Die Rolle der Schilddrüse beim Polyzystischen Ovar
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Diplomarbeit Die Rolle der Schilddrüse beim Polyzystischen OvarSyndrom eingereicht von Christian Georg Trummer Geb.Dat.: 29.5.1988 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Innere Medizin, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel unter der Anleitung von Dr. Elisabeth Lerchbaum und Univ. Prof. Dr. Barbara Obermayer-Pietsch Graz, am ………………………….. (Unterschrift) Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am …… Unterschrift -i- -ii- Danksagungen Bei Dr. Elisabeth Lerchbaum und Univ. Prof. Dr. Barbara Obermayer-Pietsch möchte ich mich für die ausgesprochen herzliche Aufnahme ins Team und die wirklich ausgezeichnete Betreuung während der Verfassung dieser Diplomarbeit bedanken. Meinen Eltern Harald und Angelika Trummer danke ich, dass sie mir dieses Studium ermöglicht haben und jederzeit ein offenes Ohr für etwaige Probleme hatten und mich auf allen Wegen immer unterstützt haben. Bei meiner Freundin Stefanie möchte ich mich für die moralische Unterstützung während meiner gesamten Studienzeit bedanken. -iii- Zusammenfassung Ziele: Das Polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) ist eine der häufigsten endokrinologischen Erkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter. Neben den klassischen Diagnosekriterien wie Hyperandrogenismus, Oligo- oder Anovulation und polyzystische Ovarien Schilddrüsenerkrankungen. leiden Ziel der auch viele Arbeit war der es, Betroffenen die Prävalenz unter von Schilddrüsenerkrankungen bei Patientinnen mit PCOS zu untersuchen. Weiters wurde analysiert, ob es einen Unterschied bei endokrinen und metabolischen Parametern bei PCOS-Patientinnen mit und ohne Schilddrüsenerkrankung gibt. Methoden: 762 PCOS-Patientinnen wurden retrospektiv auf Schilddrüsenerkrankungen untersucht. Zudem wurden 27 Frauen, die zur PCOSAbklärung vorstellig wurden, prospektiv laborchemisch und sonographisch hinsichtlich Schilddrüsenerkrankungen gescreent. Metabolische und endokrine Parameter wurden zwischen Patientinnen mit und ohne Schilddrüsenerkrankungen verglichen. Resultate: 29,3% der retrospektiv und 37% der prospektiv untersuchten Frauen wiesen eine Schilddrüsenerkrankung auf, davon litten 82% der retrospektiven und 90% der prospektiven Gruppe unter einer Form der Hypothyreose. In der retrospektiven Gruppe wiesen Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankung eine signifikant höhere nüchtern Insulinkonzentration (9,1 mU/l vs. 7,5 mU/l; p=0,022) sowie einen höheren HOMA-Index (2,2 vs. 1,8; p=0,04) auf als PCOSPatientinnen ohne Schilddrüsenerkrankung. Auch Bauchumfang (90,7cm vs. 85,3cm; p=0,002) und BMI (28 kg/m² vs. 26 kg/m²; p=0,001) waren bei PCOSFrauen mit Schilddrüsenerkrankung höher als ohne Schilddrüsenerkrankung, der HDL-Cholesterinwert war im Vergleich bei Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen erniedrigt (63 mg/dl vs. 68 mg/dl; p=0,002). Keine signifikanten Unterschiede konnten in der prospektiv untersuchten Population festgestellt werden. Diskussion: Frauen mit PCOS weisen eine hohe Prävalenz an Schilddrüsenerkrankungen auf, weshalb jede Frau mit PCOS zumindest laborchemisch und eventuell mittels Ultraschall hinsichtlich Schilddrüsenerkrankungen untersucht werden sollte. Ebenso sollten Patientinnen mit Immunthyreopathie Hashimoto und charakteristischer Anamnese sowie Phänotyp auf das Vorliegen eines PCOS gescreent werden. -iv- Abstract Objectives: The polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine disorders among women of reproductive age. Apart from the characterizing symptoms such as hyperandrogenism, oligo- or anovulation and polycystic ovaries many patients also suffer from thyroid diseases. The aim of this diploma thesis was to evaluate the prevalence of thyroid diseases in patients with PCOS. Furthermore, possible endocrine and metabolic differences between patients with and without thyroid diseases were analyzed. Methods: 762 patients with diagnosed PCOS were retrospectively examined for thyroid diseases. 27 women with PCOS were prospectively screened for thyroid diseases using ultrasound and laboratory parameters. Metabolic and endocrine parameters were compared between patients with and without thyroid diseases. Results: We found a prevalent thyroid disease in 29.3% and 37% of all patients in the prospective and retrospective group, respectively. Among these groups, 82% of the retrospective and 90% of the prospective population showed a form of hypothyroidism. In the retrospective group, patients with thyroid diseases showed a significantly elevated level of fasting insulin (9.1 mU/l vs. 7.5 mU/l; p=0.022) and an increased HOMA-index (2.2 vs. 1.8; p=0.04) compared to PCOS-patients without thyroid diseases. Waist circumference (90.7cm vs. 85.3cm; p=0.002) and BMI (28 kg/m² vs. 26 kg/m²; p=0.001) were also significantly increased, HDLcholesterol showed reduced levels among patients with thyroid diseases (63 mg/dl vs. 68 mg/dl; p=0.002). We did not find any significant differences between these groups in the prospective population. Discussion: We found a high prevalence of thyroid diseases among women with PCOS. Thus, an evaluation of their thyroid function by laboratory parameters or perhaps ultrasound is recommended. Patients with diagnosed Hashimoto’s thyroiditis who also show a characteristic anamnesis and phenotype should be screened for PCOS. -v- Inhaltsverzeichnis Verwendete Abkürzungen .................................................................................... viii Abbildungsverzeichnis ............................................................................................. x Tabellenverzeichnis ............................................................................................... xii 1 Einleitung.............................................................................................................. 1 1.1 Die Schilddrüse und häufige Schilddrüsenerkrankungen .............................. 1 1.1.1 Aufbau und Entwicklung......................................................................... 1 1.1.2 Hormoneller Regelkreis.......................................................................... 3 1.1.3 T3 und T4 ................................................................................................ 4 1.1.4 Transport der Schilddrüsenhormone im Blut .......................................... 5 1.1.5 Schilddrüsenhormon-Rezeptor .............................................................. 6 1.1.6 Physiologische Wirkung der Schilddrüsenhormone ............................... 7 1.1.7 Abbau der Schilddrüsenhormone ........................................................... 8 1.1.8 Schilddrüsendiagnostik .......................................................................... 8 1.1.9 Häufige Schilddrüsenerkrankungen ..................................................... 11 1.1.9.1 Hashimoto-Thyreoiditis ................................................................. 11 1.1.9.2 Morbus Basedow .......................................................................... 14 1.2 Das Polyzystische Ovarien-Syndrom .......................................................... 17 1.2.1 Epidemiologie ...................................................................................... 17 1.2.2 Pathogenese ........................................................................................ 17 1.2.3 Diagnostik ............................................................................................ 18 1.2.4 Klinik .................................................................................................... 20 1.2.5 Therapie ............................................................................................... 22 1.2.5.1 Systemische Therapie .................................................................. 22 1.2.5.2 Spezifische Therapie .................................................................... 24 1.3 Bisheriger Forschungsstand zur Korrelation von PCOS und Schilddrüsenerkrankungen .......................................................................... 25 2 Methoden ........................................................................................................... 26 2.1 Patientinnen ................................................................................................ 26 2.2 Studiendesign ............................................................................................. 26 -vi- 2.3 Statistische Auswertung .............................................................................. 27 3 Resultate ............................................................................................................ 28 3.1 Retrospektive Daten .................................................................................... 28 3.2 Prospektive Daten ....................................................................................... 37 4 Diskussion .......................................................................................................... 41 5 Literaturverzeichnis ............................................................................................ 46 -vii- Verwendete Abkürzungen AIT Autoimmunthyreoiditis ATP Adenosintriphosphat BMI Body-Mass-Index cAMP cyclisches Adenosinmonophosphat CTLA-4 cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 EGF Epidermal Growth Factor FAI Freier Androgenindex FSH Follikel-stimulierendes Hormon HDL High Density Lipoprotein HLA Human Leukocyte Antigen HOMA Homeostasis Model Assessment Ig Immunoglobulin IGF-1 Insulin-like Growth Factor-1 IR Insulinresistenz LDL Low Density Lipoprotein LH Luteinisierendes Hormon NIS Natrium-Jodid-Symporter oGTT oraler Glukosetoleranztest PCOS Polyzystisches Ovarien-Syndrom PAX-8 Paired Homebox-8 rT3 reverses Trijodthyronin SHBG Sexualhormon-bindendes Globulin St.p. Status post (f)T3 (freies) Trijodthyronin (f)T4 (freies) Thyroxin TBG Thyroxin bindendes Globulin TBPA Thyroxin bindendes Präalbumin TG Thyreoglobulin TGF-β Transforming Growth Factor β TPO Thyreoperoxidase TRα/β Schilddrüsenhormonrezeptor α/β TRAK Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper -viii- TRE Thyroid Responsive Element TRH Thyreotropin-Releasinghormon TSH Thyreotropin TSH-R Thyreotropin-Rezeptor TTF 1/2 Schilddrüsen-Transskriptionsfaktor 1/2 ZNS Zentrales Nervensystem -ix- Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Trijodthyronin (T3) [1] (erstellt mit ACD/ChemSketch Freeware, version 12.01, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, www.acdlabs.com, 2009.) ......... 