Ösophagus-Plattenepithelkarzinom

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MANUALGastrointestinale Tumoren
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© 2010 by Tumorzentrum München und W. Zuckschwerdt Verlag München
Ösophagus-Plattenepithelkarzinom
C. Meyer zum Büschenfelde, A. Meining, R. Langer, U. Ganswind, M. Hartel,
R. Kopp und H. Geinitz
Epidemiologie
Risikofaktoren
Tumoren der Speiseröhre stellen eine in
Deutschland relativ seltene Tumorerkrankung
dar. Jedes Jahr erkranken etwa 3880 Männer
und 1050 Frauen an diesem Tumor. Dies entspricht einem Anteil von weniger als 1,7 % aller
bösartigen Tumorerkrankungen bei Männern
und 0,5 % bei Frauen (Abbildung 1). Nicht nur
die Inzidenz ist bei Männern um das 4-Fache höher als bei Frauen, zudem tritt die Erkrankung
bei Männern im Durchschnitt deutlich früher als
bei Frauen auf. Das durchschnittliche Erkrankungsalter beträgt bei Männern 65 Jahre, während Frauen im Durchschnitt mit 70 Jahren erkranken. Im Gegensatz zum niedrigen Anteil an
der Inzidenzrate liegt der Anteil an tumorbedingter Mortalität in etwa doppelt so hoch (Männer 3,1 %, Frauen 1 %). Ein Grund für die hohe
Mortalitätsrate ist, dass Ösophaguskarzinome
nach wie vor in über 70 % der Fälle in den fortgeschrittenen Stadien UICC III und IV diagnostiziert werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate für
die Gesamtheit der Ösophaguskarzinompatienten liegt entsprechend niedrig bei zirka 5 %.
Klassische Risikofaktoren für die Entstehung
eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus
stellen vor allem exogene Noxen wie hochprozentiger Alkohol- und Nikotinabusus dar. Die
Kombination beider Faktoren zeigt dabei einen
synergistischen Effekt. Darüber hinaus scheinen
Mangelernährung sowie die fehlende Aufnahme
von Obst und Gemüse das Risiko zusätzlich zu
erhöhen. Umgekehrt soll die Aufnahme von
Obst und Gemüse (Vitamin C, Beta-Karotin) einen protektiven Einfluss haben. Die Einnahme
heißer Getränke wiederum erhöht das Ösophaguskarzinomrisiko [1]. Weiterhin tritt das ösophageale Plattenepithelkarzinom gehäuft bei
Patienten mit Plummer-Vinson-Syndrom, Zöliakie, Sklerodermie, perniziöser Anämie, in Ösophagusdivertikeln sowie nach vorangegangener
Säure- bzw. Laugenverätzung des Ösophagus
auf. Ein erhöhtes Risiko besteht auch nach
Strahlentherapie des Halses oder des Thorax.
Bezüglich der Rolle von humanen Papillomviren
bei der Entstehung des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms gibt es widersprüchliche Untersuchungsergebnisse, wobei auch hier von bedeutsamen regionalen Unterschieden auszugehen ist.
Tylosis palmaris et plantaris ist eine seltene, familiär gehäuft auftretende Hauterkrankung, die
mit einer über 90 %igen Inzidenz des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms einhergeht.
Weiterhin weist das Plattenepithelkarzinom des
Ösophagus deutliche regionale Unterschiede
auf. Regionen mit sehr hohen Inzidenzraten
(200 Neuerkrankungen pro Jahr und 100 000
Einwohner) liegen unter anderem im Iran, Zentralchina und Südafrika. Innerhalb Europas treten Plattenepithelkarzinome gehäuft in Nordwest-Frankreich sowie in Norditalien auf.
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Bis zur Entwicklung eines invasiven Plattenepithelkarzinomes des Ösophagus bedarf es nach
heutiger Auffassung mehrerer Schritte. Hierbei
entwickelt sich das normale ösophageale Plattenepithel über Zwischenstufen (Basalzellhyperplasie und intraepitheliale Neoplasie) in das
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8
15
6
10
4
5
2
0
0
> 85
Männer
80–<85
75–<80
70–<75
Altersverteilung (%)
65–<70
60–<65
55–<60
50–<55
45–<50
40–<45
35–<40
30–<35
25–<30
20–<25
15–<20
Alter bei Diagnose (Jahre)
Altersverteilung (%)
Durchschnittl. jährliche altersspezifische Inzidenz (je 100.000)
40
Frauen
Altersspez. Inzidenz (je 100.000)
Abbildung 1. Altersverteilung und altersspezifische Inzidenz
eigentliche invasive Plattenepithelkarzinom.
