4 anhang i wissenschaftliche schlussfolgerungen und begründung
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ANHANG I WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR ÄNDERUNGEN DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDEN 4 5 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN 1.1. KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEWERTUNG VON KETOPROFEN ETHYPHARM LP 1.2. Ketoprofen ist eine weithin bekannte nichtsteroidale entzündungshemmende Substanz (NSAID), die seit ca. 25 Jahren unter verschiedenen Handelsbezeichnungen innerhalb der Europäischen Union vertrieben wird. Ketoprofen Ethypharm LP Retardkapseln werden mit Oruvail und Profenid LP Retardkapseln als im Wesentlichen identisch betrachtet. Ketoprofen Ethypharm LP Retardkapseln sind bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren zur symptomatischen Behandlung von chronischen entzündlichen Rheumatismen wie rheumatoide Arthritis und Spondylarthritis Ankylopoetica sowie Osteoarthritis indiziert. Der Hauptaspekt des Schiedsverfahrens betraf die Dokumentation der sicheren Anwendung von Ketoprofen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Weitere aufgeworfene Aspekte waren die Begründung für: - die Aufrechterhaltung des letzten Trimesters der Schwangerschaft als Gegenanzeige - das für die Bioäquivalenzuntersuchung benutzte Referenzprodukt - die Änderung der Herstellungsmethode des Prüfproduktes Ausgehend von der Beurteilung der von dem Antragsteller eingereichten Dokumentation können folgende Schlussfolgerungen gezogen werden: Qualitätsaspekte: - Die Änderung der Herstellungsmethode zwischen dem Prüfprodukt und den Industriechargen wurde in annehmbarer Weise dargestellt. Es ist nachgewiesen, dass Leistung und Spezifikation der Chargen ungeachtet der Änderung vom 5-stufigen zum 2-stufigen Coating-Verfahren unverändert bleiben. Klinische Aspekte: - Der Antragsteller hat die Identität der Referenzprodukte (Oruvail 200 mg und Profenid LP 200 mg) hinreichend nachgewiesen. Die geringfügigen Unterschiede im Hinblick auf die Kapselhülse haben keine Auswirkung auf die Freisetzungskinetik von Ketoprofen und beeinflussen deshalb die klinische Leistung nicht. Darüber hinaus 6 zeigt die von dem Antragsteller durchgeführte Bioäquivalenzuntersuchung, dass Oruvail und Profenid LP bioäquivalent sind. - Anhand der verfügbaren veröffentlichten Daten kann nicht nachgewiesen werden, dass die Anwendung von Ketoprofen bei Patienten mit schwerer, nichtstabilisierbarer Herzinsuffizienz sicher ist. Es gibt zu NSAID zwar wenig oder gar keine Alternativen, wenn bei Patienten in der lebensbedrohenden Lage schwerer, nichtstabilisierbarer Herzinsuffizienz eine entzündungshemmende Wirkung notwendig ist, aber die Verabreichung von NSAID kann die Lage verschlimmern. Demzufolge sollte Ketoprofen bei diesen Patienten kontraindiziert sein. - Darüber hinaus ist ein Warnhinweis bezüglich der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz hinzuzufügen, um auf das Risiko einer möglichen Verschlechterung des Zustandes hinzuweisen und die Überwachung der Patienten zu empfehlen. - Die von dem Antragsteller bezüglich der Anwendung des Produktes während des letzten Trimesters der Schwangerschaft vorgelegten Berichte weisen eindeutig die damit verbundenen Risiken nach. Deshalb ist das letzte Trimester der Schwangerschaft als Gegenanzeige aufrechtzuerhalten. 7 1.3. BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS In Erwägung folgender Gründe - Anhand der verfügbaren veröffentlichten Daten kann nicht nachgewiesen werden, dass die Anwendung von Ketoprofen bei Patienten mit schwerer, nichtstabilisierbarer Herzinsuffizienz sicher ist. Deshalb ist ‘Schwere, nichtstabilisierte Herzinsuffizienz’ in Abschnitt 4.3 (Gegenanzeigen) hinzuzufügen. - Der Satz: “Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann insbesondere bei älteren Menschen eine Verschlechterung des Zustandes durch Natrium- und Flüssigkeitsretention eintreten. Bei diesen Patienten ist eine strenge Überwachung der Herz- und Nierenfunktion erforderlich. Siehe auch Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”.” ist in Abschnitt 4.4 (Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) zur Verschärfung der Warnhinweise hinzuzufügen. - Der folgende Warnhinweis: “Bei älteren Menschen sind die Dosen zu verringern, da die Halbwertzeit von NSAID länger ist.” ist in Abschnitt 4.4 (Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) hinzuzufügen. - Stauungsherzinsuffizienz ist in Abschnitt 4.8 (Nebenwirkungen) hinzuzufügen. hat der CPMP die Änderung der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels gemäß der in Anhang III dargelegten Form für Ketoprofen Ethypharm LP empfohlen (siehe Anhang II bzgl. detaillierter Angaben über Arzneimittel). 