Rezeptoren und Signaltransduktion

Autoimmunität
Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl
Drahtseilakt
Überschiessende
Immunität
Fehlende oder zu geringe
Immunität
Autoimmunerkrankungen
Angeborene Immundefekte
Allergien
Erworbene Immundefekte
(AIDS)
Anaphylaktischer Schock
Krebs
Septischer Schock
Teratome
Chronische Entzündung
Alter
Transplantatabstoßung
Ernährungsbedingte
Immunschwächen
Spontane Aborte
Neurodegenerative
Erkrankungen ??
Transfusionsinkompatibilität
Friendly Fire
There is no such thing as a free lunch.
John Kenneth Galbraith
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Für die Existenz des Immunsystems zahlen
wir einen erheblichen Preis. Dieser besteht
u.a. in Aufwand an Substrat und Energie für
den Aufbau des Immunsystems, in dem
Aufwand für seine ständige Erhaltung, und in
der Gefahr eines irrtümlichen Angriffs auf
körpereigene Strukturen.
Im Fall von Autommunerkrankungen erkennt
das Immunsystem irrtümlich körpereigene
Moleküle oder Zellen als fremd und gefährlich.
© Burmester / Pezzutto: Taschenatlas Immunologie
Wege zur Toleranz
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Toleranz ist die Norm: Die meisten
Menschen haben keine Autoimmunität.
Toleranz kann zentral favorisiert werden,
durch Deletion autoreaktiver T- und BZellen in der Differenzierung, Receptor
editing in B-Zellen oder natürliche Treg.
Toleranz kann peripher aufrechterhalten
werden, durch Anergie, Apoptose im
Rahmen nicht vollständiger
Immunaktivierung oder durch induzierte
Treg.
Normalerweise ist die stärkste Stütze der
Toleranz das Fehlen von Danger Signals
(DAMPs, PAMPs). Man nimmt daher an
dass Brechen der Toleranz nur im Kontext
von Gefahrensignalen erfolgt.
© Abbas / Lichtman: Basic Immunology
Wege zur Intoleranz
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Zusammenbruch der Toleranz ist stark mit
genetischen Prädispositionen assoziiert, vor
allem mit HLAs.
Allerdings: Die stärkste bekannte Assoziaition
zwischen einem HLA Gen und einer
Erkankung finden wir für Narkolepsie, soweit
wir wissen keine Autoimmunkrankheit.
(Memo: Assoziation beweist keinen
Kausalzusammenhang, lieber Watson).
Gefahrensignale können durch Infektionen
oder Verletzungen zur Autoimmunität führen.
Da Infektionen non-self Antigene mitbringen
ist hier auch eine Kreuzreaktivität als
Risikofaktor denkbar. Sie ist für eine Reihe
von Viren wahrscheinlich.
© Abbas / Lichtman: Basic Immunology
Typ I Diabetes
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Juvenile = Insulin-abhängige = Diabetes
mellitus Typ I: Autoimmunerkrankung mit
Zerstörung der ß-Zellen des Pankreas.
Assoziation mit bestimmten HLAs, auch
für Mäuse (sogar mit ähnlichen MHCKonformationen). Insgesamt >20 Loci
assoziiert, Gene oft unbekannt.
Konkordanz für monozygote Zwillinge:
30-50%.
Infiltration von MØ und CTL.
Assoziation mit Coxsackie B4 Virus
Infektion vermutet, aber nicht bewiesen.
NOD (Non Obese Diabetes) Mäuse
entwickeln spontan Typ I Diabetes.
Typ II DM ist Insulinresistenz, eine nicht
immunabhängige Erkrankung.
© MacPherson and Austyn: Exploring Immunology
Typ I Diabetes: Therapie
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Bei Diagnose sind die ß-Zellen in der Regel
zerstört. Im Gegensatz zu anderen
Autoimmunerkrankungen ist daher weder
antiflammatorische Therapie noch
Schmerzbehandlung üblich.
Lebensrettend ist ausschließlich die Substitution
von Insulin (rechts als Hexamer gezeigt, in dieser
Form wird es gelagert (Autoimmunitäts-Antigen?),
aktiv ist es als Monomer).
Versuche mit Transplantation von ß-Zellen finden
statt, die Probleme von Transplantaten (siehe
letzte Vorlesung) verhindern bisher aber weitere
Anwendung.
© WikiMedia Commons
Epitope spreading
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Viele Autoimmunerkrankungen sind
diffuser als Typ I DM und zeigen
heterogene Antigenerkennung.
Diese geht auf Epitope spreading
zurück, einem Vorgang bei dem die
bestehende Immunreaktion die
Erkennung weiterer Epitope
favorisiert.
Auf diese Weise tauchen bei
unterschiedlichen Erkrankungen ,
etwa „Rheumafaktoren“ –
Antikörper die Fc Anteile von
Antikörpern erkennen und nicht nur
bei Rheuma auftauchen sondern
auch bei anderen Autoimmunitäten.
Sie sind diagnostisch aber nicht
kausal.
© MacPherson and Austyn: Exploring Immunology
75/25
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Etwa 75% aller Autoimmunerkrankungen
treten in Frauen auf. Diese Beobachtung ist
nicht wirklich erklärt und trifft auch nicht auf
alle Erkrankungen dieses Typs zu, so etwa
nicht für Typ I DM.
Autoimmunerkrankungen sind in Männern
seltener aber oft schwerer ausgeprägt.
Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen
scheint insgesamt zuzunehmen:
Hoher Forschungsbedarf.
© Albrecht Dürer: Adam und Eva