Hepatozelluläres Karzinom
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Gastrointestinale Onkologie Priv.-Doz. Dr. Jörg Trojan Medizinische Klinik 1 Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Gastroenterologie Zunehmende Inzidenz gastrointestinaler Tumoren Gastrointestinale Onkologie Kolorektales Karzinom Magenkarzinom (gastroösophagealer Übergang) Ösophaguskarzinom Pankreaskarzinom Hepatobiliäre Karzinome (hepatozelluläres Karzinom, Gallenblasen-/cholangiozelluläres Karzinom) Seltene Tumoren: Dünndarmkarzinom, Papillenkarzinom, neuroendokrines Karzinom (NET), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Tumorstaging: TNM und UICC-Stadien TNM-Stadien: Tumorausbreitung lokal: T1 Muscularis/Submukosa, T2 Muscularis infiltriert, T3 Muscularis durchbrochen, T4 Nachbarorgan infiltriert Nodalstatus: N0, N1 (lokale LKs) und N2 (regional) Metastasenstatus: Mx, unsicher, M0 und M1 Therapiekontext: cT cN cM (klinisches Stadium) pT pN pM (pathologisches Stadium) ypT ypN ypM (pathologisches Stadium nach neoadjuvanter Therapie) UICC-Stadien Stadium I: T1 und 2, N0 und M0 Stadium II: T3 und T4, N0 und M0 Stadium III: jedes T, N1 und M0 Stadium IV: jedes T, jedes N, M1 Kolorektales Karzinom Inzidenz in Deutschland > 71.000 Neuerkrankungen/Jahr dritthäufigste tumorassoziierte Todesursache Normale Schleimhaut 20% Adenom Latenz 5-20 Jahre Gesundheitsberichterstattung des Bundes, http://www.gbe-bund.de 70% Latenz 5-15 Jahre Karzinom Kolorektales Karzinom Stadieneinteilung Kolorektales Karzinom Prognose: stadienabhängiges Überleben Stadium I 1 Stadium II 0,8 Stadium III 0,6 0,4 0,2 Stadium IV 0 0 1 2 3 4 5 6 Jahre nach Diagnose Winawer SJ et al., N Engl J Med 1992 7 8 9 10 Kolorektales Karzinom Früherkennung Fiberoptische Koloskopie Fäkales okkultes Blut VorsorgeKoloskopie neg. pos. 1965 1993 2002 2008 Oshiba et al., Gastroenterol Endosc 1965; Mandel et al., N Engl J Med 1993; Trojan et al., Z Gastroenterol 2002 Früherkennung Polypektomie mittels Diathermieschlinge Kolorektales Karzinom Früherkennung: Empfehlungen (S3-Leitlinie) Screening-Methoden: jährlicher Okkultbluttest (FOBT) ab 50 Jahre (Grad der Empfehlung: A, Evidenz: 1-a) zusätzliche Sigmoidoskopie ab 50 Jahre alle 5 Jahre (Grad der Empfehlung: A, Evidenz: 3-b) Koloskopie ab 55 Jahre, Wiederholung nach 10 Jahren (Grad der Empfehlung: A, Evidenz: 3-b) „Die komplette Koloskopie besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität für das Auffinden eines KRK und von Adenomen und sollte daher als Standardverfahren empfohlen werden. Bei unauffälligem Befund sollte die Koloskopie nach 10 Jahren wiederholt werden. Bei Teilnahme am Koloskopiescreening erübrigt sich das FOBT-Screeningverfahren.“ Schmiegel W et al., Z Gastroenterol 2008 Kolorektales Karzinom Früherkennung: „Goldstandard“ Koloskopie Polypektomie senkt die Inzidenz für ein KRK um 66-90% (Citarda F et al., Gut 2001; Winawer SJ et al., N Engl J Med 1993) Bei negativer Indexkoloskopie: Inzidenz für Neoplasie nach 5,5 Jahren < 1% (invasive Karzinome: 0%) (Rex DK et al., Gastroenterologie 1996) Protektiver Effekt hält wahrscheinlich 10 Jahre (Brenner H et al., Br J Cancer 2001) Schmiegel W et al., Z Gastroenterol 2008 Kolorektales Karzinom Früherkennung: Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie Prospektive online Daten-Erfassung von 280 gastroenterologischen Praxen in Deutschland (10/2003 - 7/2005) 109.989 Vorsorge-Koloskopien, 43% Männer Adenome 20,1%, fortgeschrittene Adenome (≥ 10 mm, villös oder hochgradige Dysplasie) 6,1% und invasive Karzinome 0,7% Tumorstadien: UICC I 48%, UICC II 22% Komplikationen: kardiopulmonal 0,1%, Perforationen 0,02%; Polypektomien: Blutungen 0,79%, operationspflichtige Blutungen 0,04%, Perforationen 0,1%; keine Todesfälle Sieg A et al., Dtsch Med Wochenschr 2006 Kolorektales Karzinom Vorsorge-Koloskopie: Kontroll-Intervall Follow-up-Kohortenstudie bei 3121 asymptomatischen Personen nach Indexkoloskopie, Kontrolle nach 5,5 Jahren in 13 VA Medical Centers (02/1994 - 01/1997) Fortgeschrittene Adenome: 2% der Personen mit unauffälliger Indexkoloskopie 5% der Personen mit Baseline-Adenom < 10 mm 12% der Personen mit > 3 Baseline-Adenomen 16-17% der Personen mit Baseline-Fortgeschrittenem Ademon 35% der Personen mit Baseline invasivem Karzinom Risiko-adaptierte Nachsorge Lieberman DA et al., Gastroenterology 2007 Kolorektales Karzinom Früherkennung: Kosten-Effektivität (Markov-Model) Hypothetische 50-jährige US-Population, Screening-Compliance 60% Screening-Methode Lebenszeitkosten/ Teilnehmer [$] KRK-Reduktion [%] Sigmoidoskopie (55 J.) 1070 14 Sigmoidoskopie alle 10 Jahre 1218 28 Koloskopie (55 J.) 1312 27 FOBT 1584 39 Koloskopie alle 10 Jahre 2028 58 Frazier AL et al., JAMA 2000 Kolorektales Karzinom Früherkennung: aktuelle Entwicklungen Fiberoptische Koloskopie Fäkales okkultes Blut VorsorgeKoloskopie Konfokale Virtuelle LaserKoloskopie Endoskopie Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (LZW)“ benötigt. Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (LZW)“ neg. pos. Neue endoskopische Techniken 1965 1993 2002 2008 Oshiba et al., Gastroenterol Endosc 1965; Mandel et al., N Engl J Med 1993; Trojan et al., Z Gastroenterol 2002; Kiesslich et al., Gastroenterology 2004; Vucelic et al., Gastroenterology 2006; Kim et al., N Engl J Med 2007 Kolorektales Karzinom Früherkennung: neue endoskopische Techniken NeoGuide Navigator-System Weniger Schleifenbildung = erhöhte Patientenakzeptanz (Pilot) (Eickhoff A al., Am J Gastroenterol 2007) konventionell Aer-O-Scope-Technik (Vucelic B et al., Gastroenterology 2006) CathCam-Technik (Fritscher-Ravens A et al., Endoscopy 2006) NeoGuide Kolorektales Karzinom Früherkennung: alternative Strategien CT Colonography versus Colonoscopy for the Detection of Advanced Neoplasia Prospektiver monozentrischer Vergleich zweier ScreeningProgramme: CT-Kolonographie (n=3120) versus Koloskopie (n=3163) Primäres Zielkriterium: Detektierung fortgeschrittener Adenome CT-Kolonographie: n=123 (4%) Koloskopie: n=121 (4%) Koloskopie nach CT-Kolonographie: n=246 (8%) Polypektomien: Kim DH et al., N Engl J Med 2007 CT-Kolonographie: 561 Koloskopie: 2434 (7 Perforationen) Kolorektales Karzinom Früherkennung: alternative Strategien Cost-Effectiveness of Colorectal Cancer Screening with Computed Tomography Colonography The Impact of Not Reporting Diminutive Lesions Hypothetische Kohorte von 100.000 50-jährigen Menschen Screening-Methode Kosten/gewonnenem Lebensjahr [$] CT-Kolonographie - Koloskopie nur bei Polypen ≥ 6 mm 4361 CT-Kolonographie - Koloskopie bei Polypen jeglicher Größe 7138 Sigmoidoskopie 7407 Koloskopie 9180 Pickhardt PJ et al., Cancer 2007 Kolorektales Karzinom Diagnostik und Therapie Leitsymptome: veränderte Stuhlgewohnheiten, okkulter Blut