8 ANHANG II VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORMEN, DER STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS, DER ART DER ANWENDUNG, DES ANTRAGSTELLERS/DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS 9 INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSSTAATEN 10 ANHANG II Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen / Antragsteller Mitgliedsstaat Österreich Ethypharm SA (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu Handelsname Stärken Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Verpackungsgröße Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, 30 Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, 30 Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, 30 200 mg 78550 Houdan – Frankreich Belgien Ethypharm SA (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg 200 mg 78550 Houdan – Frankreich Dänemark Ethypharm SA (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg 78550 Houdan – Frankreich 11 Finnland Merck Generics UK Ltd (Betroffener MS) 12 Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL – England Frankreich Ethypharm SA (Referenz-MS) 17/21, rue Saint-Matthieu Ketofen Retard 100 mg Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung PolyethylenVerschluß 10, 30, 100 Kapseln Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, 30 Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, 30 Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, 30 Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung 200 mg Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg 200 mg 78550 Houdan – Frankreich Griechenland Ethypharm SA (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg 78550 Houdan – Frankreich Irland Ethypharm SA (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg 200 mg 78550 Houdan - Frankreich Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen / Antragsteller Mitgliedsstaat Handelsname Stärken 12 Verpackungsgröße Italien Ethypharm SR Ethypharm Ketoprofen SR (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu 100 mg Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, 28, 30 30 200 mg 78550 Houdan – Frankreich Luxemburg Ethypharm SA (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg 200 mg Kapseln 78550 Houdan – Frankreich Niederlande Ethypharm SA Ethypharm Ketoprofen SR (Betroffener MS) 17/21, rue Saint-Matthieu 100 mg Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 14, 15, Kapseln 28, Retardkapseln, hart Zum Einnehmen 100 Kapseln PVC/AluminiumBlisterpackung PolypropylenBehälter mit Polyethylen30, 100 Kapseln Verschluß Retardkapseln, hart Zum Einnehmen PVC/AluminiumBlisterpackung 30 200 mg 78550 Houdan – Frankreich Schweden Scand Pharm, Generics AB, Ketoprofen Retard 100 mg Scand Pharm (Ynglingagatan 200 mg Stockholm – (Betroffener MS) Box 23033 14,5) 10435 Schweden Vereinigtes Königreich Ethypharm SA 17/21, rue Saint-Matthieu Arket XL 100 mg 200 mg (Betroffener MS) 78550 Houdan - Frankreich 13 14, 15, Kapseln 28, 30 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS IN GEÄNDERTER FASSUNG DES REFERENZMITGLIEDSSTAATS 14 15 2. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 16 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Kétoprofène Ethypharm LP / Ethyparm Ketoprofen SR / Ketoprofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Kapsel enthält 100 mg Ketoprofen. Hilfsstoffe; siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapseln, retardiert 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Symptomatische Behandlung : − chronisch entzündlich rheumatische Erkrankungen , wie rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis) und Spondylitis ankylosans − bei Reizzuständen von Arthrosen 4.2 Dosierung, Art der Anwendung Zum Einnehmen 17 Für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren: Die empfohlene Dosis pro Tag beträgt 200 mg, bei manchen Patienten genügt jedoch eine tägliche Dosis von 100 mg Ketoprofen. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von Kindern in diesen Indikationen vor, daher ist die Einnahme dieses Arzeimittels ausschliesslich Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren vorbehalten. Eine Dosis von 100 mg empfiehlt sich besonders bei älteren Patienten und bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz (30-50 ml/mn Creatinin Clearance) oder bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (s. Kapitel 4.4. ,,Spezielle Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung)“. Zu einer Mahlzeit wird eine Kapsel täglich mit einem Glas Wasser eingenommen. 4.3 Gegenanzeigen − Überempfindlichkeit gegenüber Ketoprofen oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels, − im letzten Trimester der Schwangerschaft (s. Kapitel 4.6 ,,Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit“), − Asthma in der Vorgeschichte, hervorgerufen durch die Einnahme von Ketoprofen oder ähnlich wirkenden Arzneistoffen wie anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) oder Acetylsalicylsäure, − wiederkehrende Magen-Darm-Geschwüre in der Vorgeschichte, − aktive Magen-Darm-Geschwüre, − schwere Leberfunktionsstörungen, − schwere Nierenfunktionsstörung, − schwere nicht kontrollierte Herzinsuffizienz, − gastrointestinale, zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen. 18 4.4 Spezielle Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung Bei der Einahme von Acetylsalicylsäure und/oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln ( NSAID) weisen Patienten, die unter Asthma begleitet von chronischer Rhinitis, einer chronischen Sinusitis und/oder Nasenpolypen leiden, ein erhöhtes Risiko einer allergischen Reaktion auf gegenüber anderen Patienten. Die Anwendung dieses Arzneimittels kann zu einem Asthmaanfall führen (s. Kapitel 4.3 ,,Gegenanzeigen“). Gastrointestinale Blutungen oder Ulcera /Perforationen können jederzeit im Laufe der Behandlung ohne das unbedingte Vorhandensein vorangehender Vorzeichen oder einer entsprechenden Vorgeschichte auftreten. Das relative Risiko ist erhöht bei älteren, anfälligen oder leichtgewichtigen Patienten, bei Patienten, die Störungen der Funktion der Blutplättchen aufweisen oder eine Behandlung mit Antikoagulantien oder Arzneimittel zur Blutplättchenaggregationshemmung bekommen (s. Kapitel 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen“). Im Falle einer gastrointestinalen Blutung oder eines Geschwürs muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z.B. colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit) darf Ketoprofen nur mit Vorsicht und unter engster Überwachung verabreicht werden. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz, besonders bei hohem Alter, ist eine durch Natriumund Wasserretention bedingte Verschlechterung möglich. Bei diesen Patienten ist eine aufmerksame Überwachung der Herz- und Nierenfunktionen erforderlich. Siehe auch Kapitel 4.3 „Gegenanzeigen“. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei Patienten, die ein Diuretikum einnehmen oder nach einer schweren Operation eine Hypovolämie aufweisen sowie insbesondere bei älteren Patienten, ist eine sorgfältige Überwachung des Diuresevolumens und der Nierenfunktion erforderlich. Bei älteren Patienten sollte die Dosis von nichtsteroidialen Antirheumatika auf Grund einer verlängerten Halbwertszeit verringert werden (s. Kapitel 4.2. „Dosierung, Art der Anwendung“). 19 Im Laufe einer Langzeitbehandlung hepatischen und renalen Funktion. empfehlen sich Kontrollen des Blutbildes und der Bei Patienten mit einer Vorgeschichte photosensibler oder phototoxischer Reaktionen soll eine sorgfältige Überwachung durchgeführt werden. Ketoprofen kann, wie jedes andere nichtsteroidale Antirheumatikum, Symptome einer bestehenden Infektionskrankheit maskieren. Da Ketoprofen Hartkapsel den Wirkstoff verzögert freisetzt, eignet es sich nicht zur Einleitung einer Behandlung bei Erkrankungen, bei denen ein rascher Wirkungseintritt benötigt wird. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen Bestimmte Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen können das Auftreten einer Hyperkaliämie fördern: Kaliumsalze, hyperkaliämische Diuretika, ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), Heparine (mit niedrigem Molekulargewicht oder nicht fraktionierte Heparine), Cyklosporin, Tacrolimus und Trimethoprim. Das Auftreten einer Hyperkaliämie kann Faktoren abhängig sein. vom Vorhandensein einer Kombination von Bei Kombination der oben aufgeführten Arzneimittel , ist dieses Risiko noch verstärkt. Die kombinierte Anwendung von Ketoprofen und nachstehenden Arzneimitteln erfordert eine sorgfältige Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten sowie eine stetige Kontrolle seiner Laborwerte. Zu vermeidende Kombinationen : 20 − Andere NSAID (einschließlich hochdosierte Salizylate): erhöhtes Risiko von gastrointestinalen Geschwüren oder Blutungen (additive Synergie). − Orale Antikoagulantien : erhöhtes Risiko von durch orale Antikoagulantien hervorgerufene Blutungen (Hemmung der Funktion der Blutplättchen und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut durch NSAID). Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, dann sind eine enge klinische Überwachung und Kontrollen der Laborwerte notwendig. − Heparine (parenterale Anwendung): Risikosteigerung einer Blutung (Hemmung der Funktion der Blutplättchen und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut durch die NSAIDs). Sollte die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden können, dann sind eine enge klinische Überwachung und Kontrollen der Laborwerte für die nicht fraktionierten Heparine notwendig. − Lithium (beschrieben für Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin, Phenylbutazon, Piroxicam): Erhöhung der Lithium-Blut-Konzentration bis zu toxischen Werten (auf Grund reduzierter Lithiumausscheidung durch die Nieren). Wenn erforderlich, ist die Konzentration von Lithium im Blut sorgfältig zu überwachen und die Lithiumdosierung während der gleichzeitigen Anwendung und nach dem Beenden der NSAIDEinnahme anzupassen. − Methotrexat (bei einer höheren Dosis als 15 mg/Woche): Steigerung der Hämatotoxizität von Methotrexat (auf Grund Verminderung der renalen Clearance des Methotrexats und Verdrängung des Methotrexats von seinen Plasmaproteinbindungsstellen durch NSAID). Ein mindestens zwölfstündiger zeitlicher Abstand zwischen der letzten Gabe oder dem Beginn der Behandlung mit Ketoprofen und der Gabe des Methotrexats ist einzuhalten. − Ticlopidin: Risikosteigerung einer Blutung (auf Grund Synergie der hemmenden Effekte auf die Blutplättchenaggregation). Kann die Kombination nicht vermieden werden, ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten sowie eine enge Kontrolle der Laborwerte erforderlich ( einschliesslich Blutungszeit). Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung erfordern: 21 − Diuretika, Angiotensin-Conversions -Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer): akutes Nierenversagen bei dehydratisierten Patienten (Verringerung der glomerulären Filtration durch Nachlassen der Synthese der renalen Prostaglandine). Darüber hinaus wird die antihypertensive Wirkung reduziert. Der Patient sollte hydratisiert sein und zu Beginn der Behandlung sollte die renale Funktion überwacht werden. Niedrigdosiertes Methotrexat (< 15 mg/Woche): Steigerung der Hämatotoxizität von Methotrexat (auf Grund Verminderung der renalen Clearance des Methotrexats und Verdrängung des Methotrexats von seinen Plasma proteinbindungsstellen durch NSAID). Wöchentliche Blutbildkontrollen sind während der ersten Wochen der Kombinationsbehandlung erforderlich. Eine sorgfältige Überwachung ist notwendig bei einer (wenn auch nur geringfügigen) Beinträchtigung der renalen Funktion sowie bei älteren Patienten. − Pentoxifyllin: Risikosteigerung einer Blutung. Die klinische Überwachung verstärken und die Blutungszeit häufiger prüfen. − Zidovudin: Verstärktes Risiko von toxischen Effekten auf die Erythrozyten (Wirkung auf Retikulozyte) mit einer schweren, acht Tage nach der Einführung der NSAID auftretenden Anämie. Kontrolle der MNS und der Retikulozytenrate acht bis 15 Tage nach Beginn der Behandlung mit dem NSA sind empfohlen. Abzuwägende Kombinationen : − Betarezeptorenblocker (durch Extrapolierung beschriebener Wechselwirkungen mit Indometacin): reduzierte antihypertensive Wirkung (Hemmung der vasodilatorischen Prostaglandine durch NSAID) − Zyklosporin, Tacrolimus: Risiko von additiven nephrotoxischen Wirkungen besonders bei älteren Patienten. 22 − Intrauterines Kontrazeptivum: umstrittenes Risiko eines Nachlassens der Wirksamkeit des intrauterinen Kontrazeptivums. − Thrombolytische Arzneimittel: Risikosteigerung einer Blutung 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft : Beim Menschen wurden keine besonderen teratogenen Effekte beobachtet. Die klinische Erfahrung bei der Anwendung von Ketoprofen während der Schwangerschaft ist jedoch begrenzt. In dem letzten Trimester der Schwangerschaft besteht die Gefahr, daβ sämtliche Hemmer der Synthese der Prostaglandine − den Fötus - einer kardiopulmonalen Toxizität (pulmonale Hypertonie mit frühzeitiger Schliessung des Ductus Arteriosus), - einer renalen Dysfunktion, die bis zu einem Nierenversagen mit Oligohydramnios gehen kann, aussetzen ; − in der Schwangerschaftsendphase Mutter und Kind einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit aussetzen ; − uterine Kontraktionen hemmen und somit eine Verschiebung/Verlängerung der Entbindung hervorufen. Deshalb sollten NSAID während der ersten zwei Trimester der Schwangerschaft nur bei dringender Notwendigkeit angewendet werden. Ausser bei sehr begrenzten geburtshilflichen Anwendungen, die eine fachärztliche Überwachung erfordern, ist die Verschreibung von NSAID im letzten Trimester der Schwangerschafts kontraindiziert. Stillzeit : Da die NSAIDs in die Muttermilch übergehen, sollten diese aus Vorsichtsgründen während der Stillzeit nicht eingenommen werden. 23 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Die Patienten werden auf das mögliche Auftreten von Schwindelerscheinungen, Schläfrigkeit und Augentrübung aufmerksam gemacht. 4.8 Nebenwirkungen − Häufig beobachtete gastrointestinale Wirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung, Bauchschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden und Magenschmerzen. - Andere schwere Nebenwirkungen : Magengeschwür, Magen-Darm-Blutung und Perforation. Bei höheren Dosen treten Blutungen häufiger auf. − Seltene Fälle renaler Wirkungen: Anormale Ergebnisse von Nieren- Funktions-Tests, akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom. Selten treten Ödeme auf, vor allem aber bei Patienten mit Hypertonie. − Leber: Erhöhung der Transminasenwerte und seltene Fälle von Hepatitis wurden beobachtet. − Kardiovaskuläres System: Herzinsuffizienz, Hypertension. − Gelegentlich können folgende Erscheinungen auftreten: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Stimmungsstörungen, Ohrensausen. − Überempfindlichkeitsreaktionen: • seltene Fälle eines Quincke-Ödems und eines anaphylaktischen Schocks, • Ausschlag, flüchtiger Hautausschlag, Pruritus, Verschlimmerung einer chronischen Urtikaria, • mögliches Auftreten eines Asthmaanfalls, insbesondere bei Patienten, die eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure oder übrige NSAID aufweisen. 24 − Haut: Photosensibilität, Alopezie, in Ausnahmefällen schwere Verlaufsformen von Hautreaktionen mit Blasenbildung (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom) und Erythema exsudativum multiforme. − Einige Veränderungen der hämatologischen Parameter konnten beobachtet werden: mässige Abnahme des Hämoglobinwertes und einige nicht schwerwiegende Fälle von Leukopenie, Anämie, Thrombopenie, Panzytopenie und Agranulozytose. − Sehstörungen wie verschwommenes Sehen. • 4.9 Überdosierung Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Hauptzeichen einer Überdosierung: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe und Bauchschmerzen. Bei schweren Vergiftungen wurden Hypertonie, Atmungsdepression und gastrointestinale Blutung beobachtet. In einem solchen Fall muβ der Patient sofort in eine Klinik eingeliefert werden, wo symptomatische Maßnahmen eingeleitet werden. Da dieses Arzneimttel den Wirkstoff verzögert freisetzt, wird Ketoprofen noch sechzehn Stunden nach Einnahme resorbiert. Die Resorption von Ketoprofen kann durch Entleerung des Mageninhalts oder durch die Verabreichung von Carbo medicinalis erzielt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften 25 Stoff- oder Indikationsgruppe: Propionsäurederivate: ATC Kode: M01AE03 Das Ketoprofen ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Antirheumatikum aus der Gruppe der Propioniate, ein Derivat der Arylkarboxylsäure. Es besitzt nachstehende Eigenschaften: − analgetische Wirkung, − antipyretische Wirkung, − entzündungshemmende Wirkung, − Hemmung der Funktion der Blutplättchen. Alle diese Eigenschaften resultieren aus einer Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung des Zyklooxygenase Stoffwechselweges. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Ketoprofen Hartkapsel ist eine Darreichungsform von Ketoprofen mit pH unabhängiger retardierter Wirkstofffreisetzung, die für ein “Einmal-am-Tag” Einnahmeschema vorgesehen ist. Ketoprofen Mikrogranulat wird nach und nach im Darmtrakt verteilt. Resorption Nach oraler Gabe wird Ketoprofen fast vollständig aus dem Darmtrakt resorbiert, unterliegt jedoch einem First-Pass-Metabolismus. Die maximale Plasmakonzentration von ungefähr 2,7 µg/ml wird ungefähr 6 Stunden nach Verabreichung einer 200mg Dosis erzielt; signifikante Plasmaspiegel werden noch nach 24 Stunden gemessen. Die wiederholte Gabe im Laufe der Behandlung hat keine Akkumulation des Arzneimittels zur Folge. Das Ausmass der Resorption wird durch eine gleichzeitige beeinflußt. 26 Nahrungsaufnahme nicht Verteilung Ketoprofen Hartkapseln gewährleisten eine kontinuierliche und gleichmäßige Imprägnation mit Ketoprofen. Ketoprofen ist zu 99 % an Plasmaproteine gebunden. Ketoprofen diffundiert in die Synovialflüssigkeit, in der nach mehr als 4 Stunden nach oraler Gabe höhere Spiegel als die Serumkonzentration gefunden werden. Es durchdringt die Plazentaschranke. Metabolismus Zwei Prozesse sind an der Biotransformation des Ketoprofens beteiligt: ein quantitativ sehr gering ausgeprägter (Hydroxylierung) und ein weit überwiegender (Konjugation mit Glukuronsäure). Weniger als 1 % der verabreichten Ketoprofendosis wird im Urin in unveränderter Form wiedergefunden während der glukuronidierte Metabolit ungefähr 65 bis 75 % beiträgt . Ausscheidung Das Arzneimittel wird in Form von Metaboliten hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt rasch, da unabhängig von der Art der Gabe, 50% der verabreichten Dosis in den ersten sechs Stunden ausgeschieden werden. Die Retardform verändert den Prozess der renalen Exkretion nicht. Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase beträgt ungefähr sieben Stunden. In den fünf Tagen nach oraler Zufuhr werden 75 bis 90 % der Dosis durch die Nieren und 1 bis 8% im Stuhl ausgeschieden. Die Risikopopulationen Bei den Patienten höheren Alters ist die Elimination von Ketoprofen vermindert und die Halbwertszeit verlängert. 27 Bei niereninsuffizienten Patienten nimmt die Halbwertszeit in Abhängigkeit von der Ausprägung des Nierenversagens zu (siehe Kapitel 4.2 „Dosierung, Art der Anwendung“). 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten In subchronischen und chronischen Versuchen führte Ketoprofen bei mehreren Tierspezies zu Läsionen und Ulzerationen im Gastrointestinalttrakt und zu Nierenschäden. In verschiedenen in vitro und in vivo Mutagenitätstests hatte Ketoprofen keine signifikanten positiven Wirkungen Langzeitexperimente mit Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Ketoprofen. Experimente mit verschiedenen Tierarten erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung von Ketoprofen. Ab einer Dosis von 6mg/kg/Tag führte Ketoprofen zu einer Beeinträchtigung der Implantation und der Fertilität bei weiblichen Ratten. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Sucrose, Maisstärke, Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) 2:1 (Eudragit NE30D) Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid] (1:2:o,1)] (Eudragit RS30D) Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid] (Eudragit RL30D), Triethylcitrat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum 28 Kapselhülle: Titandioxyd (E171), Gelatine. Drucktinte: Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E 172). 6.2 Inkompatibilitäten Entfällt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Anforderungen an die Lagerung/Aufbewahrung Nicht über 30 °C aufbewahren. 6.5 Art des Behältnisses und Packungsgrößen 10 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 14 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 15 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 28 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 30 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 100 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 29 6.6 Hinweise für die Handhabun und Entsorgung Keine besondere Erfordernisse. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 30 2.1. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 31 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Kétoprofène Ethypharm LP / Ethyparm Ketoprofen SR / Ketoprofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Kapsel enthält 200 mg Ketoprofen. Hilfsstoffe: siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapseln, retardiert 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Symptomatische Behandlung : − chronisch entzündlich rheumatische Erkrankungen , wie rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis) und Spondylitis ankylosans − bei Reizzuständen von Arthrosen 4.2 Dosierung, Art der Anwendung 32 Zum Einnehmen Für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren: Die empfohlene Dosis pro Tag beträgt 200 mg, bei manchen Patienten genügt jedoch eine tägliche Dosis von 100 mg Ketoprofen. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von Kindern in diesen Indikationen vor, daher ist die Einnahme dieses Arzeimittels ausschliesslich Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren vorbehalten. Eine Dosis von 100 mg empfiehlt sich besonders bei älteren Patienten und bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz (30-50 ml/mn Creatinin Clearance) oder bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (s. Kapitel 4.4. ,,Spezielle Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung)“. Zu einer Mahlzeit wird eine Kapsel täglich mit einem Glas Wasser eingenommen. 4.3 Gegenanzeigen − Überempfindlichkeit gegenüber Ketoprofen oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels, − im letzten Trimester der Schwangerschaft (s. Kapitel 4.6 ,,Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit“), − Asthma in der Vorgeschichte, hervorgerufen durch die Einnahme von Ketoprofen oder ähnlich wirkenden Arzneistoffen wie anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) oder Acetylsalicylsäure, − wiederkehrende Magen-Darm-Geschwüre in der Vorgeschichte, − aktive Magen-Darm-Geschwüre, − schwere Leberfunktionsstörungen, − schwere Nierenfunktionsstörung, − schwere nicht kontrollierte Herzinsuffizienz, 33 − 4.4 gastrointestinale, zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen. Spezielle Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung Bei der Einahme von Acetylsalicylsäure und/oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln ( NSAID) weisen Patienten, die unter Asthma begleitet von chronischer Rhinitis, einer chronischen Sinusitis und/oder Nasenpolypen leiden, ein erhöhtes Risiko einer allergischen Reaktion auf gegenüber anderen Patienten. Die Anwendung dieses Arzneimittels kann zu einem Asthmaanfall führen (s. Kapitel 4.3 ,,Gegenanzeigen“). Gastrointestinale Blutungen oder Ulcera /Perforationen können jederzeit im Laufe der Behandlung ohne das unbedingte Vorhandensein vorangehender Vorzeichen oder einer entsprechenden Vorgeschichte auftreten. Das relative Risiko ist erhöht bei älteren, anfälligen oder leichtgewichtigen Patienten, bei Patienten, die Störungen der Funktion der Blutplättchen aufweisen oder eine Behandlung mit Antikoagulantien oder Arzneimittel zur Blutplättchenaggregationshemmung bekommen (s. Kapitel 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen“). Im Falle einer gastrointestinalen Blutung oder eines Geschwürs muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z.B. colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit) darf Ketoprofen nur mit Vorsicht und unter engster Überwachung verabreicht werden. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz, besonders bei hohem Alter, ist eine durch Natriumund Wasserretention bedingte Verschlechterung möglich. Bei diesen Patienten ist eine aufmerksame Überwachung der Herz- und Nierenfunktionen erforderlich. Siehe auch Kapitel 4.3 „Gegenanzeigen“. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei Patienten, die ein Diuretikum einnehmen oder nach einer schweren Operation eine Hypovolämie aufweisen sowie insbesondere bei älteren Patienten, ist eine sorgfältige Überwachung des Diuresevolumens und der Nierenfunktion erforderlich. 34 Bei älteren Patienten sollte die Dosis von nichtsteroidialen Antirheumatika auf Grund einer verlängerten Halbwertszeit verringert werden (s. Kapitel 4.2. „Dosierung, Art der Anwendung“). Im Laufe einer Langzeitbehandlung hepatischen und renalen Funktion. empfehlen sich Kontrollen des Blutbildes und der Bei Patienten mit einer Vorgeschichte photosensibler oder phototoxischer Reaktionen soll eine sorgfältige Überwachung durchgeführt werden. Ketoprofen kann, wie jedes andere nichtsteroidale Antirheumatikum, Symptome einer bestehenden Infektionskrankheit maskieren. Da Ketoprofen Hartkapsel den Wirkstoff verzögert freisetzt, eignet es sich nicht zur Einleitung einer Behandlung bei Erkrankungen, bei denen ein rascher Wirkungseintritt benötigt wird. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen Bestimmte Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen können das Auftreten einer Hyperkaliämie fördern: Kaliumsalze, hyperkaliämische Diuretika, ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), Heparine (mit niedrigem Molekulargewicht oder nicht fraktionierte Heparine), Cyklosporin, Tacrolimus und Trimethoprim. Das Auftreten einer Hyperkaliämie kann Faktoren abhängig sein. vom Vorhandensein einer Kombination von Bei Kombination der oben aufgeführten Arzneimittel , ist dieses Risiko noch verstärkt. Die kombinierte Anwendung von Ketoprofen und nachstehenden Arzneimitteln erfordert eine sorgfältige Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten sowie eine stetige Kontrolle seiner Laborwerte. 35 Zu vermeidende Kombinationen : − Andere NSAID (einschließlich hochdosierte Salizylate): erhöhtes Risiko von gastrointestinalen Geschwüren oder Blutungen (additive Synergie). − Orale Antikoagulantien : erhöhtes Risiko von durch orale Antikoagulantien hervorgerufene Blutungen (Hemmung der Funktion der Blutplättchen und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut durch NSAID). Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, dann sind eine enge klinische Überwachung und Kontrollen der Laborwerte notwendig. − Heparine (parenterale Anwendung): Risikosteigerung einer Blutung (Hemmung der Funktion der Blutplättchen und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut durch die NSAIDs). Sollte die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden können, dann sind eine enge klinische Überwachung und Kontrollen der Laborwerte für die nicht fraktionierten Heparine notwendig. − Lithium (beschrieben für Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin, Phenylbutazon, Piroxicam): Erhöhung der Lithium-Blut-Konzentration bis zu toxischen Werten (auf Grund reduzierter Lithiumausscheidung durch die Nieren). Wenn erforderlich, ist die Konzentration von Lithium im Blut sorgfältig zu überwachen und die Lithiumdosierung während der gleichzeitigen Anwendung und nach dem Beenden der NSAIDEinnahme anzupassen. − Methotrexat (bei einer höheren Dosis als 15 mg/Woche): Steigerung der Hämatotoxizität von Methotrexat (auf Grund Verminderung der renalen Clearance des Methotrexats und Verdrängung des Methotrexats von seinen Plasmaproteinbindungsstellen durch NSAID). Ein mindestens zwölfstündiger zeitlicher Abstand zwischen der letzten Gabe oder dem Beginn der Behandlung mit Ketoprofen und der Gabe des Methotrexats ist einzuhalten. − Ticlopidin: Risikosteigerung einer Blutung (auf Grund Synergie der hemmenden Effekte auf die Blutplättchenaggregation). Kann die Kombination nicht vermieden werden, ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten sowie eine enge Kontrolle der Laborwerte erforderlich ( einschliesslich Blutungszeit). 36 Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung erfordern: − Diuretika, Angiotensin-Conversions -Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer): akutes Nierenversagen bei dehydratisierten Patienten (Verringerung der glomerulären Filtration durch Nachlassen der Synthese der renalen Prostaglandine). Darüber hinaus wird die antihypertensive Wirkung reduziert. Der Patient sollte hydratisiert sein und zu Beginn der Behandlung sollte die renale Funktion überwacht werden. Niedrigdosiertes Methotrexat (< 15 mg/Woche): Steigerung der Hämatotoxizität von Methotrexat (auf Grund Verminderung der renalen Clearance des Methotrexats und Verdrängung des Methotrexats von seinen Plasma proteinbindungsstellen durch NSAID). Wöchentliche Blutbildkontrollen sind während der ersten Wochen der Kombinationsbehandlung erforderlich. Eine sorgfältige Überwachung ist notwendig bei einer (wenn auch nur geringfügigen) Beinträchtigung der renalen Funktion sowie bei älteren Patienten. − Pentoxifyllin: Risikosteigerung einer Blutung. Die klinische Überwachung verstärken und die Blutungszeit häufiger prüfen. − Zidovudin: Verstärktes Risiko von toxischen Effekten auf die Erythrozyten (Wirkung auf Retikulozyte) mit einer schweren, acht Tage nach der Einführung der NSAID auftretenden Anämie. Kontrolle der MNS und der Retikulozytenrate acht bis 15 Tage nach Beginn der Behandlung mit dem NSA sind empfohlen. Abzuwägende Kombinationen : − Betarezeptorenblocker (durch Extrapolierung beschriebener Wechselwirkungen mit Indometacin): reduzierte antihypertensive Wirkung (Hemmung der vasodilatorischen Prostaglandine durch NSAID) 37 − Zyklosporin, Tacrolimus: Risiko von additiven nephrotoxischen Wirkungen besonders bei älteren Patienten. − Intrauterines Kontrazeptivum: umstrittenes Risiko eines Nachlassens der Wirksamkeit des intrauterinen Kontrazeptivums. − Thrombolytische Arzneimittel: Risikosteigerung einer Blutung 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft : Beim Menschen wurden keine besonderen teratogenen Effekte beobachtet. Die klinische Erfahrung bei der Anwendung von Ketoprofen während der Schwangerschaft ist jedoch begrenzt. In dem letzten Trimester der Schwangerschaft besteht die Gefahr, daβ sämtliche Hemmer der Synthese der Prostaglandine − den Fötus - einer kardiopulmonalen Toxizität (pulmonale Hypertonie mit frühzeitiger Schliessung des Ductus Arteriosus), - einer renalen Dysfunktion, die bis zu einem Nierenversagen mit Oligohydramnios gehen kann, aussetzen ; − in der Schwangerschaftsendphase Mutter und Kind einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit aussetzen ; − uterine Kontraktionen hemmen und somit eine Verschiebung/Verlängerung der Entbindung hervorufen. Deshalb sollten NSAID während der ersten zwei Trimester der Schwangerschaft nur bei dringender Notwendigkeit angewendet werden. Ausser bei sehr begrenzten geburtshilflichen Anwendungen, die eine fachärztliche Überwachung erfordern, ist die Verschreibung von NSAID im letzten Trimester der Schwangerschafts kontraindiziert. Stillzeit : 38 Da die NSAIDs in die Muttermilch übergehen, sollten diese aus Vorsichtsgründen während der Stillzeit nicht eingenommen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Die Patienten werden auf das mögliche Auftreten von Schwindelerscheinungen, Schläfrigkeit und Augentrübung aufmerksam gemacht. 