Symbioflor2 EMEA-H-A-31-1441

Anhang I
Liste der national zugelassenen Produkte
1
Mitgliedstaat
Zulassungsinhaber
Name
Wirkstoff und Stärke
Darreichungsform
Österreich
SymbioPharm GmbH
Symbioflor E. coli
Escherichia coli 15 – 45 Millionen Zellen/ml
Tropfen zum Einnehmen, Suspension
Deutschland
SymbioPharm GmbH
Symbioflor® 2
Escherichia coli 15 – 45 Millionen Zellen/ml
Tropfen zum Einnehmen, Suspension
Ungarn
SymbioPharm GmbH
Symbioflor Escherichia
Escherichia coli 15 – 45 Millionen Zellen/ml
Tropfen zum Einnehmen, Suspension
2
Anhang II
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
3
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Symbioflor 2 (Escherichia coli-Bakterien (Zellen und Autolysat)) und zugehörige Bezeichnungen
(Symbioflor 2) ist ein Probiotikum, das lebende Escherichia coli-Bakterien enthält, welche beim
Menschen in der normalen Darmflora vorkommen. Symbioflor 2 besteht aus 10 verschiedenen Isolaten
von Escherichia coli, die teilweise autolysiert sind und teilweise als lebende Bakterien vorliegen.
Symbioflor 2 ist in der Europäischen Union (EU) in Österreich (AT), in Deutschland (DE) und in Ungarn
(HU) als nicht verschreibungspflichtiges bzw. rezeptfreies Arzneimittel erhältlich. Symbioflor 2 wird seit
1954 in Deutschland und seit 1975 in Österreich vertrieben.
Symbioflor 2 wird derzeit für die folgenden Indikationen angewendet:
•
Regulierung des Immunsystems, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Reizdarmsyndrom (DE).
•
Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts und Reizdarmsyndrom (Colon irritabile) (AT).
•
Regulierung des Immunsystems (Immunregulation): Funktionsstörungen des gastrointestinalen
Systems (HU).
Die Genehmigungen für das Inverkehrbringen wurden in Österreich im Jahr 2000 (Verlängerung am
12. Februar 2014) bzw. in Ungarn (HU) im Jahr 2003 erteilt. In Deutschland musste Symbioflor 2, da
es vor Inkrafttreten des deutschen Arzneimittelgesetzes im Jahr 1978 in Verkehr gebracht wurde, das
Verlängerungsverfahren gemäß § 105 des deutschen Arzneimittelgesetzes durchlaufen, um die
Konformität der Zulassung in Deutschland mit den Rechtsvorschriften der Europäischen Union
sicherzustellen.
Im Jahr 2005 wurde der Antrag auf der Grundlage der Bewertung der zu diesem Zeitpunkt verfügbaren
Daten in den vorgeschlagenen Indikationen („Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts“,
„Reizdarmsyndrom“) von der zuständigen deutschen Behörde mit der Begründung abgelehnt, dass kein
positives Nutzen-Risiko-Verhältnis auf angemessene Weise ermittelt wurde. Nach der Ablehnung des
Antrags beantragte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (Marketing Authorisation
Holder, MAH) die Erteilung einer nationalen Genehmigung für das Inverkehrbringen in Deutschland mit
der Begründung, dass in einem anderen Land der Europäischen Union (Österreich) bereits eine
Zulassung erteilt worden war.
Am 30. März 2016 leitete Deutschland ein Befassungsverfahren gemäß Artikel 31 der
Richtlinie 2001/83/EG ein und bat den CHMP, das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Symbioflor 2 in den
vorgeschlagenen Indikationen („Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts“, „Reizdarmsyndrom“) zu
beurteilen und ein Gutachten bezüglich der Frage auszustellen, ob die jeweiligen Genehmigungen für
das Inverkehrbringen aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollen.
Gesamtzusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung des CHMP
Im Rahmen dieses Befassungsverfahrens wurden zwei Berichte zur Stützung der vorgeschlagenen
Indikation „Behandlung des Reizdarmsyndroms (RDS)“ eingereicht:
•
Eine im Jahr 2005 durchgeführte erneute Analyse einer Studie aus dem Jahr 1988 mit der
Bezeichnung: „Wirksamkeit und Verträglichkeit von Symbioflor 2: Eine randomisierte,
multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 298 Patienten mit Reizdarmsyndrom,
die 8 Wochen lang kontinuierlich mit Symbioflor 2 behandelt wurden (klinische Phase IV).
Ergänzender integrierter klinischer Studienbericht, finale Version, PAZ 9527-5-S2“ der im Jahr 1988
in Deutschland durchgeführten Studie mit der Bezeichnung „Schaffstein, W. und Burkard, I.:
Symbioflor 2 - Eine therapeutische Alternative zur Behandlung des irritablen Kolons. Jatros
Gastroenterol, 1993” (Studie S2)” und
4
•
Eine nicht interventionelle Beobachtungsstudie an 203 Kindern und Jugendlichen, die zwischen 2007
und 2008 in Deutschland durchgeführt wurde, mit der Bezeichnung „Wirksamkeit und
Verträglichkeit von Symbioflor 2 bei Kindern mit Reizdarmsyndrom“.
Zur Stützung der Indikation „Behandlung von Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts“ wurde
keine Studie vorgelegt.