Entsprechend ihrer Häufigkeit werden intraepitheliale Neoplasien wesentlich häufiger in
Hochrisikoregionen als in Niedrigrisikoregionen
gesehen. Darüber hinaus finden sich in der Nachbarschaft von invasiven Plattenepithelkarzinomen in bis zu 20 % der Fälle plattenepitheliale
intraepitheliale Neoplasien. Epidemiologische
Follow-up-Untersuchungen zeigen eine Erhöhung des Risikos für eine spätere Entstehung des
invasiven Plattenepithelkarzinoms bei einer
niedriggradigen intraepithelialen Neoplasie um
den Faktor 2 und bei einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie um den Faktor 60–70.
Anatomie
Plattenepithelkarzinome des Ösophagus werden
aufgrund therapeutischer Überlegungen (vor allem aus Sicht der modernen Chirurgie), anhand
des Bezugs zum Tracheobronchialsystem eingeteilt. Es werden rein zervikale Karzinome, Kar-
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zinome mit Bezug zum Tracheobronchialsystem
(suprabifurkale Karzinome) und Karzinome unterhalb der Trachealbifurkation (infrabifurkale
Karzinome, auch ohne Kontakt zum linken
Hauptbronchus) unterschieden (Abbildung 2).
Während selbst lokal fortgeschrittene infrabifurkale Karzinome nahezu fast immer primär resektabel erscheinen, gelingt dies bei Tumoren an
der Trachealbifurkation und proximal davon
aufgrund der engen Nachbarschaft zwischen
Ösophagus und Trachea bzw. linkem Hauptbronchus häufig nicht im Sinne einer kurativen
R0-Resektion.
Pathologie, Typisierung, Ausbreitungsstadien
(TNM-Klassifikation)
Definition, Morphologie
Entsprechend der derzeit gültigen WHO-Klassifikation wird der Tumor als maligner epithelialer
Tumor mit plattenepithelialer Zelldifferenzie-
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Untergruppe
zervikales
Ösophaguskarzinom
18 cm
3
ThoraxApertur
24 cm
TrachealBifurkation
40 cm
Kardia
unterhalb
oberhalb
Ösophagus-Plattenepithelkarzinom
Abbildung 2. Klassifikation der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus nach topographischen Gesichtspunkten.
rung definiert [2]. Frühkarzinome sind Tumoren,
deren Infiltration auf die Mukosa und Submukosa begrenzt ist, unabhängig von dem Vorliegen von Lymphknotenmetastasen, was bereits
bei ungefähr 5 % der Mukosakarzinome beobachtet wird. Im Gegensatz dazu liegt das Risiko
für Lymphknotenmetastasen bei Tumoren, die
die Submukosa infiltrieren, bereits bei 35 %. In
China und in Japan wird die Bezeichnung Frühkarzinom für Tumoren verwendet, die nicht tiefer als die Sumukosa infiltrieren und nicht metastasiert haben. Karzinome, die die Submukosa
überschreiten, werden als lokal fortgeschritten
bezeichnet. Das auf die Mukosa oder Submukosa beschränkte Frühkarzinom kann hinsichtlich seiner Wuchsform in Anlehnung an das Magenfrühkarzinom klassifiziert werden. Es werden
Tumoren mit exophytischem Wachstum, flachem Wachstum oder exkaviertem Wachstum
unterschieden. Diese Klassifikation hat insbesondere in der Therapieplanung vor einer endoskopischen Mukosaresektion (EMR) Relevanz,
da es Hinweise darauf gibt, dass polypöse und
exkavierte Tumoren häufiger als flache Tumoren bereits die Submukosa infiltriert haben und
damit für eine EMR nicht in Betracht kommen.
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Bei fortgeschrittenen Tumoren werden drei verschiedene Wachstumsformen unterschieden,
das
– polypöse Karzinom mit scharfer Abgrenzung
von der Umgebung und einer überwiegend
exophytische Wachstumskomponente
– ulzeröse Karzinom mit überwiegend intramuralem Wachstum, zentraler Ulzeration und
erhabenen Ulkusrändern
– infiltrative Karzinom, ebenfalls mit dominant
intramuralem Wachstum und einer unscharfen Abgrenzung zur Umgebung; diese Form
ist die seltenste, allerdings häufig mit tumorbedingten Ösophagusstenosen assoziiert.
Die Graduierung der Plattenepithelkarzinome
des Ösophagus basiert auf den Parametern Mitoseaktivität, nukleäre Polymorphie und Grad
der Differenzierung [2, 3].
Seltene histologische Varianten der Graduierung sind:
– verruköse Plattenepithelkarzinome
– Spindelzellkarzinome
– basaloide Plattenepithelkarzinome
Für die Klassifikation der Tumorregression nach
neoadjuvanter Therapie sollte nach entsprechender histopathologischer Aufarbeitung das
von Becker et al. 2003 für Magenkarzinome beschriebene Regressionsgrading verwendet werden, das sich auch für Plattenepithelkarzinome
des Ösophagus als prognostisch relevant erwiesen hat [4, 5].
