollektiv der Therapiearme war den anderen hinsichtlich der Überlebenszeit überlegen. Nach Trennung der Patientengruppen in den Therapiearmen in die unterschiedlichen Tumorstadien (UICCStadium II und III) und Berechnung der 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten, ergaben sich für die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten des UICC-Stadiums II Prozentsätze von 67,5 bis 82,5% (Arm A: 67,5%, Arm B: 82,5%, Arm C: 76,3%). Hier schien der Therapiearm B von der Hinzunahme der Folinsäure zum Therapieprotokoll zu profitieren. Der Unterschied war mit p = 0,06 jedoch nicht signifikant. Dieses Ergebnis scheint die aktuellen Forschungsansätze zu unterstützen, die untersuchen, ob das Rektumkarzinom in weitere risikobedingte Subgruppen unterteilt werden muss. Dieser Entwicklung trug auch die neueste Überarbeitung der TNM-Klassifikation von 2002 Rechnung. Mit der Einführung der TNM-Klassifikation 1987 war eine Klassifikation vorhanden, die im Gegensatz zur früher gebräuchlichen Dukes-Klassifikation, das klinische und histopathologische Stadium des Rektumkarzinoms berücksichtigte und die Primärtumorausdehnung und die lokale Lymphknoteninvasion präzise definierte. In der sechsten Überarbeitung der TNMKlassifikation durch das AJCC von 2002 wurde die Klassifikation durch Einführung definierter Unterkategorien der UICC-Stadien II und III verbessert und ergänzt [24]. Hierbei erfolgte eine Unterteilung des UICC-Stadium II in 2 Subkategorien (A und B) und des UICC-Stadium III in 3 Subkategorien (A, B und C). Diese Unterteilung ist in der Tabelle 3 auf Seite 7 dargestellt. In einer zusammenfassenden Analyse der Phase III-Studien der NCCTG (794751 und 864751), der Intergroup 0114 und des NSABP (R01 und R02) von Gunderson et al wurden die Rektumkarzinome in vier risikobedingte Subgruppen (niedriges, mittleres, mäßiges und hohes Risiko) unterteilt und getrennt voneinander ausgewertet und verglichen. In der Veröffentlichung wurde unterstrichen, dass sowohl die Primärtumorausdehnung (TKategorie), als auch die lokale Lymphknoteninvasion (N-Kategorie) wichtig für die Gesamtüberlebens- und Rezidivrate der Patienten war. Die Auswertung zeigte, dass Patienten mit fortgeschrittener Tumorgröße und ausgedehnter Lymphknoteninvasion deutlich reduzierte Überlebensraten aufwiesen. Hinsichtlich der Lokalrezidivrate war es sogar annähernd zu einer Addition des Risikos gekommen. Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium T1-2/N1-2 (UICC-IIIA + Subgruppe UICC-IIIC) zeigten vergleichbare Überlebensraten wie Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium T3-4/N0 67 (UICC-IIA + IIB). Diese Ergebnisse unterstützen die Richtigkeit und Notwendigkeit der Einführung von Subkategorien in der TNM-Klassifikation durch die AJCC 2002 [24]. Eine aktuelle Einteilung des Rektumkarzinoms nach der alten Dukes-Klassifikation in Stadium A bis C oder nach der älteren TNM-Klassifikaton in UICC I bis IV ohne Subkategorien könnte in Zukunft als unzureichend angesehen werden, da diese Stadien die Prognose der Patienten nicht korrekt wiedergeben [24]. Im Dukes-Stadium C (=UICC-III) wurden zum Beispiel nach Gunderson et al drei prognostische Subgruppen vereinigt. Somit ist die Unterteilung der TNM-Stadien in Subkategorien notwendig, aber in der Änderung der AJCC von 2002 laut Gunderson et al nicht fehlerlos umgesetzt, da in der Subkategorie IIIC alle Patienten mit N2-Kategorie unabhängig von der T-Kategorien zusammengefasst wurden [24]. Es ist unbestritten, dass auch die Anzahl der histopathologisch untersuchten Lymphknoten von entscheidender Bedeutung ist. Das AJCC und das College of American Pathologists sind sich einig, dass mindestens 12 Lymphknoten histopathologisch untersucht werden müssen, um eine definitive Aussage über das Tumorstadium treffen zu können. Karzinome bei denen weniger als 12 Lymphknoten untersucht wurden, müssen als unzureichend klassifiziert angesehen werden, da die Lymphknoteninvasion ein prognostisch wichtiger Faktor ist [8]. Hierbei kann eine intraoperative Einschätzung der Situation durch den Chirurgen keine Alternative darstellen, da in bis zu 25% der Fälle eine Fehleinschätzung resultiert [32]. Eine Einteilung der Rektumkarzinome in risikobezogene Stadien sollte durch eine ausführliche histopathologische Untersuchungen erfolgen. Eventuell bedarf die definitive Einteilung der Stadien noch weiterer Verbesserungen. In einer Studie der Universität von Erlangen und Nürnberg von Sauer et al erfolgte die histopathologische Einteilung der T3-Kategorie in vier Untergruppen a bis d, die das Ausmaß der perirektalen Infiltration (a = < 1 mm, b = 1-5 mm, c = > 5-15 mm, d = > 15 mm) des Rektumkarzinoms beschrieb. Diese perirektale Infiltrationstiefe war, neben Lymphgefäß- und Veneninvasion, Grading, und Lage des Tumors im Rektum von entscheidender prognostischer Bedeutung [55]. Heald et al verzichtete in der M.E.R.C.U.R.Y.-Studie auf die TNM-Klassifikation. Die Rektumkarzinome wurden mittels hochauflösender Magnetresonanztomographie in drei Risikogruppen („good, bad, ugly“) unterteilt. Die mesorektale Faszie galt als wichtigste Begrenzungslinie. Die Indikation zur neoadjuvanten Therapie wurde vom Abstand des Tumors vom Mesorektum abhängig gemacht. Es wurde betont, dass die Indikation zur neooder adjuvanten Therapie in einer multidisziplinären Konferenz gestellt werden sollte. 68 Rektumkarzinompatienten müssen individuell betrachtet und therapiert werden [48]. Außerdem wurde deutlich, dass eine sichere präoperative Stadiendiagnostik mittels hochauflösender MRT erstens nur in Zentren möglich ist und zweitens deutlich von der Erfahrung der auswertenden Radiologen abhängt. 3. Toxizität Wichtig für die Entscheidung, ob eine adjuvante Therapie empfohlen werden soll, ist nicht nur das Stadium der Erkrankung und die Verbesserung der Überlebensrate, sondern das Ausmaß der mit der Therapie verbundenen unerwünschten Wirkungen und die damit zusammenhängenden Auswirkungen auf die Lebensqualität. Bereits 1989 berichtete Wadler et al über eine erhöhte Interferon-bedingte Toxizität in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms [35], wobei jedoch die Dosierung der palliativen Interferon α-Therapie höher war als im Therapieprotokoll der FOGT-2 Studie. In der Literatur wurde beschrieben, dass in einer Phase I Studie mit Interferon α die dosislimitierenden Faktoren die aufgetretenen Neutropenien und Diarrhöen waren [49]. In einer anderen Phase III Studie (Greco et al) über palliative Radiochemotherapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms war erneut die hämatologische Toxizität die häufigste und schwerste Nebenwirkung der Interferon α-Therapie. Außerdem war es im Therapiearm mit Interferon α häufiger zu Fieber, Müdigkeit und Kopfschmerzen gekommen [21]. In einer Metaanalyse (Meta-Analysis Group in Cancer) über den Nutzen von Interferon α in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms wurde beschrieben, dass die Therapie mit Interferon α zu einer gesteigerten Rate an Neutropenie, Mukositis und Neurotoxizität führte [42]. Im Therapiearm C der FOGT-2 Studie war vor allem die Anzahl an aufgetretenen Leukopenien und Diarrhöen erhöht. Eine Steigerung der aufgetretenen Fälle von Fieber oder Neurotoxizität war, wenn überhaupt, nur tendenziell zu verzeichnen gewesen. Aufgrund der gesteigerten Toxizität durch Interferon α wurde im Februar 1999 [62] die Randomisation in den Therapiearm C beendet. Seit diesem Zeitpunkt erfolgte nur noch der Vergleich zwischen Therapiearm A und B. Betrachtet man die aufgetretenen Toxizitäten in den verbliebenen Therapiearmen, so scheint kein großer Unterschied zwischen Therapiearm A und B zu bestehen. Die Ergebnisse über Akuttoxizität in der Literatur zeigen große Schwankungen. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass die einzelnen Studien sehr unterschiedliche Therapieregimes mit unterschiedlichen Substanzen, Dosierungen und Applikationsdauern verwenden. Ein darauf zurückzuführender Unterschied in den Toxizitäten zeigte sich sehr 69 gut in der von O´Connell et al veröffentlichten Studie von 1994. In dieser Studie wurden zum einen die Applikationsart bzw. Dauer (Bolus 5-FU vs. prolongierter Infusionsdauer von 5-FU), sowie die Zusammensetzung der adjuvanten Chemotherapie (5-FU +/Semustin = MeCCNU) und deren Dosierungen variiert. Hierbei zeigten sich große Schwankungsbreiten hinsichtlich der registrierten Nebenwirkungen. In der Auflistung der schweren und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde deutlich, dass zwischen 5 und 24% der Patienten in den 4 Therapiearmen unter Durchfälle litten, 2 bis 30% entwickelten Leukopenien und 0 bis 15% Thrombozytopenien [45]. Ein weiterer Grund für die unterschiedlichen Toxizitätsraten besteht auch darin, dass Toxizitäten wie z. B. Neutropenien und Thrombopenien nur dann registriert werden können, wenn regelmäßig Laborkontrollen erfolgen. Die Anzahl der in den Studien durchgeführten Laborkontrollen unterliegt jedoch einer starken Schwankungsbreite. Zusätzlich werden verschiedene Toxizitätsskalen (Toxizitätsbewertung nach WHO, Toxizitätsbewertung des National Cancer Institute, Toxizitätskriterien der EORTC, etc.) verwendet, die einen unmittelbaren Vergleich nicht immer erlauben. Generell lässt sich sagen, dass durch die Kombination von Radiotherapie und Chemotherapie die registrierten Toxizitäten und vor allem die gastrointestinalen Beschwerden zunehmen [9]. In der Studie von Genua (Cafiero et al), die die adjuvante Radiotherapie mit der Kombination von Radiotherapie mit Chemotherapie (5-FU + Levamisol) verglich, kam es in der Gruppe der Radiochemotherapie zu einer signifikanten Zunahme der gastrointestinalen Toxizität. Die Gruppe mit alleiniger Radiotherapie entwickelte in 43%, die Gruppe mit Radiochemotherapie in 58% Diarrhöen. Nicht nur die Anzahl an aufgetretenen gastrointestinalen Nebenwirkungen, sondern auch der Schweregrad nahm zu [9]. Aus der Auswertung der FOGT-2 Studie ist ersichtlich, dass die Durchfälle vor allem im ersten Therapiequartal auftraten. In diesem Therapiequartal wurde die Radiotherapie