Darüber hinaus wurde am 13. Januar 2017 eine Ad-hoc-Expertengruppe einberufen, in deren Rahmen
der CHMP Rückmeldungen von Experten in der Behandlung des Reizdarmsyndroms (RDS) zu
spezifischen Fragen hinsichtlich der therapeutischen Rolle von Symbioflor 2 erbat.
Indikation „Behandlung von Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts“
„Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts“ beschreibt eine heterogene Gruppe einzelner
Erkrankungen, die von Funktionsstörungen der Speiseröhre, des Magens, des Darms, der Galle und der
Bauchspeicheldrüse bis hin zu anorektalen Funktionsstörungen reicht, mit einem breiten Spektrum an
unterschiedlichen zugrundeliegenden Pathophysiologien und Symptomen, die unterschiedliche
Behandlungsmodalitäten erfordern. Abgesehen von Daten zum RDS sind keine kontrollierten oder
unkontrollierten klinischen Studien oder Daten aus der Fachliteratur verfügbar, um die Wirksamkeit
und Sicherheit von Symbioflor 2 bei der Behandlung dieser Erkrankungen zu bewerten. Angesichts der
Heterogenität der Erkrankung und des Mangels an Daten bat der CHMP den MAH, Belege zur Stützung
dieser Indikation einzureichen. Der MAH legte keine derartigen Daten vor und entschied, diese
Indikation zu widerrufen. Der CHMP bestätigte die Streichung der Indikation „Funktionsstörungen des
Magen-Darm-Traktes“ im Rahmen dieses Verfahrens.
Indikation „Behandlung des Reizdarmsyndroms“
Das RDS ist eine stark verbreitete Krankheit und eine chronische Erkrankung, die langfristig behandelt
werden muss. Sie ist nicht lebensbedrohlich, kann aber die Lebensqualität der Patienten erheblich
beeinträchtigen. Zwar kann nicht die allgemeine Aussage gemacht werden, dass Probiotika das RDS
wirksam oder nicht wirksam behandeln, jedoch scheint es, dass spezifische probiotische Spezies oder
Stämme möglicherweise bei bestimmten Symptomen der Erkrankung wirksam sein könnten. Welche
Spezies und Stämme am nützlichsten sind, muss von Fall zu Fall individuell bestimmt werden, und der
Wirkmechanismus von Probiotika bleibt spekulativ.
Die im Studienbericht von Studie S2 (1989) vorgestellten Evaluierungen, die auf dem primären
Endpunkt der „globalen Evaluierung“ der Wirksamkeit durch den Prüfarzt am Ende der Studie basieren,
haben gezeigt, dass über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreichtes Symbioflor 2 bei den meisten
bewerteten Endpunkten zu besseren Ergebnissen führte als Placebo. Insgesamt legten die vom MAH
vorgestellten Evaluierungen nahe, dass die Verringerung des Symptom-Scores im Symbioflor 2Behandlungsarm bedeutender war als im Placebo-Behandlungsarm.
Im Bericht zur erneuten Evaluierung von Studie S2 (2005) wurden die Endpunkte neu definiert, wobei
Parameter einer patientenzentrierten Beurteilung spontaner Symptome mit Endpunkten kombiniert
wurden, die auf der körperlichen Untersuchung durch den Arzt basierten. Die neu definierten primären
Endpunkte in dieser erneuten Evaluierung wurden mit geeigneten statistischen Methoden bewertet und
waren hinsichtlich des Behandlungserfolgs streng definiert, da nur vollständig symptomfreie Patienten
als „Responder“ gezählt wurden. In den Analysen wurde in fast allen evaluierten Endpunkten eine
signifikante statistische Überlegenheit der Behandlung mit dem Verum gegenüber Placebo gezeigt. Die
Ergebnisse waren über Alters- und Geschlechter-Subgruppen hinweg konsistent.
Der CHMP stellte außerdem fest, dass die Ergebnisse der Beobachtungsstudie bei Kindern über
4 Jahren mit RDS eine mögliche Wirksamkeit von Symbioflor 2 nahelegten.
5
Zwar wurde Studie S2 durchgeführt, bevor die Anforderungen der aktuellen Leitlinie zum RDS,
„Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome“
(Leitlinie zur Evaluierung von Arzneimitteln zur Behandlung des Reizdarmsyndroms,
CPMP/EWP/785/97), oder der vorherige „Point to consider“ (zu beachtender Gesichtspunkt) des CHMP
zum RDS in Kraft traten, jedoch wurden im ursprünglichen Prüfplan von Studie S2 weder ein primärer
Endpunkt festgelegt noch eine statistische Analyse eingeplant. Die Bewertung der Ergebnisse war
lediglich deskriptiv, weshalb nicht ermittelt werden konnte, ob die Unterschiede zwischen Symbioflor 2
und Placebo hinsichtlich der Wirksamkeit statistisch signifikant und klinisch bedeutend waren. Eine
zusätzliche Verzerrung wurde möglicherweise durch andere Mängel bei der Durchführung der Studie S2
verursacht, einschließlich der Tatsache, dass der Endpunkt ausschließlich auf der wöchentlichen
Bewertung durch den Prüfarzt und nicht auf einer Eigenbeurteilung durch den Patienten mit
geringerem zeitlichem Abstand zur Verabreichung von Symbioflor 2 beruhte. In Ermangelung einer
Run-in-Periode und spezifischer Einschlusskriterien bestand außerdem unzureichende Sicherheit, ob die
Patientenpopulation tatsächlich am RDS litt. Darüber hinaus war der CHMP der Auffassung, dass die
Eignung eines vom MAH definierten globalen Evaluierungskriteriums zur Bewertung der Wirksamkeit
von Symbioflor 2 bei der Behandlung von RDS im Vergleich zu der spezifischen, besser messbaren und
weniger subjektiven Evaluierung der Veränderungen der stuhlbezogenen Abnormalitäten und
Schmerzen fragwürdig war.
