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Oncol Res Treat 37 | 6 | 14
Neuer Angiogenesehemmer Ramucirumab verlängert das
Gesamtüberleben in der Mono- und Kombinationstherapie
Priv.-Doz. Dr. med.
Sylvie Lorenzen
III. Medizinische Klinik
(Onkologie/Hämatologie)
Klinikum rechts der Isar
der TU München
Die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom ist limitiert. Mit Ramucirumab befindet sich derzeit ein innovativer angiogenesehemmender Wirkstoff in klinischer
Entwicklung, der Studien zufolge das Progressionsrisiko der Patienten signifikant mindern
und das Überleben statistisch signifikant verlängern kann. In den USA wurde der Antikörper für die Monotherapie in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem
Magenkarzinom bereits zugelassen. Die vorliegenden Daten und die Relevanz der Ergebnisse
erläutert Privatdozentin Dr. Sylvie Lorenzen,
München, in einem Interview.
Warum sind Therapiefortschritte beim Magenkarzinom so dringend erforderlich?
Standard beim fortgeschrittenen Magenkarzinom ist derzeit eine Platin- oder 5-FU-basierte
Chemotherapie, wobei die Überlebenszeit der
Patienten meist unter einem Jahr liegt. Auch
durch neue Chemotherapie-Kombinationen
konnten leider kaum Therapiefortschritte erzielt werden. In den letzten Jahren hat sich das
Verständnis von der Tumorbiologie des Magenkarzinoms dahin entwickelt, dass zunehmend
individualisiertere Therapiestrategien verfolgt
werden. Allerdings ist bis heute die Behandlung
mit Trastuzumab in der Kombination mit einer
Cisplatin- und 5-FU-basierten Chemotherapie
beim Her2/neu überexprimierenden Karzinom
die einzige verfügbare zielgerichtete Therapie,
die eine relevante Verbesserung der Prognose erreicht, dies allerdings lediglich bei einem
vergleichsweise kleinen Patientenkollektiv. Die
Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms stellt damit nach wie vor eine enorme medizinische Herausforderung dar.
Mit Ramucirumab ist derzeit ein neuer Wirkstoff zur Behandlung des Magenkarzinoms in
Entwicklung. Was ist an Therapiefortschritt
zu erwarten?
Es handelt sich bei Ramucirumab um einen humanen monoklonalen Immunglobulin-IgG1-
Antikörper. Der Wirkstoff richtet sich spezifisch gegen die extrazelluläre Domäne des
VEGF-Rezeptors 2 und hemmt die rezeptorvermittelte Aktivierung des Signalwegs. Von
dieser umfassenden Angiogenesehemmung
wird eine bessere Tumorkontrolle erwartet, da
die Stimulation von VEGFR-2 von wesentlicher Bedeutung für das Tumorwachstum und
die Metastasierung ist. Die Erwartungen bezüglich relevanter Fortschritte in der Therapie
des fortgeschrittenen Magenkarzinoms durch
Ramucirumab werden in den vorliegenden
Studien bestätigt.
Was zeigen die Daten?
Ramucirumab wurde zum einen in der internationalen, randomisierten und doppelblinden
Phase-III-Studie REGARD [1] als Monotherapie in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit
fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens
oder des gastroösophagealen Übergangs geprüft und gegen Best Supportive Care (BSC)
verglichen. In die Studie wurden 355 Patienten
nach Versagen einer Platin- oder 5-FU-haltigen Erstlinientherapie aufgenommen. Es zeigte
sich im primären Endpunkt der Studie eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens
von 3,8 auf 5,2 Monate. Auch bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine signifikante
Überlegenheit der Therapie mit Ramucirumab.
So verlängerte sich das progressionsfreie Überleben von 1,3 Monaten unter BSC auf 2,1 Monate mit Ramucirumab. Es wurde außerdem
eine signifikante Verbesserung der Krankheitskontrollrate erreicht, die bei knapp 50 Prozent
lag. Diese Therapieeffekte wurden bei vergleichsweise guter Verträglichkeit des Antikörpers erwirkt. Als häufigste Nebenwirkung trat,
wie erwartet, eine arterielle Hypertonie auf.
Gibt es bereits weitere Studiendaten?