2 Abbildung 2 Thyroxin (T4) [1] (erstellt mit ACD/ChemSketch Freeware, version 12.01, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, www.acdlabs.com, 2009.) ......... 2 Abbildung 3 Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen in der retrospektiven Population ............................................................................................................ 28 Abbildung 4 Häufigkeiten einzelner Schilddrüsenerkrankungen in der retrospektiven Population ..................................................................................... 29 Abbildung 5 Häufigkeiten sonographischer Befunde in der gesamten retrospektiven Population ..................................................................................... 30 Abbildung 6 Häufigkeit sonographischer Befunde bei Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankungen ................................................................................... 31 Abbildung 7 Sonographische Homogenität bei allen durchgeführten Sonographien in der retrospektiven Gruppe ................................................................................ 31 Abbildung 8 Anteile der Schilddrüsenerkrankungen bei inhomogenem sonographischen Befund ...................................................................................... 32 Abbildung 9 Vergleich des BMI zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen ................................................................................... 33 Abbildung 10 Vergleich des Bauchumfanges zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen ................................................................................... 34 Abbildung 11 Vergleich des HOMA-Index zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen ................................................................................... 35 Abbildung 12 Vergleich der nüchtern Insulinkonzentration zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen ............................................................. 35 Abbildung 13 Vergleich des HDL-Spiegels zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen ................................................................................... 36 Abbildung 14 Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen in der prospektiv untersuchten Population ....................................................................................... 37 Abbildung 15 Häufigkeiten einzelner Schilddrüsenerkrankungen in der prospektiven Population ....................................................................................... 38 Abbildung 16 Sonographische Befunde prospektiv untersuchter Patientinnen .... 39 -x- Abbildung 17 Schilddrüsenhomogenität prospektiv untersuchter Patientinnen .... 39 -xi- Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Biologische Wirkungsprofile der Schilddrüsenhormone [3] ..................... 5 Tabelle 2 Hirsutismus-Score nach Ferriman und Gallway [6] ............................... 19 Tabelle 3 Richtwerte des oGTT der American Diabetes Association [7] .............. 20 Tabelle 4 Internationale Häufigkeit von Symptomen bei PCOS-Patientinnen [6] . 22 -xii- 1. Einleitung 1.1 Die Schilddrüse und häufige Schilddrüsenerkrankungen 1.1.1 Aufbau und Entwicklung Die Schilddrüse (griechisch: thyreos Schild, eidos -förmig) ist ein 12 bis 20 Gramm wiegendes, stark vaskularisiertes endokrines Organ [1]. Sie besteht aus zwei seitlich der Trachea gelegenen Lappen und einem dazwischenliegenden verbindenden Isthmus, an dessen Oberseite sich ein sogenannter Lobus pyramidalis befinden kann, welcher ein entwicklungsgeschichtliches Relikt darstellt. Die bei endokrinen Organen besonders ausgeprägte Blutversorgung wird durch die paarig angelegten Arteriae thyroideae superiores et inferiores sichergestellt, der venöse Abfluss erfolgt über den Plexus thyroideus impar und die Venae thyroideae superiores et mediae [2]. Embryogenetisch entwickelt sich die Schilddrüse am Beginn der dritten Schwangerschaftswoche aus dem Boden des primitiven Pharynx. Sie wandert schließlich entlang des Ductus thyreoglossus vom Zungengrund zu ihrer eigentlichen Position. Dadurch kann es zu ektopen Ablagerungen von Schilddrüsengewebe am Zungengrund (Zungengrundschilddrüse) oder entlang des Ductus thyreoglossus (Thyreoglossuszysten) kommen. Hormone werden ungefähr nach der elften Schwangerschaftswoche produziert. Die Entwicklung selbst wird unter anderem von den Transskriptionsfaktoren TTF 1 und 2 (Schilddrüsen-Transskriptionsfaktor 1 und 2) und PAX-8 (paired homebox-8) gesteuert. Sie sind nicht nur für die Entwicklung des Organes zuständig, sondern induzieren auch schilddrüsenspezifische Gene wie zum Beispiel jene für Thyreoglobulin (TG), Thyreoperoxidase (TPO), Natrium-Jodid-Symporter (NIS) oder dem Rezeptor für Thyreotropin (TSH-R). Mutationen dieser Transskriptionsfaktoren können Ursache für eine Agenesie der Schilddrüse oder eine fehlerhafte Hormonproduktion darstellen, wobei besonders die akut behandlungsbedürftige und mit schweren Entwicklungsstörungen einhergehende kongenitale Hypothyreose zu erwähnen wäre [1]. Die funktionelle Einheit der Schilddrüse ist der sogenannte Schilddrüsenfollikel, in dessen Zentrum sich das Kolloid befindet. Darin erfolgt die Speicherung von Schilddrüsenhormonen, welche an das Glykoprotein TG gebunden vorliegen. Thyreoglobulin wird an den Ribosomen der Schilddrüsenzellen synthetisiert, erhält -1- seinen Kohlenhydratanteil im Golgi-Apparat und wird in Vesikel verpackt über Exozytose in das Kolloid abgegeben. Diese Speicherform der Schilddrüsenhormone wird von den eigentlichen sezernierenden Drüsenzellen als einschichtiges Epithel umgeben, wobei die apikale Seite dem Kolloid zugewandt ist. Zwischen den Follikeln befinden sich vereinzelte C-Zellen, die für die Produktion von Calcitonin verantwortlich sind [3, 4]. Die Synthese der Hormone ist stark von der Verfügbarkeit und Verarbeitung von Jod abhängig. Es muss mit der Nahrung aufgenommen werden und wird im menschlichen Organismus nur für die Erzeugung von Schilddrüsenhormonen benötigt, die ideale tägliche Aufnahmemenge beträgt 110µg [3]. Jod wird in Form von Jodid-Ionen zusammen mit Natriumionen über eine Pumpe (NIS) in die Follikelzellen aufgenommen. Durch niedrige Jodspiegel wird die NISExprimierung und damit Aufnahme in die Zelle erhöht, bei hohen Blutspiegeln wird die Exprimierung des Symporters gehemmt. Für den Transport muss ein Konzentrationsgefälle überwunden werden, wodurch Jodid nur in Zellen gelangt, die einen dafür vorgesehenen Transporter an ihrer Oberfläche exprimieren. Ebenso ist es unmöglich, dass Jod aus der Zelle austritt [1, 5]. Der Transport kann jedoch mit anderen Anionen blockiert werden, wie zum Beispiel Perchlorat oder Pertechnat. Jod wird an einen der Tyrosylreste des Thyreoglobulins gebunden, wobei es durch TPO, ein integrales Membranprotein an der apikalen Seite der Thyreozyten, oxidiert werden muss. Bei dieser sogenannten Jodination entstehen sowohl monojodinierte als auch dijodinierte Tyrosylreste [3]. Die Reste reagieren intramolekular miteinander, wobei Alanin abgespalten wird. Dadurch entsteht aus einem monojodiniertem und einem dijodiniertem Rest ein Trijodtyrosinrest (T 3), sowie aus zwei dijodinierten Resten ein Tetrajodtyrosinrest (T4) [5]. Abbildung 1 Trijodthyronin (T3) [1] Abbildung 2 Thyroxin (T4) [1] -2- 1.1.2 Hormoneller Regelkreis Die Regulation der Schilddrüsenhormonausschüttung stellt ein klassisches Beispiel für einen endokrinen Rückkopplungsmechanismus dar. Thyreoliberin (Thyreotropin-Releasinghormon, TRH) aus dem Hypothalamus stimuliert die hypophysäre Produktion von Thyreotropin (TSH), während Somatostatin diese hemmt. TSH bewirkt eine Ausschüttung von Hormonen der Schilddrüse. Durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus kann von diesen die Freisetzung von TSH und TRH gehemmt werden. Der Sollwert des Regelkreises wird vor allem durch TSH festgelegt, wohingegen TRH hauptsächlich für die positive Regulation der Synthese und Sekretion von TSH zuständig ist [1, 4]. TRH ist ein Tripeptid und wird nicht nur in den Neuronen des Hypothalamus synthetisiert sondern auch in anderen Regionen des ZNS, wie in den Amygdalae oder im Hirnstamm. Es wird aus seinem Vorläufer, dem Pro-TRH, durch Peptidasen heraus gespalten und anschließend enzymatisch modifiziert. Die Synthese scheint vor allem durch noradrenerge Verbindungen reguliert zu werden, die Schilddrüsenhormone selbst dürften eine untergeordnete Rolle spielen. TRH vermittelt seine Wirkung an der Hypophyse über einen membranständigen Rezeptor, wodurch die intrazellulären Ca2+-Speicher geleert werden und außerdem Ca2+ von außen in die Zelle gelangt [3]. TSH ist ein Glykoprotein, das aus einer α- und einer β1-Untereinheit besteht und von den basophilen (thyreotropen) Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet wird. Die α-Untereinheit ist bei allen hypophysären Glykoproteinhormonen ident und wird sogar überschussbedingt ins Blut abgegeben, wohingegen die β 1Untereinheit spezifisch in TSH-Molekülen vorkommt. Ihre Synthese wird von TRH stimuliert und von aktivierten T3-Rezeptoren gehemmt [1, 3]. Der TSH-Rezeptor ist ein siebenfach-transmembranärer, G-Protein gekoppelter Rezeptor, der hauptsächlich das cAMP-System induziert aber auch durch Aktivierung der Phospholipase C den Phosphatidylinositolumsatz beeinflusst. Durch diese Vorgänge wird das Thyreoglobulin aus dem Kolloid über Endozytose wieder in die Thyreozyten aufgenommen. Dadurch entstehende Vesikel fusionieren mit primären Lysosomen zu sogenannten Phagolysosomen, in welchen durch Proteasen Thyreoglobulin abgespalten wird und freies T 3 und T4 ins Blut gelangen. Durch Deiodasen wird Jodid von den nun freien monojodinierten und dijodinierten Tyrosylresten abgespalten und steht der Neusynthese zur Verfügung [1, 4]. Neben -3- TSH existieren Wachstumsfaktoren die hauptsächlich lokal in der Schilddrüse selbst synthetisiert werden, welche ebenfalls die Produktion von Schilddrüsenhormonen steigern. Dazu gehören beispielsweise der insulinähnliche Wachstumsfaktor (IGF-1), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-β), Endotheline oder verschiedene Zytokine [1]. 