Norflox-Sandoz 400 mg Filmtabletten
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Fachinformation Norflox-Sandoz 400 mg Filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Wirkstoff: Norfloxacin 1 Filmtablette enthält 400 mg Norfloxacin. Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Filmtablette Weiße, ovale und gewölbte Filmtabletten 4. Klinische Angaben 4.1Anwendungsgebiete Norflox-Sandoz 400 mg ist ein bakterizides Antibiotikum/Chemotherapeutikum mit breitem Wirkungsspektrum zur Therapie folgender Infektionen, sofern diese durch Norfloxacin-empfindliche Gram-positive und Gram-negative aerobe Bakterien hervorgerufen werden und einer oralen Therapie zugänglich sind: • komplizierte wie auch unkomplizierte Infektionen der oberen und unteren Harnwege: Cystitis, Pyelitis, Cystopyelitis • unkomplizierte Pyelonephritis • chronische bakterielle Prostatitis • Harnwegsinfektionen im Zusammenhang mit chirurgischen und urologischen Eingriffen oder Nephrolithiasis • akute Gonorrhö (mit Penicillinase pro­ duzierenden und nicht Penicillinase pro­ duzierenden Neisseria gonorrhoeaeStämmen) • bakterielle Enteritiden Stand: Mai 2011 Bei immunsupprimierten Patienten mit schwerer Neutropenie kann Norfloxacin zur Prophylaxe von Infektionen mit Gramnegativen Bakterien eingesetzt werden. Norfloxacin unterdrückt die endogene aerobe Darmflora, die bei Patienten mit Neutropenie eine Sepsis verursachen kann. 4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankungen. Die Empfindlichkeit des Krankheits-auslösenden Keims gegen Norfloxacin sollte überprüft werden. Trotzdem kann die Therapie mit Norfloxacin schon begonnen werden, bevor die Ergebnisse des Empfindlichkeitstests vorliegen. Vor Beginn einer solchen kalkulierten Therapie sollte jedoch Material zur Erregerdiagnostik gewonnen werden, um die Therapie bei Nichtansprechen gegebenenfalls modifizieren zu können. Dosierung (siehe Tabelle unten) Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Norflox-Sandoz 400 mg ist zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geeignet. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min x 1,73 m2 beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich eine Filmtablette Norflox-Sandoz 400 mg. Dosierung bei älteren Patienten In pharmakokinetischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine veränderte Pharmakokinetik von Norfloxacin bei älteren Patienten. Es wurde lediglich eine geringfügige Verlängerung der Plasmahalbwertszeit beobachtet. Sofern keine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt, ist eine Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten daher nicht erforderlich. Art der Einnahme Norflox-Sandoz 400 mg kann auf nüchternen Magen mit Flüssigkeit oder auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten werden vorzugsweise morgens und abends eingenommen. Bei täglich nur einer Einnahme sollte diese stets zur gleichen Tageszeit erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Norfloxacin oder einen der sonstigen Bestandteile von Norflox-Sandoz 400 mg oder gegen verwandte Wirkstoffe aus der Gruppe der Chinolon-Derivate. Norfloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannter Tendinitis oder Sehnenruptur im Zusammenhang mit einer Chinolon-Therapie. Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern und Jugendlichen im Wachstumsalter Norfloxacin darf Kindern und Jugend­lichen im Wachstumsalter sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verordnet werden, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für diese Gruppen von Patienten bis jetzt noch nicht ausreichend nachgewiesen ist. Basierend auf Ergebnissen aus Tierversuchen kann eine Schädigung der Gelenkknorpel im wachsenden Körper nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.6). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Anwendung bei Patienten mit Epilepsie und anderen Störungen des zentralen Nervensystems Bei Epileptikern und Patienten mit bestehenden Erkrankungen des ZNS (z. B. eine geringe Krampfschwelle, bekannte Krampfleiden, verminderte cerebrale Durchblutung, Veränderungen in der Hirnstruktur oder Schlaganfall) sollte Norfloxacin nur bei ausgeglichenem Nutzen-Risiko-Verhältnis angewandt werden, da bei diesen Patienten Nebenwirkungen auf das ZNS nicht ausgeschlossen werden können. Anwendung bei eingeschränkter Nieren­ funktion Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion sind Vor- und Nachteile des Einsatzes von Norflox-Sandoz 400 mg im Einzelfall sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.2). Die Konzentration von Norfloxacin im Urin kann sich bei stark eingeschränkter Nierenfunktion verringern, da Norfloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird. Lichtempfindlichkeit Bei der Einnahme von Norfloxacin oder Diagnose Dosierung Dauer der Einnahme Unkomplizierte akute Cystitis 2-mal 400 mg pro Tag 3 Tage Harnwegsinfektionen 2-mal 400 mg pro Tag 7 – 10 Tage 1) Chronisch rezidivierende Harnwegs­ 2-mal 400 mg pro Tag infektionen bis zu 12 Wochen 2) Prophylaxe von Gram-negativen Infektionen bei immunsupprimierten Patienten mit schwerer Neutropenie 2 bis 3-mal 400 mg pro Tag Dauer der Neutropenie 3) Bakterielle Prostatitis 2-mal 400 mg pro Tag 4 Wochen Akute Gonorrhö 1-mal 2 Filmtabletten (800 mg) pro Tag 1 Tag (Einmalgabe) Bakterielle Enteritiden 2-mal 400 mg pro Tag 5 Tage 1) Bestimmte Symptome einer Harnwegsinfektion, wie zum Beispiel Brennen bei der Miktion oder Fieber und Schmerzen, bessern sich bereits nach 1 bis 2 Tagen. Trotzdem sollte die volle empfohlene Therapiedauer eingehalten werden. 2) Wenn ein adäquater Therapieerfolg in den ersten vier Wochen erzielt wird, kann die Dosis Norflox-Sandoz 400 mg auf eine Filmtablette pro Tag reduziert werden. 3) Es liegen zur Zeit keine Erkenntnisse über eine Therapiedauer von mehr als 8 Wochen vor. 51002979 1. Bezeichnung des Arzneimittels Norflox-Sandoz 400 mg Filmtabletten 1 2011-07_51002979.indd 1 21.07.2011 11:52:58 Fachinformation Norflox-Sandoz 400 mg Filmtabletten anderer Arzneistoffe aus der Gruppe der Chinolone kann es zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit kommen. Während der Behandlung ist längere und stärkere Sonnenbestrahlung zu vermeiden. Ebenso sollte in dieser Zeit auf die Benutzung von Solarien verzichtet werden. Die Therapie sollte beendet werden, wenn Anzeichen einer Photosensibilisierung auftreten. Sehnenentzündung und/oder Sehnenruptur Wie bei anderen Arzneistoffen aus der Gruppe der Chinolone wurden auch nach der Anwendung von Norfloxacin selten Sehnenentzündungen und/oder Sehnenrisse beobachtet (insbesondere der Achillessehne). Besonders betroffen waren ältere Patienten und Patienten unter Corticoid-Therapie. Beim ersten Anzeichen von Schmerzen oder Entzündungen sollte der Patient die betroffenen Gelenke ruhig stellen und einen Arzt konsultieren. Kann eine Tendinitis oder Sehnenruptur nicht ausgeschlossen werden, ist die Behandlung mit Norfloxacin abzubrechen. Myasthenia gravis Norfloxacin kann eine (unter Umständen bisher unbekannte) Myasthenia gravis demaskieren, wodurch eine lebensbedrohliche Insuffizienz der respiratorischen Muskulatur ausgelöst werden kann. Beim Auftreten von Luftnot unter der Therapie mit Norfloxacin sollten sofort entsprechende Vorsichts- und Gegenmaßnahmen eingeleitet werden. G6PD-(Glukose-6-Phosphat-De­hydro­ ge­nase)-Mangel Bei Patienten mit latentem oder manifestem G6DP-Mangel können, wie bei anderen Chinolonen, hämolytische Reaktionen auftreten. Herzerkrankungen Fluorochinolone, einschließlich Norfloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, wie zum Beispiel: • angeborenes Long-QT-Syndrom • gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) • unkorrigierte Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesämie) • ältere Patienten • Herzerkrankung (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie) (siehe auch Abschnitte 4.2 unter „Ältere Patienten“, 4.5, 4.8 und 4.9) Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Norflox-Sandoz 400 mg nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Norfloxacin hemmt das Enzym CYP1A2, wodurch es zu Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, kommen kann. Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern Wie andere Fluorochinolone auch, sollte Norfloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) (siehe Abschnitt 4.4) Nitrofurantoin Zwischen Norfloxacin und Nitrofurantoin konnte ein In-vitro-Antagonismus gezeigt werden. Die gleichzeitige Gabe von Norfloxacin und Nitrofurantoin ist deshalb zu vermeiden. Probenecid Probenecid vermindert die Ausscheidung von Norfloxacin im Urin, beeinflusst aber nicht dessen maximale Serumkonzen­ tration. Theophyllin Bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin und Chinolonen wurde über erhöhte Theophyllin-Spiegel im Plasma berichtet. Vereinzelt wurden durch Theophyllin verursachte Nebenwirkungen auch bei gleichzeitiger Gabe von Norfloxacin und Theophyllin mitgeteilt. Deshalb sollte die Theophyllin-Konzentration im Plasma kontrolliert und gegebenenfalls die Dosierung von Theophyllin angepasst werden. Coffein Unter Chinolonen, einschließlich Norflox­ acin, kommt es zu einer Hemmung des Coffeinabbaus. Dies kann zu einer verringerten Ausscheidung und zu einer verlängerten Plasmahalbwertszeit von Coffein führen. Dies ist beim Konsum von Kaffee sowie bei der Einnahme von Coffein-haltigen Medikamenten (z. B. bestimmte Analgetika) zu beachten. Ciclosporin Berichtet wurde über einen CiclosporinAnstieg im Serum bei gleichzeitiger Gabe von Norfloxacin. Die Ciclosporin-Konzentration im Serum sollte deshalb überwacht werden und es sollte gegebenenfalls eine entsprechende Dosisanpassung durch­ geführt werden. Warfarin Chinolone, einschließlich Norfloxacin, können die Wirkung des oralen Antikoagulans Warfarin oder seiner Derivate (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) verstärken. Werden diese Arzneimittel gleichzeitig gegeben, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Gerinnungsparameter eingehend überwacht werden. Glibenclamid Die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen, einschließlich Norfloxacin, mit Glibenclamid (ein Sulfonylharnstoff) führte in seltenen Fällen zu schwerer Hypoglyk­ämie. Deshalb wird eine Überwachung des Blutzuckerspiegels bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen empfohlen. Hormonale Kontrazeptiva („Pille”) In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Antibiotika die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva („Pille”) in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nicht-hormonale Empfängnis-verhütende Maßnahmen anzuwenden. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) Bei gleichzeitiger Gabe von NSAR und Chinolonen – einschließlich Norfloxacin – kann das Risiko einer ZNS-Stimulation und einer Entwicklung von Krampfanfällen steigen. Daher sollte Norfloxacin bei Patienten, die NSAR erhalten, mit Vorsicht gegeben werden. Mycophenolsäure Bei kombinierter Gabe mit Norfloxacin und Metronidazol wurde bei gesunden Frei­ willigen eine verminderte Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure beobachtet. Fenbufen Untersuchungen an Tieren zufolge kann die gleichzeitige Gabe von Chinolonen mit Fenbufen zu Krampfanfällen führen. Die gleichzeitige Gabe von Chinolonen mit Fenbufen sollte deshalb vermieden werden. Verschiedene Präparate (Eisen-Präparate, Antazida und Produkte, die Magnesium, Aluminium, Calcium oder Zink enthalten) Calcium-Präparate, Multivitamin-Präparate, die Calcium enthalten oder andere Präparate, die Eisen oder Zink enthalten, sowie Antazida, Sucralfat oder Didanosin sollen nicht gleichzeitig mit NorfloxSandoz 400 mg eingenommen werden, weil es sonst zu einer verringerten Resorption von Norfloxacin mit der Folge erniedrigter Konzentration in Serum und Harn kommen kann. Dies gilt auch für orale Nährlösungen und größere Mengen von Molkereiprodukten (Milch oder flüssige Milchprodukte wie Joghurt). 2 2011-07_51002979.indd 2 21.07.2011 11:52:58 Fachinformation Norflox-Sandoz 400 mg Filmtabletten Norflox-Sandoz 400 mg sollte entweder 2 Stunden vorher oder mindestens 4 Stunden nach der Aufnahme solcher Produkte eingenommen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Norflox-Sandoz 400 mg darf Schwangeren nicht verordnet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Norfloxacin bei dieser Personengruppe vorliegen. Tierversuche haben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen ergeben. Norfloxacin, wie auch andere Chinolon-Antibiotika, hat in Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim noch nicht erwachsenen Organismus verursacht. Norfloxacin tritt in das Nabelschnurblut und das Fruchtwasser über. Stillzeit Während der Stillzeit darf Norflox-Sandoz 400 mg nicht verordnet werden, da nicht bekannt ist, ob Norfloxacin, wie andere Chinolon-Antibiotika, in die Muttermilch übergehen kann. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Norflox-Sandoz 400 mg kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Re­ aktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungs­beginn, Dosiserhöhung und eventuell bei Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Norfloxacin kann Schwindel und Benommenheit verursachen. Daher sollten Patienten wissen, wie sie auf Norfloxacin reagieren, bevor sie Auto fahren, Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die Aufmerksamkeit und Koordination erfordern. 4.8Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Exanthem, Juckreiz Selten: Photosensibilisierung Sehr selten: Erythema exsudativum multi­ forme, exfoliative Dermatitis, Stevens- Johnson-Syndrom, schwere Hautreaktionen, Lyell-Syndrom Selten: Myalgie, Arthralgie Sehr selten: Tendovaginitis, Tendinitis Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Leichte Magenbeschwerden, Bauchschmerzen und -krämpfe, Übelkeit Gelegentlich: Sodbrennen, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit Selten: Pankreatitis, Pseudomembranöse Colitis Unter Therapie mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Fluorochinolone und u. a. auch mit Norfloxacin wurden Entzündungen der Achillessehne beobachtet. Diese können zum Achillessehnenriss führen (siehe Abschnitt 4.4). Mögliche Demaskierung bzw. Verschlimmerung einer Myasthenia gravis ist möglich (siehe Abschnitt 4.4). Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Leberstörungen Selten: Ikterus Sehr selten: Hepatitis, cholestatischer Ikterus Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit, Parästhesien, Hypästhesie, Geschmacksstörung, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen Selten: Tremor Sehr selten: Polyneuropathie einschließlich Guillain-Barré-Syndrom, Krampfanfälle, Myoklonus Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression, Angstgefühl, Nervosität, Reizbarkeit, Euphorie, Halluzinationen, Verwirrtheit, Veränderungen der Stimmungslage Selten: psychische Störungen, Orientierungsstörungen Sehr selten: psychotische Reaktionen Herzerkrankungen Häufigkeit nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien und Torsades de Pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QTVerlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9) Gefäßerkrankungen Sehr selten: Vasculitis Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Dyspnö Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem, Petechien, hämorrhagische Bullae Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie Augenerkrankungen Gelegentlich: Sehstörung, vermehrter Tränenfluss Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Tinnitus Sehr selten: Hörverlust Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Arthritis Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie Selten: Thrombozytopenie Sehr selten: hämolytische Anämie (siehe Abschnitt 4.4), Agranulozytose Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: vaginale Candidiasis Sehr selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen Untersuchungen Häufig: Erhöhung von SGOT, SGPT und der alkalischen Phosphatase Gelegentlich: Erhöhung von Serumbilirubin, -harnstoff und -kreatinin Sehr selten: Erhöhung der Kreatinkinase (CK) Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein: Pseudomembranöse Colitis (selten) Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Norflox-Sandoz 400 mg in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/ Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, welche die Darmperistaltik hemmen, sollen nicht eingenommen werden. Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie) (selten) Die Therapie mit Norflox-Sandoz 400 mg muss sofort abgebrochen und die entsprechenden Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden (z. B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und gegebenenfalls Beatmung). Auftreten von (epilepsieähnlichen) Krampfanfällen (sehr selten) Die üblichen, entsprechenden Notfallmaßnahmen sind angezeigt (z. B. Atemwege freihalten, Gabe von Antikonvulsiva wie Diazepam oder Barbiturate). 3 2011-07_51002979.indd 3 21.07.2011 11:52:58 Fachinformation Norflox-Sandoz 400 mg Filmtabletten 4.9Überdosierung Erfahrungen mit Überdosierungen von Norfloxacin liegen bisher nicht vor. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte aufgrund des möglichen Auftretens einer QTIntervallverlängerung durchgeführt werden. 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe Norfloxacin ist ein bakterizid wirkendes Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. ATC-Code J01MA06 Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Norfloxacin beruht auf einer Störung der DNS-Synthese durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase) und Topoisomerase IV. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus Serumspitzenspiegel (Cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers bzw. von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der KonzentrationsZeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab. Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Norfloxacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: • Veränderung der Zielstrukturen: Der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Norfloxacin und anderen Fluorchinolonen besteht in Veränderungen der Topoisomerase II oder IV als Folge einer Mutation. • Andere Resistenzmechanismen führen zu einer Erniedrigung der Konzentration von Fluorchinolonen am Wirkort. Hierfür verantwortlich sind eine verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer verringerten Bildung von Porinen oder eine erhöhte Ausschleusung aus der Zelle durch Effluxpumpen. • Übertragbare, plasmidkodierte Resistenz wurde bei Escherichia coli und Klebsiella spp. beobachtet. Es besteht partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Norfloxacin mit anderen Fluor­ chinolonen. Grenzwerte Die Testung von Norfloxacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte Erreger Sensibel Resistent Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l Nicht speziesspezi- ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l fische Grenzwerte* * Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Norfloxacin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin anzustreben. Staphylococcus aureus (Methicillin resistent) Streptococcus agalactiae Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Clostridium difficile Andere Mikroorganismen Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Ciprofloxacin. ° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. $ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich. & Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate < 10 %, sonst ≥ 10 %. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2010): Resorption Nach oraler Gabe wird Norfloxacin rasch resorbiert. Bei gesunden Probanden werden mindestens 30 – 40 % einer oral verabreichten Dosis resorbiert. Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus saprophyticus ° Verteilung Innerhalb von 1 – 1,5 h nach oraler Gabe von 400 mg Norfloxacin wurden Serumspiegel zwischen 0,84 und 1,64 mg/l gemessen. Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) lag zwischen 0,75 und 2,0 h. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden dosisunabhängig im Mittel 3 – 4 h. Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Proteus vulgaris Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen) ° Serratia marcescens Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung ­darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus faecalis ° $ Staphylococcus aureus (Methicillin sensibel) ° Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Campylobacter jejuni ° $ Citrobacter freundii Escherichia coli & Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae ° Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa ° Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus faecium In verschiedenen Körperflüssigkeiten und -geweben wurden 1 – 4 h nach Gabe von zwei Dosen von 400 mg Norfloxacin mittlere Konzentrationen in einem Bereich von 1,6 – 7,3 µg/g gemessen. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt ca. 223 ± 97 l. Proteinbindung Bei einer Konzentration von 2,5 mg/l in Humanserum wird Norfloxacin zu etwa 13,8 % an Plasmaproteine gebunden. Elimination Aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiertes Norfloxacin wird sowohl durch Metabolisierung als auch durch renale und biliäre Exkretion eliminiert. Nach einmaliger Gabe von 400 mg Norfloxacin finden sich durchschnittliche Werte von 278 µg, 773 µg und 82 µg Norfloxacin pro g Faeces nach 12, 24 bzw. 48 Stunden. 