In einer zweiten Phase-III-Studie, der internationalen RAINBOW-Studie [2], wurde Ramucirumab nach Versagen einer Erstlinientherapie
mit Platin und 5-FU als Kombinationstherapie mit Paclitaxel gegenüber einer alleinigen
Paclitaxel-Behandlung geprüft. Es handelt
sich um die bis dato größte Studie zur Zweitlinienbehandlung beim Magenkarzinom. In
diese Studie wurden 665 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder
des gastroösophagealen Übergangs und einem
ECOG 0–1 eingeschlossen. Primärer Studien-
endpunkt war wiederum das Gesamtüberleben.
Die RAINBOW-Studie zeigte eine signifikante
Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,3
Monate durch die zusätzliche Behandlung mit
Ramucirumab, was einer 20-prozentigen Reduktion des Sterberisikos entsprach. Hinsichtlich einer Verlängerung des progressionsfreien
Überlebens und der Ansprechraten ergab sich
ebenfalls eine eindeutige Überlegenheit durch
die zusätzliche Gabe des Angiogenesehemmers. Auch in der RAINBOW-Studie war die
Verträglichkeit von Ramucirumab vergleichsweise gut; die häufigsten Nebenwirkungen
waren Hypertonie, Neutropenie und Fatigue.
Allerdings war die Rate febriler Neutropenien
nicht erhöht, und es resultierte auch keine erhöhte Therapieabbruchrate.
Welche Relevanz haben die Ergebnisse für
die Therapie des fortgeschrittenen
Magenkarzinoms?
Es handelt sich bei Ramucirumab um einen
sehr vielversprechenden neuen Therapieansatz
beim fortgeschrittenen Magenkarzinom. Der
beobachtete Überlebensvorteil, der in zwei
Phase-III-Studien dokumentiert wurde, ist aus
meiner Sicht nicht nur statistisch signifikant,
sondern auch klinisch relevant. Es ist vor dem
Hintergrund der aktuellen Daten davon auszugehen, dass sich durch eine Behandlung mit
Ramucirumab in der Monotherapie wie auch
in Kombination mit Paclitaxel eine verbesserte Tumorkontrolle bei zugleich ausgesprochen
gut verträglicher Behandlung erwirken lässt.
Es bleibt zu hoffen, dass sich bei den noch
ausstehenden detaillierten Analysen beider
Studien spezifische Biomarker mit prädiktivem
Wert für die Behandlung identifizieren lassen.
Frau Dr. Lorenzen, vielen Dank für das
Gespräch.
Referenzen
1
2
Fuchs CS et al.: Lancet 2014;383:31–39.
Wilke H et al.: J Clin Oncol 2014;32(suppl 3):abstr
LBA7.
Weitere Informationen bei
Priv.-Doz. Dr. med. Sylvie Lorenzen
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Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms
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PharmaMar: Innovationen aus dem
Meer gegen Krebs
Anlässlich des Jubiläums der Gründung der
deutschen Tochtergesellschaft des Biotechnologie-Unternehmens PharmaMar (Zeltia
Gruppe) fand in Berlin die wissenschaftliche
Informationsveranstaltung «Spanien durch
PharmaMar erleben – Innovationen aus dem
Meer gegen Krebs» statt.
PharmaMar ist weltweit das erste Unternehmen, das Krebsmedikamente marinen Ursprungs erforscht, entwickelt und vermarktet.
Innovative Krebstherapien stehen dabei im
Fokus der Forschung und Entwicklung. Hierzu
führt PharmaMar ein Pionierprogramm der marinen Biotechnologie durch, um neue Arzneimittel mit antitumoraler Aktivität zu entdecken
und beteiligt sich darüber hinaus an nationalen
sowie europäischen Innovationsprojekten. In
Deutschland ist PharmaMar seit 2007 tätig. Im
selben Jahr verabschiedete die EMA (European
Medicines Agency) eine EU-weite Zulassung
für das Antitumor-Medikament Yondelis®, dessen Wirkstoff unter dem Namen Trabectedin
bekannt ist, zur Behandlung von Weichteilsarkomen. 2009 wurde Yondelis® ebenfalls zur
Behandlung von Eierstockkrebs zugelassen.
Seit Yondelis® auf dem deutschen Markt erhältlich ist, wurde das Medikament bisher in 586
deutschen Krankenhäusern verwendet und wird
2014 voraussichtlich in klinischen Studien in
mehr als 80 Zentren zum Einsatz kommen.