verabreicht. Dieses Ergebnis unterstützt die Aussage, dass durch die Kombination von Radiotherapie mit Chemotherapie die gastrointestinale Akuttoxizität verstärkt wird [65]. Ein Vergleich mit der FOGT-1 Studie, die mit den gleichen Chemotherapiearmen (ohne adjuvante Radiotherapie) der FOGT-2 Studie die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im UICC–Stadium II und III untersuchte, bestätigte die Zunahme der gastrointestinalen und kutanen Nebenwirkungen in der FOGT-2 Studie durch die Hinzunahme der Radiotherapie zum Therapieregime. In den Therapiearmen der FOGT-1 Studie kam es nur bei 24 (3,7%) der 649 Patienten zu Diarrhöen. Auch kutane Nebenwirkungen waren mit 6 70 (0,9%) von 649 Patienten deutlich weniger häufig vorhanden als in der FOGT-2 Studie. Insgesamt kam es bei 186 (28,6%) der 649 Patienten zu unerwünschten Wirkungen der adjuvanten Therapie und damit zu einer im Vergleich zur FOGT-2 Studie reduzierten Anzahl an Nebenwirkungen [62]. Hinsichtlich der Zunahme der gastrointestinalen Nebenwirkungen ist jedoch auch zu beachten, dass allein die TAR zu einer Zunahme der gastrointestinalen Nebenwirkungen führt und die Zunahme der Nebenwirkungen beim Rektumkarzinom multifaktoriell bedingt ist. Trotz deutlich erhöhter Rate an unerwünschten Wirkungen im Vergleich zur Therapie des Kolonkarzinoms, liegen die Ergebnisse der FOGT-2 Studie im unteren Bereich der in der Literatur beschriebenen Raten an unerwünschten Wirkungen. Ein Vergleich der aufgetretenen Toxizitäten ausgewählter Studien über die adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms ist in Tabelle 44 dargestellt. Tabelle 44: Vergleich ausgewählter Rektumkarzinomstudien hinsichtlich aufgetretenen Akuttoxizitäten (Diarrhöen, Leukopenien, Dermatitiden, Übelkeit), Angaben in Absolutzahlen sowie in Prozent mit Bezug auf die Gesamtkollektive der Studien bzw. Studientherapiearme Toxizität Diarrhöen* Leukopenien* Dermatitiden* Übelkeit* Grad >II QUASAR Tveit et al O´Connell Cafiero (5-FU, FA+ Levamisol) [51] (5-FU) [72] (5-FU +/Semustine) [45] 260/1439 18,1% 20/1439 1,4% 52/1439 3,6% 144/1439 10% 20/59 33,9% 18/59 30,5% 24/59 40,7% 3/59 5,1% 3/59 5,1% (5-FU + Levamisol) [9] NSABP-R02 (RT+ 5-FU + Leucovorin) [15, 75] 5-24% 58% 31-81% 2-30% 30% 3-65% 0-3% 32% 3-25% 1-4% 33% 4-59% 34% 48% Frasci (5-FU + IFNα) [18] 29/57 50,9% 37/57 64,9% 17/57 29,8% 49/57 86% FOGT-2 (gesamt) 116/793 14,6% 51/793 6,4% 43/793 5,4% 32/793 4,0% 232/793 29,3% *alle Toxizitätsgrade zusammengefasst; 5-FU = 5-Fluorouracil; FA = Folinsäure; RT = Radiotherapie; IFNα = Interferon α In der Beurteilung einer adjuvanten Therapie sollte nicht nur die Akuttoxizität der Therapie betrachtet werden, sondern auch deren Langzeiteffekte. Während die Akuttoxizitäten der Therapien meist gründlich untersucht werden, bekommt die Betrachtung der Spättoxizität einer Therapie oft nur einen untergeordneten Stellenwert, insbesondere nach adjuvanter Strahlentherapie des Rektumkarzinoms [46, 47]. Da bei der postoperativen Radiotherapie höhere Dosen verabreicht werden, erwartet man bei der postoperativen Radiotherapie eine höhere Rate an Spättoxizität wie z. B. Darmobstruktionen und Diarrhöen. Postoperative Adhäsionen beeinflussen diese Rate an Langzeiteffekten zusätzlich. Das Ausmaß der Spättoxizität scheint vor allem von dem mitbestrahlten Dünndarmvolumen abzuhängen 71 [47]. Da sich bei postoperativer Radiotherapie die Dünndarmschlingen ins kleine Becken verlagern können, liegen sie zum Teil im Bestrahlungsfeld. Das gleiche Phänomen zeigt sich, wenn bei präoperativer Bestrahlung ein größeres Zielvolumen bestrahlt wird und hierdurch erneut Teile des Dünndarms mitbestrahlt werden [46]. In einer schwedischen Studie über Rektumkarzinome (Swedish Rectal Cancer Trial) traten in der Gruppe der Patienten mit postoperativer Radiotherapie bei 20% der Patienten Darmobstruktionen auf. In der Gruppe der Patienten mit alleiniger Operation bzw. mit präoperativer Radiotherapie kam es nur bei 10% der Patienten zu Darmobstruktionen. In dieser Studie zeigte sich zudem, dass Patienten mit TAR und Bestrahlung (prä- oder postoperativ) ein schlechteres funktionelles Ergebnis hinsichtlich der Darmfunktion zeigten als Patienten ohne Radiotherapie [68]. Weitere Daten konnten diese negativen Auswirkungen der präoperativen Radiotherapie auf die Darmfunktion bestätigen, obwohl bei der präoperativen Radiotherapie der Dickdarm nicht im Bestrahlungszielfeld lag und liegt [20]. Eine Studie, die mit Hilfe von Fragebogen die Darmfunktion von bestrahlten Patienten untersuchte, zeigte, dass sich die Darmfunktion der bestrahlten Patienten (präoder postoperativer Radiotherapie) verschlechtert hatte [46]. Die gleiche Tendenz zeigte sich in der Auswertung der Ulmer Patienten. Zusätzlich wurde deutlich, dass die Patienten mit TAR eine deutlich erhöhte Rate an gastrointestinaler Spättoxizität aufwiesen, als die Patienten mit APRE (55,3% versus 16,3%). Dies zeigt nicht nur, dass die Operationstechnik Einfluss auf das funktionelle Ergebnis der Patienten hatte, sondern kann zum Teil auch darauf zurückgeführt werden, dass die koloanale Anastomose postoperativ im Bestrahlungsfeld lag und es deswegen zu nicht unerheblichen Beschwerden kommen konnte. Bei 10,5% der Patienten musste wegen therapierefraktärer Spättoxizität erneut operiert und nachträglich ein Anus praeter angelegt werden. Durch die Bestrahlung des Beckens kann es zu einer Beeinträchtigung anderer Organsysteme wie z. B. den Urogenitaltrakt kommen. Über die Spättoxizität des Urogenitaltrakts wurde bisher nur wenig berichtet, in den beschriebenen Daten scheint der Urogenitaltrakt wenig Schaden durch die prä- oder postoperativen Strahlentherapie zu nehmen [46]. In der Auswertung der Ulmer Patienten konnte dieses Ergebnis nicht bestätigt werden. Es kam bei insgesamt 11,3% der gesamten Patienten (18,6% APRE vs. 7,9% TAR) zu urogenitalen Spättoxizitäten. Dieser Prozentsatz ist nicht unerheblich und sollte in Zukunft in nachfolgenden Studien noch besser registriert und untersucht werden, um rechtzeitig Schutz und Therapiemaßnahmen einleiten zu können. 72 4. Darmfunktion Betrachtet man die Darmfunktion nach Therapie des Rektumkarzinoms, so wird deutlich, dass die Sphinktererhaltung bei TAR anfänglich meist mit gesteigertem Stuhldrang und Inkontinenz erkauft wird. Mit der Zeit kommt es zu einer Verbesserung der Symptomatik, was auf eine wachsende Kapazität des Neorektums zurückzuführen ist. Nach 1-2 Jahren ist die maximale Funktion erreicht und erst dann letztendlich beurteilbar [33]. Die mittlere Stuhlfrequenz nach TAR ist abhängig von der Reservoirfunktion des Neorektums. Unter der Vorstellung, durch die Schaffung eines Stuhlreservoirs die Stuhlfrequenz zu verringern, wurde in den 80ziger Jahren ein Kolon-J-Reservoir, der sogenannte KolonPouch der koloanalen Anastomose vorgeschaltet [58]. Studien haben gezeigt, dass der Kolon-Pouch zu einer verbesserten postoperativen Darmfunktion durch Verringerung der täglichen und nächtlichen Stuhlfrequenz geführt hat. Durch die TAR wird der für die Diskriminierung wichtige inhibitorische Reflex durch Verletzung/Entfernung der intramuralen Nervenbahnen aufgehoben. Durch Dehnungsrezeptoren des Beckenbodens kann meist eine ausreichende Sensibilität erreicht werden, mit der der Patient ein Gefühl für den Füllungszustand des Neorektums sowie für die Stuhldiskriminierung entwickeln kann. Während der Operation kommt es meist durch den Stapler oder durch die Präparation zur Verletzung des inneren Analsphinkters, der für die unwillkürliche Kontinenzerhaltung wichtig ist. Dieser Funktionsverlust kann in der Regel durch den äußeren Analsphinkter kompensiert werden. Deswegen sollte vor einer TAR die Funktion der äußeren Analsphinkters überprüft werden, um die Gefahr einer postoperativen Inkontinenz zu verringern [58]. Nach einer TAR variiert die Stuhlfrequenz zwischen 0,3 bis 15 Toilettengängen pro Tag [23]. Eine eingeschränkte Darmfunktion zeigt sich nicht nur in einer erhöhten Stuhlfrequenz, Stuhlinkontinenz und verstärktem Stuhldrang, sondern auch in einer fragmentierten und inkompletten Stuhlentleerung. Es wird über unterschiedliche Einflusskriterien auf die Darmfunktion nach tiefer anteriorer Rektumresektion diskutiert. In einer schwedischen Publikation von Graf et al wurde der Einfluss des an der Anastomose beteiligten Kolonabschnittes beschrieben [20]. Koloanale/kolorektale Anastomosen zeigten deutlich höhere postoperative Stuhlfrequenzen und Inkontinenzraten als Anastomosen, bei denen eine Kontinuitätsherstellung mit dem Sigmoid erfolgte [20]. Außerdem wurde durch die Hinzunahme einer adjuvanten Therapie wie z. B. eine postoperative Strahlentherapie die anorektale Funktion negativ beeinflusst. 73 In der Literatur existieren unterschiedliche Aussagen darüber, ob eine Korrelation zwischen der Höhe der Anastomose bzw. der Höhe des Rektumkarzinoms und der Ausprägung der Inkontinenz besteht. In der Publikation von Lewis et al wurde beschrieben, dass die Inkontinenzausprägung von der Länge des verbleibenden Rektums abhing [36]. In einer Studie der Universität Erlangen/Nürnberg von Stadelmaier et al über 65 Patienten mit durchgeführter TAR ergab sich wiederum eine Korrelation zwischen der Höhe der Anastomose (Abstand von der Anokutanlinie) und dem Grad der Inkontinenz. Es zeigte sich, dass die Inkontinenz nach Rektumresektion multifaktoriell bedingt war. Neben der Anastomosenhöhe wurden vor allem auch der mittlere Ruhedruck des Analsphinkters, die rektale Compliance und die durchgeführte adjuvante Radiochemotherapie für den Grad der späteren Inkontinenz verantwortlich gemacht [61]. Außerdem hatten Patienten nach adjuvanter Radiochemotherapie eine im Kontinenzscore signifikant nachweisbare höhere Inkontinenz als Patienten ohne Radiochemotherapie [61]. Andere Studien konnten keine Korrelation zwischen der Anastomosenhöhe und der Ausprägung der Inkontinenz feststellen. In einer retrospektiven Untersuchung der MayoKlinik von Kollmorgen et al über 100 Patienten mit durchgeführter TAR konnte keine Korrelation zwischen Höhe der Anastomose und Ausprägung der Inkontinenz und Stuhlhäufigkeit festgestellt werden [33]. Dieses Ergebnis wurde in einer prospektiven Studie von Jehle et al bestätigt [28]. In der Auswertung der Ulmer Patienten konnte auch keine Korrelation zwischen Anastomosenhöhe und Ausprägung der Inkontinenz aufgedeckt werden. In der Auswertung des Inkontinenzfragebogens wurde jedoch ersichtlich, dass zirka 35 - 40% der Patienten häufig oder immer inkontinent für flüssigen oder festen Stuhl waren und somit eine deutlich eingeschränkte Darmfunktion aufwiesen. 