1.1.3 T3 und T4 T4 wird von der Schilddrüse ungefähr 20 Mal stärker synthetisiert als T 3 und wird ausschließlich in der Schilddrüse produziert, wohingegen T 3 vor allem in Zielzellen der Schilddrüsenhormone durch Dejodierung von T 4 durch eine 5‘Dejodase entsteht, wodurch sich 80 Prozent des gesamten im Körper vorkommenden T 3 intrazellulär befinden [3, 5]. Der Grund für diese hormonale Umwandlung liegt darin, dass T3 bis zu acht Mal wirksamer ist als T4, dieses aber eine deutlich längere Halbwertszeit aufweist. Dementsprechend kann T 4 als eine Art Speicherform der Schilddrüsenhormone im Plasma angesehen werden [4]. Außerdem existieren verschieden Isoformen von Dejodasen: Typ-I Dejodasen findet man vor allem in der Schilddrüse, Leber und Niere, sie haben eine geringe Affinität zu T4. Typ-II Dejodasen kommen vor allem in der Hypophyse, im Gehirn, im braunen Fettgewebe und in der Schilddrüse vor und weisen eine deutlich höhere Affinität auf, wodurch der T3-Spiegel der betreffenden Zellen reguliert werden kann. Die Typ-III Dejodase schließlich deaktiviert T4, indem sie zur Bildung von biologisch inaktivem reversen T3 (rT3) führt [1]. Dabei wird an Position 5 anstatt von Position 5‘ dejodiert. rT3 wird vor allem bei Erschöpfungszuständen oder schweren Erkrankungen vermehrt gebildet, wodurch womöglich begrenzte Ressourcen für lebensnotwendige Prozesse eingespart werden können [3]. -4- Tabelle 1 Biologische Wirkungsprofile der Schilddrüsenhormone [3] Produktionsrate (in nmol/d) aus Schilddrüse aus Gewebemetabolismus Konzentration im Plasma gesamt (nmol/l) frei (pmol/l) Halbwertszeit (d) Clearance-Rate (MRC/d) Bindung an TBG TBPA Albumin Biologische Aktivität T3 T4 rT3 45-60 15% 85% 110 100% - 50-70 ca. 2% 98% 1,5-2,0 6,0 1 20-25 80-100 20,0 7 1,2 0,4-0,7 2,5 0,8 90-150 40 25 35 1 70 10 20 <0,1 0 1.1.4 Transport der Schilddrüsenhormone im Blut Der Transport der Schilddrüsenhormone erfolgt durch Plasmaproteine. Dazu gehören das Thyroxin bindende Globulin (TBG), Transthyretin (auch Thyroxin bindendes Präalbumin, TBPA) und Albumin. Durch diese Proteinbindungen wird die Menge der zirkulierenden Hormone erhöht, die Hormonclearance verzögert und möglicherweise die Versorgung bestimmter Organe geregelt [1]. Der Anteil der gebundenen Hormone im Blut beträgt über 99 Prozent, doch nur die ungebundene Form kann an den Rezeptoren aktiv werden. Durch bestimmte Medikamente werden T3 und T4 aus der Proteinbindung verdrängt, was die Anzahl der freien Hormone im Blut erhöht [4]. TBG liegt in relativ geringer Konzentration im Blut vor (1-2 mg/dl), besitzt jedoch eine sehr hohe Affinität zu Schilddrüsenhormonen (T4>T3), weshalb es 80 Prozent des Transportes übernimmt. Albumin weist eine deutlich geringere Affinität auf, hat jedoch eine deutlich höhere Plasmakonzentration (3,5 g/dl) und übernimmt so bis zu 10 Prozent der Bindungen von T4 und 25 Prozent der Bindungen von T3. TBPA transportiert 20 Prozent des T4 sowie 35 Prozent des T3 [1, 3]. Es existieren mehrere vererbte und erworbene Störungen der Schilddrüsenhormontransportproteine, wie beispielsweise ein X-chromosomal vererbter Mangel an TBG. Dieser ist mit erniedrigten Gesamtspiegeln an T 3 und T4 -5- assoziiert, die PatientInnen sind jedoch euthyreot, da die freien, wirksamen Hormonspiegel nicht beeinflusst werden. Es besteht jedoch die Gefahr, dass durch die erniedrigten Gesamtspiegel eine Substitutionsbehandlung eingeleitet wird, was bei den PatientInnen eine Hyperthyreose verursachen würde. Östrogene erhöhen die TBG-Spiegel, weshalb es besonders bei Schwangeren oder Frauen unter oraler Kontrazeption zu einer Erhöhung der Gesamtschilddrüsenhormonspiegel kommt, wobei fT 4 und fT3 im Normalbereich bleiben. Durch dominant vererbte Mutationen im Gen für TBG, TBPA oder Albumin kann es zu einer Erhöhung der Affinität zu T 4 und T3 kommen. Bei dieser als euthyreote Dysalbuminämie Hyperthyroxinämie bekannten oder Hyperthyroxinämie Erkrankung sind bei familiärer wiederrum die Gesamthormonspiegel erhöht, während die freien Spiegel im Normalbereich liegen. Charakteristisch für die Diagnose sind normal supprimierbare TSH-Spiegel sowie die familiäre Häufung [1]. 1.1.5 Schilddrüsenhormon-Rezeptor Die Schilddrüsenhormone vermitteln ihre Wirkung über die nukleären Schilddrüsenhormonrezeptoren (TR) α und β. Sie kommen in den meisten Geweben vor, unterscheiden sich aber durch ihren Expressionsgrad. TRα findet man vor allem in Gehirn, Nieren, Gonaden, Muskelgewebe und Herz, TRβ vor allem in Hypophyse und Leber. Je nach Spleißung entstehen unterschiedliche Isoformen. Die TRβ2-Isoform dient in Hypothalamus und Hypophyse zur Feedbackkontrolle des Hormonregelkreises, die TRα2-Isoform besitzt ein einzigartiges carboxyterminales Ende, das die Bindung von Schilddrüsenhormonen verhindert, weshalb dieser Rezeptor die Wirkung anderer Rezeptoren hemmen könnte. Allen gemein ist eine zentrale S-terminale und eine C-terminale Liganden-Bindungsdomäne, die im Zielgen in der Promotorregion als Homodimere oder Heterodimere an sogenannte thyroid responsive elements (TREs) binden. Der aktivierte Rezeptor kann je nach Zielzelle die Gentranskription fördern oder sie hemmen [1]. Die Schilddrüsenhormone haben annähernd gleich hohe Affinitäten für TRα und TRβ, jedoch besitzt T3 eine 10- bis 15fach erhöhte Affinität für die Rezeptoren als T4, wodurch dessen höhere Wirksamkeit erklärt wird. Ebenso sind fast alle -6- Rezeptoren mit T3 besetzt, was durch die periphere Umwandlung aus T 4 und die größere Verfügbarkeit im Plasma erklärbar ist [1]. 1.1.6 Physiologische Wirkungen der Schilddrüsenhormone T3 und T4 sind für eine Vielzahl biologischer Vorgänge verantwortlich: Wachstum und Entwicklung: Schilddrüsenhormone sind besonders wichtig für die Entwicklung des Nervensystems während der Embryonalperiode. Sie beeinflussen Größe und Vaskularisation des Gehirns und sind an der Entwicklung des Innenohres beteiligt, weshalb Hypothyreosen zu angeborener Taubheit führen können. Auch im Erwachsenenalter sind ZNS-Funktionen von T3 und T4 abhängig. So führt eine Hyperthyreose zu Übererregbarkeit, Schlaflosigkeit, Ungeduld, und emotionaler Instabilität, eine Hypothyreose hingegen zur Einschränkung aller mentalen Leistungen. Zusammen mit Somatotropin haben die Schilddrüsenhormone zudem eine permissive und synergistische Wirkung auf das Knochenwachstum und andere Proteinsynthese-abhängige Vorgänge während des Wachstums. Außerdem wird die Synthese des Wachstumshormons durch T 3 stimuliert [3]. Metabolische Funktionen: Generell bewirken Schilddrüsenhormone eine Steigerung des Grundumsatzes wobei der Sauerstoffverbrauch in allen Geweben außer Gehirn, Gonaden und Milz gesteigert wird und die Körpertemperatur erhöht wird. Während die Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs einige Stunden bis Tage in Anspruch nimmt, wird die Körpertemperatur durch Hydrolyse von ATP und zusätzliche Aktivierung des sympathischen Nervensystems sofort gesteigert [3]. Außerdem beeinflusst T3 die Expression des Entkopplerproteins Thermogenin im braunen Fettgewebe, wodurch ebenfalls Wärme erzeugt wird [4]. Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel: T3 beeinflusst alle Aspekte des Kohlenhydratstoffwechsels positiv: Die Absorption von Kohlenhydraten im Darm wird gefördert, ebenso wie Glykogenolyse und Gluconeogenese in der Leber und Glukoseoxidation in Leber, Fettgewebe und Muskulatur. Je nach Stoffwechselsituation kann T3 die Lipolyse oder die Lipogenese unterstützen [3]. -7- Wechselwirkung mit Katecholaminen: Schilddrüsenhormone haben einen permissiven Effekt auf die Wirkung des sympathischen Nervensystems, besonders auf Effekte, die über β-Adrenorezeptoren vermittelt werden. Durch die Hormone wird die Anzahl der β-Rezeptoren erhöht und die Dichte an α-Rezeptoren vermindert. Diese Veränderung betrifft unter anderem Gewebe wie Muskulatur, Fettgewebe und Lymphozyten, besondere Bedeutung hat sie aber für den Herzmuskel, da die Schilddrüsenhormone so eine positiv inotrope und chronotrope Wirkung entfalten. Der permissive Effekt scheint durch eine Beeinflussung der Adenylylcyclase und der rezeptorregulierenden G-Proteine verursacht zu werden [3, 5]. 1.1.7 Abbau der Schilddrüsenhormone Der Abbau der Schilddrüsenhormone beginnt zumeist durch Abspaltung des Jods durch Dejodasen in Leber und Niere. T3 und T4 können aber auch nach Glukuronidierung oder Sulfatierung mit der Galle ohne vorhergehende Dejodierung ausgeschieden werden [5]. 1.1.8 Schilddrüsen-Diagnostik Zur Diagnose von Schilddrüsenerkrankungen stehen folgende Methoden zur Verfügung: Anamnese körperliche Untersuchung Labor Sonographie Szintigraphie Feinnadelbiopsie Anamnestisch sollten vor allem funktionelle Veränderungen der Schilddrüsenfunktion erfragt werden, zudem sollte eine Familienanamnese durchgeführt werden. Auch subjektive Veränderungen im Halsbereich wie ein Globusgefühl oder Heiserkeit können Hinweise auf Schilddrüsenerkrankungen darstellen. Die palpatorische Abklärung der Schilddrüse erfolgt an dem/der sitzenden PatientIn mit beiden Händen von hinten oder mit beiden Daumen, -8- während man dem/der PatientIn gegenüber sitzt. Durch Beugung des Halses kann die Halsmuskulatur entspannt werden, was die Untersuchung erleichtert. Durch Aufsuchen des Ringknorpels wird der Isthmus der Schilddrüse auffindbar, mit anschließender Palpation der beiden Lappen. Festgestellt werden sollte die Größe des Organs, die Konsistenz, eine etwaige Knotenbildung sowie Druckschmerzen oder Fixierung. Außerdem kann das Gewicht der Schilddrüse anhand des Palpationsbefundes geschätzt werden [1]. Laborchemisch lassen sich zur Diagnostik TSH, Bindungsproteine, freie und gebundene Schilddrüsenhormone, verschiedene Antikörper und Tumormarker bestimmen. TSH: Zwischen Serum-TSH und fT4 besteht eine log-lineare Beziehung, wodurch schon bei geringen Veränderungen des Hormonspiegels TSH deutlich reagiert und so zur Diagnose subklinischer Funktionsstörungen beiträgt. Der klassische Referenzbereich des TSH liegt ungefähr zwischen 0,3 und 4-4,5 mIU/l, im oberen und unteren Bereich können Überlappungen zwischen Gesunden und PatientInnen mit symptomatischen Schilddrüsenerkrankungen vorkommen. Der optimale TSH-Plasmaspiegel variiert bei bestimmten Zusatzkonditionen: So sollte er bei Schwangeren im unteren Normbereich (unter 2,5 mIU/l) liegen, bei alten und herzkranken PatientInnen im oberen Bereich und bei Schilddrüsenkarzinomen je nach Risiko supprimiert werden, bei Kinderwunsch empfiehlt sich eine besonders exakte Einstellung (TSH 1-1,5) [6]. In vielen Fällen genügt die TSHBestimmung als Screeninguntersuchung um Funktionsstörungen auszuschließen zu können [1]. Schilddrüsenhormone: Da die Gesamthormonkonzentration der Schilddrüsenhormone stark von Proteinbindungsverhältnissen abhängt, ist es sinnvoller, die freie Hormonkonzentration zu bestimmen [1]. Die Bestimmung von Schilddrüsenhormonen ist in folgenden Situationen sinnvoll: niedriges oder erhöhtes TSH: fT3 und fT4 bei Verdacht auf Hyperthyreose, fT4 bei Verdacht auf Hypothyreose Verlaufskontrollen bei bekannter Hyperthyreose oder Hypothyreose -9- instabile Stoffwechsellagen (z.B. Autoimmunthyreoiditis mit wechselnden Funktionszuständen) Schilddrüsendiagnostik und -therapie bei Störungen der hypothalamischhypophysären Achse (keine Zuverlässigkeit von TSH) [6] Jodid: Jodid kann im Serum und in der Schilddrüse nachgewiesen werden, was klinisch jedoch keine Bedeutung hat. Durch Bestimmung im Harn kann aber eine Aussage darüber gemacht werden, ob eine Hyperthyreose durch Jodkontamination verursacht wurde [6]. Schilddrüsenantikörper: Zur Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen sind TPOAntikörper, TG-Antikörper und TSH-Rezeptorantikörper (TRAKs) von Bedeutung. Besonders die TPO-Antikörper sind bei autoimmunbedingten Schilddrüsenerkrankungen häufig erhöht, manchmal in Kombination mit einer Erhöhung der TG-Antikörper. Dennoch ist die Konzentration der TPO-Antikörper im Einzelfall kein eindeutiges Diagnosekriterium für eine Autoimmunthyreoiditis, sondern stützt lediglich den Verdacht, wenn andere Hinweise wie beispielsweise sonographische Befunde vorliegen. Auch eine Verlaufskontrolle der Antikörper macht meist wenig Sinn, da sie keine Information über die Krankheitsaktivität gibt. TPO-Antikörper sind auch bei Morbus Basedow häufig erhöht, konstant erhöhte Werte (>500 IU/l) gelten als prognostisch schlechtes Zeichen. TRAKs sind kennzeichnend für den Morbus Basedow und können zur Diagnoseabsicherung verwendet werden [6]. Die Schilddrüsensonographie stellt nach der körperlichen Untersuchung das erste apparative Diagnostikverfahren dar. Durch eine Volumenbestimmung kann eine Vergrößerung oder Verkleinerung des Organes festgestellt werden, zur ungefähren Berechnung verwendet man die Brunn-Formel: Länge x Breite x Tiefe eines Schilddrüsenlappens (in cm) x 0,5. Zur Beurteilung des Echomusters vergleicht man die Schilddrüse mit der umgebenden Muskulatur. Im Regelfall findet sich dabei eine annähernd ähnliche Echogenität, der Morbus Basedow und die Autoimmunthyreoiditis zeigen ein hypodenses Echomuster. Herdbefunde lassen sich mittels Ultraschall in echonormale, hypodense, hyperdense oder komplexe (echoreich und echoarm kombiniert) unterscheiden. Ebenso kann -10- zwischen Zysten (echofrei mit Schallverstärkung) und Verkalkungen (echodicht mit dorsaler Schallauslöschung) unterschieden werden. Bei entsprechender Indikation kann während der Schilddrüsensonographie auch eine Aussage über die Nebenschilddrüsenregion und Halslymphknoten getroffen werden [6]. Die Schilddrüsenszintigraphie wird zur genaueren Diagnostik tastbarer oder sonographisch darstellbarer Herdbefunde, zum Nachweis einer fokalen oder disseminierten Autonomie und zur Überprüfung des Therapieerfolges bei Radiojodtherapie eingesetzt [6]. Dazu wird 99m Technetium-Pertechnetat, ein Gammastrahler mit einer Halbwertszeit von sechs Stunden, eingesetzt. Es wird bestimmt, wie viel Prozent des applizierten Radionuklids in die Schilddrüse aufgenommen wird. Normal sind Werte zwischen 0,5 und 2 Prozent. Außerdem können Aussagen über Lage, Form und Größe des Organs gemacht werden. Durch Erstellung eines Funktionstopogramms können Areale mit vermehrter oder verminderter Stoffwechselaktivität dargestellt und so zwischen kalten, warmen und heißen Knoten unterschieden werden [7]. Feinnadelbiopsien werden vor allem bei Malignitätsverdacht bei kalten, echoarmen/-freien Knoten eingesetzt um diese zytologisch abzuklären [7]. 1.1.9 Häufige Schilddrüsenerkrankungen 1.1.9.1 Hashimoto-Thyreoiditis Synonyme: Chronisch lymphozytäre Thyreoiditis, Autoimmunthyreoiditis (AIT) Prävalenz und Epidemiologie: Die Prävalenz der Hashimoto-Thyreoiditis liegt bei 5-10 Prozent der Gesamtbevölkerung, Frauen (vor allem zwischen dem dreißigsten und dem fünfzigsten Lebensjahr) sind ungefähr neunmal häufiger betroffen als Männer [7, 8]. Ein Viertel der Kinder, von welchen mindestens ein Elternteil an einer AIT leidet, weist erhöhte Schilddrüsenantikörper auf. Ungefähr 5 Prozent der Frauen mit positiven TPO-Antikörpern und erhöhtem TSH entwickeln innerhalb eines Jahres eine manifeste Hypothyreose, vier von eintausend Einwohnern werden infolge einer AIT spontan hypothyreot [6]. Die Krankheit tritt in bestimmten Bevölkerungen wie zum Beispiel bei Japanern häufiger auf, was wahrscheinlich auf genetische Faktoren und eine erhöhte Aufnahme jodhaltiger -11- Nahrung zurückzuführen ist [1]. Die Hashimoto-Thyreoiditis stellt heute die häufigste Ursache einer Hypothyreose dar [8]. Pathophysiologie: Der Krankheit liegt eine primär zellvermittelte Autoimmunreaktion zugrunde, wobei sowohl zytotoxische T-Zellen als auch Antikörper beteiligt sind [6, 8]. Die Antikörper sind vor allem gegen die mikrosomale Fraktion von Follikelepithelzellen, gegen T 3 und T4 oder gegen eine „Nicht-Thyreoglobulin-Fraktion“ des Kolloids gerichtet [8]. Prädisponierend wirken, wie bei den meisten Autoimmunkrankheiten, eine Kombination von genetischen und umweltbedingten Faktoren. Zu den am besten dokumentierten Risikofaktoren zählen bestimmte HLA-DR-Polymorphismen, besonders HLA-DR3, -DR4 und -DR5 bei Kaukasiern. Ebenso besteht ein Zusammenhang mit Polymorphismen von CTLA-4, einem Gen, das für die Regulation von T-Zellen verantwortlich ist. Diese genetischen Dispositionen können auch bei anderen Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise Typ-1 Diabetes mellitus, Morbus Addison, perniziöse Anämie oder Vitiligo beobachtet werden, was möglicherweise die Korrelation zwischen einer AIT und anderen Autoimmunkrankheiten erklärt. Die erhöhte Prävalenz bei Frauen gegenüber Männern kann vermutlich durch die Wirkung von Sexualhormonen auf die Immunantwort erklärt werden, jedoch kann auch ein X-chromosomal bedingter genetischer Faktor nicht ausgeschlossen werden, der auch für das gehäufte Auftreten bei Frauen mit Turner-Syndrom verantwortlich sein könnte [1]. Durch Zwillingsstudien konnte gezeigt werden, dass zur Entwicklung der Krankheit mehr als das bloße Vorhandensein genetischer Faktoren notwendig ist. So können virale Infektionen, Jod in hohen Dosen, Sexualhormone, immunstimulierende Medikamente oder negativer Stress den entsprechenden Auslöser darstellen. Auch Vitamin-D-Mangel oder Polymorphismen im Vitamin-D-Rezeptor sowie Selenmangel können zur Entwicklung einer AIT beitragen [6]. Diagnostik: Aufgrund der Häufigkeit von Schilddrüsenkrankheiten sollte bei jeder genaueren internistischen Untersuchung eine Abklärung der Schilddrüsenfunktion erfolgen. Vor allem bei positiver Familienanamnese und bei Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen sollten entsprechende diagnostische Mittel eingesetzt werden. Auch bei Frauen über dem fünfzigsten Lebensjahr ist zumindest alle 5-10 -12- Jahre eine entsprechende Diagnostik empfehlenswert. In der Anamnese sollte besonders auf eine positive Familienanamnese geachtet werden, laborchemisch werden neben TSH basal auch die TPO-Antikörper bestimmt. Eine Bestimmung von TG-Antikörpern ist weniger sinnvoll, da diese auch bei anderen Erkrankungen der Schilddrüse eine Erhöhung zeigen können. Richtungsweisend für die Diagnose ist die Ultraschalluntersuchung, bei der sich oftmals eine homogen echoarme Schilddrüse oder mehrere fokal echoarme Infiltrate darstellen lassen. In der Duplexsonographie ist die Durchblutung des Organs häufig erhöht [6]. Klinik: Der Beginn der Hashimoto-Thyreoiditis erfolgt gewöhnlich schleichend, weshalb Symptome der Erkrankung auch erst bei Wiederherstellung der Euthyreose merkbar werden können. PatientInnen werden häufiger aufgrund einer Struma beim Arzt vorstellig als wegen der Symptome einer Hypothyreose. Die Struma ist oft unregelmäßig und von fester Konsistenz. Späte Stadien einer Hashimoto-Thyreoiditis weisen oft klassische Symptome einer Hypothyreose auf: Die Haut des/r PatientIn ist kühl und trocken, häufig auch schuppig infolge einer Hyperkeratose des Stratum corneum. Die vermehrte intradermale Konzentration von Glykosaminoglykanen führt zu Wassereinlagerungen, die als Myxödem bezeichnet werden. Dadurch entsteht ein oftmals charakteristisches Erscheinungsbild mit teigiger, dicker und blasser Haut am gesamten Körper. Das Nagelwachstum ist verringert, das Haar oft trocken und spröde. Auch hirnorganische Veränderungen lassen sich nachweisen, so haben mehr als 90 Prozent der PatientInnen kognitive Störungen oder ein vermindertes Kurzzeitgedächtnis. Depressionen treten bei subklinischer Hypothyreose gehäuft auf, bei manifesten Hypothyreosen sogar bei fast 50 Prozent aller Betroffenen. Neuromuskuläre Veränderungen zeigen sich häufig durch Muskelschwäche und Steifigkeit, besonders nach körperlicher Betätigung. In der Untersuchung fallen vor allem verlangsamte Muskeleigenreflexe auf. Nach Normalisierung der Schilddrüsenfunktion sind die meisten bewegungsbeeinflussenden Symptome reversibel. Als Folge einer lange bestehenden, unbehandelten Hypothyreose kann es zu kardialen Beschwerden wie Herzinsuffizienz (Myxödemherz), Angina pectoris, Bradykardie oder Perikard- und Pleuraergüssen kommen. Durch die Herzinsuffizienz kommt es zu Dyspnoe. Eine Erhöhung des peripheren Widerstandes führt oftmals zu Bluthockdruck, wobei besonders die diastolischen -13- Werte betroffen sind. Der Grundumsatz bei PatientInnen mit Hypothyreose ist erniedrigt, weshalb es auch bei geringer Zufuhr von Nahrung zu vor allem durch Flüssigkeitsretention bedingter Gewichtszunahme kommt. Durch erhöhte Prolaktinspiegel kann es zu Oligo- bis Amenorrhö sowie zu verminderter Libido und Potenz kommen [1, 6]. Therapie: Zur Behandlung der mit der Hashimoto-Thyreoiditis einhergehenden Hypothyreose wird Levothyroxin zur Schilddrüsenhormon-Substitution eingesetzt. Dessen Halbwertszeit beträgt ungefähr sieben Tage, sodass eine tägliche Einnahme für eine suffiziente Versorgung des Organismus ausreicht. Die Einnahme sollte morgens nüchtern, ungefähr eine halbe Stunde vor der ersten Mahlzeit erfolgen. Die Einstellung der Dosis (üblicherweise 1,5µg pro kg Körpergewicht) und die Kontrolle der Therapie orientieren sich am TSH-Wert, welcher idealerweise im unteren Drittel des Referenzbereichs liegen sollte. Der TSH-Spiegel passt sich schrittweise an die Substitution an und sollte zwei Monate nach Beginn der Behandlung sowie nach jeder Dosisänderung kontrolliert werden. Die Symptome einer Hypothyreose bilden sich unter Levothyroxingabe nur sehr langsam zurück, zumeist erst drei bis sechs Monate nach der Normalisierung der TSH-Werte. Nebenwirkungen der Substitutionstherapie sind selten, lediglich bei Überdosierung kann es zu Symptomen einer Hyperthyreosis factitia mit klinischem Bild einer Hyperthyreose kommen [1, 6]. 