Dr. Peter Reichardt, Chefarzt für Interdisziplinäre Onkologie am Helios Klinikum Berlin,
referierte über die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Weichgewebssarkomen.
Hervorzuheben ist, dass der Wirkstoff Trabectedin eine langfristige Tumorkontrolle ohne
vermehrte Toxizität gewährleistet.
25 Jahre Innovation und eine Million Patientenjahre Erfahrung: Octreotid (Sandostatin®)
Vertrauen und Sicherheit bei NEN und Akromegalie
Das Somatostatin-Analogon Octreotid
(Sandostatin®) hat sich mehr als 25 Jahre in
der Therapie von Patienten mit Neuroendokrinen Neoplasien (NEN) und Akromegalie bewährt. Weltweit erfolgten mehr als 4 Millionen Verabreichungen [1]. Der langjährige
Einsatz von Octreotid belegt die gute Wirksamkeit und die ausgezeichnete Langzeitverträglichkeit [2–3]. Die Zulassung von Octreotid subkutan in Deutschland im Jahr 1990 zur
Behandlung funktionell-aktiver gastroenteropankreatischer Neuroendokriner Tumoren
(NET) sowie 1994 zur Therapie der Akromegalie stellte einen Meilenstein für betroffene
Patienten dar.
Octreotid LAR gilt heute, unabhängig von der
Lokalisation des Primärtumors, als Therapie
der Wahl zur Symptomkontrolle funktionellaktiver NET. 2009 zeigte die PROMID*-Studie erstmals auch den antiproliferativen Effekt
des Somatostatin-Analogons [4]. Basierend
auf den Ergebnissen der PROMID-Studie
empfiehlt die European Neuroendocrine
Tumor Society in ihrer aktuellen Leitlinie Octreotid LAR bei funktionell aktiven und inaktiven metastasierten, nicht-resektablen, hochdifferenzierten NET des Mitteldarms G1/G2 als
antiproliferative Erstlinientherapie mit höchster
Evidenz [5]. Die kürzlich veröffentlichten
Langzeitdaten zeigten darüber hinaus, dass Octreotid LAR bei Patienten mit metastasierten
Mitteldarm-NET und geringer hepatischer Tumorlast (≤10%) das Sterberisiko um 44% gegenüber Placebo reduziert (p = 0,1414), was
Über die Herausforderungen in der Behandlung von rezidivierten Ovarialkarzinomen informierte Prof. Dr. Jalid Sehouli, Direktor der
Kliniken für Gynäkologie an der Charité Berlin. Nachdem in der Behandlung von Weichteilsarkomen die Monotherapie mit Trabectedin erfolgreich etabliert wurde, steht nun mit
der Kombination aus Trabectedin und liposomalem pegyliertem Doxorubicin PLD eine effektive, nicht platin- und nicht taxanhaltige
Kombinationstherapie für Frauen mit rezidiviertem platinsensiblem Tumor zur Verfügung.
Diese Therapie verlängert das progressionsfreie Überleben der Patientinnen und ist dabei
gut verträglich.
Weitere Informationen bei
PharmaMar GmbH
Uhlandstr. 14, 10623 Berlin
www.pharmamar.com
mit einem positiven klinischen Trend für ein
längeres Gesamtüberleben einhergeht [6].
*PROMID:
Placebo-controlled, double-blind, retrospective
Randomized study of the effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine MIDgut tumors.
Referenzen
1
2
3
4
5
6
Data on file, Novartis Pharma AG.
Cozzi R et al.: Expert Rev Clin Pharmacol
2012;5:125–143.
Öberg K et al.: Ann Oncol 2004;15:966–973.
Rinke A et al.: J Clin Oncol 2009;27(28):4656–4663.
Pavel M et al.: Neuroendocrinol 2012;95:157–176.
Arnold R et al.: J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstr #4030,
oral presentation.