5. Lebensqualität Die postoperative Darmfunktion, die Ausprägung der Inkontinenz oder auch die unerwünschten Wirkungen einer adjuvanten Therapie beeinflussen die Lebensqualität der Patienten in hohem Maße. In der Auswertung des Ulmer Subkollektivs der FOGT-2 Studie wurde der QLQ-C30 und der QLQ-CR38 der EORTC zur Untersuchung der Lebensqualität der Patienten verwendet. Auffallend war, dass vor allem Fragen, die mit der Akzeptanz des eigenen Körpers zusammenhingen, in der Gruppe der Patienten mit Stoma schlechter ausgefallen waren, als in der Gruppe der Patienten ohne Stoma. Die Patienten mit Anus praeter hatten im Durchschnitt ein signifikant schlechteres Körpergefühl, 74 signifikant mehr Probleme mit der Sexualität und sozialen Beziehungen. Betrachtet man jedoch die Fragen über die Einschätzung des körperlichen Gesundheitszustandes und der allgemeinen Lebensqualität trat in beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied auf (57,5 - Stomaträger versus 64,8 - kein Stomaträger). Die Einschätzung der Gesamtlebensqualität war somit in den Vergleichsgruppen annähernd gleich. Die Unterschiede bestanden in den Unterkategorien. Die beiden Patientengruppen bewerteten die Einbußen jedoch unterschiedlich, so dass zusammenfassend ähnliche Ergebnisse hinsichtlich Gesamtlebensqualität resultierten. In der Studie von Hjermstad et al über die Lebensqualität der norwegischen Bevölkerung konnten einige Einflussfaktoren auf die Lebensqualität aufgezeigt werden. Das Geschlecht, die Schulbildung, aber auch Arbeitslosigkeit beeinflussten die Lebensqualität. Frauen, Menschen mit schlechterer Schulbildung oder Arbeitslose hatten eine geringere Lebensqualität als Männer, Menschen mit hoher Schulbildung oder Berufstätige. Außerdem war die Lebensqualität abhängig von Alter und Begleiterkrankungen [27]. Aus dieser Gegebenheit resultieren Schwierigkeiten beim Bestimmen und Vergleichen von Lebensqualitäten. Bei den meisten Auswertungen fehlten weitere Hintergrundinformationen über die teilnehmenden Patienten und konnten dementsprechend nicht berücksichtigt werden. Ältere Leute sind jedoch zunehmend multimorbide, was die Lebensqualität in hohem Maße beeinflusst. Beim Vergleich der Lebensqualitäten der Patienten mit Rektumkarzinomen mit der Lebensqualität der repräsentativen norwegischen Population muss man berücksichtigen, dass das Rektumkarzinom eine Erkrankung des mittleren und hohen Lebensalters darstellt. Zirka 75% der Patienten waren über 60 Jahre alt und allein aufgrund des Alters und der damit verbunden Komorbidität in ihrer Lebensqualität reduziert. Betrachtet man die allgemeine Lebensqualität der norwegischen Bevölkerung in der Studie von Hjermstad et al, so lag der Durchschnittswert bei 75,3. Hierbei waren jedoch auch junge Patienten zwischen 18 und 40 eingeschlossen, die zu einer Verbesserung des Mittelwertes beigetragen hatten, gleichzeitig waren jedoch auch annähernd gleich viele Frauen wie Männer eingeschlossen worden, was zu einer Verschlechterung des Mittelwertes geführt hat. Somit deutet der Vergleich der Mittelwerte der Gesamtlebensqualität auf eine zu erwartende Verschlechterung der Lebensqualität durch das Rektumkarzinom hin. In Tabelle 45 sind die Mittelwerte der Einzelthemen des QLQ-C30 der Patienten mit Stoma, der Patienten ohne Stoma, sowie der norwegischen Population gegenübergestellt. 75 Tabelle 45: Vergleich der Durchschnittswerte der Themen des QLQ-C30, getrennt nach Patienten mit Stoma, ohne Stoma, sowie Durchschnittswerte der norwegischen Population, Angaben der Werte in einer linearen Skala von 0 bis 100, ein Unterschied von 10 gilt als signifikant QLQ-C30 Symptom/Merkmal Körperliche Aktivität~ Alltagstauglichkeit~ Emotionaler Zustand~ Gedächtnis~ Soziale Beziehungen~ Allgemeine Lebensqualität~ Übelkeit* Schmerzen* Müdigkeit* Dyspnoe* Schlaflosigkeit* Appetitlosigeit* Diarrhöen* Obstipation* Finanzielle Schwierigkeiten* Patienten mit Stoma 73,1 56,6 64,6 72,6 55,6 57,5 9,4 24,4 38,3 27,2 35,9 15,8 26,3 11,1 31,6 Patienten ohne Stoma 82,2 72,9 74,1 84,8 70,7 64,8 3,0 17,0 31,1 19,7 31,1 7,6 22,2 20,0 14,3 Norwegische Population [27] 86,5 83,3 82,8 86,5 85,8 75,3 4,0 20,5 28,8 14,3 20,4 7,5 9,4 10,7 9,0 QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-Core 30 items ~ hohe Durchschnittswerte = gute Lebensqualität, * hohe Durchschnittswerte = ausgeprägte Symptome, schlechte Lebensqualität Auffallend war, dass sich die Ergebnisse bezüglich Übelkeit, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit oder Obstipation nicht auffallend unterschieden. Dies spricht dafür, dass diese Bereiche durch das Rektumkarzinom wenig beeinflusst werden. Betrachtet man dagegen das Symptom Durchfall, so wird deutlich, dass durch das Rektumkarzinom und der damit verbundenen operativen und adjuvanten Therapie ein verstärktes Auftreten von Diarrhöen zu verzeichnen war. Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen (mit/ohne Stoma) hinsichtlich Diarrhöen war im Ulmer Subkollektiv im Lebensqualitätsbogen nicht zu verzeichnen, ein signifikanter Unterschied zur norwegischen Vergleichspopulation jedoch eindeutig vorhanden. Da der QLQ-C30 lediglich ein allgemeiner Fragebogen zur Lebensqualitätsbestimmung ist und spezifische Probleme, die mit dem Rektumkarzinom und dessen operativer und adjuvanter Therapie verbunden sind, nicht berücksichtigt, wurde der QLQ-CR38 entwickelt. Für die Lebensqualität der Patienten ist wichtig, welches initiale Stadium der Erkrankung vorlag, ob bei der operativen Therapie ein Anus praeter angelegt werden musste und in welchem Stadium der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapie sie sich befanden. Zu diesem Zweck wurde der QLQ-CR38 spezifisch für kolorektale Karzinome entwickelt [60]. Es zeigte sich ein Unterschied in den Gruppen erneut in Bereichen, die im erweiterten Sinn im Zusammenhang mit dem Anus praeter standen. Patienten mit Anus praeter hatten ein verändertes Körpergefühl und eine negative Beeinflussung der 76 Sexualität. Die meisten Patienten ohne Stoma gaben weniger Probleme mit der Defäkation an. Dies unterstützt verschiedene Literaturdaten, in denen aufgezeigt wurde, dass Patienten nach TAR in einigen Bereichen über eine bessere Lebensqualität verfügen als Patienten mit Stoma [19, 37, 44]. Bei Teilbereichen mag dies auch ohne weiteres zutreffen. Auffallend in der Auswertung war jedoch, dass ein Teil der Patienten mit TAR im Inkontinenzfragebogen deutliche Funktionseinschränkungen angaben, jedoch nur ein sehr geringer Anteil der Patienten überhaupt über die Möglichkeit der Anus praeter-Anlage nachgedacht und diese in Betracht gezogen hatte. Die Angst vor dem künstlichen Darmausgang ist weiterhin vorhanden und sollte umfassend im ärztlichen Aufklärungsgespräch berücksichtigt werden. Spezifische Probleme mit der Sexualität schienen in dieser Auswertung bei den Männern ausgeprägter vorhanden zu sein, als bei den Frauen. Jedoch gaben nur wenige Frauen eine Antwort auf die sexualitätsbezogenen Fragen. Es war nicht bekannt, ob die Frauen keinen Geschlechtsverkehr hatten oder aber einfach diese Fragen nicht beantworteten. Aus Auswertungen anderer Studien ist bekannt, dass Frauen und ältere Patienten mehr Fragen auslassen als Männer oder junge Patienten [27]. Da nur wenige Antworten vorhanden waren, war der Vergleich nicht aussagekräftig. Sexualitätsprobleme existieren auch bereits in den verschiedenen Altersklassen vor dem Auftreten und der Therapie des Rektumkarzinoms. Um eine bessere Aussage über Art und Ursache der Sexualitätsstörungen machen zu können, müsste dieser Themenbereich durch zusätzliche Fragen ergänzt werden und eventuell eine Statuserhebung vor Beginn der Therapie und zwischen den Therapieabschnitten erfolgen. 6. Rezidive Um die adjuvanten postoperativen Therapieformen des Rektumkarzinoms zu vergleichen, werden neben den Überlebensraten, den Toxizitäten und der Lebensqualität, die Gesamt-, Fern- und Lokalrezidivraten herangezogen. Die Angaben über die Rezidivrate des Rektumkarzinoms variieren zwischen < 10 % und 65 % [10, 56, 58, 66]. Die Variabilität der Rezidivraten muss auf die unterschiedliche adjuvante Therapie (unterschiedliche Chemotherapeutika, unterschiedliche Dosierungen und Art der Applikation, unterschiedliche Kombinationen Patientenselektion, etc.), biometrische unterschiedliche Einflüsse, zurückgeführt werden [5]. 