Lokalisation und Ausbreitung
Die meisten ösophagealen Plattenepithelkarzinome treten im mittleren und unteren Ösophagusdrittel auf, das obere Drittel ist nur in
10–15 % der Fälle betroffen. Die direkte Ausbreitung des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms betrifft zunächst die Wandschichten der
Speiseröhre und anschließend die angrenzenden
Organe und Gewebe (Mediastinum, Tracheobronchialsystem, Lungen, Aorta, Perikard und
Herz).
Metastasen sind am häufigsten in regionären
Lymphknoten lokalisiert. Das Risiko für Lymphknotenmetastasen steigt von 5 % bei Mukosakarzinomen auf über 30 % bei Submukosakarzi-
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nomen bis zu über 80 % bei organüberschreitend
wachsenden Karzinomen. Entsprechend ihrer
Primärlokalisation metastasieren Karzinome des
oberen Ösophagusdrittels in der Regel zunächst
in zervikale und mediastinale Lymphknoten,
während Tumoren des mittleren Drittels vorwiegend in die mediastinalen und oberen gastrischen Lymphknoten metastasieren. Karzinome
des unteren Ösophagusdrittels metastasieren in
die unteren mediastinalen und abdominellen
Lymphknoten. Eine Tumorinfiltration von Blutund Lymphgefäßen kann bereits in frühen Tumorstadien erfolgen. Die Prävalenz steigt signifikant mit zunehmender Tiefeninfiltration des
Primärtumors an mit Lymphangiosis-carcinomatosa-Raten von zirka 30 % bei T1/2-Tumoren im
Vergleich zu knapp 50 % bei T3/4-Tumoren. In
diesem Zusammenhang ist auch die intraösophageale Metastasierung als besondere Form
der Tumorausbreitung zu nennen, die ihren Ausgang von einem Tumorzellwachstum in submukösen Lymphgefäßen nimmt. Dies kann bei bis
zu 30 % der fortgeschrittenen Karzinome, zu einem geringen Prozentsatz (zirka 5 %) aber auch
bei Frühkarzinomen, beobachtet werden.
Eine Fernmetastasierung zeigt sich am häufigsten in den Lungen und der Leber.
Prognostische und prädiktive Faktoren
Der wichtigste Prognosefaktor für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus ist das Tumorstadium (UICC-TNM). In Tabelle 2 ist die neue
TNM-Klassifikation, in Tabelle 3 die Einteilung
der UICC und in Tabelle 4 diejenige der AJCC
dargestellt. Die 5-Jahres-Überlebensraten in
Abhängigkeit des Tumorstadiums betragen
42 % im Stadium I, 29 % im Stadium II, 15 % im
Stadium III und 3 % im Stadium IV. Neben der
Tabelle 1. Grading der Ösophaguskarzinome.
GX
Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1
Gut differenziert
G2
Mäßig differenziert
G3
Schlecht differenziert
G4
Undifferenziert
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4
von der UICC vorgesehenen Dokumentation
des Nodalstatus (pN-Kategorie) wurde auch die
Ratio aus metastatisch befallenen Lymphknoten
und der Gesamtzahl der untersuchten Lymphknoten am Ösophagektomiepräparat als prognoserelevanter Faktor vorgeschlagen. Als gesichert anzusehen ist neben dem Tumorstadium
auch der prognostische Einfluss des Residualtumorstatus (R-Klassifikation), soweit es sich um
eine Infiltration des oralen bzw. des aboralen
Absetzungsrandes handelt. Kontrovers diskutiert wird dagegen die prognostische Bedeutung
einer Infiltration des zirkumferenten Resektionsrandes. Neben den genannten Prognosefaktoren gilt der Nachweis von Blut- und
Lymphgefäßinvasionen als prognostisch relevant. Die Proliferationsrate der Tumorzellen
und DNA-Ploidie zeigten in Studien keinen reproduzierbar signifikanten prognostischen Wert.
Ebenso hat sich die Tumordifferenzierung (Grading) nicht als prognostisch signifikant herausgestellt.
Obwohl in den letzten Jahren eine Vielzahl von
Untersuchungen zu Aberrationen von Genen
Tabelle 2. TNM-Klassifikation.
Tis
Carcinoma in situ /high-grade dysplasia
T1
lamina propria or submucosa
T1a lamina propria or muscularis
mucosae
T1b submucosa
T2
muscularis propria
T3
adventitia
T4
adjacent structures
T4a pleura, pericardium, diaphragm,
or adjacent peritoneum
T4b other adjacent structures, e.g. aorta,
vertebral body, trachea
N0
no regional lymph node metastasis
N1
1 to 2 regional lymph nodes
N2
3 to 6
N3
> 6 (N1 was site dependent)
M
distant metastasis
M1
distant metastasis (M1a, b were site dependent)
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Ösophagus-Plattenepithelkarzinom
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Tabelle 3. Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms (UICC).