Weitere Informationen bei
Novartis Pharma GmbH
Yasmin Messer
[email protected]
www.leben-mit-net.de
PharmaTicker+++ PharmaTicker+++ PharmaTicker+++ PharmaTicker+++
Roche Pharma AG
Ulla Satzger
[email protected]
Hitachi. Anlässlich des DGIM 2014 wurden 2
neue Ultraschallsysteme ARIETTA 70 und
ARIETTA 60 vorgestellt – ein Ergebnis des gelungenen Know-how-Transfers der Unternehmen
Hitachi und Aloka. Die Ultraschalldiagnostik ist
ein unverzichtbares Werkzeug für eine Vielzahl
klinischer Aufgabenstellungen. Die hohen Erwartungen der Anwender stellen eine stetige Herausforderung an moderne, leistungsstarke Ultraschallsysteme. Mit der neuen Marke ARIETTA
präsentiert Hitachi eine neue Lösung, die diesen
Anforderungen gerecht wird.
Hitachi Medical Systems GmbH
www.hitachi-medical-systems.de
Celgene. Der europäische Index für Bauchspeicheldrüsenkrebs (EPCI) zeigt einen unzureichenden Fortschritt bei dieser Erkrankung. Zu
den wichtigsten Initiativen, die das Engagement
von Celgene im Bereich Pankreaskarzinom unterstreichen, zählen ein klinisches Studienprogramm mit über 4800 Patienten sowie Investitionen in Forschungspartnerschaften. Beides kann
zur Entdeckung neuer Behandlungsmöglichkeiten beitragen und das Verständnis biologischer
Prozesse der Erkrankung fördern.
dna medical communications Deutschland
Johanna Pätzold
[email protected]
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Roche. Für die First-Line-Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ab FIGO-Stadium
IIIB hat sich die frühe und kontinuierliche Behandlung mit Bevacizumab (Avastin®) in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel als Standard
etabliert. Aktuelle Studiendaten belegen nun erneut die hohe Wirksamkeit des VEGF-Antikörpers in der First-Line: Patientinnen mit tumorbedingtem Aszites leben signifikant länger, wenn
sie mit dem Bevacizumab-Regime behandelt
werden.
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First-Line-Therapie entscheidend für Prognose des
fortgeschrittenen NSCLC
Die Prognose beim fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC)
konnte in den letzten 10–15 Jahren deutlich verbessert werden. Zurückzuführen ist dies vor
allem auf die Entwicklung von Arzneimitteln
der neuen Generation, darunter auch Substanzen
gegen «druggable mutations». In der Biomarker-France-Studie, dem mit 10.000 Teilnehmern
bisher größten Programm beim fortgeschrittenen NSCLC, wurden allerdings nur in 13% der
Proben Mutationen nachgewiesen, gegen welche es in dieser Indikation zugelassene zielgerichtete Substanzen gibt (Abb. 1) [1].
Benefit Bevacizumab-haltiger Schemata auch
bei Älteren belegt
Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-squamösem NSCLC (nsNSCLC) ohne «druggable
mutations» profitieren von First-Line-Schemata
mit Bevacizumab, die den Ergebnissen der
65plus-Studie zufolge auch bei älteren Patienten
wirksam und sicher sind. In der ersten deutschen
Phase-III-Studie bei ausschließlich Älteren (≥65
unbekannt/andere;
55%
EGFR; 9%
EML4-ALK;
4%
KRAS;
27%
BRAF; 2%
n = 10.000
HER2; 1%
PI3KCA; 3%
Abb. 1. Biomarker-France-Studie: Mutationsstatus beim fortgeschrittenen NSCLC; mod. nach
[1].
Jahre) erreichten Patienten mit einem
ECOG-Performancestatus von 0 oder 1 bei Einsatz von Bevacizumab/Pemetrexed + Carboplatin als Induktionstherapie in der First-Line ein
medianes Gesamtüberleben (OS) von 15,8 Monaten (versus 12,0 Monate bei der platinfreien
Dublette Bevacizumab/Pemetrexed*). Bei einer
in beiden Studienarmen vergleichbaren Rate unerwünschter Ereignisse (AEs) vom Grad 3/4
und schwerwiegender AEs zeigte auch die platinhaltige Kombination ein akzeptables Verträglichkeitsprofil [2].
Medianes OS über 18 Monate
Bei Gabe des Angiogenesehemmers als Induktionstherapie in der First-Line erreichten in klinischen Studien mehr Patienten den 5. Zyklus als
bei einer alleinigen Chemotherapie. In der Phase-III-Studie E4599 belief sich der Anteil der
Patienten, die mindestens 5 Therapiezyklen erhielten, bei der Induktion mit dem Sandler-Schema (Bevacizumab + Paclitaxel/Carboplatin) auf
66% (versus 52% bei Paclitaxel/Carboplatin)
[3]. Patienten, die nach erfolgreicher Induktion
Bevacizumab als Monotherapie bis zur Progression erhielten, erreichten ein medianes OS von
17,0 Monaten (Phase-III-Studie E4599) bzw.