77 Kompetenzen Nachsorgeunterschiede der und Chirurgen, ähnliches In der QUASAR Colorectal Cancer Study Group lag die Gesamtrezidivrate zwischen 34,9 und 37%. Weder hochdosierte Folinsäure noch die Hinzunahme von Levamisol konnte die Rezidivrate entscheidend verbessern [51]. Die Studie der Intergroup 0114 ergab für den Therapiearm Radiotherapie plus 5-FU mit Levamisol eine Rezidivrate von insgesamt 38%. Im Therapiearm mit Radiotherapie plus 5-FU plus Folinsäure plus Levamisol lag die Gesamtrezidivrate bei 37%. Als häufigste Manifestation der Fernmetastasen traten bei insgesamt 53% der Patienten mit Fernmetastasen Lebermetastasen auf. Annähernd gleich häufig waren Lungenmetastasen mit 51%. Lymphknotenmetastasen traten bei 13% der Patienten mit Metastasen auf, peritoneale Metastasen entwickelten 11%. Ein Unterschied zwischen den Therapiearmen hinsichtlich Rezidivmuster ergab sich nicht [70]. Die Studie der GITSG, die eine alleinige Operation mit Operation plus Radiotherapie, Operation plus Chemotherapie (5-FU + Semustin) und Operation plus Radiochemotherapie (5-FU + Semustin) bei Rektumkarzinompatienten verglich, ergab für die Gruppe der Patienten mit Radiochemotherapie eine Gesamtrezidivrate von 33% (15/46). Unter den Patienten mit Fernmetastasen in der Gruppe der Patienten mit Radiochemotherapie war erneut die Lebermanifestation mit 58% (7/12) am häufigsten vertreten, 16,7% (2/12) entwickelten Lungenmetastasen. In der Gruppe der Patienten mit alleiniger Operation war die Rezidivrate mit 55% (32/58) am höchsten [71]. Die Ergebnisse der FOGT-2 Studie sind mit den Literaturdaten vergleichbar, ein Vergleich der Gesamt-, Fern- und Lokalrezidivraten ausgewählten Studien zeigt Tabelle 46. Tabelle 46: Vergleich randomisierter Studien hinsichtlich der Rezidivraten (Gesamtrezidivrate, isoliertes Lokalrezidiv oder Fernmetastasen sowie Lokalrezidiv und Fernmetastasen) nach unterschiedlicher adjuvanter Therapie von Rektumkarzinomen Rezidive QUASAR Tveit et al (RT + 5-FU, FA+ Levamisol) (RT + 5-FU) [72] [51] Isoliert Lokalrezidiv Isoliert Fernmetastasen Lokalrez. u. Fernmetast. Gesamtrezidivrate 36% (3-Jahre) Intergroup 0114 (RT + 5-FU +/- FA +/Levamisol) GITSG (RT + 5-FU +Semustine [71] Krook et al (RT + 5-FU) [34] [15, 75] [69, 70] 2% 4-6% 23% 23-27% 10% 5-8% 35% 33-38% RT = Radiotherapie; 5-FU = 5-Fluorouracil; FA = Folinsäure; 78 NSABP-R02 FOGT-2 (RT) gesamt Erstmanifesta tion des Rezidivs 6,5% (3/46) 21,7% (10/46) 4,3% (2/36) 32,6% (15/46) 13,5% mit FM 28,8% mit LR 8% 5,7% 31% 26,5% 4,9% 41,5% 39% 37,1% Auch in der FOGT-2 Studie waren unter den Fernmetastasen die Lebermetastasen mit 49% (122/249) der häufigste Manifestationsort. Die Lunge war mit 31% (77/249) am zweithäufigsten betroffen. Diese Manifestationsorte sind durch den venösen Abfluss des Rektums zu erklären. Die oberen Rektumanteile werden über das portalvenöse System in die Leber drainiert, während über den venösen Abfluss des unteren Anteil des Rektums über die Vena cava inferior seltener eine primäre Absiedlung in die Lunge erfolgt. Nach der Lebermanifestation erfolgt erneut über die Vena cava inferior eine Absiedlung in die Lunge. Somit sind die Leber- und Lungenmetastasen aus anatomischen Gründen der häufigste Manifestationsort der Fernmetastasen [56]. Vor allem das Lokalrezidiv stellt in der Therapie des Rektumkarzinoms ein Problem dar, da die anatomischen Verhältnisse im kleinen Becken eine erneute kurative Operation sehr anspruchsvoll gestalten. Patienten mit Tumorausbreitung ins perirektale Fettgewebe oder in die Lymphknoten müssen als rezidivgefährdete Patienten betrachtet werden, selbst wenn eine R0-Resektion durchgeführt werden konnte. Der Grund hierfür liegt in der Schwierigkeit völlig tumorfreie Absetzungsränder zu erzielen, da lokale Mikrometastasen im perirektalen Bindegewebe unerkannt verbleiben [5]. Diese Mikrometastasen müssen als Ausgangsort für Lokalrezidive angesehen werden und bedingen das für das Rektumkarzinom typische intrapelvine Tumorrezidivrisiko [56]. Zwei Studien zur postoperativen Strahlentherapie, verglichen mit alleiniger Operation, konnten eine Verbesserung der Lokalrezidivrate bestätigen. Hierunter fiel zum einen die NSABP-R01 Studie von Fisher et al, die eine Reduktion der Lokalrezidivrate von 25% auf 16% (p = 0,06=) durch adjuvante Strahlentherapie erreichte [16]. Zum anderen konnte die Studie der MRC von Arnott et al eine signifikante Reduktion der Lokalrezidivrate von 34% auf 21% aufzeigen [40]. Dagegen konnte die Phase III Studie der EORTC keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich Lokalrezidivrate zwischen den beiden Therapiearmen (Operation vs. Operation plus postoperativer Radiotherapie) feststellen. In der Gruppe der Patienten mit alleiniger Operation lag die Lokalrezidivrate bei 34,1% (30/88), in der Gruppe der Patienten mit postoperativer Radiotherapie bei 29,8% (25/84). Hierbei ist zu berücksichtigen, dass 25% der Patienten die Bestrahlung später als 8 Wochen postoperativ begonnen hatten [5]. Allen bereits durchgeführten Studien ist gemeinsam, dass keine Verbesserung der Überlebensrate durch eine postoperative Radiotherapie aufgezeigt werden konnte. Hierbei muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass die in den Studien der siebziger und 79 achtziger Jahren durchgeführten Strahlentherapieprotokolle den Qualitätsanforderungen der heutigen Strahlentherapie mit Mehrfeldertechnik, individueller Feldkollimation und ausreichender Dosierung nicht mehr entsprechen [55]. Da das Lokalrezidiv, neben Leber- und Lungenmetastasen, bei steigendem Tumorstadium ein nicht zu unterschätzender, die Lebensqualität beeinflussender Faktor ist, muss eine weitere Reduktion der Lokalrezidivrate unter 5% angestrebt werden [40]. Bei 20 bis 25% der Patienten mit Rektumkarzinomrezidiv führt das Lokalrezidiv zu einem besonders schmerzvollen Tod [39]. 7. Operative Therapie/TME Das Lokalrezidiv hängt nicht nur vom initialen Tumorstadium und der adjuvanten Therapie ab, sondern wird erheblich von der Qualität der operativen Therapie beeinflusst. In diesem Zusammenhang gewann die Technik der TME in den letzten Jahren eine zunehmende Bedeutung [25, 31]. Hierbei wird das komplette Mesorektum (Bindegewebsfettkörper, in dem sich alle Lymphknoten befinden, die das Rektum drainieren) unter Sicht scharf von der viszeralen Beckenfaszie abgetrennt [25, 31]. In der Studie der Dutch Colorectal Cancer Group von Kapiteijn et al lag die Lokalrezidivrate nach zwei Jahren bei Patienten mit alleiniger TME bei 8,2%. Durch präoperative Radiotherapie konnte in dieser Studie die Lokalrezidivrate weiter auf 2,4% gesenkt werden [31]. Dieser Effekt der präoperativen Radiotherapie war jedoch nur für die UICC-Stadien II und III signifikant [63]. Eine Verbesserung der Überlebensraten konnte nicht erzielt werden. Jedoch darf nicht übersehen werden, dass in dieser ersten randomisierten Studie von Kapiteijn et al 30% der miteingeschlossenen Patienten ein Rektumkarzinom im UICC-Stadium I hatten und damit die Verbesserung der Lokalrezidivrate nicht unwesentlich auf die Patientenselektion zurückzuführen war [63]. Für die Studienaufnahme genügte eine rektaldigitale Austastung, sowie die histologische Untersuchung des Tumors. Somit wurden keine qualitätsgesicherten Untersuchungen für ein differenziertes Staging vor Studienaufnahme durchgeführt. Die operative Therapie dagegen war trainiert und standardisiert durchgeführt worden. Und auch die histopathologische Untersuchung erfolgte strikt gemäß dem Protokoll von Quirke und Dixon. Diese durchgeführten Qualitätskontrollen müssen als sehr positiv bewertet werden. Es darf jedoch nicht unterschätzt werden, dass allein durch die Standardisierung der Operation die Lokalrezidivrate nicht unwesentlich gesenkt werden kann. In früheren Studien wurde auf eine Standardisierung der chirurgischen Therapie oder der histopathologischen 80 Untersuchung verzichtet, ein explizites Training oder eine Vorbereitung der Chirurgen unterblieb. Untersuchungen in unterschiedlichen Ländern zeigten, dass das Überleben der Patienten signifikant vom Operateur abhing. Die Qualität der Operation wird somit zu einem entscheidenden Prognosefaktor [58]. In Europa ist die Durchführung der TME zum Standard der operativen Therapie des Rektumkarzinoms geworden. Laufende Studien untersuchen die Rolle der adjuvanten Therapie bei Patienten, die eine standardisierte operative Therapie des Rektumkarzinoms erhalten haben [39]. Solange die exzellenten Lokalrezidivraten durch TME durch Heald et al nicht in Multicenterstudien erreicht werden können, muss von deutlich höheren Lokalrezidivraten (>20%) ausgegangen werden. Diese Grenze der operativen Kurabilität und die Tatsache, dass mikroskopisch kleine Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Operation ab UICC-Stadium II nicht ausgeschlossen werden können, begründet eine weitere additive Therapie des Rektumkarzinoms [39]. Eine alleinige operative Sanierung sollte nur dem Stadium I vorbehalten bleiben [57]. Es laufen bereits Studien, die nicht nur den Wert der additiven Radiotherapie, sondern auch den Stellenwert der Chemotherapie in der adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms untersuchen. 8. Präoperatives Staging Die Studie von Kapiteijn et al konnte eine signifikante Senkung der Lokalrezidivrate durch den Einsatz der präoperativen Radiotherapie als Ergänzung zur TME für das Rektumkarzinom im Stadium UICC II und III zeigen. Ein nicht zu unterschätzendes Problem stellt jedoch die präoperative Patientenselektion dar [50], da die präoperativen Therapieschemata einen nicht zu vernachlässigenden Stagingfehler beinhalten. Damit verbunden ist die Gefahr einer Übertherapie. Keine der präoperativ durchführbaren Untersuchungen kann mit gleicher Zuverlässigkeit und Genauigkeit der histopathologischen Untersuchung des Operationspräparates das Tumorstadium festlegen. Die endorektale Sonographie besitzt gemäß den neuesten Leitlinien die höchste Genauigkeit zur Beurteilung der Tiefeninfiltration [57]. Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass das präoperativ mittels Endosonographie bestimmte Tumorstadium und das postoperativ bestimmte histopathologische Stadium nur in 64 bis 94% der Fälle übereinstimmt [7] und dadurch ein nicht unwesentlicher Stagingfehler bedingt ist. In einer holländischen Studie von Beets-Tan et al über die diagnostische Wertigkeit der Magnetresonanztomographie mit einer Phased-Array Spule bei der Stadienbestimmung der Rektumkarzinome wurde gezeigt, dass eine präzise Vorhersage in 63 bis 83 % der Fälle 81 möglich war. Die meisten Fehler in der Stadiumfestlegung der Rektumkarzinome traten in der Unterscheidung der T2- und T3-Tumoren auf. Genau in diesem Bereich der Stadienfestlegung ist jedoch eine präzise Unterscheidung notwendig. T2-Tumore ohne Lymphknoteninvasion benötigen nach den derzeitigen Therapierichtlinien keine adjuvante Therapie, T3-Tumore sollten jedoch neoadjuvant therapiert werden [7]. Außerdem kann eine Lymphknoteninvasion weder mittels MRT, noch mittels Endosonographie eindeutig bestimmt werden. Vergrößerte Lymphknoten werden zwar erkannt, eine Aussage über eine tatsächlich vorhandene Tumorinfiltration ist jedoch nicht eindeutig möglich. Zusätzlich können Rektumkarzinome in der Umgebung des Tumors eine desmoplastische Reaktion induzieren. Eine Unterscheidung zwischen reiner Fibrose und fibrotischem Gewebe mit Tumorzelleninseln ist mit den beschriebenen Untersuchungen nicht möglich [7]. Eine Vorhersage der tumorfreien Grenze bzw. das Vorhandensein einer Infiltration der mesorektalen Faszie konnte in der Studie von Beets-Tan et al mit deutlich mehr Reliabilität als die Stadienbestimmung getroffen werden. Auch in den neuesten Therapieleitlinien wurde beschrieben, dass das Dünnschicht-MRT eine hohe Genauigkeit bei der Darstellung der mesorektalen Faszie und der eventuell vorhandenen Tumorinfiltration besitzt [57]. Diese Infiltration der mesorektalen Faszie als zirkumferentielle Resektionslinie ist klinisch von entscheidender Bedeutung. Bei vorliegender Infiltration sollte über den Einsatz einer präoperativen Radiotherapie zum Downstaging nachgedacht werden, die operative Sanierung muss dementsprechend erweitert werden. Die MRT mit Phased-Array Spulen kann somit Patienten erkennen, die ein besonders hohes Lokalrezidivrisiko besitzen [7] und präoperative Maßnahmen zur Tumorverkleinerung benötigen (vgl. Heald et al „M.E.R.C.U.R.Y. Project“ Seite 69). Eine genaue Stadieneinteilung jedoch ist nur bedingt möglich und führt dazu, dass Patienten mit frühem Karzinomstadium verkannt und übertherapiert werden [5]. 