im Stuhl, evtl. Appetitlosigkeit/Gewichtsverlust/Schmerzen Tumorbiologie: Adenom-Karzinom-Sequenz => Entstehung Polyp bis Progression zu invasivem Karzinom > 10 Jahre Früherkennung: ab 50. Lj. jährlich Stuhltestung auf okkultes Blut, ab 55. Lj. Koloskopie, Wiederholung nach 10 Jahren; bei familiärer Belastung/Risikogruppen frühzeitiger Beginn Diagnostik: komplette Koloskopie, CT/Sonographie Abdomen, Röntgen-Thorax, Tumormarker (CEA) Therapie: Stadium I: Operation Stadium II: neoadjuvante Radiochemotherapie (Rektum), evtl. adjuvante Chemotherapie (Kolon) Stadium III: neoadjuvante Radiochemotherapie (Rektum), adjuvante Chemotherapie Stadium IV: Operation (ggf. auch resektable Lebermetastasen) palliative Chemotherapie Kolorektales Karzinom FAP und HNPCC FAP (familiäre adenomatöse Polyposis, „Gardner-Syndrom“) ca. 1:10.000 Einwohner (inkl. attenuierte FAP) Kolonkarzinomrisiko >95% (obligat) Genetik: autosomal dominant, Keimbahnmutation des APC-Gens (selten MYH) Manifestation: Kolon, Rektum und duodenale (periampulläre) Adenome; mesenteriale Desmoide Beginn der Früherkennung: ab 10.-12. Jahre jährlich Sigmoidoskopie bzw. bei Polyposis Koloskopie Kolorektales Karzinom FAP und HNPCC HNPCC (hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom, „Lynch-Syndrom“) ca. 1600 Neuerkrankungen/Jahr Kolonkarzinomrisiko ca. 80% Genetik: autosomal dominanter Erbgang (Keimbahnmutation DNA-Reparatur-Gene hMLH1, hMSH2 oder hMSH6), Genetische Instabilität (Mikrosatelliteninstabilität) Klinische Kriterien (Amsterdam): 3 Familienangehörige aus 2 Generationen mit einem Kolon/Rektum-, Endometrium-, Dünndarm oder Urothelkarzinom 1 Patient mit der Diagnose eines HNPCC-assoziierten Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr erkrankt ein Betroffener mit 2 anderen erstgradig verwandt Ausschluß FAP • Früherkennung: ab dem 25. Lebensjahr jährliche Koloskopie, Sonographie Abdomen, gynäkologische Untersuchung/ transvaginaler US, Urinzytologie (alle 3 Jahre ÖGD nur bei familiär gehäuften Magenkarzinomen) Fluorescense Units 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 1000 0 Normal 2000 0 Tumor 3000 0 Normal 3000 Tumor 0 500 0 500 0 Normal Tumor BATBAT-26 BATBAT-40 D2S123 Kolorektales Karzinom Entwicklung der palliativen Chemotherapie Überlebenszeit [Mon.] vor 1980 - 1990 - 1998 1999 - 2004 Zukunft 30 25 20 14-17 12-15 15 10 15-23 10-12 5-6 5 Best Supportive 5-FU/FA Care Bolus (Mayo) 5-FU/FA 24h Mayo plus 5-FU/FA 24h plus Irinotecan plus Oxaliplatin (LV5FU2, neue /Irinotecan Substanzen Ardalan/ AIO) Zielgerichtete Substanzen Mabs und Nibs Cetuximab, Bevacizumab, Catumaxomab,Sorafenib, Erlotinib, Imatinib, Sunitinib u.a. Tumorzelle RezeptorAntikörper ImmunsystemAktivatoren WachstumsfaktorRezeptoren TyrosinkinaseInhibitoren FarnesyltransferaseInhibitoren Nucleus MetalloproteinaseInhibitoren Matrix-Degradation Intrazelluläre Signaltransduktion AngiogeneseInhibitoren Apoptose-Agonisten Hormon-Agonisten, -Antagonisten Antisense Kolorektales Karzinom Indikation zur adjuvanten Chemotherapie Stadium III: grundsätzlich Stadium II: keine adjuvante Chemotherapie, außer T4-Tumor, geringe Differenzierung Gefäßinvasion Tumorperforation/einriss, Notfall-Operation < 10 Lymphkoten untersucht Kolorektales Karzinom Adjuvante Chemotherapie – Stellenwert von FOLFOX4 MOSAIC-Studie: adjuvante Therapie mit FOLFOX4 vs. LV5FU2 im Stadium II und III, 4 JahresDaten