4 2011-07_51002979.indd 4 21.07.2011 11:52:58 Fachinformation Norflox-Sandoz 400 mg Filmtabletten Die renale Ausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion, wie u. a. aus der hohen renalen Clearance von ca. 236 ± 56 ml/min und der Hemmung der Ausscheidung durch Probenecid hervorgeht. Die Gesamtkörper-Clearance liegt bei 506 ± 211 ml/min. Bei gesunden Erwachsenen lagen die nach oraler Einmalgabe von 400 mg in den Sammelurinproben 1 – 2, 3 – 4, 6 – 8, 8 – 12 und 12 – 24 Stunden p.a. gemessenen Norflox­ acin-Konzentrationen bei durchschnittlich 417, 211, 100, 47 bzw. 22 mg/l. Bei nierengesunden erwachsenen Probanden werden nach einmaliger bzw. wiederholter Verabreichung von 400 mg p.o. ca. 25 – 40 % der Dosis im Urin wiedergefunden. An Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde Norfloxacin bis in den maternaltoxischen Dosisbereich geprüft. Bei CynomolgusAffen und Kaninchen war die Anzahl der lebensfähigen Feten bei 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg herabgesetzt. Dosis- oder sub­ stanzabhängige Missbildungen wurden nicht beobachtet. Untersuchungen zur Fertilität und zur Periund Postnataltoxizität zeigten keine nachteiligen Auswirkungen. Bei gesunden älteren Probanden (65 – 75 Ja­ hre; altersentsprechend normale Nierenfunktion) wird Norfloxacin entsprechend der in dieser Altersgruppe physiologisch verminderten Nierenfunktion langsamer ausgeschieden. Die Resorption der Sub­ stanz bleibt allem Anschein nach unbeeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit betrug bei geriatrischen Patienten bei einer Dosierung von 400 mg/Tag 2,7 – 3,5 h und bei einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich 5,3 – 5,4 h. Norfloxacin erscheint im Urin als unver­ änderte Substanz sowie in Form von sechs aktiven Metaboliten, deren antibakterielle Wirksamkeit geringer ist als die der Mutter­ substanz. Die ausgeschiedene Substanz liegt zu über 70 % in unmetabolisierter Form vor. Die antibakterielle Wirksamkeit von Norflox­ acin wird von Änderungen des pH-Werts des Urins nicht beeinflusst. Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Nach einer Einzeldosis von 400 mg steht Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min x 1,73 m2 in ähnlichem Umfang wie bei gesunden Probanden zur Verfügung. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min x 1,73 m2 ist die renale Norfloxacin-Exkretion deutlich vermindert. Die Eliminationshalbwertszeit von Norfloxacin lag bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 80, 10 – 29 bzw. unter 10 ml/min x 1,73 m2 bei durchschnittlich 4,4; 6,6 bzw. 7,6 h. Die Serum-Spitzenkonzentrationen von Norfloxacin werden bei bestehender Niereninsuffizienz allem Anschein nach nicht beeinflusst. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Wie bei anderen Chinolonen kam es auch unter Norfloxacin-Einwirkung bei unreifen Tieren zu Arthropathien. 6.2Inkompatibilitäten Keine bekannt 6.3Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Keine 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Packungen mit 6, 10, 20, und 50 Film­ tabletten Norfloxacin ist in Fruchtwasser und Nabelschnurblut nachweisbar. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen Chinolon-Antibiotika werden in die Muttermilch ausgeschieden. Potenzielle kataraktogene Wirkung Untersuchungen auf eine potenzielle kataraktogene Wirkung nach Norfloxacin-Exposition liegen nicht vor. Da während der bisherigen therapeutischen Anwendung keine entsprechenden unerwünschten Wirkungen bekannt geworden sind, sind diese z. Zt. auch nicht erforderlich. Kanzerogenität Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Norfloxacin. Genotoxizität Norfloxacin kann durch Hemmung von Topoisomerasen in Säugerzellen genotoxisch wirken. Dieser Effekt hat einen Schwellenwert, der beim therapeutischen Einsatz nicht überschritten wird. 7. Inhaber der Zulassung Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen 8. Zulassungsnummer 39788.00.00 9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung 05.05.2003/07.12.2007 10. Stand der Information Mai 2011 11. Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig Für den Bereich Photomutagenität/Photokanzerogenität liegen keine Daten zu Norfloxacin vor. Daten zu anderen Fluorchinolonen lassen eine schwache photomutagene bzw. phototumorigene Wirkung von Norfloxacin in vitro bzw. im Tierversuch vermuten. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1Liste der sonstigen Bestandteile Croscarmellose-Natrium hochdisperses Siliciumdioxid Hypromellose Lactose-Monohydrat Macrogol 4000 Magnesiumstearat (Ph.Eur.) mikrokristalline Cellulose Propylenglycol Talkum Titandioxid (E 171) Hinweis für Diabetiker 1 Filmtablette enthält weniger als 0,01 BE. 5 2011-07_51002979.indd 5 21.07.2011 11:52:59