Obwohl die Ergebnisse von Studie S2 auf eine mögliche Wirksamkeit von Symbioflor 2 bei der
Behandlung des RDS hinweisen, war zwischen den Prüfzentren hinsichtlich des Behandlungseffekts und
der Ansprechrate eine große nicht erklärte Heterogenität zu beobachten. Während mehrere Zentren
keinen einzigen Responder meldeten, waren die Gesamtergebnisse hauptsächlich von einem
Prüfzentrum geprägt. Bei Ausschluss dieses Zentrums war ein statistisch signifikanter
Prüfzentrumseffekt zu beobachten, was zum Verlust der statistischen Signifikanz für beide primären
Variablen sowie für den Endpunkt der globalen Bewertung durch den Arzt führte. Zusätzlich warfen
mögliche Unregelmäßigkeiten bei der Durchführung der Studie Zweifel hinsichtlich der Integrität der
Daten auf: Zum Beispiel erfolgten die Visiten an zwei Zentren für alle bis auf einen Patienten während
der gesamten Studie in exakt denselben Intervallen wie im Studienplan vorgegeben, wobei eines der
Daten ein gesetzlicher Feiertag war. Es sind jedoch keine Quelldaten mehr verfügbar.
Anstatt eine neue Studie gemäß der damals gültigen „Note for guidance on statistical principles for
clinical trials“ (Leitlinie zu statistischen Prinzipien für klinische Prüfungen, CPMP/ICH/363/96)
durchzuführen, entschied sich der MAH im Jahr 2005, post hoc eine erneute Evaluierung von Studie S2
durchzuführen, d. h. die Festlegung der Definition der primären Hypothese, des entsprechenden
Evaluierungsplans und der statistischen Analysemethoden unter vollumfänglicher Kenntnis der
Ergebnisse. Bei einer solchen erneuten Analyse unter vollumfänglicher Kenntnis der Ergebnisse besteht
das Risiko, eine Verzerrung einzuführen, die die Integrität einer Studie beeinträchtigen kann.
Der CHMP gelangte daher zu dem Schluss, dass die Möglichkeit, dass eine erhebliche Verzerrung die
Gültigkeit der Ergebnisse dieser Studie beeinträchtigt hat, nicht auszuschließen war. Darüber hinaus
stellte der CHMP fest, dass die in Studie S2 generierten Daten die langfristige Wirksamkeit von
Symbioflor 2 bei einer Behandlungsdauer von mehr als 8 Wochen nicht nachgewiesen haben.
Und schließlich ist der Wert einer Beobachtungsstudie an Kindern und Jugendlichen zur Untermauerung
der Wirksamkeit des Arzneimittels bei dieser Patientenpopulation begrenzt. Die Daten wurden nicht
kontrolliert und trugen daher dem Einfluss spontaner Fluktuationen von Symptomen des RDS oder
einem Ansprechen auf Placebo bei der Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Symbioflor 2
keine Rechnung. Ein Beweis für die Wirksamkeit von Symbioflor 2 bei dieser Patientenpopulation hätte
eine prospektive, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie gemäß der zum
Zeitpunkt der Durchführung der Studie gültigen Leitlinie CPMP/EWP/785/97 erfordert. Der CHMP
gelangte zu dem Schluss, dass diese Studie nicht als geeignete Unterstützung einer Indikation von
6
Symbioflor 2 in dieser Altersgruppe angesehen werden kann. Mangels relevanter vom MAH
eingereichter Daten und angesichts der Unsicherheiten hinsichtlich des Nachweises der Wirksamkeit in
Studie S2 gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse nicht von Erwachsenen auf Kinder
oder Jugendliche extrapoliert werden können. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
wurde geändert, um der Tatsache Rechnung zu tragen, dass die Wirksamkeit bei Kindern nicht
nachgewiesen wurde.
Insgesamt konnte der CHMP mangels einer gültigen statistischen Evaluierung und angesichts des
Risikos einer Verzerrung und der Knappheit der zur Stützung der Stichhaltigkeit und Aussagekraft der
Ergebnisse beitragenden Elemente (der Nachweis basiert auf einer einzigen Pivotstudie) nicht mit
Gewissheit eine Schlussfolgerung hinsichtlich der Wirksamkeit von Symbioflor 2 beim RDS oder einem
Subtyp dieser Erkrankung ziehen. Auf dieser Grundlage und unter Berücksichtigung des Mangels an
neuen Daten seit der ursprünglichen Genehmigung für das Inverkehrbringen erachtete der CHMP
Änderungen an der Produktinformation, um die Informationen dieser Überprüfung aufzunehmen, als
notwendig. Des Weiteren forderte der CHMP den MAH auf, eine gut konzipierte multizentrische,
doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit nach
Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit ausreichender Teststärke einzureichen, bei
der entsprechende Analysen der Subpopulationen eingeplant sind, um die Wirksamkeit von
Symbioflor 2 bei der Behandlung des RDS im Allgemeinen im Vergleich zu Subtypen der Erkrankung
wie RDS-C und RDS-D sowie in Bezug auf andere Faktoren wie Geschlecht und Schwere der
Erkrankung zu beurteilen; außerdem soll der Nachhaltigkeit der Wirksamkeit Rechnung getragen
werden, um die Wirksamkeit von Symbioflor 2 beim RDS zu bestätigen.
Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden in Studie S2 bei 79 Patienten in der Symbioflor 2-Gruppe
50 unerwünschte Arzneimittelwirkungen und in der Placebogruppe 44 unerwünschte
Arzneimittelwirkungen gemeldet. Die unerwünschten Ereignisse waren im Allgemeinen harmlos und
weitgehend auf den Magen-Darm-Trakt (z. B. Bauchschmerzen und Übelkeit) beschränkt oder mit dem
Auftreten von Hauteffloreszenzen zusammenhängend. Dieses relativ harmlose Sicherheitsprofil wurde
durch nach der Markteinführung gesammelte Daten bestätigt.
In der an Kindern und Jugendlichen durchgeführten Beobachtungsstudie wurden keine unerwünschten
Ereignisse gemeldet. Der CHMP war der Auffassung, dass aufgrund der Grunderkrankung eine
signifikante Anzahl von unerwünschten Ereignissen zu erwarten gewesen wäre, und zwar unabhängig
vom Sicherheitsprofil von Symbioflor 2. Diese Studie kann daher nicht als Beitrag zur weiteren
Ermittlung des Sicherheitsprofils von Symbioflor 2 angesehen werden.
Der CHMP stellte fest, dass im klinischen Entwicklungsprogramm keine Daten für eine Behandlung
vorlagen, die länger als 8 Wochen dauerte. Im Rahmen der Erfahrung nach der Markteinführung
wurden nur 18 unerwünschte Ereignisse für Symbioflor 2 an Eudravigilance gemeldet, die sowohl die
Behandlung des RDS als auch andere Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts abdecken, obwohl
über mehrere Jahrzehnte des Inverkehrbringens eine signifikante Exposition stattgefunden hat und der
MAH das Pharmakovigilanzsystem seit Anfang 2000 betreibt. Und schließlich stellte der CHMP fest,
dass die Gesamtanzahl an Berichten gering war und dass gemäß dem Weber-Effekt ein Rückgang der
gemeldeten unerwünschten Ereignisse im Laufe der Zeit wahrscheinlich ist. Es ist daher
unwahrscheinlich, dass Daten nach der Markteinführung in wesentlichem Rahmen weitere
Informationen zum Sicherheitsprofil von Symbioflor 2 bei der Behandlung des RDS hervorbringen
werden. Im Allgemeinen war der CHMP der Auffassung, dass die Analyse der Sicherheitsdaten keinen
Anlass zu besonderen Bedenken gab, obwohl die Berichterstattung möglicherweise suboptimal war und
weiterhin Unsicherheiten bezüglich der Art und Häufigkeit der im Zusammenhang mit Symbioflor 2
auftretenden unerwünschten Ereignisse bestehen, wenn es darum geht, sein Sicherheitsprofil,
insbesondere sein langfristiges Sicherheitsprofil, zu beschreiben. Jedoch müssen die indirekten Risiken
im Zusammenhang mit der Einnahme eines potenziell unwirksamen Arzneimittels gegen das RDS
7
hinsichtlich der fortwährenden Beeinträchtigung der Lebensqualität und der möglichen Konsequenzen
für das Verhalten bei der Suche nach Arbeit und Gesundheitsversorgung berücksichtigt werden.
Der CHMP stimmte dem Vorschlag des MAH zu, die Produktinformation so zu ändern, dass die
Informationen dieser Überprüfung enthalten sind, und gelangte zu dem Schluss, dass im Allgemeinen
aufgrund seiner langen Marktpräsenz und der begrenzten Anzahl an Meldungen unerwünschter
Arzneimittelwirkungen davon auszugehen ist, dass Symbioflor 2 ungefährlich ist.
Begründung für das Gutachten des CHMP
In Erwägung nachstehender Gründe:
•
Der CHMP hat das Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG für Symbioflor 2
(Escherichia coli-Bakterien (Zellen und Autolysat)) und zugehörige Bezeichnungen (Symbioflor 2)
berücksichtigt.
•
Der CHMP hat alle verfügbaren Daten aus klinischen Studien, der veröffentlichten Fachliteratur und
der Erfahrung nach der Markteinführung, einschließlich vom MAH schriftlich eingereichter
Antworten und Mitteilungen, zur Wirksamkeit und Sicherheit von Symbioflor 2 in den
vorgeschlagenen Indikationen geprüft und darüber hinaus die Meinung der Ad-hoc-Expertengruppe
zu Symbioflor 2 eingeholt.
•
Der CHMP war der Auffassung, dass „Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts“ eine
heterogene Gruppe einzelner Erkrankungen mit einem breiten Spektrum an zugrundeliegenden
Pathophysiologien und Symptomen ist, die unterschiedliche Behandlungsmodalitäten erfordern.
Der CHMP bestätigte den Vorschlag des MAH, diese Indikation zu streichen, da mangels Daten zur
Stützung der Behandlung von Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts kein positives NutzenRisiko-Verhältnis für Symbioflor 2 ermittelt werden konnte.