de Gramont, Proc. ASCO 2005, A-3501 Metastasiertes kolorektales Karzinom Phase II–IV clinical trials Bevacizumab und Irinotecan: progressionsfreies Überleben (PFS) FOLFIRI alone1 (n=109) Avastin + FOLFIRI (BICC-C)2 (n=209) Avastin + FOLFIRI (PACCE)3 (n=115) Avastin + FOLFIRI (AVIRI)4 (n=209) 11.2 11.7 11.1 (n=43) Avastin + FOLFIRI (MD Anderson)5 Daily practice* 10 months 8.5 12.5 Avastin + XELIRI (AIO 0604)6 (n=120) Avastin + FOLFIRI (BRiTE)7 (n=280) Avastin + FOLFIRI (First-BEAT)8 (n=503) 0 2 12.1 10.9 11.6 4 6 8 10 Median PFS (months) 12 14 1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008; 4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO 2008 Metastasiertes kolorektales Karzinom Bevacizumab und Oxaliplatin: progressionsfreies Überleben (PFS) (n=699) Phase II/III clinical trials XELOX/FOLFOX4 alone (NO16966)1 Avastin + XELOX/FOLFOX4 (NO16966)1 Avastin + XELOX/FOLFOX4 ‘on treatment’* (NO16966)1 9.4 (n=699) (n=699) 10.4 (n=410) Avastin + oxaliplatin (PACCE)2 11.1 Avastin + XELOX (AIO 0604)3 (n=127) Daily practice† 10 months 8.0 10.4 Avastin + FOLFOX (BRiTE)4 (n=1,092) Avastin + FOLFOX (BEAT)5 (n=552) 11.3 Avastin + XELOX (BRiTE)4 (n=94) 11.2 Avastin + XELOX (BEAT)5 (n=346) 0 10.0 11.0 2 4 6 8 Median PFS (months) 10 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster); 3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster); 5. Berry, et al. ASCO 2008 (poster) 12 EGF-Rezeptor Signaltransduktion Ligand Ligand EGFR dimer Shc STAT P13K Grb-2 SOS FKHR GSK-3 Transcription Allegra et al., Proc. ASCO 2008; A-4006 Factors p27 Jun FOS Myc Ras Raf Akt PTEN mTOR Signal Adapters MEK 1/2 BAD MAPK Cyclin D-1 Malumbres and Barbacid. Nat Rev Cancer 2003; 3: 459-465 Signal Cascade Mutiertes KRAS Onkogenes Protein KRAS-Gen: kodiert für homologes, humanes transformierendes Protein des Kirsten rat sarcoma-2 virus Durch Aktivierung von Wachstumsrezeptoren (z.B. EGF-R): GDP-Bindung (“off”) >>> GTP-Bindung (“on”) Transiente Aktivierung aufgrund intrinsischer GTPase-Aktivität Aktivierende KRAS-Mutationen: reduzierte GTPase-Aktivität >>> dauerhafte Aktivierung nachfolgender Kaskaden Aktivierende KRAS-Mutationen: häufige onkogene Veränderungen bei der Karzinogenese Malumbres and Barbacid. Nat Rev Cancer 2003; 3: 459-465 EGF-R und KRAS Einfluss auf therapeutisches Ansprechen Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGF-R) und KRAS: Korrelation zwischen KRAS-Mutationen (Kodon 12 und 13) und fehlendem Ansprechen auf EGFR-Mabs EGFR-Mab Khambata-Ford et al., J Clin Oncol 2007; 25: 3230 – 7 EGFR-Mab KRAS - Einfluss auf Therapieoptionen beim metastasierten CRC Vereinfachter Algorithmus: KRAS-Status Erstlinie Zweitlinie Drittlinie FOLFOX+Cetuximab FOLFIRI/CapIri+Beva. Cap(MMC)/ Panitumumab FOLFOX+Bevacizumab FOLFIRI/CapIri Cap(MMC) FOLFIRI+Cetuximab bzw. Bevacizumab Cap(MMC)/ Panitumumab Ausschließlich Leberfiliae KRAS wt KRAS mut Multiorganmetastasierung FOLFIRI+Bevacizumab bzw. Cetuximab Niedrige Tumorlast/ höheres Alter FOLFOX/FOLFIRI/ FOLFIRI/FOLFOX/ CapOx/CapIri+BevaciCapIri/CapOx zumab/Cetuximab Panitumumab Hepatozelluläres Karzinom Altersadaptierte Mortalität Altersadaptierte Mortalität pro 100.000 Einwohner El-Serag et al. Gastroenterology 2007; 132: 2557-76 Hepatozelluläres Karzinom Tumorart (höchste BMI-Stufe) Risikofaktor Adipositas (Männer) Relatives Sterbe-Risiko (95% Konfidenz-Intervall) Prospektive