1.1.9.2 Morbus Basedow Prävalenz und Epidemiologie: Der Morbus Basedow ist eine Autoimmunkrankheit, die für ungefähr 80 Prozent aller Hyperthyreosen verantwortlich ist. Die Prävalenz liegt bei 0,5-2 Prozent, die Inzidenz bei 40-60 Erkrankten pro 100 000 Einwohner. Das Manifestationsalter liegt in den meisten Fällen vor dem fünfunddreißigsten Lebensjahr, Frauen sind fünfmal häufiger betroffen als Männer. Bei 5-10 Prozent der Betroffenen findet sich eine Komorbidität mit anderen Autoimmunerkrankungen [1, 6, 7]. Pathophysiologie: Die genaue Pathogenese der Krankheit ist bislang ungeklärt. Wahrscheinlich beruht sie auf einem Funktionsdefekt der T-SuppressorLymphozyten, der zur Aktivierung von B-Lymphozyten und damit zur Bildung von -14- verschiedenen Immunglobulinen (Ig)Gs führt, welche die TSH-Rezeptoren stimulieren (TRAKs) und damit zu vermehrter Hormonproduktion, Hypertrophie und Hyperplasie der Schilddrüse führen. Die Orbitopathie bei Hyperthyreose ist vermutlich ebenfalls auf Antikörper gegen ein Antigen der Augenmuskulatur zurückzuführen. Prädisponierend wirken vor allem genetische Faktoren wie vermehrtes Vorkommen von HLA-DQA1*0501 und -DR3. Rauchen stellt einen Risikofaktor für die Entstehung eines Morbus Basedow dar, insbesondere für die Entwicklung einer endokrinen Orbitopathie [1, 6, 7, 8]. Diagnostik: Laborchemisch gibt zumeist TSH Hinweise auf das Vorliegen einer Hyperthyreose. Wie bei der Hypothyreose kann zwischen einer manifesten und einer subklinischen Hyperthyreose unterschieden werden. fT3 ist in fast allen Fällen erhöht, fT4 in 90 Prozent der Fälle. Die Bestimmung von TRAKs besitzt eine hohe Spezifität und Sensitivität für den Morbus Basedow und ist auch für die Verlaufskontrolle unerlässlich. Bei laborchemischem Nachweis einer Hyperthyreose sollte anschließend eine Sonographie der Schilddrüse erfolgen. Charakteristisch für den Morbus Basedow ist eine diffuse Echoarmut des gesamten Organs, vor allem wenn in der Duplexsonographie eine vermehrte Durchblutung feststellbar ist. Eine Szintigraphie ist bei eindeutigem sonographischen Befund nicht unbedingt erforderlich [1, 6, 7]. Klinik: Durch die positiv chronotrope Wirkung der Schilddrüsenhormone kommt es zu kardialen Symptomen, insbesondere einer Sinustachykardie und daneben auch zu supraventrikulären Rhythmusstörungen mit Vorhofflimmern. Bei schweren Formen kann auch eine Herzinsuffizienz eintreten. Die Haut der PatientInnen ist warm und feucht, sie klagen über Hitzeunverträglichkeit und vermehrtes Schwitzen. Die Haare werden weich und dünn, bei 40 Prozent findet sich eine diffuse Alopezie. Der Knochenstoffwechsel ist stark beschleunigt, durch erhöhte osteoklastische Aktivität kommt es bei einer länger bestehenden unbehandelten Hyperthyreose zur Osteoporose. Bei länger bestehender Krankheit entsteht eine thyreotoxische Myopathie. Neurologische Symptome umfassen eine gesteigerte Aktivität, Nervosität, Unruhe und Reizbarkeit, auch Schlaflosigkeit und Konzentrationsstörungen sind häufig. Durch die vermehrte Peristaltik des Gastrointestinalstraktes wird die Resorption herabgesetzt, weshalb PatientInnen -15- trotz vermehrter Nahrungsaufnahme an Gewicht abnehmen. Charakteristisch für den Morbus Basedow ist die endokrine Orbitopathie, die in 40-70 Prozent aller Fälle auftritt. Die Hyperthyreose kann zudem zu Zyklusstörungen bis hin zur Amenorrhö sowie Potenzstörungen und Libidoverlust führen [1, 6]. Therapie: Generell wird der Morbus Basedow bis zum Erreichen einer Euthyreose medikamentös behandelt, danach muss über das weitere Vorgehen entschieden werden. Für die medikamentöse Behandlung stehen Thyreostatika (vor allem Thiamazol und Carbimazol) zur Verfügung, welche die Neusynthese von Schilddrüsenhormonen hemmen. Wichtige Nebenwirkungen sind Agranulozytose und Panzytopenie, weshalb in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des Blutbildes erfolgen sollte. Nach Erreichen einer Euthyreose kann auch eine Radiojodtherapie zur Therapie eingesetzt werden. Schließlich kann auch eine operative Entfernung der Schilddrüse zur Behandlung des Morbus Basedow indiziert sein, dies ist vor allem bei sehr großen Strumen oder bei medikamentös schwer einstellbaren Fällen erforderlich. Dabei wird das Organ total oder subtotal entfernt, da bei Belassung zu großer Reste das Risiko eines Rezidivs besteht [1, 6]. -16- 1.2 Das Polyzystische Ovarien-Syndrom 1.2.1 Epidemiologie Das Polyzystische Ovarien-Syndrom (PCOS) weist in der Altersgruppe der 15- bis 45-jährigen eine Prävalenz von 6 Prozent auf und stellt damit die häufigste endokrinologische Erkrankung von Frauen im reproduktiven Alter dar [6, 9]. Einige Studien sehen durch den Einsatz unterschiedlicher diagnostischer Vorgehensweisen die Prävalenz sogar bei bis zu 18 Prozent, wobei 70 Prozent davon bisher keine positive Diagnose erhalten hatten [9]. Das PCOS ist die häufigste Ursache für exzessive Androgenproduktion, weshalb es für mehr als ein Drittel aller menstruellen Störungen verantwortlich ist [10]. 1.2.2 Pathogenese: Dem PCOS liegt grundsätzlich eine Verschiebung der Verhältnisse zwischen luteinisierendem Hormon (LH) und dem Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) zugrunde. Dieser erhöhte LH/FSH-Quotient ergibt sich sowohl aus einer gesteigerten LH-Pulsfrequenz als auch aus einer gesteigerten LH-Pulsamplitude. Der erhöhte LH-Spiegel stimuliert die Biosynthese von Steroiden in den Thekazellen der Ovarien [6]. Aus Studien geht hervor, dass Thekazellen von PCOS-Patientinnen mehr Dehydroepiandrosteron, Progesteron, 17α- Hydroxyprogesteron und Androstendion produzieren als normale Thekazellen gesunder Frauen ohne PCOS [11]. Zum Teil werden die sezernierten Androgene im Fettgewebe durch Aromatasen in Östrogene umgewandelt, welche aufgrund der azyklischen Synthese und Sekretion zu einer erhöhten LH-Sekretion im Hypothalamus führen und so zu einer kontinuierlichen Aufrechterhaltung des Ungleichgewichts zwischen LH und FSH beitragen. Zudem wirkt durch die hypophysäre LH-Sekretion ein vermindertes negatives Feedback auf die Androgensekretion. Obwohl die Ovarien den Hauptproduktionsort des überschüssigen Androgens darstellen, werden auch in den Nebennieren vermehrt männliche Sexualhormone produziert. Zur Hyperandrogenämie trägt auch die verminderte Bildung von Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) in der Leber bei, da vermehrt biologisch aktive Androgene im Blut zirkulieren [6]. Es existieren zahlreiche Hinweise auf genetische Ursachen des PCOS, ein genauer Genotyp konnte bisher jedoch noch nicht definiert werden [12]. Voraussichtlich ist das -17- Syndrom oligo- oder polygenetisch vererbt, was zusammen mit Umweltfaktoren und Varianten der Steroidhormonsynthese zu einer Manifestation der Erkrankung führt [6]. 1.2.3 Diagnostik Das Syndrom wurde zum ersten Mal 1935 von Stein und Leventhal beschrieben. 1990 wurde auf der Konferenz der National Institutes of Health (NIH 1990) eine vereinheitlichte und vereinfachte Definition des Syndroms vorgeschlagen. Dementsprechend wurde das PCOS definiert als: chronische Anovulation (Oligo- oder Amenorrhö) klinischer und/oder laborchemischer Hyperandrogenismus Ausgeschlossen werden müssen Erkrankungen der Hypophyse, der Nebennierenrinde oder des Ovars. Durch Anwendung dieser Kriterien werden bei nur 75 Prozent der Patientinnen die namensgebenden polyzystischen Ovarien gefunden. Um der ovariellen Dysfunktion mehr Bedeutung zukommen zu lassen wurde die Rotterdam-Definition entwickelt. Demnach müssen zwei der drei folgenden Punkte für die Diagnose eines PCOS erfüllt sein: chronische Anovulation (Oligo- oder Amenorrhö) klinischer und/oder laborchemischer Hyperandrogenismus polyzystische Ovarien Durch Einführung der Rotterdam-Definition wurden zwei neue Phänotypen von PCOS-Patientinnen geschaffen: Patientinnen, die polyzystische Ovarien aufweisen, die aber nur mit einem der anderen beiden Kriterien kombiniert sind. Diese Phänotypen unterscheiden sich metabolisch vom klassischen PCOS, da sie seltener mit Insulinresistenz oder metabolischem Syndrom assoziiert sind. 2006 wurde darum von der Androgen Excess and PCOS Society (AEPCOS) eine neue Definition vorgeschlagen, die dem Androgenüberschuss die größte Gewichtung beimisst [6]. Zur Quantifizierung des Hirsutismus bei PCOS-Patientinnen kann der FerrimanGallwey-Score verwendet werden: Dabei wird die Behaarung in neun Hautarealen je nach Stärke des Haarwuchses mit 0 bis 4 Punkten bewertet. Ein manifester Hirsutismus besteht bei einem Score von mehr als 5 Punkten (bei deutschem -18- Kollektiv, international >7). Bei deutschen Patientinnen mit PCOS besteht im Mittel ein Score von 11 [6]. Tabelle 2 Hirsutismus-Score nach Ferriman und Gallwey [6] Hautareal Oberlippe Punkte 1: wenige Haare außen 2: kleiner Bart außen 3: Bart fast zur Mittellinie 4: Bart bis zur Mittellinie Kinn 1: vereinzelte Haare 2: Haaransammlungen 3: komplette Haardecke 4: dichte komplette Haardecke Brust 1: einzelne Haare periareolär 2: Haare in der Mittellinie 3: 75% bedeckt 4: komplett bedeckt Oberbauch 1: einzelne Haare an der Mittellinie 2: mehr als 1), nicht außerhalb der Mittellinie 3: halbe Haardecke 4: komplette Haardecke Unterbauch 1: einzelne Haare an der Mittellinie 2: Haarstrich an der Mittellinie 3: Band von Haaren 4: umgekehrtes V Oberarm 1: diskrete Behaarung 2: mehr, noch nicht geschlossen 3: halbe Haardecke 4: komplette Haardecke Oberschenkel 1: diskrete Behaarung 2: mehr, noch nicht geschlossen 3: halbe Haardecke 4: komplette Haardecke Rücken 1: einzelne Haare 2: mehrere Haare 3: komplette haardecke 4: dichte komplette Haardecke Lenden 1: sakrales Hautpolster 2: Polster mit lateraler Ausdehnung 3: 75% bedeckt 4: durchgehende Haardecke -19- Die hormonelle Diagnostik sollte bei erhaltenem Zyklus möglichst in der frühen Follikelphase (dritter bis fünfter Zyklustag) durchgeführt werden. Dabei werden die folgenden Parameter erfasst: Testosteron und SHBG für die Bestimmung des freien Androgenindex (FAI = Gesamt-Testosteron [nmol/l] x 100/SHBG [nmol/l]), LH, FSH, 17-OH-Progesteron, Androstendion, Östradiol, Prolaktin, DHEAS, Cortisol basal und TSH. Polyzystische Ovarien bestehen, wenn in der Vaginalsonographie mindestens ein Ovar ein Volumen von mehr als 10ml und/oder mindestens 12 Follikel zu je 29mm Größe aufweist. Die Insulinresistenz (IR) bei PCOS kann durch verschiedene Verfahren beurteilt werden. Häufig verwendet wird der Homeostasis Model Assessment-Index (HOMA), für welchen die Bestimmung von Nüchternglukose und Nüchterninsulin benötigt werden: HOMA IR = [(Nüchterninsulin mU/ml x Nüchternglukose mmol/l)/22,5], Normwert bis 2,5. Durch einen 75g oralen Glukosetoleranztest (oGTT) kann zudem eine Aussage über die Glukosetoleranz getroffen werden oder ein manifester Typ-2-Diabetes erkannt werden [6]. Tabelle 3 