18,8 Monaten (Phase-IV-Studie SAiL) [4, 5].
Wirksamkeit von Erlotinib auch bei
kaukasischen Patienten belegt
Chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten
mit EGFR-Wildtyp oder unbekanntem EGFRMutationsstatus können von der Behandlung
mit dem seit vielen Jahren bewährten EGFRInhibitor Erlotinib profitieren. In der FirstLine-Studie EURTAC, der einzigen Phase-III-Studie, an der ausschließlich kaukasische Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC
und nachgewiesener Exon-19-Deletion oder
Exon-21-L858R-Punktmutation teilnahmen,
wurde Erlotinib mit einer Standardchemotherapie verglichen, bei der 4 Zyklen einer definierten
Dublette gegeben wurden, die Cisplatin oder
Carboplatin enthielt [6]. Im Vergleich zur Chemotherapie verlängerte der EGFR-Inhibitor das
mediane progressionsfreie Überleben (primärer
Endpunkt) um 5,3 Monate (5,1 versus 10,4 Monate) und reduzierte das Progressionsrisiko um
67% (HR 0,33; p < 0,0001) [7]. Das Ansprechen (CR/PR) betrug im Erlotinib-Arm 58%
und war damit fast 4-mal höher als im Chemotherapie-Arm (15%) [6]. Die Inzidenz von AEs
vom Grad 3/4 war erwartungsgemäß niedriger
als bei der platinhaltigen Dublette (45% vs.
67%), ebenso die Rate an Therapieabbrüchen
aufgrund behandlungsassoziierter AEs (6% vs.
20%) [6, 7].
Dr. Barbara Bornkessel, Bremen
*nicht
zugelassenes Regime
Quelle
Symposium der Roche Pharma AG «NSCLC – Herausforderungen und Chancen in der klinischen Praxis» und
Pressegespräch «NSCLC – Erfahrungsbericht etablierter
Therapieoptionen der neuen Generation», 55. DGP 2014,
Bremen
Referenzen
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Barlesi F et al.: J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstr 8000.
Schuette W et al.: J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstr
8013.
Roche, data on file.
Lopez-Chavez A et al.: J Thorac Oncol 2012;7:
1707–1712.
Dansin E et al.: ESMO 2010; Poster 428P.
Rosell R et al.: Lancet Oncol 2012;13:239–246.
Costa C et al.: Clin Cancer Res 2014;doi:10.1158/10780432.CCR-13-2233.
Weitere Informationen bei
Roche Pharma AG
Ulla Satzger
[email protected]
AstraZeneca. Im Rahmen des AMNOG-Verfahrens wurde eine Einigung mit dem Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenkassen (GKV-SV) auf einen Erstattungsbetrag
für Vandetanib (Handelsname Caprelsa®)
getroffen. Vandetanib ist die erste zugelassene Therapie bei aggressivem und symptomatischem, nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullären
Schilddrüsenkarzinom (MTC).
AstraZeneca GmbH
Julia Rasche
[email protected]
Nutricia. Gewichtsverlust bei Patienten mit
einer onkologischen Erkrankung ist mit einer
schlechteren Prognose assoziiert. Einer Tumorkachexie sollte daher möglichst frühzeitig
mit einem individuellen und multimodalen Ansatz begegnet werden – so der Tenor der Experten bei einem Symposium zur Ernährungstherapie in der Onkologie im Rahmen des 31.
DKK in Berlin.
Amgen. Bei der chemotherapeutischen Behandlung von Tumorpatienten tritt oftmals eine
febrile Neutropenie (FN) als potentiell letale
Komplikation auf. Zur Erhaltung der Lebensqualität und zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten empfehlen internationale Leitlinien bei erhöhtem FN-Risiko
den Einsatz von G-CSF (Granulozyten-koloniestimulierender Faktor).
NUTRICIA GmbH
Heike Dammann
[email protected]
AMGEN GmbH
Fulvia Kipper
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