US-Kohortenstudie (n > 900.000) Calle et al. N Engl J Med 2003; 348:1625-38 Hepatozelluläres Karzinom Situation in Deutschland Nord-Ost-Deutschland: Verdopplung der Inzidenz innerhalb der letzten 10 Jahre Männer: derzeit 5,7 Erkrankungsfälle/100.000 Einwohner Schurr et al. Dtsch Med Wochenschr 2006; 131: 1649-1655 Saarland: www.krebsregister.saarland.de Greten et al. Dtsch Ärztebl 2006; 103: A1817-A1822 www.krebsregister.saarland.de Anzahl der Todesfälle 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 Jahr Hepatozelluläres Karzinom Diagnostik KM-Sonographie (art. Phase) Dyn. MRT (art. Phase) KM-CT (art. Phase) Angiographie Trojan et al. Dtsch Arztebl 2007; 104: A3326-33 Hepatozelluläres Karzinom Therapeutischer Algorithmus (BCLC) ECOG ECOG 0, 0, Child-Pugh Child-Pugh A A ECOG ECOG 0-2, 0-2, Child-Pugh Child-Pugh A-B A-B Frühstadium 0 Frühstadium A 2 cm solitär 3 Knoten ECOG 0/1 ECOG ECOG >2, >2, Child-Pugh Child-Pugh C C Zwischenstadium B Fortgeschritten C Multilokulär Pfortaderinfiltration ECOG 0/1 Endstadium D N1 M1, ECOG 1-2 ≤ 3 Knoten (≤ ≤ 3 cm) oder solitär (≤ ≤ 5 cm) Pfortaderdruck Bilirubin Erhöht Nein Normal Resektion Pfortaderinfiltration Extrahepatische Manifestation Begleiterkrankungen Transplantation Ja Nein RFA / LITT PEI 5 Jahresüberleben: 50-70% TACE Ja Sorafenib 6 - 16 Monate (unbehandelt) Modifiziert nach Bruix & Sherman Hepatology 2005; 42: 1208-1236 Supportive Behandlung < 3 Monate Hepatozelluläres Karzinom Frühstadien: kurative Therapien - Transplantation Überleben ohne Rückfall (%) Kriterien erfüllt Kriterien nicht erfüllt P = 0,002 im Log Rank Test Monate nach Transplantation Indikation (Milan-Kriterien): max. 3 Herde bis 3 cm bzw. 1 Herd bis max. 5 cm Durchmesser Organallokation: MELT-Score (Eurotransplant), Leberlebendspende Kontraindikationen: Tumorausdehnung, extrahepatische Manifestation, Gefäßinvasion Prognose: 5-Jahresüberleben 70-75% Mazzafero et al. N Engl J Med 1996; 334: 693-699 Hepatozelluläres Karzinom Frühstadien: kurative Therapien - lokalablative Verfahren RFA, Radiofrequenzablation; LITT, laserinduzierte Thermotherapie (PEI, perkutane Alkoholinjektion) CT, arterielle Phase MRT, arterielle Phase LITT Indikation: lokalisiertes HCC (max. 3-5 cm, max. 3 Herde) Kontraindikationen: Extrahepatische Manifestation, Tumorausdehnung, Aszites MRT-Kontrolle Hepatozelluläres Karzinom Frühstadien: Resektion oder lokalablatives Verfahren? Randomisierte, multizentrische Studie (China): n=161 Patienten mit solitärem HCC ≤ 5 cm (BCLC A) und Zirrhose (Child-Pugh Stadium A); ECOG: 0-1; Anatomische Resektion (n = 90) vs. RFA (n = 71) Überleben (%) 1,0 Resektion ∆ Gesamtüberleben ◊ Krankheitsfreies Überleben 0,8 RFA | Gesamtüberleben /\ Krankheitsfreies Überleben 0,6 0,4 0,2 0 3-Jahre Gesamtüberleben: 71 vs. 73% Krankheitsfreies Überleben: 69 vs. 69% 1 2 3 4 Jahre nach Behandlung Chen et al. Ann Surg 2006; 243: 321-328 5 Hepatozelluläres Karzinom Frühstadien: Resektion oder lokalablatives Verfahren? Kohortenstudie, multizentrisch (Italien): n = 218 Patienten mit solitärem HCC ≤ 2 cm (BCLC: “very early stage”; T1) und Zirrhose (Child-Pugh Stadium A); ECOG: 0-1 Komplette lokale Tumorkontrolle: 212 / 218 (97%) Kaplan-Meier survival estimate Hauptkomplikationen nach Radiofrequenzablation von T1 HCC 1,0 Komplikation N Peritonealblutung 1 Hämothorax 1 0,5 Metastasierung 1 0,25 Hyperbilirubinämie über 1 Monat 