Richtwerte des oGTT der American Diabetes Association [7] Stadium normale Glukosetoleranz gestörte Glukosetoleranz Diabetes Werte im oGTT 2-Stunden-Wert <140 mg/dl 2-Studen-Wert ≥140-199 mg/dl 2-Stunden Wert ≥200 mg/dl 1.2.4 Klinik Als Hyperandrogenismus wird der klinische Nachweis eines Hirsutismus, einer postpubertär persistierender Akne oder einer androgenetischen Alopezie bezeichnet. Unter Hirsutismus versteht man eine pathologisch vermehrte Behaarung vom männlichen Verteilungstyp bei Frauen durch eine Umwandlung von Vellushaar in Terminalhaar. Vor allem betroffen sind Oberlippe, Kinn, Brust und Linea alba. Davon abgegrenzt werden muss die Hypertrichose, bei welcher es zu einer lokalisierten oder generalisierten Vermehrung der Behaarung kommt, die jedoch nicht auf androgenabhängige Bereiche beschränkte ist [6]. Hirsutismus -20- kommt bei 60 Prozent der PCOS-Patientinnen vor, das Ausmaß variiert jedoch je nach Ethnie und Übergewicht [9]. Unter Acne vulgaris wird eine androgenabhängige Entzündung des Haar-Talgdrüsenapparates verstanden, wobei die Androgene zu einer Wachstumsförderung der Sebozyten mit einer Hyperplasie der Talgdrüsen und zu Hyperseborrhö führen [6]. Akne betrifft ungefähr ein Drittel der Patientinnen und ist nicht spezifisch für das PCOS [9]. Bei der Alopezie kommt es durch Hyperandrogenämie zu einer Umwandlung der Kopfbehaarung vom Terminalhaar in Intermediär oder Vellushaar, wodurch es zu einem Verlust des gesamten Haares kommen kann [6]. Ein weiterer Effekt des Hyperandrogenismus kann eine Virilisierung sein, wobei andere Ursachen wie androgenproduzierende Tumoren der Nebennieren und Ovarien ausgeschlossen werden müssen und eine Virilisierung bei einem PCOS nur sehr selten beobachtet wird [9]. Patientinnen mit PCOS weisen oftmals eine Vielzahl an metabolischen Symptomen auf. So wird davon ausgegangen, dass 50 Prozent aller PCOSPatientinnen adipös sind, wobei meist eine zentrale Adipositas vorliegt. Das Übergewicht könnte einen Beitrag zur Insulinresistenz und damit zur Hyperinsulinämie bei PCOS leisten. Übergewichtige Patientinnen weisen zudem höhere Androgenspiegel in Blut und damit auch öfter androgenabhängige Symptome wie Hirsutismus auf. Zudem besteht ein negativer Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit, welche sich durch Gewichtsabnahme verbessern lässt. Auch Dyslipidämien werden bei PCOS-Patientinnen häufiger beobachtet als in der Normalbevölkerung. So sind Triglyzeride und LDL-Cholesterin erhöht, während HDL-Cholesterin erniedrigt ist [13, 14, 15]. Die Lipidveränderungen treten unabhängig vom Body-Mass-Index (BMI) auf. Ursächlich scheint vor allem die Insulinresistenz eine Rolle zu spielen, da die Lipolyse gefördert wird sowie durch eine veränderte Expression der Lipoproteinlipase und der hepatischen Lipase [9]. Durch Insulinresistenz, Adipositas, Dyslipidämie, Hypertension und vaskuläre Dysfunktion weisen Patientinnen mit PCOS ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf. Beim PCOS steigt die Prävalenz von atherosklerotischen Plaques deutlich an, sowohl im Bezug auf die Intima-Media-Dicke der Arteria carotis als auch auf die Kalzifizierung der Koronararterien [6, 9]. Die ovarielle Dysfunktion, von der 70 bis 80 Prozenten aller PCOS-Patientinnen betroffen sind, äußert sich vor allem durch Oligomenorrhö (Zyklen länger als 35 -21- Tage) bis Amenorrhö (je nach Definition Ausbleiben der spontanen Blutung >3 Monate oder ≥6 Monate), bedingt durch chronische Oligo- oder Anovulation [6, 9]. Die Blutungsstörungen können jedoch unter Umständen durch Dysfunktionsblutungen sowie aufgrund oraler Kontrazeption nicht erkannt werden. Das PCOS stellt die häufigste Ursache für Infertilität durch Anovulation dar, wobei 60 Prozent der Patientinnen eine ausreichende Fertilität aufweisen. Die Zeit, die bis zu einer erfolgreichen Konzeption vergeht, ist jedoch zumeist deutlich verlängert. Die Infertilität korreliert mit dem Übergewicht, so sind 90 Prozent aller infertilen Patientinnen mit PCOS übergewichtig [9]. Tabelle 4 Internationale Häufigkeit von Symptomen bei PCOS-Patientinnen [6] Symptom Oligomenorrhö Internationale Häufigkeit % 60-75 Amenorrhö 35-40 Hirsutismus 65-75 Akne 15-30 Alopezie 5-50 Hyperandrogenämie ca. 70 Polyzystische Ovarien Adipositas ca. 80 Insulinresistenz 50-70 Metabolisches Syndrom 9-45 50-60 1.2.5 Therapie 1.2.5.1 Systemische Therapie Das PCOS als Krankheit ist ursächlich nicht heilbar, es stehen jedoch verschiedene Optionen zur symptomatischen Therapie und zur Prävention von Folgeerkrankungen zur Verfügung. Lifestyleänderungen: Vor allem bei übergewichtigen Patientinnen hat die Reduktion des Gewichtes einen besonders hohen Stellenwert, da bereits bei einer -22- Abnahme von 2-5 Prozent des Körpergewichtes eine Verbesserung der metabolischen und reproduktiven Symptome zu erwarten ist [6]. Antiandrogene: Es stehen mehrere Wirkstoffgruppen zur Verfügung: Antiandrogen wirksame Gestagene: Diese Substanzgruppe ist oft in Kombination mit oralen Kontrazeptiva verfügbar, wobei Cyproteronacetat das potenteste antiandrogen wirksame Gestagen darstellt. Die Substanzen wirken über eine kompetitive Verdrängung des Testosterons von dessen Rezeptor, eine Reduktion der 5α-Reduktase-Aktivität und dadurch ein Absenken des aktiven Dihydrotestosterons sowie eine Verminderung der Gonadotropinsekretion (vor allem LH) und damit verminderte Steroidbiosynthese sowie Erhöhung des SHBG-Spiegel. Androgen-Rezeptorblocker: Spironolacton hemmt kompetitiv die Androgenrezeptoren und vermindert auch die Bildung von Androgenen in der Nebenniere. Flutamid reduziert die Bindung von Androgenen in ihren Zielorganen sowie die Androgensynthese im Ovar, kann jedoch hepatotoxisch wirken. Zu beachten sind jedoch die teratogenen Wirkungen der Androgen-Rezeptorblocker, weshalb sie nur bei adäquater Kontrazeption und nicht bei Frauen mit Kinderwunsche eingesetzt werden sollten. 5α-Reduktaseblocke: Finasterid hemmt das Enzym Typ-II-5α-Reduktase und hemmt so die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron [6]. Orale Kontrazeptiva: Orale Kontrazeptiva können verwendet werden um regelmäßige Zyklen zu induzieren, das Endometrium zu schützen und um den Hyperandrogenismus zu verbessern. Durch einen hepatischen First-Pass-Effekt wirkt zudem die Produktion von Leberproteinen, unter anderem auch SHBG, gesteigert wodurch der Anteil an freien Androgenen im Blut gesenkt wird. Auch die Androgensynthese in den Ovarien wird verringert. Aufgrund der Gefahr einer Verschlechterung der Insulinresistenz und der Glukosetoleranz sollten vor allem Präparate mit niedrigen Hormonkonzentrationen verwendet werden [9]. Orale Antidiabetika/Insulinsensitizer: Durch die häufige Beteiligung einer Insulinresistenz am PCOS und die daraus resultierende Hyperinsulinämie und -23- gesteigerte Androgensynthese stellen die oralen Antidiabetika und Insulinsensitizer eine wichtige Therapieform dar. Am häufigsten verwendet wird Metformin: Dadurch kommt es zu einem Abfall der Androgene, einer Normalisierung des Menstruationszyklus mit gesteigerter Fertilität und zur Verbesserung der Akne sowie der kardiovaskulären Risikofaktoren. Es bewirkt auch eine Reduktion des Körpergewichtes, jedoch profitieren auch schlanke, nichtinsulinresistente Frauen von Metformin, da die ovarielle Androgensynthese auch direkt beeinflusst wird. Metformin kommt bei Kinderwunsch eine besondere Bedeutung zu: Die Fertilität wird erhöht, zudem kommt es zu weniger Fällen von Gestationsdiabetes und Frühaborten. Laut Metaanalysen kommt es im ersten Trimenon einer Schwangerschaft zu keinem erhöhten Risiko für Fehlbildungen, eine Fortführung der Metformingabe in der Schwangerschaft wird derzeit dennoch nicht empfohlen. In Österreich ist Metformin für die Verwendung in der Schwangerschaft nicht zugelassen. Alternativ können auch Glitazone eingesetzt werden, die bei PCOS-Patientinnen zu einer Verbesserung der Insulinresistenz, des Lipidstatus, der Hyperandrogenämie, des Mestruationszyklus und der Ovulationsraten führen [6]. 1.2.5.2 Spezifische Therapie Hirsutismus: Neben mechanischen Methoden wie Rasieren, Wachsen oder Zupfen kann der Hirsutismus auch mittels Lasertherapie oder medikamentös behandelt werden. Eflornithin kann als topische Substanz im Gesichtsbereich verwendet werden und reduziert innerhalb von 8 Wochen das Haarwachstum um durchschnittlich 60 Prozent. Akne: Die Behandlung der Akne beruht auf Hemmung oder Verminderung der Talgproduktion, antibakterieller Therapie und Entzündungshemmung, Verhinderung von Hyperkeratosen sowie auf manueller, medizinischkosmetischer Behandlung. Alopezie: Durch Anwendung von Minoxidil-hältigen Präparaten kann das Haarwachstum stimuliert werden. Eine zweite Variante sind östradiolhältige Tinkturen [6]. -24- 1.3 Bisheriger Forschungsstand zur Korrelation von PCOS und Schilddrüsenerkrankungen Der Zusammenhang wurde 2004 von Janssen et al. [16] in einer im European Journal of Endocrinology veröffentlichten Studie erstmals untersucht. Dafür wurden über einen Zeitraum von dreißig Monaten 175 Patientinnen mit PCOS in einer prospektiven multizentrischen Studie hinsichtlich ihrer Schilddrüsenfunktion und -morphologie untersucht, 168 weitere Patientinnen ohne PCOS dienten als Kontrollgruppe. Bei 47 der untersuchten PCOS-Patientinnen wurden erhöhte TPOoder TG-Antikörper gefunden, in der Kontrollgruppe lediglich bei 14 Frauen. In der Sonographie konnte bei 42,3 Prozent ein für die AIT typisches Echomuster festgestellt werden, im Kontrollkollektiv jedoch nur bei 6,5 Prozent. Auch der TSHSpiegel war im Vergleich erhöht. In einer erst kürzlich im Iran von Kachuei et al. [17] durchgeführten Studie konnten diese Ergebnisse reproduziert werden: Es wurden 78 Frauen mit PCOS und 350 weitere Frauen als Kontrollgruppe über zwölf Monate untersucht. Dabei wurde sowohl TSH als auch die TG- und TPOAntikörper bestimmt, die Schilddrüsengröße via Palpation und Inspektion geschätzt. Die TPO-Antikörperspiegel und die Strumainzidenz waren in der PCOS-Gruppe deutlich erhöht, während kein signifikanter Unterschied im Bezug auf TSH-Spiegel oder TG-Antikörper bestand. Die Untersuchung der Korrelation der Erkrankungen könnte besonders deshalb wichtig sein, da sowohl Schilddrüsenerkrankungen als auch das PCOS teilweise eine ähnliche klinische Symptomatik zeigen, die sich unter Umständen bei gleichzeitigem Auftreten verstärken könnten. Beispielsweise treten sowohl bei Hypothyreosen als auch bei Frauen mit PCOS Gewichtszunahme oder Insulinresistenz auf. Ebenso können beide Erkrankungen zu Zyklusstörungen und Infertilität führen [6]. -25- 2 Methoden 2.1 Patientinnen Untersucht wurden 789 Patientinnen die im Zeitraum von September 2004 bis Februar 2012 hinsichtlich einer Abklärung auf das PCOS an der Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel der Universitätsklinik für Innere Medizin der Medizinischen Universität Graz vorstellig wurden. 