Stadium IA
T1
N0
M0
Stadium IB
T2
N0
M0
Stadium IIA
T3
N0
M0
Stadium IIB
T1, T2
N1
M0
Stadium IIIA
T4a
T3
T1, T2
N0
N1
N2
M0
Stadium IIIB
T3
N2
M0
Stadium IIIC
T4a
T4b
jedes T
N1, N2
jedes N
N3
M0
Stadium IV
jedes T
jedes N
M1
aus der Gruppe der Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren, von Transkriptionsfaktoren,
zellzyklusregulierenden Genen, Zelladhäsionsmolekülen oder Regulatoren der Apoptose
durchgeführt wurden, hat sich bislang kein molekularer Parameter als prognostisch relevanter
Biomarker herauskristallisiert. Gleiches gilt für
die Thematik der Prädiktion des Ansprechens
auf R/CTX. Auch hier konnte bislang kein molekularer Marker identifiziert werden, der das Ansprechen auf eine RCTX sicher vorhersagen
konnte [6].
Klinik, Diagnostik und Staging
Das Leitsymptom von Karzinomen des Ösophagus ist die Dysphagie oder Odynophagie. Im
Frühstadium ist der Tumor jedoch asymptomatisch, sodass bei Diagnosestellung meistens bereits ein fortgeschrittenes Stadium mit disseminierter Erkrankung vorliegt. Frühe Tumorstadien
werden daher eher zufällig im Rahmen einer
Endoskopie zur Abklärung anderer Symptome
oder im Rahmen von Staging-Untersuchungen
bei Karzinomen des Mund-Kiefer-Bereiches
oder des Larynx detektiert. Eine „Screeninguntersuchung“ von Risikogruppen (überdurchschnittlich hoher Alkohol- und Nikotinkonsum)
kann bei vergleichsweise geringer Tumorinzidenz derzeit nicht allgemein empfohlen werden.
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Zum Nachweis eines Plattenepithelkarzinoms
des Ösophagus ist die videoendoskopische Untersuchung mit gezielter Biopsie obligat. Bei
Vorliegen einer hochgradigen, auch mit einem
Pädiatergastroskop nicht passierbaren malignen
Stenose ist die Zangenbiopsie aus dem proximalen Tumorbereich, gegebenenfalls in Kombination mit einer Bürstenzytologie zum Karzinomnachweis, sinnvoll. Durch endoskopische
Färbung mit Lugol’scher Lösung kann die Ausbeute neoplastischer Läsionen um zirka 30 %
erhöht werden (neoplastisches Gewebe ist glykogenarm und wird somit nicht angefärbt). Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass neben malignen Veränderungen auch entzündliche
Schleimhautveränderungen von der Färbung
ausgespart bleiben, die Spezifität der Chromoendoskopie mit Lugol’scher (Jodalkali) Lösung
folglich relativ niedrig ist. Neue endoskopische
Verfahren wie das Narrow-Band-Imaging (NBI)
zielen darauf ab, durch digitale Änderung des
Farbspektrums eine bessere Darstellung von
Kapillargefäßen zu ermöglichen und somit die
im Rahmen der Karzinogenese auftretende Neovaskularisierung als diagnostisches Kriterium
zur Detektion früher Plattenepithelneoplasien
zu nutzen. Wenige Studien zu diesem Thema bestätigen diesen Ansatz [7]. Falls vorhanden, sollten diese Verfahren daher genutzt werden.
Für eine optimale Therapieplanung ist ein exaktes Staging des Karzinoms Voraussetzung
(Tabelle 4). Dieses beinhaltet zunächst die
Endosonographie zur Klärung der Tumorinfiltrationstiefe und des lokoregionären Lymphknotenstatus. Die diagnostische Treffsicherheit der
Endosonographie in der Vorhersage des T-Stadiums liegt hierbei bei zirka 80–90 %. Kann die
Tumorstenose mit dem Ultraschallendoskop
nicht passiert werden, so muss von einem lokal
fortgeschrittenen Tumor (mindestens T3-Stadium) ausgegangen werden. Bei diskreten Befunden sollte mittels Endosonographie versucht
werden, zu unterscheiden, ob der Tumor bereits
die Submukosa infiltriert oder sich noch im
Stadium T1a befindet und somit einem endoskopischen Therapieverfahren (siehe unten) prinzipiell zugänglich ist. Die Abklärung von Fernmetastasen erfolgt neben der körperlichen
Untersuchung mit Fokus auf tastbare Lymphknoten mittels Computertomographie des Tho-
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