VL Immunologie 11
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Autoimmunität Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl Drahtseilakt Überschiessende Immunität Fehlende oder zu geringe Immunität Autoimmunerkrankungen Angeborene Immundefekte Allergien Erworbene Immundefekte (AIDS) Anaphylaktischer Schock Krebs Septischer Schock Teratome Chronische Entzündung Alter Transplantatabstoßung Ernährungsbedingte Immunschwächen Spontane Aborte Neurodegenerative Erkrankungen ?? Transfusionsinkompatibilität Friendly Fire There is no such thing as a free lunch. John Kenneth Galbraith Für die Existenz des Immunsystems zahlen wir einen erheblichen Preis. Dieser besteht u.a. in Aufwand an Substrat und Energie für den Aufbau des Immunsystems, in dem Aufwand für seine ständige Erhaltung, und in der Gefahr eines irrtümlichen Angriffs auf körpereigene Strukturen. Im Fall von Autommunerkrankungen erkennt das Immunsystem irrtümlich körpereigene Moleküle oder Zellen als fremd und gefährlich. © Burmester / Pezzutto: Taschenatlas Immunologie Wege zur Toleranz Toleranz ist die Norm: Die meisten Menschen haben keine Autoimmunität. Toleranz kann zentral favorisiert werden, durch Deletion autoreaktiver T- und BZellen in der Differenzierung, Receptor editing in B-Zellen oder natürliche Treg. Toleranz kann peripher aufrechterhalten werden, durch Anergie, Apoptose im Rahmen nicht vollständiger Immunaktivierung oder durch induzierte Treg. Normalerweise ist die stärkste Stütze der Toleranz das Fehlen von Danger Signals (DAMPs, PAMPs). Man nimmt daher an dass Brechen der Toleranz nur im Kontext von Gefahrensignalen erfolgt. © Abbas / Lichtman: Basic Immunology Wege zur Intoleranz Zusammenbruch der Toleranz ist stark mit genetischen Prädispositionen assoziiert, vor allem mit HLAs. Gefahrensignale können durch Infektionen oder Verletzungen zur Autoimmunität führen. Da Infektionen non-self Antigene mitbringen ist hier auch eine Kreuzreaktivität als Risikofaktor denkbar. Die stärkste bekannte Assoziation zwischen einem HLA-Gen hat Narkolepsie, nicht gerade eine klassische Immunkrankheit. Eine SchweinegrippeEpidemie in Finnland 2009 war mit höherer Inzidenz von Narkolepsie assoziiert, über Kreuzreaktivität eines H1N1 Hemagglutinin-Epitops mit einem Hypocretin-Epitop (ein Protein aus Neuronen das Wachzustand reguliert). Aber warum ist das so extrem HLA-spezifisch? © Abbas / Lichtman: Basic Immunology Typ I Diabetes Juvenile = Insulin-abhängige = Diabetes mellitus Typ I: Autoimmunerkrankung mit Zerstörung der ß-Zellen des Pankreas. Assoziation mit bestimmten HLAs, auch für Mäuse (sogar mit ähnlichen MHCKonformationen). Insgesamt >20 Loci assoziiert, Gene oft unbekannt. Konkordanz für monozygote Zwillinge: 30-50%. Infiltration von MØ und CTL. Assoziation mit Coxsackie B4 Virus Infektion vermutet, aber nicht bewiesen. NOD (Non Obese Diabetes) Mäuse entwickeln spontan Typ I Diabetes. Typ II DM ist Insulinresistenz, eine nicht immunabhängige Erkrankung. © MacPherson and Austyn: Exploring Immunology Typ I Diabetes: Therapie Bei Diagnose sind die ß-Zellen in der Regel zerstört. Im Gegensatz zu anderen Autoimmunerkrankungen ist daher weder antiflammatorische Therapie noch Schmerzbehandlung üblich. Lebensrettend ist ausschließlich die Substitution von Insulin (rechts als Hexamer gezeigt, in dieser Form wird es gelagert (Autoimmunitäts-Antigen?), aktiv ist es als Monomer). Versuche mit Transplantation von ß-Zellen finden statt, die Probleme von Transplantaten (siehe letzte Vorlesung) verhindern bisher aber weitere Anwendung. © WikiMedia Commons Epitope spreading Viele Autoimmunerkrankungen sind diffuser als Typ I DM und zeigen heterogene Antigenerkennung. Diese geht auf Epitope spreading zurück, einem Vorgang bei dem die bestehende Immunreaktion die Erkennung weiterer Epitope favorisiert. Auf diese Weise tauchen bei unterschiedlichen Erkrankungen , etwa „Rheumafaktoren“ – Antikörper die Fc Anteile von Antikörpern erkennen und nicht nur bei Rheuma auftauchen sondern auch bei anderen Autoimmunitäten. Sie sind diagnostisch aber nicht kausal. © MacPherson and Austyn: Exploring Immunology 75/25 Etwa 75% aller Autoimmunerkrankungen treten in Frauen auf. Diese Beobachtung ist nicht wirklich erklärt und trifft auch nicht auf alle Erkrankungen dieses Typs zu, so etwa nicht für Typ I DM. Autoimmunerkrankungen sind in Männern seltener aber oft schwerer ausgeprägt. Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen scheint insgesamt zuzunehmen: Hoher Forschungsbedarf. © Albrecht Dürer: Adam und Eva