762 Patientinnen wurden retrospektiv anhand bestehender Befunde auf Schilddrüsenerkrankungen untersucht, 27 Patientinnen wurden prospektiv sonographisch und laborchemisch getestet. Das Polyzystische Ovarien-Syndrom wurde anhand der Rotterdam Kriterien diagnostiziert, wobei zwei von drei der folgenden Kriterien zutreffen müssen, um die Diagnose zu stellen: 1. Oligo- oder Anovulation, 2. klinischer und/oder laborchemischer Hyperandrogenismus oder 3. polyzystische Ovarien. Krankheitsbilder mit ähnlicher klinischer Symptomatik waren ein Ausschlusskriterium. Oligo- oder Anovulation wurde anhand der Symptomatik einer Oligo- oder Amenorrhö diagnostiziert. Eine Oligomenorrhö bestand bei Zyklen länger als 35 Tage, eine Amenorrhö bei Ausbleiben von spontanen Blutungen länger als 3 Monate. Der Hyperandrogenismus wurde durch klinische Symptome wie Hirsutismus, Alopezie oder unreiner Haut sowie laborchemisch festgestellt. Das Vorkommen von polyzystischen Ovarien wurde anhand von Ultraschalluntersuchungen bestätigt. Schilddrüsenerkrankungen wurden mit Hilfe laborchemischer Parameter sowie durch eine sonographische Beurteilung der Organmorphologie festgestellt, bei retrospektiv untersuchten Patientinnen wurde die Diagnose aus bereits bestehenden Befunden entnommen. 2.2 Studiendesign 762 Patientinnen mit diagnostiziertem PCOS wurden retrospektiv anhand bestehender Befunde auf Schilddrüsenerkrankungen untersucht. Ebenso wurden 27 Patientinnen, die im Zeitraum zwischen Oktober 2011 und Februar 2012 zur -26- Abklärung auf ein polyzystisches Ovarien-Syndrom vorstellig wurden, prospektiv laborchemisch und sonographisch hinsichtlich Schilddrüsenerkrankungen untersucht. Die Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen wurde sowohl in der prospektiv als auch in der retrospektiv untersuchten Gruppe bestimmt. Weiters wurde der prozentuelle Anteil einzelner Schilddrüsenerkrankungen errechnet. Auch die sonographisch generierten Daten wurden hinsichtlich morphologischer Kriterien nach Häufigkeit geordnet. Metabolische (Nüchtern-Insulin, Nüchtern- Blutglukose, BMI, HOMA-Index, Bauchumfang, Hüftumfang, Blutfette) und endokrine (TSH, fT3, fT4, Schilddrüsenantikörper) Parameter wurden zwischen Patientinnen mit und ohne Schilddrüsenerkrankungen verglichen. 2.3 Statistische Auswertung Abhängig davon, ob eine Schilddrüsenerkrankung nachgewiesen werden konnte, wurden alle Patientinnen in Gruppen eingeteilt. Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankungen wurden des Weiteren, je nach Erkrankung, in Subgruppen eingeteilt. Ebenso wurden Gruppen in Abhängigkeit von der sonographischen Morphologie der Schilddrüse erstellt. Zur Testung der Varianzengleichheit wurde der Levene-Test verwendet. Zur Signifikanztestung wurde, je nach Verteilung der Daten, der t-Test für unabhängige Stichproben oder der nichtparametrische Mann-Whitney-U-Test für unabhängige Stichproben verwendet. Alle statistischen Berechnungen wurden mit SPSS 19 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. -27- 3 Resultate 3.1 Retrospektive Daten 762 Patientinnen wurden retrospektiv anhand bestehender Befunde auf Schilddrüsenerkrankungen untersucht. Bei 223 Patientinnen (29,3 Prozent) konnte eine Schilddrüsenerkrankung in der Vorgeschichte festgestellt werden. 95 Frauen (42,6 Prozent aller Patientinnen mit diagnostizierter Schilddrüsenerkrankung) wiesen eine Hashimoto-Thyreoiditis auf. 71 Patientinnen (31,8 Prozent) zeigten eine manifeste Hypothyreose und 17 (7,6 Prozent) eine latente Hypothyreose, deren Ursache sich retrospektiv nicht mit Sicherheit bestimmen ließ. Bei 7 Frauen (3,1 Prozent) wurde ein Morbus Basedow diagnostiziert, 17 (7,6 Prozent) wiesen eine Struma auf. Des Weiteren wiesen 4 Patientinnen (1,8 Prozent) einen St.p. Thyreoidektomie, einen St.p. Lobektomie oder eine Athyreose auf, 2 Patientinnen (0,9 Prozent) litten unter einem Schilddrüsenkarzinom. In 10 Fällen (4,5 Prozent) konnte die genaue Entität der Erkrankung nicht festgestellt werden. Abbildung 3 Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen in der retrospektiven Population -28- Abbildung 4 Häufigkeiten einzelner Schilddrüsenerkrankungen in der retrospektiven Population Bei 92 Patientinnen der retrospektiv untersuchten Population wurde eine sonographische Untersuchung der Schilddrüse durchgeführt. 32 Frauen (34,8 Prozent) wiesen eine sonographisch unauffällige Schilddrüse auf. 28 Patientinnen (30,4 Prozent) zeigten im Ultraschall ein echoarmes Organ. In 10 Fällen (10,9 Prozent) konnten zystische Läsionen nachgewiesen werden, bei weiteren 8 (8,7 Prozent) knotige Veränderungen der Schilddrüse. Bei 4 Patientinnen (4,3 Prozent) zeigte sich eine Atrophie der Schilddrüse. Echoarme und knotige Veränderungen in Kombination konnten in 3 Fällen (3,3 Prozent) nachgewiesen werden, echoarme und atrophische in 5 Fällen (5,4 Prozent) und zystische und knotige Läsionen bei 2 Patientinnen (2,2 Prozent). Betrachtet man ausschließlich Schilddrüsenerkrankungen und Frauen vorliegendem mit diagnostizierten Befund einer Schilddrüsensonographie (65 Fälle), so findet man eine unauffällige Morphologie in 15 Fällen (6,7 Prozent), ein echoarmes Organ bei 22 Fällen (9, Prozent), zystische Läsionen in 6 Fällen (2,7 Prozent), knotige Veränderungen in 8 Fällen -29- (3,6 Prozent) und eine Atrophie in 8 Fällen (1,8 Prozent). Die Kombinationen echoarm und knotig waren bei 3 Patientinnen (1,3 Prozent) nachweisebar, echoarm und atrophisch bei 5 (2,2 Prozent) und zystisch und knotig bei 2 Frauen (0,9 Prozent). Aussagen über die Homogenität der Schilddrüse wurden bei 51 Patientinnen gemacht. 24 Frauen (47,1 Prozent) wiesen ein sonographisch homogenes Organ auf, 27 (52,9 Prozent) eine inhomogene Organstruktur. 16 der Fälle (59,3 Prozent) mit inhomogener Organstruktur wiesen die Diagnose einer Hashimoto-Thyreoiditis auf, jeweils 3 Fälle (11,1 Prozent) litten unter Morbus Basedow oder einer Struma, in einem Fall (3,7 Prozent) war die Entität der Schilddrüsenerkrankung aus den Befunden nicht genau differenzierbar. Bei 4 Patientinnen (14,8 Prozent) mit inhomogener Organmorphologie lag keine Diagnose einer Schilddrüsenerkrankung vor. Abbildung 5 Häufigkeiten sonographischer Befunde in der gesamten retrospektiven Population -30- Abbildung 6 Häufigkeit sonographischer Befunde bei Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankungen Abbildung 7 Sonographische Homogenität bei allen durchgeführten Sonographien in der retrospektiven Gruppe -31- Abbildung 8 Anteile der Schilddrüsenerkrankungen bei inhomogenem sonographischen Befund -32- Beim Vergleich endokriner und metabolischer Parameter zwischen PCOSPatientinnen mit und ohne Schilddrüsenerkrankungen konnten einige signifikante Unterschiede festgestellt werden. So waren der BMI (28 kg/m² vs. 26 kg/m²; p=0,001) und der Bauchumfang (90,7cm vs. 85,3cm; p=0,002) bei Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen signifikant erhöht. Abbildung 9 Vergleich des BMI zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen -33- Abbildung 10 Vergleich des Bauchumfanges zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen Ebenso waren der HOMA-Index (2,2 vs. 1,8; p=0,04) sowie die nüchtern Insulinkonzentration (9,1 mU/l vs. 7,5 mU/l; p=0,022) bei Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen signifikant höher verglichen mit PCOS-Frauen ohne Schilddrüsenerkrankung. HDL-Cholesterin zeigte bei PCOS-Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankungen im Vergleich signifikant erniedrigte Werte (63 mg/dl vs. 68 mg/dl; p=0,002). -34- Abbildung 11 Vergleich des HOMA-Index zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen Abbildung 12 Vergleich der nüchtern Insulinkonzentration zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen -35- Abbildung 13 Vergleich des HDL-Spiegels zwischen Patientinnen ohne und mit Schilddrüsenerkrankungen Keine signifikanten Unterschiede konnten hinsichtlich der nüchtern und stimulierten Blutglukose, des stimulierten Insulins, hinsichtlich LDL-Cholesterin und Triglyzeriden, des TSH-Wertes und des fT3- und fT4-Wertes festgestellt werden. -36- 3.2 Prospektive Daten 27 Patientinnen wurden prospektiv anhand laborchemischer und sonographischer Untersuchungen auf Schilddrüsenerkrankungen untersucht. 10 Patientinnen (37 Prozent) wiesen eine Schilddrüsenerkrankung unbestimmter Entität auf. Am häufigsten fand sich eine manifeste Hypothyreose unbestimmter Genese in 4 Fällen (40 Prozent), gefolgt von einer Hashimoto-Thyreoiditis unter welcher 3 der Untersuchten (30 Prozent) litten. Eine latente Hypothyreose unbestimmter Genese konnte bei 2 Frauen (20 Prozent) gefunden werden, eine Struma konnte in einem Fall (10 Prozent) diagnostiziert werden. Abbildung 14 Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen in der prospektiv untersuchten Population -37- Abbildung 15 Häufigkeiten einzelner Schilddrüsenerkrankungen in der prospektiven Population Alle prospektiv untersuchten Patientinnen wurden sonographisch auf morphologische Veränderungen der Schilddrüse untersucht. 21 Patientinnen (77,8 Prozent) zeigten ein völlig unauffälliges Organ im Ultraschall. In 4 Fällen (14,8 Prozent) konnte eine echoarme Schilddrüse nachgewiesen werden. Zusätzlich gab es jeweils eine Patientin (3,7 Prozent) mit knotigen Veränderungen beziehungsweise echoarmen und knotigen Veränderungen. 