1 0,0 4 (1,8%) 218 Patienten in der Studienpopulation Livraghi et al. Hepatology 2008; 47: 82-89 0,75 3-Jahresüberleben: 76% 5-Jahresüberleben: 55% 0 6 12 24 36 48 Analysezeitraum 60 72 Hepatozelluläres Karzinom Zwischenstadium: palliative Therapie - TACE Transarterielle Chemoembolisation Prinzip: i.a. Applikation (selektiv) von Mikrosphären, Lipiodol, Mitomycin C/ Doxorubicin; Wiederholung alle 4-6 Wochen Kontraindikationen: Extrahepatische Manifestation, Pfortaderthrombose, Child-Pugh Stadium B-C Überlebensrate: 3 Jahre 20-40% Hepatozelluläres Karzinom Fortgeschrittenes Stadium: Palliative Therapie Sorafenib: ein dualer Tyrosinkinase-Inhibitor Endotheliale Zelle Tumorzelle Autokriner “Loop” EGF/HGF Apoptose Parakrine Stimulation PDGF-β β VEGFR-2 PDGFR-β RAS RAS RAF RAF Sorafenib Mitochondrium MEK ERK HIF-2 Zellkern VEGF EGF/HGF PDGF VEGF Proliferation Überleben Wilhelm et al. Cancer Res 2004; 64: 7099-7109 Sorafenib Angiogenese: Mitochondrium Apoptose MEK ERK Zellkern Differenzierung Proliferation Migration Bildung/Tubuli Hepatozelluläres Karzinom Fortgeschrittene Stadien: Sorafenib SHARP-Studie Studiendesign: randomisierte Plazebo-kontrollierte Phase III-Studie Population: fortgeschrittenes HCC ohne kurativen Therapieansatz Primäre Endpunkte: Gesamtüberleben, symptomatischer Progress Stratifizierung: Stratifizierung: Gefäßinvasion Gefäßinvasion und/ und/ oder oder Filiae Filiae ECOG ECOGPS PS Region Region Randomisierung N=602 Sekundäre Endpunkte: progressionsfreies Überleben, Sicherheit Sorafenib Sorafenib (n=299) (n=299) 400 400 mg mg oral oral BID BID kontinuierlich kontinuierlich Plazebo Plazebo (n=303) (n=303) 22 Tbl. Tbl. BID BID kontinuierlich kontinuierlich Llovet et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-90 Hepatozelluläres Karzinom Fortgeschrittene Stadien: Sorafenib SHARP: Patienten Alter (Median) Sorafenib (n=299) Plazebo (n=303) 65 66 Ätiologie (%): Virushepatitis (HCV/HBV) Alkohol/andere 29/19 26/26 27/18 26/29 Child-Pugh: A/B (%) 95/5 98/2 Vortherapien: Resektion (%) Locoregionäre Therapien (%) 19 39 21 41 BCLC (%): Stadium B Stadium C 18 82 17 83 Llovet et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-90 Hepatozelluläres Karzinom Fortgeschrittene Stadien: Sorafenib SHARP: Gesamtüberleben (Intention-to-treat) Überlebenswahrscheinlichkeit 1,00 Sorafenib Median: 10,7 Monate (95% CI: 40,9, 57,9) 0,75 Plazebo Median: 7,9 Monate (95% CI: 29,4, 39,4) 0,50 0,25 Hazard ratio (S/P): 0,69 (95% CI: 0,55, 0,88) p = 0,00058 0 0 8 16 24 Llovet et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-90 32 40 48 56 64 72 80 Wochen Hepatozelluläres Karzinom Fortgeschrittene Stadien: Sorafenib SHARP: Tumorprogressionszeit Progressions-Wahrscheinlichkeit 1,00 Gesamtansprechen: 2.3% vs. 0.7% Progression-frei (4 Monate): 62% vs. 42% 0,75 Sorafenib Median: 5,5 Monate (95% CI: 18,0, 30,0) 0,50 Plazebo Median: 2,9 Monate (95% CI: 11,7, 17,1) 0,25 Hazard ratio (S/P): 0,58 (95% CI: 0,44, 0,74) p = 0,000007 Wochen 0 0 6 12 18 Llovet et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-90 24 30 36 42 48 54 Hepatozelluläres Karzinom Fortgeschrittene Stadien: Sorafenib SHARP: Nebenwirkungen (%) Sorafenib n=297 Plazebo n=302 Grade 1-4 3/4 Grade 1-4 3/4 Durchfall 39 8 11 2 Anorexie 14 1 3 1 Hand-Fuss-Haut-Reaktion 21 8 3 1 Alopezie 14 0 2 0 Blutung 7 1 4 1 Llovet et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-90 