9. Präoperative versus postoperative Radiotherapie Präoperative Radiotherapie wirkt am effektivsten gegen die gut oxygenierten Zellen in der Peripherie der Tumormasse. Durch die Verringerung der Tumormasse durch die präoperative Radiotherapie wird das Risiko der intraoperativen Tumorzellverschleppung minimiert. Eine Operation kann die Blutversorgung der nicht resezierten Tumorzellen beeinträchtigen, sodass postoperativ verbleibende Tumorreste Oxygenierung aufweisen und vermindert strahlensensibel sind. 82 eine schlechtere Bei fehlerhafter präoperativer Stadienbestimmung besteht jedoch eine nicht unerhebliche Gefahr der Übertherapie bei präoperativer Radiotherapie [65]. Diese Übertherapie betrifft nicht nur die frühen Tumorstadien, sondern auch sehr fortgeschrittene metastasierte Stadien. Fernmetastasen können durch klinische Stadienuntersuchungen übersehen werden. Mitunter werden Fernmetastasen erst intraoperativ durch den Chirurgen entdeckt. Diese Patienten können von vornherein von einer präoperativen Therapie nicht profitieren. Außerdem kommt es durch die präoperative Radiotherapie zu einer potentiell nachteiligen Verzögerung der Operation und die Patienten werden einer potentiellen Bedrohung durch letale oder ausgeprägte Therapietoxizitäten ausgesetzt [39]. Außerdem gibt es Hinweise dafür, dass die lokale Komplikationsrate durch eine präoperativen Radiotherapie erhöht wird [50]. Hierbei muss jedoch unterschieden werden, welches präoperative Strahlentherapieprotokoll angewendet wird. In der präoperativen Radiotherapie werden vor allem zwei Applikationsschemata eingesetzt. Zum einen handelt es sich um das präoperative Kurzzeitbestrahlungskonzept der Swedish Rectal Cancer Trials und zum anderen um ein präoperativ konventionell fraktioniertes Bestrahlungsschema, („Langzeit-Radiotherapie“). Bei der Kurzzeitbestrahlung werden dem Patienten 5 x 5 Gy appliziert. Eine Woche später wird die Operation durchgeführt. Kritikpunkte in diesem Therapiekonzept liegen zum einen in der äußerst kurzen Zeitspanne zwischen Bestrahlung und Operation. Hierbei kann die maximale Tumorverkleinerung nicht erreicht werden, so dass die Rate kurativer Resektionen nicht wesentlich gesteigert werden kann und ein wichtiges Ziel der präoperativen Radiotherapie nicht erreicht werden kann [17, 55]. Die Studie von Valentini et al zeigte, dass ein verlängertes Intervall zwischen präoperativer Radiotherapie und Operation ( 6 Wochen versus 2 Wochen) ein signifikant besseres Tumoransprechen, ein signifikant besseres histopathologisches Downstaging und eine höhere Rate an Sphinktererhaltung ermöglichte [52]. Mit dem präoperativen Kurzzeitbestrahlungsschema wird dieser Effekt nicht erzielt. Ein zweiter Kritikpunkt der präoperativen Kurzzeitbestrahlung liegt in der Dosierung und Fraktionierung der Bestrahlung. Nach heutigen strahlenbiologischen Gesichtspunkten ist die Dosierung und Fraktionierung nicht optimal umgesetzt. Es handelt sich eher um eine theoretische Umrechnung der konventionellen Fraktionierung mit gesteigerter Toxizität [52]. Nach der präoperativen Kurzzeitbestrahlung scheint die postoperative Letalität erhöht und die Spättoxizität vor allem hinsichtlich Stuhlfrequenz und Inkontinenz vermehrt zu sein [55]. In der Veröffentlichung von Kapiteijn et al über den Vergleich der isolierten operativer Behandlung mittels TME versus der präoperativen Radiotherapie plus TME bei 83 Rektumkarzinomen zeigte die Gruppe der Patienten mit Radiotherapie und abdominoperinealer Rektumexstirpation nach TME-Technik einen signifikanten Anstieg der perinealen Komplikationen (gesteigerte Rate an Infektionen, erhöhter Blutverlust) im Vergleich zur Gruppe der Patienten mit isolierter APRE nach TME-Technik [31]. Bei einigen Patienten hatte die präoperative Kurzzeitstrahlentherapie zu Läsionen des lumbosakralen Plexus mit daraus resultierender Gangstörung und persistierenden Schmerzen geführt [52]. Außerdem berichtete eine Stockholmer Studie bezüglich der Spättoxizität der präoperativen Kurzzeitbestrahlung, dass es zu einer Zunahme von Becken- und Schenkelhalsfrakturen kam [67]. In dieser Studie war jedoch eine angemessene Bleiabschirmung des Os sacrum und des Femurhalses nicht durchgeführt worden, was diese erhöhte Frakturneigung erklären könnte. Als dritter Nachteil der präoperativen Kurzzeitbestrahlung gilt, dass aufgrund der kurzen Applikationsdauer keine parallele Chemotherapie mit adäquaten Dosierungen durchgeführt werden kann. Somit kann die Strahlensensibilisierung durch eine parallel verabreichte Chemotherapie nicht ausgenutzt werden und die Behandlung okkulter Fernmetastasen bleibt unausgeschöpft [52, 55]. Bei dem präoperativ konventionell fraktioniertem Bestrahlungsschema („LangzeitRadiotherapie“) werden präoperativ insgesamt 50,4 Gy in 28 Einzeldosen zu je 1,8 Gy appliziert. Hierbei erfolgt die Bestrahlung in Drei- oder Vierfeldertechnik 5 mal pro Woche, unter gleichzeitiger Applikation der Chemotherapie. 6–8 Wochen nach Beendigung der Radiotherapie wird die operative Sanierung durchgeführt [54]. Somit kann bei der konventionell fraktionierten Radiotherapie zum einen der strahlensensibilisierende Effekt der Chemotherapie ausgenutzt werden, zum anderen wird durch das ausreichende Intervall zwischen Radiotherapie und Operation die Tumorverkleinerung durch die präoperative Strahlentherapie abgewartet. Die Gefahr der Übertherapie persistiert jedoch unverändert. In der aktuellen Erlanger Studie von Sauer et al wurde eine konventionell fraktionierte adjuvante postoperative 5-FU-basierte Radiochemotherapie mit einer präoperativen konventionell fraktionierten 5-FU-basierten Radiochemotherapie verglichen. Die Lokalrezidivrate lag in der Gruppe der Patienten mit präoperativer Radiochemotherapie bei 6% und war signifikant geringer als in der Gruppe der Patienten mit postoperativer Radiochemotherapie (13%). Hierbei war jedoch zu beachten, dass in der Gruppe der Patienten mit postoperativer Radiochemotherapie bei 18% der Patienten nach histopathologischer Untersuchung ein UICC-Stadium I vorlag, obwohl in der präoperativen Diagnostik mittels Endosonographie ein höheres Stadium diagnostiziert 84 worden war [54]. Aufgrund des histopathologischen Ergebnisses konnte in der Gruppe der postoperativen Therapie auf eine Radiochemotherapie verzichtet werden. Dieser Stagingfehler bedingt nicht nur eine Übertherapie der Patienten mit frühem Tumorstadium durch präoperative Radiotherapie, sondern trägt nicht unwesentlich zu einer Verbesserung der Lokalrezidivrate bei. Somit waren die Lokalrezidivraten der beiden Gruppen nicht unmittelbar vergleichbar, da in der Gruppe der postoperativen Radiotherapie die Patienten mit UICC-Stadium I nicht radiochemotherapiert wurden und in die Bestimmung der Lokalrezidivrate nicht eingingen. Ein Vergleich der Lokalrezidivraten sollte in beiden Gruppen allein die UICC-Stadien II und III einschließen. In der Erlanger Studie von Sauer et al wurde berichtet, dass die präoperative Langzeitbestrahlung zu keiner erhöhten postoperativen Komplikationsrate führte [54], eine Verbesserung der Überlebensraten konnte jedoch nicht erreicht werden. Ein Überlebensvorteil für das Gesamtkollektiv durch präoperative Radiotherapie konnte bisher nur in einer Studie (Swedish Rectal Cancer Trial, [68]) aufgezeigt werden, alle anderen Studien über präoperative Radiotherapie führten nur zu einer Reduktion der Lokalrezidivrate. Eine Ausnahme stellt noch die zweite Studie der Stockholm Colorectal Cancer Group dar, hier konnte ein Überlebensvorteil der kurativ resezierten Patienten aufgezeigt werden [39]. In beiden Studien wurde die präoperative Kurzzeitbestrahlung eingesetzt. In Tabelle 47 sind die Vor- und Nachteile der präoperativen bzw. der postoperativen Strahlentherapie gegenübergestellt. Tabelle 47: Vor- und Nachteile der prä- bzw. postoperativen Strahlentherapie im Vergleich Präoperative Radiotherapie Gut oxygenierte Tumorzellen sind besser strahlensensibel Minimierung der introperativen Tumorzellverschleppung Kein Schutz des Perineums nötig Keine Bestrahlung der Anastomosenregion Erhöhte postoperative Letalität* Fehlerhafte präoperative Stadienfestlegung Übertherapie Keine parallele Chemotherapie möglich* Postoperative Radiotherapie Durch Operation sind die Tumorzellen schlechter oxygeniert Keine Minimierung der intraoperativen Tumorzellverschleppung Schutz des Perineums nach APRE nötig Bestrahlung der Anastomosenregion nach TAR Keine erhöhte postoperative Letalität Genaue histopathologische Stadienfestlegung Keine Übertherapie Parallele Chemotherapie bei postoperativer Radiotherapie möglich * gilt nur für präoperative Kurzzeitbestrahlung 85 10. Chemotherapie Das Lokalrezidiv spielt zwar eine erhebliche Rolle in der Therapie des Rektumkarzinoms, jedoch darf nicht vergessen werden, dass es sich bei dieser Erkrankung um eine systemische Erkrankung handelt. Ab einem gewissen Stadium zählt nicht nur die Lokalrezidivkontrolle, sondern es muss von einer systemischen Aussaat der Tumorzellen ausgegangen werden, die allein durch Operation und begleitende Radiotherapie (prä- oder postoperativ) nicht verhindert werden kann. Ein Verzicht auf adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie scheint ab einem gewissen Tumorstadium daher nicht gerechtfertigt. Sogar Studiengruppen mit langjähriger positiver Erfahrung mit präoperativen Bestrahlungsregimes bevorzugen bei Patienten mit hohem Risiko einer systemischen Progression eine additive Chemotherapie [39]. In der S3-Leitlinienkonferenz von 2004 wurde erstmals die neoadjuvante Radio- bzw. Radiochemotherapie bereits bei Rektumkarzinomen im UICCStadium II und III empfohlen. Dagegen hatte die postoperative Radiochemotherapie seit Jahren ihren Stellenwert gefunden. Durch die signifikanten Ergebnisse aus vier aktuellen kontrollierten randomisierten Phase III Studien wurde der Überlebensvorteil durch eine postoperative Radiochemotherapie belegt und seither durch zahlreiche Therapiemodifikationen weiter verbessert. Anfangs dauerte die Therapie 18 Monate und die Applikation von 5-FU erfolgte als Bolus. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine 6-monatige Therapie gleichwertig erscheint, eine kontinuierliche Applikation von 5-FU war der Bolusapplikation überlegen [69]. Diese Beeinflussung der Überlebensrate allein durch die Applikationsart der Chemotherapie unterstreicht den Stellenwert der Chemotherapie in einem multimodalen Therapiekonzept [39]. Es befinden sich bereits weitere Substanzen (Oxaliplatin, Irinotecan, Capezitabine, Celecoxib, Raltitrexed) in der multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms in klinischer Erprobung. In der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms konnte bereits in einer französischen Studie von André et al die Überlebensrate von Kolonkarzinompatienten im UICC-Stadium II und III durch Hinzunahme von Oxaliplatin zu 5-FU und Folinsäure signifikant verbessert werden [2]. Ähnliche Ergebnisse und Verbesserungen werden in der additiven Therapie des Rektumkarzinoms erwartet. Bereits laufende, aber auch zukünftige Studien werden weitere Informationen liefern, um die neoadjuvante oder adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms noch gezielter und risikoadaptierter einzusetzen. Vielleicht kann dann auch die Frage beantwortet werden, ob in Zukunft Patienten mit mittlerem Risiko (T1-2/N1, T3/N0) eine adjuvante Radiotherapie 86 benötigen oder nicht. Zur Zeit wird bei Patienten mit Rektumkarzinomen in diesen Stadien die adjuvante Therapie kontrovers betrachtet. Bis vor kurzem mussten diese Patienten noch mit einer postoperativen Radiochemotherapie behandelt werden, seit 2004 ist eine präoperative Radio- oder Radiochemotherapie in diesem Erkrankungsstadium indiziert. Seit einigen Jahren wird jedoch zunehmend diskutiert, ob ausgewählte Patienten eventuell ausreichend mit alleiniger Operation therapiert wären. Hierbei steht zur Debatte, ob die Höhe des Rektumkarzinoms ein prognostischer Faktor darstellt. Sollen Patienten mit hohem Rektumkarzinom T1-2 und geringer Anzahl benachbarter LK-Metastasen (N1), sowie Patienten mit hohem Rektumkarzinomen mit minimaler Invasion der Subserosa bzw. des perirektalen Gewebes (T3) nach chirurgischer Therapie mit ausreichendem zirkumferentiellen Resektionsrand von der Empfehlung der adjuvanten Radiochemotherapie ausgeschlossen werden? Sollten die proximalen Rektumkarzinome aus klinischer Sicht noch zu den Kolonkarzinomen gerechnet und in aller Konsequenz wie diese behandelt werden? In den USA gelten Tumore, die mehr als 12 cm von der Anokutanlinie entfernt sind als Kolonkarzinome und werden daher wie solche therapiert. Begründet wird diese Einteilung durch die deutlich geringeren Lokalrezidivraten bei Tumoren oberhalb von 12 cm [57]. Da es sich beim kolorektalen Karzinom jedoch bereits ab dem Stadium UICC II um eine systemische Erkrankung handeln kann, sollte unabhängig von der Lokalisation im Dickdarm eine additive Chemotherapie durchgeführt werden. 87 4.3. Schlussfolgerung Beim Rektumkarzinom im UICC –Stadium II und III galt bis vor kurzem die postoperative Radiochemotherapie als Standardtherapie [30]. In der FOGT-2 Studie wurden drei modifizierte adjuvante Radiochemotherapien miteinander verglichen. Eine Ergänzung der Therapie durch Folinsäure oder Interferon α konnte keine statistisch signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebensrate bewirken. Bei gleichbleibender Überlebensrate war der Therapiearm C (Interferon α) mit einer erhöhten Toxizität verbunden. Betrachtet man nun aus ökonomischer Sicht die Kosten einer InterferonTherapie, wird deutlich, dass bei einer 3-fach teureren Therapie (im Vergleich zu Folinsäure, 4-fach teurer als 5-FU und Levamisol alleine) mit Hinblick auf die ausbleibenden Verbesserungen der Überlebensraten und zunehmender Therapietoxizität ein Einsatz der Interferon-Therapie nicht gerechtfertigt erscheint [62]. Betrachtet man die Ergebnisse des Therapiearmes mit Folinsäure, sowie den Vergleich mit den Literaturdaten, so zeigt sich, dass die UICC-Stadien II und III hinsichtlich adjuvanter Therapie, Überlebens- und Rezidivraten getrennt betrachtet werden müssen. Die Ergebnisse der zusammenfassenden Analyse von Gunderson et al geben Anlass, in Zukunft eine risikobedingte Unterteilung der Rektumkarzinome vorzunehmen [24]. Eventuell muss eine Anpassung der adjuvanten Therapie an das Risiko der Subgruppen erfolgen. Somit sollte eine Unterteilung der Rektumkarzinome in risikoabhängige Subgruppen in zukünftigen Studien umgesetzt werden um weitere Fortschritte zu erzielen. Zum anderen werden dringend weitere Informationen über Risiko- und Prognosefaktoren benötigt, um die adjuvante Therapie gezielter anwenden zu können und um Patientengruppen ohne erwarteten Nutzen die nicht unerheblichen Nebenwirkungen einer adjuvanten Therapie zu ersparen [58]. Durch das Wissen um prognostische Faktoren könnte in Zukunft die multimodale adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms noch effektiver gestaltet werden, da dann gegebenenfalls die Therapie von den prognostischen Faktoren abhängig gemacht und eine Anpassung erfolgen könnte [40]. In Zukunft sollte noch mehr Augenmerk auf die Spättoxizität der adjuvanten bzw. der neoadjuvanten Therapie gelegt werden. Denn eine Therapie ist nicht nur mit Akuttoxizität verbunden, sondern hat Langzeitfolgen, die sich erst im Verlauf zeigen und gegebenenfalls dann erst ihre maximale Tragweite aufweisen. In der Gruppe der Ulmer Patienten mit TAR mussten allein 10,5% der Patienten wegen anders nicht zu beherrschender gastrointestinaler Spättoxizität im weiteren Verlauf erneut operiert werden. Diese 88 Informationen sind wichtig für die gesamte Einschätzung der adjuvanten Therapie, und können natürlich nur genutzt werden, wenn sie in Zukunft verstärkt registriert werden. Der mit einer Therapie verbundene Überlebensvorteil kann noch so vielversprechend sein, wenn die Therapie jedoch intolerable Nebenwirkungen mit sich bringt, kann eine Empfehlung nicht erfolgen [53]. Um den Nutzen bzw. die Anwendungsberechtigung einer Therapie abschätzen zu können, müssen somit nicht nur die Überlebens- und Rezidivraten bestimmt werden, sondern auch die komplikationsfreie Überlebenszeit miteinbezogen werden. Solange keine präzisen Untersuchungsmöglichkeiten zur präoperativen Stadieneinteilung vorliegen und die genauen Folgen dieser Therapie nicht bekannt sind, ist aufgrund der Übertherapie und den damit verbundenen Akuttoxizitäten und den womöglich auftretenden Langzeitfolgen die bereits seit 2004 vorliegende Empfehlung für eine präoperative Radiooder Radiochemotherapie vorsichtig zu beurteilen. In Zukunft muss weiter an der Verbesserung der präoperativen Stadieneinteilung gearbeitet werden, wenn die präoperative Therapie sinnvoll und stadiengerecht eingesetzt werden soll. Außerdem darf nicht vergessen werden, dass es sich beim Rektumkarzinom um eine systemische Erkrankung handelt. Im Verlauf treten bei 21,7 bis 31% der Patienten mit Rektumkarzinomen im UICC-Stadium II und III isoliert Fernmetastasen auf. Somit erscheint es nicht gerechtfertigt diesen Stadien eine alleinige präoperative Radiotherapie zu empfehlen. In den neuesten Leitlinien von 2004 besteht jedoch die Möglichkeit diese Patienten mit alleiniger Radiotherapie zu behandeln. 89 5. Zusammenfassung: Bei der FOGT-2 Studie (Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren, 2. Studie) handelte es sich um eine Phase III Multicenterstudie, die die adjuvante Therapie von Rektumkarzinomen im UICC (Union contre le cancre)-Stadium II und III in drei Therapiearmen untersuchte und verglich. Hierbei bestand der erste Therapiearm aus der zur Zeit des Studienbeginns empfohlenen 5-Fluorouracil (5-FU)-basierten Chemotherapie kombiniert mit Levamisol. In den beiden anderen Therapiearmen wurde dieses Therapieregime zum einen durch Folinsäure und zum anderen durch Interferon α ergänzt. Keiner der Therapiearme konnte eine Überlegenheit gegenüber den beiden anderen Therapiearmen hinsichtlich Überlebensrate oder Rezidivhäufigkeit beweisen. Die 5-JahresGesamtüberlebensraten der drei Therapiearme lagen zwischen 58 und 60% (p = 0,539), die krankheitsfreien 5-Jahresüberlebensraten lagen zwischen 50 und 54,7% (p = 0,436). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit publizierten Daten in der Literatur. Es gab Hinweise, dass lediglich die Patienten mit Rektumkarzinom im UICC-Stadium II von der Ergänzung der adjuvanten Therapie durch Folinsäure profitieren könnten. Der Unterschied der Überlebensraten war jedoch mit p = 0,067 für die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate und p = 0,172 für die krankheitsfreie 5-Jahresüberlebensrate nicht signifikant. Eine Randomisation in den Therapiearm C wurde im Februar 1999 wegen erhöhter Toxizität eingestellt. Bereits andere Studien hatten berichtet, dass die Toxizität in Verbindung mit Interferon α ansteigt und vor allem Leukopenien und Diarrhoen vermehrt auftreten. In der FOGT-2 Studie waren ebenfalls die registrierten Leukopenien und Diarrhoen in Verbindung mit der Interferon α-Therapie erhöht gewesen. Die beiden anderen Therapiearme zeigten keine erhöhte Toxizität im Vergleich zu anderen Phase III Studien in der Literatur. Auffallend war, dass gastrointestinale Toxizitäten vor allem im ersten Therapiequartal aufgetreten waren, in dem die adjuvante postoperative Strahlentherapie durchgeführt wurde. Dies bestätigte die bereits publizierten Ergebnisse, dass die adjuvante postoperative Radiotherapie zu einer Steigerung der gastrointestinalen Toxizität führt. Der Therapiearm C zeigte lediglich hinsichtlich der erhöhten Inzidenz an unerwünschten Wirkungen einen Unterschied zu den beiden anderen Therapiearmen. Die therapiebedingte Letalität war in Therapiearm C trotz erhöhter Akuttoxizität nicht gesteigert. In Therapiearm A waren zwei (0,7%), in Therapiearm C ein (0,5%) Patient toxizitätsbedingt verstorben. 90 Die Rezidivraten der Therapiearme waren miteinander und mit Angaben in der Literatur vergleichbar. Die Gesamtrezidivraten der Therapiearme lagen zwischen 34,7 und 39,3%. Weitere Untersuchungen am Ulmer Subkollektiv der FOGT-2 Studie ergaben, dass 36,8% mittels abdominoperinealer Rektumexstirpation (APRE), 58,1% mittels tiefer anteriorer Rektumresektion (TAR) und 5,2% der Patienten mittels Hartmann-Operation primär operativ behandelt wurden. 74,6% (44/59) der Patienten mit tiefem Rektumkarzinom (≤ 6 cm von der Anokutanlinie) konnten nicht kontinenzerhaltend operiert werden. In der Gruppe der Patienten mit APRE waren postoperative Wundheilungsstörungen häufiger als bei Patienten mit TAR (26,3% versus 4,4%). Durch diese Wundheilungsstörungen bekamen 7% der Patienten eine operative Wundrevision, in der Gruppe der Patienten mit TAR war keine operative Wundrevision notwendig. Eine Anastomoseninsuffizienz, eine spezifische Komplikation bei TAR, trat bei 1,1% (1/90) der Patienten auf. Ansonsten war die Morbidität der verschiedenen Operationsarten untereinander und mit der Literatur vergleichbar. Bei Betrachtung der strahlentherapeutischen Spättoxizität zeigte sich, dass in der Gruppe der Patienten mit APRE 41,9% der Patienten mindestens eine Spattoxizität entwickelten, in der Gruppe der Patienten mit TAR waren es 71,1%. Vor allem die gastrointestinale Spättoxizität war in der Gruppe der Patienten mit TAR erhöht. Allein 10,5% der Patienten erhielten wegen therapierefraktärer Stenose oder persistierender Inkontinenz im weiteren Verlauf einen Anus praeter. Im Vergleich mit Literaturdaten wird ersichtlich, dass der Registrierung und Verlaufsbeurteilung von Spättoxizitäten sehr wenig Aufmerksamkeit geschenkt wurde. Dies sollte in kommenden Studie verbessert werden. Aus den Angaben im Inkontinenzfragebogen wurde der Kontinenzscore berechnet. Nach Bestimmung der Korrelation mit dem Abstand des Rektumkarzinoms von der Anokutanlinie konnte keine Korrelation zwischen der Ausprägung der Inkontinenz und der Höhe des Rektumkarzinoms bestätigt werden. Die Auswertung der Lebensqualitätsbogen QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 items) und QLQ-CR38 (Quality of Life Questionnaire Colorectal Cancer module 38 items) der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ergab, dass die Patienten mit Stoma hinsichtlich bestimmter Unterpunkte Einbußen in der Lebensqualität angaben. Diese Unterpunkte betrafen vor allem Fragen, die den Umgang mit dem Stoma oder das Körperempfinden der Patienten ansprachen. Die allgemeine Lebensqualität wurde von beiden Patientengruppen annähernd gleich eingeschätzt, Zukunftsängste waren in beiden Gruppen ausgeprägt vorhanden. 91 6. Literaturverzeichnis: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, Filiberti A, Flechtner H, Fleishman SB, de Haes JCJM, Kaasa S, Klee MC, Osoba D, Razavi D, Rofe PB, Schraub S, Sneeuw KCA, Sullivan M, Takeda F: The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A quality-of life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 85: 365-376 (1993) André T, Boni C, Mounedij-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah Fisch I, de Gramant A, for the Multicenter International Treatment Study of Oxaliplatin/5Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350: 2343-2351 (2004) Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften: Kurzgefasste Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten: Kolorektales Karzinom. http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/021007.htm Arbeitsgemeinschaften der deutschen Krebsgesellschaften: Aktualisierter Konsensus der CAO/AIO/ARO zur adjuvanten Therapie bei Kolon- und Rektumkarzinom. Onkologie 22: 154-156 (1999) Arnaud JP, Nordlinger B, Bosset JF, Hoctin Boes G, Sahmoud T, Schlag PM, Pene F: Radical surgery and postoperative radiotherapy as combined treatment in rectal cancer. Final results of a phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Surg 84: 352-357 (1997) Astler VB, Coller FA: The prognostic significance of direct extension of carcinoma of the colon and the rectum. Ann Surg 139: 846-852 (1954) Beets-Tan RGH, Beets GL, Vliegen RFA, Kessels AGH, Van Boven H, De Bruine A, von Meyenfeldt MF, Baeten CGMI, van Engelshoven JMA: Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumour-free resection margin in rectal cancer surgery. Lancet 357: 497-504 (2001) Benson AB, Catalano PJ: A rose, is a rose, is a rose...or not. J Clin Oncol 22: 17731775 (2004) Cafiero F, Gipponi M, Peressini A, Bertoglio S, Lionetto: Preliminary analysis of a randomized clinical trial of adjuvant postoperative RT vs. postoperative RT plus 5FU and levamisole in patients with TNM stage II-III resectable rectal cancer. J Surg Oncol 75: 80-88 (2000) Colucci G, Maiello E, Gebbia V, Giuliani F, Serravezza G, Lelli G, Leo S, Filippelli G, Nicolella G, Brandi M: 5-fluorouracil and levofolinic acid with or without recombinant interferon-2b in patients with advanced colorectal carcinoma: a randomized multicenter study with stratification for tumor burden and liver involvement by the Southern Italy Oncology Group. Cancer 85: 535-545 (1999) Deutsche Krebsgesellschaft e.V.: Qualitätssicherung in der Onkologie 3.1. Diagnostische Standards. Lungen-, Magen-, Pankreas- und kolorektales Karzinom. Hermanek P (Hrsg), Zuckerschwerdt, München Bern Wien, S. 101-105 (1995) Deutsche Krebsgesellschaft e.V.: Rektumkarzinom. Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinien 2004, Diagnostik und Therapie maligner Erkrankungen. Junginger Th (Hrsg), Zuckerschwerdt, München Bern Wien, S. 167-182 (2004) 92 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. Fayers PM, Aaronson NK, Bjordal K, Groenvold M, Curran D, Bottomley A, on behalf of the EORTC Quality of Life Group: The EORTC QLQ-C30 Scoring Manual (3rd Edition). European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Hrsg), Brüssel, S. 1-86 (2001) Fielding LP, Arsenault PA, Chapuis PH, Dent O, Gatright B, Hardcastle JD, Hermanek P, Jass JR, Newland RC: Clinopathological staging for colorectal cancer: An International Documantation System (IDS) and an International Comprehensive Anatomical Terminology (ICAT). J Gastroenterol Hepatol 6: 325344 (1991) Fietkau R, Rödel C: Die postoperative Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms verringert die Häufigkeit lokoregionärer Rezidive, verbessert aber nicht die Prognose der Patienten - Ergebnisse einer randomisierten Studie der NSABP-R02. Strahlenther Onkol 176: 381-385 (2000) Fisher B, Wolmark N, Rockette H, Redmand C, Deutsch M, Wickerham DL, Fisher ER, Caplan R, Jones J, Lerner H, Gordon P, Feldman M, Cruz A, Legault-Poisson S, Wexler M, Lawrence W, Robidoux A, other NSABP Investigators: Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP Protocol R-01. J Natl Cancer Inst 80: 21-29 (1988) Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C, Souquet JC, Adeleine P, Gerard JP: Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and the rate of spincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R 90-01 randomized trial. J Clin Oncol 17: 2396-2402 (1999) Frasci G, Leone F, Monaco M, Cremone L, Sapio U, Faiella F, Espinosa A, Persico G: Fluorouracil-interferon-alpha 2b adjuvant treatment of Dukes C colorectal cancer. Dis Colon Rectum 37: 643-650 (1994) Frigell A, Ottander M, Stenbeck H, Pahlmann L: Quality of life of patients treated with abdominoperineal resection or anterior resection for rectal carcinoma. Ann Chir Gynaecol 79: 26-30 (1990) Graf W, Ekström K, Glimelius B, Pahlman L: A pilot study of factors influencing bowel function after colorectal anastomosis. Dis Colon Rectum 39: 744-749 (1996) Greco FA, Figlin R, York M, Einhorn L, Schilsky R, Marshall EM, Buys SS, Froimtchuk MJ, Schuller J, Schuchter L, Buyse M, Ritter L, Man A, Yap AK: Phase III randomized study to compare interferon alfa-2a in combination with fluorouracil versus fluorouracil alone in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 14: 2674-2681 (1996) Greene FL, Page DL, Fleming ID, Fritz A, Balch CM, Haller DG, Morrow M: AJCC Cancer Staging Manual (6th edition). 