22 der untersuchten Frauen (81,5 Prozent) zeigte eine normale Homogenität des Organs, in 5 Fällen (18,5 Prozent) zeigte sich eine inhomogene Morphologie der Schilddrüse. -38- Abbildung 16 Sonographische Befunde prospektiv untersuchter Patientinnen Abbildung 17 Schilddrüsenhomogenität prospektiv untersuchter Patientinnen -39- In der prospektiv untersuchten Population konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf metabolische und endokrine Parameter zwischen Patientinnen mit und ohne Schilddrüsenerkrankung festgestellt werden. Ein statistischer Trend konnte hinsichtlich des Cholesterinwertes ausgemacht werden, Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen zeigten jedoch keine signifikant erhöhten Werte (185 mg/dl vs. 163 mg/dl; p=0,076). -40- 4 Diskussion Die Resultate meiner Diplomarbeit ergaben mit 29,3 Prozent in der retrospektiv untersuchten Population beziehungsweise 37,0 Prozent in der prospektiv untersuchten Population eine hohe Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen bei PCOS-Patientinnen. Die Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen in der Gesamtbevölkerung wird je nach Quelle unterschiedlich beziffert. So wird die Prävalenz einer Hypothyreose bei erwachsenen Frauen mit ungefähr 5-10 Prozent angegeben [8]. Andere Quellen geben die Häufigkeit einer manifesten Hypothyreose mit 1-2 Prozent sowie die einer latenten Hypothyreose mit 7,5 Prozent an [6]. Der Morbus Basedow zeigt in der allgemeinen Bevölkerung eine Prävalenz von 0,5-2 Prozent beziehungsweise eine Inzidenz von 40 Fällen pro 100000 Einwohner pro Jahr [6, 7]. Da alleine die unterschiedenen Gruppen der Hypothyreose (manifeste und latente Hypothyreose unklarer Genese, HashimotoThyreoiditis) über 80 Prozent der Fälle in der retrospektiv untersuchten Population beziehungsweise 90 Prozent der Fälle in der prospektiv untersuchten Population ausmachen, lässt sich folgern, dass Frauen mit PCOS eine hohe Prävalenz an Schilddrüsenerkrankungen aufweisen, beziehungsweise eine erhöhte Prävalenz im Vergleich mit der Gesamtbevölkerung. Von Janssen et al. [16] wurde bereits 2004 eine hohe Prävalenz von AITs bei PCOS-Patientinnen nachgewiesen. In dieser Studie wurde bei 20,6 Prozent der untersuchten PCOS-Patientinnen eine manifeste AIT nachgewiesen, des Weiteren wiesen 26,9 Prozent erhöhte schilddrüsenspezifische Antikörper auf. Kachuei et al. [17] konnten 2011 ähnliche Ergebnisse publizieren; so waren die StrumaPrävalenz sowie die TPO-Antikörper-Blutspiegel bei Patientinnen mit PCOS im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne PCOS signifikant erhöht. Jung et al. [18] berichten in einem Case-Report über eine Patientin mit PCOS und Morbus Basedow; die Autoren beschreiben darin eine mögliche Beteiligung autoimmun bedingter Prozesse an der Entstehung des PCOS. Eine Untersuchung von PCOSPatientinnen auf autoimmun bedingte Schilddrüsenerkrankungen sowie eine Abklärung auf PCOS Unregelmäßigkeiten nach bei Frauen Behandlung vorgeschlagen. -41- mit eines persistierenden Morbus menstruellen Basedow werden In der vorliegenden Arbeit war die häufigste in der retrospektiv untersuchten Population vorkommende Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankung Schilddrüsenerkrankung die mit 42,6 Prozent Hashimoto-Thyreoiditis. der In Wirklichkeit dürfte diese Zahl noch deutlich höher sein, da auch die Gruppen „manifeste Hypothyreose unklarer Genese“ und „latente Hypothyreose unklarer Genese“ aller Wahrscheinlichkeit nach ebenso Patientinnen mit HashimotoThyreoiditis beinhalten könnten. In der prospektiven Gruppe waren Hypothyreosen noch häufiger als in der retrospektiven: Von den 10 Patientinnen, bei welchen eine Schilddrüsenerkrankung diagnostiziert werden konnte, wiesen 9 eine Form der Hypothyreose auf, wobei die Hashimoto-Thyreoiditis (3 Fälle) und die manifeste Hypothyreose unklarer Genese (4 Fälle) den Großteil ausmachten. Die Sonographie zeigte bei mehr als 65 Prozent aller untersuchten Frauen in der retrospektiven Gruppe auffällige Befunde, bei Patientinnen mit Schilddrüsenerkankungen sogar mehr als 75 Prozent. Mit 30,4 Prozent (bei allen sonographisch untersuchten Frauen) beziehungsweise 33,8 Prozent (Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen) konnte als häufigste Auffälligkeit eine verminderte Echogenität festgestellt werden, welche beispielsweise auf eine Immunthyreopathie Hashimoto oder auch einen Morbus Basedow hinweisen könnte [6]. Am häufigsten waren daneben zystische (10,9 bzw. 9,2 Prozent) und knotige (8,7 bzw. 12,3 Prozent) Läsionen, aber auch Kombinationen der einzelnen Veränderungen sowie atrophische Organe konnten nachgewiesen werden. 52,9 Prozent aller sonographisch untersuchten Patientinnen zeigten ein Organ inhomogener Struktur. Frauen mit diesem Befund wiesen zu 59,3 Prozent eine Hashimoto-Thyreoiditis auf, bei 14,8 Prozent lag trotz sonographisch veränderter Schilddrüse kein laborchemischer Befund einer Schilddrüsenerkrankung vor. In der prospektiven Gruppe zeigten 22,2 Prozent der untersuchten Frauen in der Sonographie Auffälligkeiten. Auch in dieser Population waren echoarme Morphologien mit 14,8 Prozent die häufigste befundete Veränderung, daneben kamen auch knotige beziehungsweise echoarme und knotige Läsionen vor. Nur 18,5 Prozent der Patientinnen zeigte eine inhomogene Struktur der Schilddrüse. -42- Auffällig ist eine deutlich niedrigere Prävalenz der sonographischen Veränderungen im Vergleich zur prospektiven Gruppe, die sich vermutlich am besten anhand der unterschiedlichen Größe der beiden Populationen erklären lässt (762 vs. 27). Im Vergleich metabolischer und endokriner Parameter konnte in der retrospektiven Gruppe gezeigt werden, dass PCOS-Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankung erhöhte metabolische und anthropometrische Parameter aufweisen. So waren BMI (28 kg/m² vs. 26 kg/m²; p=0,001) und Bauchumfang (90,7cm vs. 85,3cm; p=0,002) gegenüber PCOS-Patientinnen ohne Schilddrüsenerkrankungen signifikant erhöht. Auch der HOMA-Index (2,2 vs. 1,8; p=0,04) sowie die nüchtern Insulinkonzentration (9,1 mU/l vs. 7,5 mU/l; p=0,022) waren bei Frauen mit Erkrankungen der Schilddrüse signifikant höher als bei diesbezüglich gesunden Patientinnen. Die HDL-Serumlipide (63 mg/dl vs. 68 mg/dl) waren bei Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankungen im Vergleich erniedrigt. Von Müller et al. [19] konnte 2009 ein Zusammenhang zwischen TSH-Spiegel und Insulinresistenz bei PCOS-Patientinnen festgestellt werden. Patientinnen mit einem TSH 2 mIU/l zeigten einen höheren BMI und eine höhere Insulinresistenz als Frauen mit einem TSH <2 mIU/l, wobei der Effekt des TSH auf die Insulinresistenz unabhängig von Alter oder BMI war. In einer Studie von Ganie et al. [20] aus dem Jahr 2011 wurden bei PCOS-Patientinnen mit subklinischer Hypothyreose keine erhöhten Insulinwerte im Vergleich zu euthyreoten Frauen mit PCOS gezeigt. Die Autoren schließen daraus, dass ein alleiniger TSH-Anstieg mit normalen T3 und T4-Werten nicht ausreicht um eine Insulinresistenz hervorzurufen. Celik et al. [21] verglichen in einer im Februar 2012 durchgeführten Arbeit PCOS-Patientinnen mit und ohne subklinischer Hypothyreose mit gesunden Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion. PCOS-Patientinnen mit subklinischer Hypothyreose zeigten signifikant erhöhte Spiegel von Triglyzeriden, erhöhte nüchtern Insulinspiegel sowie einen erhöhten HOMA-Index. Die Autoren empfehlen bei diesen Patientinnen daher eine genaue Untersuchung auf Dyslipidämie beziehungsweise Insulinresistenz. Li et al. [22] sehen einen möglichen Grund für eine Insulinresistenz in einer Variante des GNRH-Rezeptors: PCOS-Patientinnen, die diese Variante des Rezeptors aufwiesen, hatten einen -43- signifikant erhöhten stimulierten Insulinspiegel und eine erhöhte Insulinresistenz. Auch die TSH-Spiegel waren bei den Patientinnen mit dem entsprechenden Genotyp gegenüber anderen Formen signifikant erhöht. Die Insulinresistenz bei PCOS-Patientinnen scheint zudem auch von der Ethnie abhängig zu sein; Kauffman et al. [23] konnten bei PCOS-Patientinnen mexikanischer Herkunft eine höhere Prävalenz als bei weißen Frauen mit PCOS nachweisen. In der vorliegenden Arbeit konnten zwischen Patientinnen mit und ohne Schilddrüsenerkrankungen hinsichtlich des TSH-Wertes, des T3 und T4-Wertes, der nüchtern sowie stimulierten Blutglukose, des LDL-Cholesterins, der Triglyzeride und der Androgene keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Die fehlende Signifikanz hinsichtlich der Schilddrüsenhormone ist vermutlich dadurch zu erklären, dass die meisten Patientinnen vor Erstvorstellung bereits von der Erkrankung ihrer Schilddrüse wussten und dementsprechend therapiert waren. So wiesen auch nur 17,5 Prozent der Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankungen bei ihrem Erstbesuch eine Hypothyreose im Sinne eines erhöhten TSH-Wertes auf. Dementsprechend konnte auch keine Korrelation des TSH-Wertes bei Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen mit signifikant erhöhten Parametern wie dem BMI oder dem HOMA-Index gezeigt werden. In der prospektiv untersuchten Gruppe konnten keinerlei signifikante metabolische oder endokrine Unterschiede zwischen PCOS-Patientinnen mit und ohne Schilddrüsenerkrankungen hergestellt werden; zurückzuführen ist dies wohl auf die geringe Anzahl an Patientinnen in der Gruppe mit 27 Frauen. Es konnte anhand der Untersuchung gezeigt werden, dass Frauen mit PCOS eine hohe Prävalenz an Schilddrüsenerkrankungen aufweisen. Patientinnen mit Schilddrüsenerkrankungen zeigen ebenfalls eine signifikante Erhöhung diverser metabolischer Parameter und somit wahrscheinlich auch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Dementsprechend wäre es wünschenswert, dass Frauen mit PCOS bei der Erstvorstellung zumindest laborchemisch und eventuell auch sonographisch auf Erkrankungen der Schilddrüse untersucht werden. Auf Grund der teilweise ähnlichen Symptomatik von PCOS und Hypothyreose sowie der ungünstigen metabolischen Konsequenzen beider Erkrankungen, sollte im Sinne einer adäquaten Substitutionstherapie auch auf eine genaue medikamentöse -44- Einstellung der Schilddrüse geachtet werden. Zusätzlich sollte bei Frauen, die zur Abklärung einer Schilddrüsenerkrankung vorstellig werden, anamnestisch und klinisch auf Hinweise für ein PCOS geachtet und gegebenenfalls eine weitere Abklärung eingeleitet werden. -45- 5 Literaturverzeichnis 1 Dietel M (Hrsg.) et al. Harrisons Innere Medizin 2. 16. Auflage. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag GmbH; 2005. 2 Schünke M, Schulte E, Schumacher U. PROMETHEUS LernAtlas der Anatomie. Hals und Innere Organe. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2005. 3 Klinke R, Pape H-C, Silbernagl S (Hrsgg.). Physiologie. 5. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2005. 4 Silbernagl S, Despopoulos A. Taschenatlas Physiologie. 7. Auflage. 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Is subclinical hypothyroidism contributing dyslipidemia and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome? Gynecol Endocrinol. 2012 Feb 14. 22 Li Q, Yang G, Wang Y, Zhang X, Sang Q, Wang H, Zhao X, Xing Q, He L, Wang L. Common genetic variation in the 3'-untranslated region of gonadotropin-releasing hormone receptor regulates gene expression in cella and is associated with thyroid function, insulin secretion as well as insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome patients. Hum Genet. 2011 May;129(5):553-61. Epub 2011 Jan 28. 23 Kauffman RP, Baker VM, Dimarino P, Gimpel T, Castracane VD. Polycystic ovarian syndrome and insulin resistance in white and Mexican American women: a comparison of two distinct populations. Am J Obstet Gynecol. 2002 Nov;187(5):1362-9. -48-