Hepatozelluläres Karzinom Bildgebung unter molekular-gezielten Therapeutika Dynamische MRT: arterielle Phase Initial Nach 12 Wochen Sorafenib Hepatozelluläres Karzinom Sorafenib: Prädiktive molekulare Marker (Phase II) Tumor pERK-Expression Patienten ohne Progression (%) 4+ P = 0,00034 2-4+ (n=18) 0-1+ (n=15) 3+ 1+ Abou-Alfa et al. J Clin Oncol 2006; 24: 4293-4300 Zeitraum bis Progression (Tage) Fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom Sequentielle Therapie: TACE / Sorafenib Männl., 60 Jahre, nutritiv-toxische Leberzirrhose, Child-Pugh-Stadium A, HCC rechter LL mit Pfortadereinbruch (BCLC-Stadium C) 09/2006 10/2006 05/2007 12/2007 September 2006 Oktober 2006 - März 2007 Seit Mai 2007 Erstdiagnose 3-malige TACE (DC beads) Abbruch bei Patientenwunsch Therapiebeginn Sorafenib (2 x 400 mg) Stable disease Ösophaguskarzinom Leitsymptome: Dysphagie, Odynophagie Diagnostik: Endoskopie inkl. Histologie, Endosonographie, CT-Thorax, Sonographie/CT-Abdomen, Tumormarker (CEA) Histologie: Plattenepithel- (prox./med.), Adenokarzinom (distal; erhöhtes Risiko bei Barrett-Metaplasie) Therapie: Stadium I und II: Operation Stadium III: neoadjuvante Radiochemotherapie Stadium IV: palliative (Radio)Chemotherapie (5Fluorouracil/Folinsäure/Cisplatin); Stent-Implantation Ösophaguskarzinom Bougierung vor PEG-Anlage Nicht passierbare Stenose Nach Bougierung Ösophaguskarzinom Endoskopische Stentimplantation Magenkarzinom Leitsymptome: Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, abd. Schmerzen Diagnostik: Endoskopie, Endosonographie, CT-Abdomen, Röntgen-Thorax, KM-Punktion, Tumormarker (CEA, CA72-4) Therapie: Stadium I und II: Operation (Frühkarzinom evtl. endoskopische Mukosaresektion) Stadium III: Operation plus (neo)adjuvante Therapie Stadium IV: palliative Chemotherapie (Standard: 5-FU, Folinsäure und Cisplatin =PLF; in Studien: Oxaliplatin, Irinotecan, Taxane, u.a.) Magenkarzinom Antrumkarzinom Endosonographie: Pathologisch vergrößerte Lymphknoten Kardiakarzinom Pankreaskarzinom Leitsymptome: abdominelle, oftmals Rückenschmerzen, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Ikterus Diagnostik: Multidetektor-CT, besser MRT inkl. Angio-MR und MRCP, (Endo)Sonographie, Histologiegewinnung bei Inoperabilität oder unklarem Befund, Tumormarker (CA19-9, CEA) Stadieneinteilung: Operabel Inoperabel: lokal-fortgeschritten oder metastasiert Neoadjuvante Radiochemotherapie innerhalb von Studien, palliative Chemotherapie bei Tumorsymptomen (Gemcitabine oder Gemcitabine/Oxaliplatin) Pankreaskarzinom Sono: erweiterter DHC Pankreaskarzinom D. wirsungianus DHC ERCP: double duct sign Pankreaskarzinom Sono: nach Stenting CT (arterielle Phase): Pankreaskopfkarzinom, A. gastroduodenalis verlagert Sono: Z.n. Stenteinlage Cholangiozelluläre Karzinome Klassifikation der hilären Gallengangskarzinome nach Bismuth Leitsymptome: Hepatozelluläres Karzinom oftmals Zufallsbefund, Ikterus, Schmerzen, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit Diagnostik: Sonographie, CT/MRT, Tumormarker (AFP, CA19-9) Therapie: HCC: operativ oder interventionell (transarterielle Chemoembolisation, TACE; Radiofrequenz-Thermoablation, RFTA; laserinduzierte Thermoablation, LITT; perkutane Ethanol-Injektion, PEI), in Einzellfällen Lebertransplantation Gallenblasen-/cholangiozelluläres Karzinom: operativ, bei Gallengangskarzinomen endoskopische