•
Der CHMP war der Auffassung, dass nicht ausgeschlossen werden konnte, dass eine signifikante
Verzerrung stattgefunden hat und dadurch die Gültigkeit der Ergebnisse beeinträchtigt wurde,
obwohl die Ergebnisse von Studie S2 anscheinend eine mögliche Wirksamkeit von Symbioflor 2 bei
erwachsenen Patienten mit RDS nahe legten. Darüber hinaus war der CHMP mangels gültiger
statistischer Evaluierungen und angesichts der Knappheit der zur Stützung der Stichhaltigkeit und
Aussagekraft der Ergebnisse beitragenden Elemente weder in der Lage, zuverlässige
Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit von Symbioflor 2 zu ziehen, noch zu ermitteln, ob
Symbioflor 2 beim RDS im Allgemeinen oder bei Subtypen des RDS wirksam ist. Der CHMP
gelangte jedoch zu dem Schluss, dass es seit der ursprünglichen Genehmigung für das
Inverkehrbringen von Symbioflor 2 zur Behandlung des RDS bei Erwachsenen keine neuen
Elemente gab, die einen Anlass zu einer Änderung des etablierten Nutzen-Risiko-Verhältnisses
geben würden.
•
Der CHMP stellte außerdem fest, dass die Ergebnisse der Beobachtungsstudie bei Kindern über
4 Jahren mit RDS eine mögliche Wirksamkeit von Symbioflor 2 nahelegten. Die Daten waren
jedoch nicht kontrolliert. Der Wert einer Beobachtungsstudie zur Untermauerung der Wirksamkeit
des Arzneimittels in dieser Patientenpopulation ist begrenzt, weshalb der CHMP zu der
Schlussfolgerung gelangte, dass diese Studie nicht als geeignete Stütze für die Wirksamkeit von
Symbioflor 2 bei dieser Altersgruppe angesehen werden konnte. In Ermangelung einschlägiger vom
MAH eingereichter Daten zur Stützung der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen und
angesichts der Unsicherheiten hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in Studie S2, die nur an
erwachsenen Patienten durchgeführt wurde, gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass eine
Extrapolation der Ergebnisse von Erwachsenen auf Kinder und Jugendliche nicht begründet war. In
8
dieser Hinsicht wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels geändert, um der
Tatsache Rechnung zu tragen, dass die Wirksamkeit bei Kindern nicht nachgewiesen wurde.
•
Unter Berücksichtigung der Begrenztheit des etablierten Wirksamkeitsprofils von Symbioflor 2
forderte der CHMP den MAH auf, eine gut konzipierte multizentrische, doppelblinde, randomisierte,
placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit nach Erteilung der Genehmigung für
das Inverkehrbringen mit ausreichender Teststärke einzureichen, bei der entsprechende Analysen
der Subpopulationen eingeplant sind, um die Wirksamkeit von Symbioflor 2 bei der Behandlung
des RDS im Allgemeinen im Vergleich zu Subtypen der Erkrankung wie RDS-C und RDS-D sowie in
Bezug auf andere Faktoren wie Geschlecht und Schwere der Erkrankung zu beurteilen; außerdem
soll der Nachhaltigkeit der Wirksamkeit Rechnung getragen werden, um die Wirksamkeit von
Symbioflor 2 beim RDS zu bestätigen.
•
Angesichts der verfügbaren Sicherheitsdaten aus der klinischen Prüfung und der Erfahrung mit
Symbioflor 2 nach der Markteinführung gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass die gezeigten
Risiken im Allgemeinen gering waren.
Gutachten des CHMP
Auf der Grundlage der Überprüfung aller verfügbarer Daten im Rahmen dieses Verfahrens gemäß
Artikel 31 gelangt der CHMP zu dem Schluss, dass seit der Erteilung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen von Symbioflor 2 (Escherichia coli-Bakterien (Zellen und Autolysat)) und zugehörigen
Bezeichnungen keine neuen Elemente hinzugekommen sind und dass die vorherige Schlussfolgerung
der zuständigen nationalen Behörden bezüglich eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses daher
unverändert bleibt. Der CHMP empfiehlt Änderungen an der Produktinformation und ist angesichts der
Begrenztheit der aktuell verfügbaren Wirksamkeitsdaten für Symbioflor 2 bei der Behandlung des
Reizdarmsyndroms (RDS) der Ansicht, dass eine Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit nach der
Markteinführung durchzuführen ist. Daher empfiehlt der CHMP eine Änderung der Bedingungen der
Genehmigung für das Inverkehrbringen.
9
Anhang III
Änderungen an relevanten Abschnitten der Produktinformationen
Hinweis:
Diese Änderungen an den relevanten Abschnitten der Produktinformation sind das Ergebnis eines
Referral Verfahrens.
Die Produktinformationen können anschließend von der zuständigen nationalen Behörde, in
Abstimmung mit dem Referenzmitgliedsstaat und in Übereinstimmung mit den Verfahren, die im
Kapitel 4 des Titels III der Richtlinie 2001/83/EC festgelegt sind, entsprechend aktualisiert werden.
10
Änderungen an relevanten Abschnitten der Produktinformation
Die bestehende Produktinformation soll geändert werden (Einfügung, Ersatz oder Löschung des Textes,
wie zutreffend), so dass sie den unten angegebenen genehmigten Wortlaut widerspiegelt.
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
4.1 Anwendungsgebiete
Der Wortlaut der Anwendungsgebiete soll gelöscht und durch den nachfolgenden Test ersetzt werden:
Reizdarmsyndrom
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Dosierung
Erwachsene:
Zu Beginn der Behandlung: dreimal täglich 10 Tropfen.
Nach einer Woche wird die Dosis auf dreimal täglich 20 Tropfen gesteigert.