6.Auflage, Springer, New York, S.113124 (2003) Guillem JG: Ultra-low Anterior Resection and Coloanal Pouch Reconstruction for Carcinoma of the Distal Rectum. World J Surg 21; 721-727 (1997) Gunderson LL, Sargent DJ, Tepper JE, Wolmark N, O´Connell J, Begovic M, Allmer C, Colangelo L, Smalley SR, Haller DG, Martenson JA, Mayer RJ, Rich TA, Ajani JA, Mac Donald JS, Willet CG, Goldberg RM: Impact of T and N stage and treatment on survival and relapse in adjuvant rectal cancer: A pooled analysis. J Clin Oncol 22: 1785-1796 (2004) Heald RJ, Karanjia ND: Results of radical surgery for rectal cancer. World J Surg 16: 848-857 (1992) Hermanek P: Tumors of gastrointestinal tract and the pancreas: Histopathology, staging and prognosis. Anticancer Res 19: 2393-2396 (1999) 93 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. Hjermstad MJ, Fayers PM, Bjordal K, Kaasa S: Health-related quality of life in the general Norwegian population assessed by the European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality-of-Life Questionnaire: the QLQ-C30 (+ 3). J Clin Oncol 16: 1188-1196 (1998) Jehle EC, Haehnel T, Starlinger MJ, Becker HD: Level of the anastomosis does not influence functional outcome after anterior rectal resection for rectal cancer. Am J Surg 169: 147-153 (1995) Jorge JMN, Wexner SD: Etiology and management of fecal incontinence. Dis Colon Rectum 36: 77-97 (1993) Junginger T, Hossfeld DK, Sauer R, Hermanek P: Adjuvante Therapie bei Kolonund Rektumkarzinom. Dtsch Ärztebl 96: A698-700 (1999) Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, Rutten HJ, Pahlman L, Glimelius B, van Krieken JH, Leer JW, van de Velde CJ: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 345: 638-646 (2001) Kim JC, Lee KH, Yu CS, Kim HC, Kim JR, Chang HM, Kim JH; Kim JS, Kim T: The clinopathological significance of inferior mesenteric lymph node metastasis in colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 30: 271-279 (2004) Kollmorgen CF, Meagher AP, Wolff BG, Pemberton JH, Martenson JA, Illstrup DM: The long-term effect of adjuvant postoperative chemoradiotherapy for rectalcancer on bowel function. Ann Surg 220: 676-682 (1994) Krook JE, Moertel C, Gunderson LL, Wieand HS, Collins RT, Beart RW, Kubista TP, Poon MA, Meyers WC, Mailliard JA, Twito DI, Morton RF, Veeder MH, Witzig TE, Cha S, Vidyarthi SC: Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324: 709-715 (1991) Labianca R, Pessi A, Facendola G, Pirovano M, Luporini G: Modulated 5fluorouracil (5-FU) regimens in advanced colorectal cancer: a critical review of comparative studies. Eur J Cancer 32A: 7-12 (1996) Lewis WG, Holdsworth PJ, Stephenson BM, Finan PJ, Johnston D: Role of the rectum in the physiological and clinical results of coloanal and colorectal anastomosis after anterior resection for rectal cancinoma. Br J Surg 79: 1082-1086 (1992) Lewis WG, Williamson MER, Kuzu A, Stephenson BM, Holdsworth PJ, Finan PJ, Ash D, Johnston D: Potential disadvantages of post-operative adjuvant radiotherapy after anterior resection for rectal cancer: a pilot study of sphincter function, rectal capacity and clinical outcome. Int J Colorectal Dis 10: 133-137 (1995) Link KH, Staib L, Bernhart H, Kreuser ED, Suhr P, Röttinger E, Beger HG: Acceptance and toxicity of postoperative adjuvant therapy in colon and rectal cancers. Onkologie 20: 235-238 (1997) Link KH, Staib L, Kornmann M, Formentini A, Schatz M, Suhr P, Messer P, Röttinger E, Beger HG, "Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinale Tumoren": Surgery, radio- and chemotherapy for multimodal treatment of rectal cancer. Swiss Surg 7: 256-274 (2001) Link KH, Staib L, Kreuser ED, Beger HG, "Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinale Tumoren": Adjuvant treatment of colon and rectal cancer: impact of chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy on routine postsurgical patient management. Recent Results in Cancer Research 142: 311-352 (1996) Mason AY: Malignant tumors of the rectum. Part II: local excision. Clin Gastroenterol 4: 582-593 (1975) Meta-Analysis Group in Cancer: Alpha-interferon does not increase the efficacy of 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Br J Cancer 84: 611-620 (2001) 94 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. Miller BA, Kolonel LN, Bernstein L, Young JL Jr., Swanson GM, West D, Key CR, Liff JM, Glover CS, Alexander GA: Racial/ethnic patterns of cancer in the United States 1988-1992. National cancer institute NIH Publication No.96-4104. Bethesda, MD (1996) Miller RC, Martenson JA, Sargent CJ, Kahn MJ, Krook JE: Acute treatment-related diarrhea during postoperative adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41: 593-598 (1998) O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, Krook JE, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, Gunderson LL, Rich TA: Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 331: 502-507 (1994) Pahlman L: Neoadjuvant and adjuvant radio- and radio-chemotherapy of rectal carcinomas. Int J Colorectal Dis 15: 1-8 (2000) Pahlman L, Dahlberg M, Glimelius B: Perioperative radiation therapy. World J Surg 21: 733-740 (1997) Pelican cancer Foundation: The M.E.R.C.U.R.Y. project. http://www.pelicancancer.org/researchprojects/mercury.html Perera F, Fisher B, Kocha W, Plewes E, Taylor M, Vincent M: A phase I pilot study of pelvic radiation and alpha-2a interferon in patients with locally advanced or recurrent rectal cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 35: 297-303 (1997) Porschen R, Bermann A: Chemotherapy and radiochemotherapy of colorectal cancers: adjuvant and palliative therapeutic procedures. Leber Magen Darm 24: 164-169 (1994) QUASAR Collaborative Group: Comparison of flourouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. Lancet 355: 1588-1596 (2000) Rödel C, Sauer R: Neoadjuvant radiochemotherapy in rectal cancer: for which patients and tumor stage. Front Radiat Ther Oncol 38: 13-23 (2004) Rubin P, Constine LS, Fajardo LF, Phillips TL, Wasserman TH: Overview: Late effects of normal tissues (LENT) scoring system. Int J Radiation Oncology Biol Phys 31: 1041-1042 (1995) Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R, for the German Rectal Cancer Group: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 351: 1731-1740 (2004) Sauer R, Rödel C: Adjuvante und neoadjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms. Schweiz Rundsch Med Prax 91: 1476-1484 (2002) Scheithauer W: Progress in adjuvant and palliative chemotherapy of colorectal cancer: current status and perspectives. Wien Klin Wochenschr 105: 568-579 (1993) Schmiegel W, Pox C, Adler G, Fleig W, Fölsch UR, Frühmorgen P, Graeven U, Hohenberger W, Holstege A, Junginger T, Kühlbacher T, Porschen R, Propping P, Riemann JF, Sauer R, Sauerbruch T, Schmoll HJ, Zeitz M, Selbmann HK: S3Leitlinienkonferenz "Kolorektales Karzinom" 2004. Z Gastroenterol 42: 1129-1177 (2004) Schumpelick V, Willis S, Kasperk R: Moderne Operationsverfahren des Rektumkarzinoms. Dtsch Ärztebl 97: B970-978 (2000) Silverberg E, Lubera JL: Cancer statistics 1989. Cancer 39: 3-39 (1989) Sprangers MA, Cull A, Groenvold M, Bjordal K, Blazeby J, Aaronson NK: The European Organization for Research and Treatment of Cancer approach to 95 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. developing questionnaire modules: an update and overview. EORTC Quality of Life Study Group. Qual Life Res 7: 291-300 (1998) Stadelmaier U, Bittdorf B, Meyer M, Hohenberger W, Matzel KE: Kann die Kontinenzfunktion nach Rektumresektion prognostiziert werden? Chirurg 71: 932938 (2000) Staib L, Link KH, Beger HG and Members of the Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren: Toxicity and effects of adjuvant therapy in colon cancer: results of the german prospective, controlled randomized multicenter trial FOGT-1. J Gastrointest Surg 5: 275-281 (2001) Staib L, Link KH, Henne-Bruns D: Praeoperative Kurzzeit-Strahlentherapie beim resektablen Rektumkarzinom: Bald ein "neuer Standard"? Z Gastroenterol 40: 203204 (2002) Steele GD: The national cancer data base report on colorectal cancer. Cancer 74: 1979-1989 (1994) Steele RJC, Sebag-Montefiore D: Adjuvant radiotherapy for rectal cancer. Br J Surg 68: 1233-1234 (1999) Steger GG, Mader RM, Djavanmard MP, Gnant MF, Locker G, Marosi C, Rainer H, Jakesz R: Double modulation of 5-fluorouracil by high-dose leucovorin and interferon alpha 2b in advanced colorectal cancer: a phase I and a phase II study of weekly administration. J Cancer Res Clin Oncol 120: 314-318 (1994) Stockholm Colorectal Cancer Group: Randomized study on preoperative radiotherapy in rectal cancer. Ann Surg Oncol 3: 423-430 (1996) Swedish Rectal Cancer Trial: Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 336: 980-987 (1997) Tepper JE, O´Connell M, Niedzweicki D: Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage, sex, and local control - final report of Intergroup 0114. J Clin Oncol 20: 1744-1750 (2002) Tepper JE, O'Connell MJ, Petroni GR, Hollis D, Cooke E, Benson AB,Cummings B, Gunderson LL, Macdonald JS, Martenson JA: Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: initial results of Intergroup 0114. J Clin Oncol 15: 2030-2039 (1997) Treurniet-Donker AD, Van Putten WLJ, Wereldsma JCJ, Bruggink EDM, Hoogenraad WJ, Roukema JA, Snijders-Keilholz A, Meijer WS, Meerwaldt JH, Wijnmaalen AJ, Wiggers Th: Postoperative radiaton therapy for rectal cancer. An interim analysis of a prospective randomized multicenter trial in the Netherlands. Cancer 67: 2042-2048 (1991) Tveit KM, Guldvog I, Hagen S, Trondsen E, Harbitz T, Nygaard K, Nilsen JB, Wist E, Hannisdal E: Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes B and C rectal cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. Br J Surg 84: 1130-1135 (1997) Valentini V: Radiotherapy combined with other treatments in rectal cancer. Tumori 84: 238-246 (1998) Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton RS, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, Nakumara Y, White R, Smits AMM, Bos JL: Genetic alteration during colorectaltumor development. N Engl J Med 319: 525-532 (1988) 96 75. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, Wexler M, Prager D, Cruz AB, Gordon PH, Petrelli NJ, Deutsch M, Mamounas E, Wickerham DL, Fisher ER, Rockette H, Fisher B: Randomized trial of postoperative chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R02. J Natl Cancer Inst 92: 388-396 (2000) 97 7. Danksagung Ich danke Frau Prof. Dr. med. D. Henne-Bruns für die Möglichkeit, die Arbeit an der Chirurgischen Universitätsklinik Ulm durchführen zu können. Für die Überlassung des Themas und die sehr gute Betreuung während der Auswertung und Verfassung der Arbeit danke ich besonders Herrn PD Dr. L. Staib. Mein Dank gilt Frau Ursula Kemmer für die tatkräftige und hilfsbereite Unterstützung bei der Datensammlung und Recherche. Ebenso gilt mein Dank Frau Silvia Sander, die einen Teil der biomathematischen Auswertung der FOGT-2 Studie übernahm. Danken möchte ich meinem Mann Gerald, der mir während der Auswertung und Verfassung der Arbeit motivierend zur Seite stand. 98