Stentversorgung, ggf. phtodynamsiche Therapie oder palliative Chemotherapie Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Häufigster gastrointestinaler mesenchymaler Tumor: - 0,2% aller gastrointestinalen (GI)-Tumoren Inzidenz: 250 bis 300 Fälle in Deutschland vor ca. 1995: Klassifikation oft als intraabdominelles Sarkom Geschlechtsunspezifische Verteilung Höchste Inzidenz im Alter von 40-80 (Median 58) Jahren Klinik - Beschwerdesymtomatik ist größenabhängig - abdominelle Beschwerden - intraabdominelle oder intestinale Blutung (25%) Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Therapie mit Imatinib Offene, randomisierte Phase-II-Studie mit Imatinib (STI571) bei 147 Patienten mit nicht-resezierbaren oder metastasierenden GIST Benefit bei über 80% der Patienten 54 % partielles Ansprechen (PR) 28 % Krankheitsstabilisierung (SD) bei 90% der Patienten klinischer Benefit Time-to-response 12 Wochen (Median) Keine Unterschiede 400 mg oder 600 mg Initial progrediente Krankheit bei 12% der Patienten unter Imatinib Mediane Dauer für Ansprechen und Überleben wurde 24 Wochen nach Ansprechen nicht erreicht Demetri et al. N Engl J Med 2002; 347: 472472-80 Frage 1 Wann ist eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit Kolonkarzinom indiziert? ? Lösung Frage 1 Wann ist eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit Kolonkarzinom indiziert? Bei allen Patienten im TNM Stadium III ohne Kontraindikationen für eine Chemotherapie sowie im Stadium II bei Risikofaktoren T4-Tumor schlecht differenzierter Tumor Blutgefäßinvasion Tumorperforation/-einriss Operation unter Notfallbedingungen Anzahl untersuchter Lymphknoten zu gering, d.h. < 10) Frage 2 Nennen Sie für die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassene Wirkstoffe zur systemischen Therapie (Zytostatika und molekular-gezielte Substanzen) ? Lösung Frage 2 Nennen Sie für die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassene Wirkstoffe zur systemischen Therapie (Zytostatika und molekular-gezielte Substanzen) 5-FU, Capecitabine („Basis“) Oxaliplatin, Irinotecan (potente Zytostatika) Bevacizumab (Anti-Angiogenese-Mab) Cetuximab und Panitumumab (EGFR-R-Mabs) Frage 3 Welches Staging-System wird derzeit in Deutschland für das hepatozelluläre Karzinom am häufigsten verwendet a) TNM-Klassifikation b) BCLC-Klassifikation c) Klatskin-Einteilung d) MELD-Score e) CLIP-Score Lösung Frage 3 Welches Staging-System wird derzeit in Deutschland für das hepatozelluläre Karzinom am häufigsten verwendet a) TNM-Klassifikation b) BCLC-Klassifikation c) Klatskin-Einteilung d) MELD-Score e) CLIP-Score Frage 4 Welche Diagnostik führen Sie bei einem Patienten mit V.a. Magenkarzinom im Rahmen des "Stagings" durch? a) Endoskopie inkl. Gewinnung einer repräsentativen Histologie b) CT-Abdomen zum Ausschluß von Fernmetastasen c) Endosonographie zur Festlegung des T- und N-Stadiums d) Bestimmung relevanter Tumormarker (CEA und CA72-4) als Ausgangswert e) Antworten a-d sind alle richtig Lösung Frage 4 Welche Diagnostik führen Sie bei einem Patienten mit V.a. Magenkarzinom im Rahmen des "Stagings" durch? a) Endoskopie inkl. Gewinnung einer repräsentativen Histologie b) CT-Abdomen zum Ausschluß von Fernmetastasen c) Endosonographie zur Festlegung des T- und N-Stadiums d) Bestimmung relevanter Tumormarker (CEA und CA72-4) als Ausgangswert e) Antworten a-d sind alle richtig