Falls sich zu Beginn der Behandlung Anzeichen von gastrointestinalen Symptomen wie Flatulenz,
Durchfall, Bauchschmerzen oder -beschwerden verstärken oder häufiger auftreten, sollte Symbioflor
E. coli verdünnt in Wasser, oder in geringerer Menge eingenommen werden oder die Steigerung der
Tropfenzahl sollte langsamer erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symbioflor E. coli bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht
gesichert.
Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.
Art der Anwendung
Die Tropfen werden während den Mahlzeiten oral eingenommen. Falls erforderlich, können sie mit
Wasser verdünnt werden (siehe oben).
Dauer der Behandlung
Eine Anwendungsdauer von 8 Wochen wird empfohlen.
Falls sich die Symptome während der Behandlung verschlechtern oder nach 8 Wochen Behandlung
noch anhalten, sollte ein Arzt aufgesucht werden.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit über 8 Wochen hinaus wurden nicht untersucht.
11
4.3 Gegenanzeigen
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Schwere
organische
Erkrankungen
des
Magen-Darmtraktes
wie
akute
Choleozystitis,
akute
Pankreatitis, Ileus sowie Kachexie und Marasmus.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Vor der Stellung der Diagnose „Reizdarm“ müssen organische Ursachen der Störungen des MagenDarmtraktes ausgeschlossen werden.
Während akut fieberhafter Erkrankungen sollte Symbioflor E. coli vorübergehend abgesetzt werden.
Symbioflor E. coli Tropfen sollten nicht während einer Antibiotika-Behandlung oder innerhalb von 5
Tagen nach ihrem Abschluss eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5).
Wenn
die
Beschwerden
stärker
sind,
wie
z.
B.
akuter
Durchfall
mit
hohem
Fieber
oder
Blutbeimengungen, oder wenn die Durchfälle länger als 2 Tage anhalten, sowie bei Auftreten von
sonstigen, länger andauernden bzw. unklaren Beschwerden im Magen-Darm-Bereich, sollte die
Behandlung unterbrochen werden und ein Arzt aufgesucht werden.
4.8 Nebenwirkungen
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der klinischen Studie beobachtet wurden, waren Bauchschmerzen und Nesselsucht. Sie traten hauptsächlich innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf.
Diese Reaktionen verschwinden normalerweise innerhalb von wenigen Tagen selbst wenn die
Behandlung fortgesetzt wird.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Folgende unerwünschten Wirkungen können auftreten:
12
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig: Urticaria
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:
Häufig: Bauchschmerzen (inklusive Oberbauchschmerzen und Bauchbeschwerden)
Nicht bekannt: Flatulenz, Übelkeit, Diarrhoe
Gastrointestinale Symptome
Falls sich zu Beginn der Behandlung gastrointestinale Symptomen (wie Flatulenz, Durchfall
oder Bauchschmerzen) verstärken oder häufiger auftreten, beachten Sie bitte die in
Abschnitt 4.2 angegebenen zu ergreifenden Maßnahmen, um diese Symptome zu
reduzieren oder zu vermeiden.
Kinder und Jugendliche
In einer Anwendungsbeobachtung mit 203 Kindern im Alter von 4-18 Jahren wurden keine
Nebenwirkungen berichtet. Nur begrenzte Erfahrung über Nebenwirkungen bei Kindern liegt
von Pharmakovigilanzdaten vor. Jedoch wird das Sicherheitsprofil in Kindern und
Jugendlichen basierend auf diesen begrenzten Daten als vergleichbar zu dem von
Erwachsenen angesehen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem (Details siehe
unten) anzuzeigen.
Ist national auszufüllen.
4.9 Überdosierung
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
In einer Anwendungsbeobachtung zur Sicherheit bei Überdosierung bei gesunden
Freiwilligen traten nur bei zwei von fünf Personen Nebenwirkungen auf. Alle
Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend und entsprachen bereits bekannten im
Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen nach Einnahme einer Einzeldosis, die bis zu
20-fach höher war als die empfohlene Tagesdosis.
13
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunstimulantien, Mikrobielle Antidiarrhoika
ATC-Code: L03AX, A07FA
Wirkungsmechanismus:
Escherichia coli, der Wirkstoff von Symbioflor E. coli, ist ein lebendes Bakterium, das in der
gesunden Darmflora des Menschen vorkommt.
Eine in-vitro Studie, die unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion (PCR) durchgeführt
wurde, um den Effekt von Symbioflor E. coli auf Epithelzellen (SW 480) der menschlichen
Darmschleimhaut zu untersuchen, zeigte eine Hochregulierung der Zytokine IL-1β, TNF-α,
GM-CSF und des Chemokins IL-8.
Der qualitative Einfluss auf die Genexpression in den Epithelzellen der Darmmukosa, den
zentralen Kontrollelementen der Immunfunktion im menschlichen Darm, ist dem der
natürlichen, physiologischen Darmflora vergleichbar.
Im Modell der Vollblutkultur des Menschen übt Symbioflor E. coli einen stark modulierenden
Effekt auf die physiologisch induzierte Synthese und Freisetzung der Zytokine und
Chemokine aus. Insgesamt zeigte sich eine Verschiebung der Aktivität zugunsten der Th1
Helferzellen begleitet von einer Hemmung der Th2 Helferzellen. Ob und in welchem Ausmaß
sich diese Ergebnisse auf die Anwendung beim Patienten übertragen lassen, ist noch nicht
bekannt.
Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
Eine klinische Untersuchung an 298 Patienten mit Reizdarm, rekrutiert in Hausarzt- und internistischen
Praxen, zeigte auf einer 4-Punkte Beurteilungsskala einen sehr guten oder guten Behandlungserfolg
unter Symbioflor E. coli bei 62,9% und unter Placebo bei 39,4% der Patienten basierend auf dem
globalen Arzturteil zur Wirksamkeit.
Die Wirksamkeit wurde unter Verwendung von zwei nachtäglich definierten patientenbezogenen
Endpunkten, nämlich der patientenbezogenen globalen Bewertung der Symptomatik und der
patientenbezogenen Bewertung von abdominalen Schmerzen / Beschwerden, die jeweils aus 8 bzw. 5
Reizdarm-relevanten Symptomen bestanden, bestätigt. Die Anzahl der Patienten, die nach einer
Behandlung von 8 Wochen frei von allen beurteilten Reizdarm-relevanten Symptomen waren, war für
die Symbioflor E. coli Behandlung signifikant höher als für Placebo.
Insgesamt wurde Symbioflor E. coli in der klinischen Studie gut vertragen ohne relevante Unterschiede
in der Verträglichkeit im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf die Vitalfunktionen, das Körpergewicht
und alle erhobenen Laborparameter. Es wurden nur nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet
mit nur geringfügig höheren Häufigkeit unter Symbioflor E. coli. Das globale Arzturteil zur
Verträglichkeit war überwiegend sehr gut oder gut und identisch für Symbioflor E. coli und Placebo.
In einer Anwendungsbeobachtung mit 203 Kindern im Alter von 4-18 Jahren, deren Reizdarmsyndrom
basierend auf den ROM III Kriterien für Kinder diagnostiziert wurde, war die globale Bewertung der
Wirksamkeit für alle 4 Reizdarmsubtypen sehr gut bis gut bei mehr als 80 % der Kinder sowohl bei der
Beurteilung durch den Arzt als auch durch den Patienten/die Eltern. In der Gruppe der Kinder im Alter
14
von 12-18 Jahren mit dem Reizdarmsubtyp ‚Schmerz + alternierend Diarrhoe und Obstipation‘, war die
Bewertung der Wirksamkeit durch den Arzt und den Patienten/die Eltern am niedrigsten (55 % bzw. 66
%).
Die globale Bewertung der Verträglichkeit war sehr gut bis gut in über 98 % der Kinder sowohl für die
Bewertung der Verträglichkeit durch den Arzt als auch durch den Patienten/die Eltern (siehe auch
Abschnitt 4.8).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
E. coli Bakterien werden nicht absorbiert, sondern wirken lokal am Immunsystem des Darms.
In einem gastrischen in-vitro Expositionsmodell, das den menschlichen Magen und Darm im
nüchternen Zustand nachahmt, wurde 1 ml (weniger als eine Einzeldosis) Symbioflor E. coli auf die
Überlebensfähigkeit des E. coli Produktionsstamms geprüft. In diesem Modell überlebten ausreichend
Bakterien des E. coli Stamms die saure Magenpassage, so dass ihre Zahl wieder zunahm als sie die
Bedingungen des Dünndarms erreichten. Als dasselbe Volumen im SHIME Modell (Modell zur
Simulation des menschlichen mikrobiologischen Ökosystems) unter Bedingungen, die die
Nahrungsaufnahme simulieren, getestet wurde, wurden weniger Bakterien im Magen abgetötet,
während ihre Anzahl unter den Bedingungen, die den oberen Magen-Darm Trakt simulieren, relativ
konstant war.
Die Überdosierungsstudie (siehe Abschnitt 4.9) hat gezeigt, dass der spezifische E. coli Stamm den
menschlichen Darm zumindest für Tage aber auch bis zu Monaten nach einer Einzeldosis besiedeln
kann.
Die E. coli Bakterien werden über die Faeces ausgeschieden.
Gebrauchsinformation
Abschnitt 2 Was sollten Sie vor der Einnahme von Symbioflor E. coli beachten?
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Symbioflor E. coli darf nicht eingenommen werden
-
wenn Sie allergisch gegen Escherichia coli Bakterien oder einen der in
Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
-
wenn Sie schwerere organische Erkrankungen des Magen-Darmtraktes
haben wie akute Entzündung der Gallenblase, der Bauchspeicheldrüse oder
bei Darmverschluss.
-
wenn Sie einen sehr starken unnormalen Gewichtsverlust oder einen
extremen Gewichtsverlust aufgrund einer Unterernährung haben (Kachexie,
Marasmus).
15
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Symbioflor E. coli einnehmen.
Vor der Stellung der Diagnose „Reizdarm“ sollte Ihr Arzt organische Ursachen der Störungen
des Magen-Darmtraktes ausgeschlossen haben.
Nehmen Sie Symbioflor E. coli nicht während akut fieberhafter Erkrankungen ein. Bitte
unterbrechen Sie die Behandlung vorübergehend.
Nehmen Sie Symbioflor E. coli nicht während einer Antibiotika-Behandlung oder innerhalb
von 5 Tagen nach ihrem Abschluss ein (siehe auch Abschnitt Einnahme von Symbioflor
E. coli zusammen mit anderen Arzneimitteln).
Fragen Sie Ihren Arzt und beenden Sie die Behandlung, wenn die Beschwerden stärker sind,
z. B. akuter Durchfall mit hohem Fieber oder Blutbeimengungen, oder wenn die Durchfälle
länger als 2 Tage anhalten, sowie bei Auftreten von sonstigen, länger andauernden bzw.
unklaren Beschwerden im Magen-Darm-Bereich.
Einnahme von Symbioflor E. coli zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel
einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder
beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.
Antibiotika können die Escherichia coli - Bakterien hemmen und somit die Wirksamkeit
dieses Arzneimittels abschwächen.
Einnahme von Symbioflor E. coli zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Nehmen Sie die Tropfen während der Mahlzeiten ein (siehe Abschnitt 3 Wie ist Symbioflor E.
coli einzunehmen?).
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder
beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren
Arzt oder Apotheker um Rat.
Obwohl keine schädlichen Wirkungen von Symbioflor E. coli auf das ungeborene Kind
bekannt sind, sollten die Tropfen während der Schwangerschaft und in der Stillzeit nur nach
sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt angewendet werden.
16
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Symbioflor E. coli hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Abschnitt 3 Wie ist Symbioflor E. coli einzunehmen?
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben
bzw. genau nach Anweisung Ihres Arztes oder Apothekers ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Die empfohlene Dosis beträgt:
Erwachsene nehmen zu Beginn der Behandlung dreimal täglich 10 Tropfen während der
Mahlzeiten ein. Steigern Sie nach einer Woche die Dosis auf dreimal täglich 20 Tropfen.
Falls sich Magen-Darm-Symptome wie Blähungen, Durchfall, Bauchschmerzen oder beschwerden zu Beginn der Behandlung verschlechtern oder häufiger auftreten, sollte
Symbioflor E. coli verdünnt in Wasser oder in geringerer Menge eingenommen werden, bzw.
die Tropfenzahl sollte langsamer gesteigert werden.
Es wird eine Anwendungsdauer von 8 Wochen empfohlen.
Wenn sich die Symptome während der Behandlung verschlechtern oder nach 8 Wochen
Behandlung noch anhalten, suchen Sie einen Arzt auf.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Es kann keine Dosierung empfohlen werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Symbioflor E. coli
bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht gesichert ist.
Schütteln Sie Symbioflor E. coli vor Gebrauch gut durch! Es entsteht dadurch eine leichte
Trübung.
Symbioflor E. coli enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher bei unsachgemäßem
Gebrauch anfällig für Verunreinigungen. Diese werden vermieden, indem man die Flasche
zum Gebrauch nur kurz öffnet und den Inhalt vorsichtig abtropfen lässt. Den Tropfer nicht
berühren! Bedingt durch die große Oberflächenspannung von Symbioflor E. coli lassen sich
Probleme beim An- bzw. Abtropfen der Lösung nicht ganz vermeiden. Das Antropfen erfolgt
in Schräghaltung durch leichtes Klopfen auf den Flaschenboden. Durch Variieren der
Schräghaltung kann die Geschwindigkeit des Abtropfens beeinflusst werden.
17
Wenn Sie eine größere Menge von Symbioflor E. coli eingenommen
haben, als Sie sollten
sind keine Gegenmaßnahmen notwendig.
Wenn Sie die Einnahme von Symbioflor E. coli vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, sondern setzen Sie die Einnahme in der
ursprünglich verordneten Dosierung fort.
Wenn Sie die Einnahme von Symbioflor E. coli abbrechen
sind keine besonderen Maßnahmen angezeigt. Halten Sie gegebenenfalls Rücksprache mit
Ihrer Ärztin/Ihrem Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Abschnitt 4 Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Der nachfolgende Text soll eingefügt werden und den bisherigen Text dieses Abschnitts ersetzen:
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Die folgenden Nebenwirkungenn können auftreten:
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
−
Bauchschmerzen (einschließlich Oberbauchschmerzen und Bauchbeschwerden)
−
Nesselsucht
Diese Reaktionen treten normalerweise innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung auf und
verschwinden innerhalb von wenigen Tagen selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
−
Blähungen
−
Übelkeit
−
Durchfall
18
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für
Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen
auch direkt (Details siehe unten) anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu
beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt
werden.
<[ist national auszufüllen]>
19
Anhang IV
Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen
20
Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen
Bedingungen
Datum
Symbioflor 2 (Escherichia coli-Bakterien (Zellen und Autolysat)) und
zugehörige Bezeichnungen
Um den Unsicherheiten hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit
von Symbioflor 2 (Escherichia coli-Bakterien (Zellen und Autolysat))
und zugehörigen Bezeichnungen bei der Behandlung des
Reizdarmsyndroms bei erwachsenen Patienten Rechnung zu tragen,
hat der MAH eine gut konzipierte multizentrische, doppelblinde,
randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der
Wirksamkeit nach Erteilung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen mit ausreichender Teststärke und gemäß einem
vereinbarten Prüfplan durchzuführen und die Ergebnisse
einzureichen, bei der entsprechende Analysen der Subpopulationen
eingeplant sind, um die Wirksamkeit von Symbioflor 2 bei der
Behandlung des RDS im Allgemeinen im Vergleich zu Subtypen der
Erkrankung wie RDS-C und RDS-D sowie in Bezug auf andere
Faktoren wie beide Geschlechter und Schwere der Erkrankung zu
beurteilen und der Nachhaltigkeit der Wirksamkeit Rechnung zu
tragen. Der abschließende Studienbericht ist bei der entsprechenden
zuständigen nationalen Behörde einzureichen.
21
Einreichung der
endgültigen
Studienergebnisse bis
März 2022.