4.8 Nebenwirkungen − Häufig beobachtete gastrointestinale Wirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung, Bauchschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden und Magenschmerzen. - Andere schwere Nebenwirkungen : Magengeschwür, Magen-Darm-Blutung und Perforation. Bei höheren Dosen treten Blutungen häufiger auf. − Seltene Fälle renaler Wirkungen: Anormale Ergebnisse von Nieren- Funktions-Tests, akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom. Selten treten Ödeme auf, vor allem aber bei Patienten mit Hypertonie. − Leber: Erhöhung der Transminasenwerte und seltene Fälle von Hepatitis wurden beobachtet. − Kardiovaskuläres System: Herzinsuffizienz, Hypertension. − Gelegentlich können folgende Erscheinungen auftreten: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Stimmungsstörungen, Ohrensausen. − Überempfindlichkeitsreaktionen: • seltene Fälle eines Quincke-Ödems und eines anaphylaktischen Schocks, 39 • Ausschlag, flüchtiger Hautausschlag, Pruritus, Verschlimmerung einer chronischen Urtikaria, • mögliches Auftreten eines Asthmaanfalls, insbesondere bei Patienten, die eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure oder übrige NSAID aufweisen. − Haut: Photosensibilität, Alopezie, in Ausnahmefällen schwere Verlaufsformen von Hautreaktionen mit Blasenbildung (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom) und Erythema exsudativum multiforme. − Einige Veränderungen der hämatologischen Parameter konnten beobachtet werden: mässige Abnahme des Hämoglobinwertes und einige nicht schwerwiegende Fälle von Leukopenie, Anämie, Thrombopenie, Panzytopenie und Agranulozytose. − Sehstörungen wie verschwommenes Sehen. • 4.9 Überdosierung Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Hauptzeichen einer Überdosierung: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe und Bauchschmerzen. Bei schweren Vergiftungen wurden Hypertonie, Atmungsdepression und gastrointestinale Blutung beobachtet. In einem solchen Fall muβ der Patient sofort in eine Klinik eingeliefert werden, wo symptomatische Maßnahmen eingeleitet werden. Da dieses Arzneimttel den Wirkstoff verzögert freisetzt, wird Ketoprofen noch sechzehn Stunden nach Einnahme resorbiert. Die Resorption von Ketoprofen kann durch Entleerung des Mageninhalts oder durch die Verabreichung von Carbo medicinalis erzielt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot 40 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Stoff- oder Indikationsgruppe: Propionsäurederivate: ATC Kode: M01AE03 Das Ketoprofen ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Antirheumatikum aus der Gruppe der Propioniate, ein Derivat der Arylkarboxylsäure. Es besitzt nachstehende Eigenschaften: − analgetische Wirkung, − antipyretische Wirkung, − entzündungshemmende Wirkung, − Hemmung der Funktion der Blutplättchen. Alle diese Eigenschaften resultieren aus einer Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung des Zyklooxygenase Stoffwechselweges. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Ketoprofen Hartkapsel ist eine Darreichungsform von Ketoprofen mit pH unabhängiger retardierter Wirkstofffreisetzung, die für ein “Einmal-am-Tag” Einnahmeschema vorgesehen ist. Ketoprofen Mikrogranulat wird nach und nach im Darmtrakt verteilt. Resorption Nach oraler Gabe wird Ketoprofen fast vollständig aus dem Darmtrakt resorbiert, unterliegt jedoch einem First-Pass-Metabolismus. 41 Die maximale Plasmakonzentration von ungefähr 2,7 µg/ml wird ungefähr 6 Stunden nach Verabreichung einer 200mg Dosis erzielt; signifikante Plasmaspiegel werden noch nach 24 Stunden gemessen. Die wiederholte Gabe im Laufe der Behandlung hat keine Akkumulation des Arzneimittels zur Folge. Das Ausmass der Resorption wird durch eine gleichzeitige beeinflußt. Nahrungsaufnahme nicht Verteilung Ketoprofen Hartkapseln gewährleisten eine kontinuierliche und gleichmäßige Imprägnation mit Ketoprofen. Ketoprofen ist zu 99 % an Plasmaproteine gebunden. Ketoprofen diffundiert in die Synovialflüssigkeit, in der nach mehr als 4 Stunden nach oraler Gabe höhere Spiegel als die Serumkonzentration gefunden werden. Es durchdringt die Plazentaschranke. Metabolismus Zwei Prozesse sind an der Biotransformation des Ketoprofens beteiligt: ein quantitativ sehr gering ausgeprägter (Hydroxylierung) und ein weit überwiegender (Konjugation mit Glukuronsäure). Weniger als 1 % der verabreichten Ketoprofendosis wird im Urin in unveränderter Form wiedergefunden während der glukuronidierte Metabolit ungefähr 65 bis 75 % beiträgt . Ausscheidung Das Arzneimittel wird in Form von Metaboliten hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt rasch, da unabhängig von der Art der Gabe, 50% der verabreichten Dosis in den ersten sechs Stunden ausgeschieden werden. Die Retardform verändert den Prozess der renalen Exkretion nicht. Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase beträgt ungefähr sieben Stunden. In den fünf Tagen nach oraler Zufuhr werden 75 bis 90 % der Dosis durch die Nieren und 1 bis 8% im Stuhl ausgeschieden. 42 Die Risikopopulationen Bei den Patienten höheren Alters ist die Elimination von Ketoprofen vermindert und die Halbwertszeit verlängert. Bei niereninsuffizienten Patienten nimmt die Halbwertszeit in Abhängigkeit von der Ausprägung des Nierenversagens zu (siehe Kapitel 4.2 „Dosierung, Art der Anwendung“). 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten In subchronischen und chronischen Versuchen führte Ketoprofen bei mehreren Tierspezies zu Läsionen und Ulzerationen im Gastrointestinalttrakt und zu Nierenschäden. In verschiedenen in vitro und in vivo Mutagenitätstests hatte Ketoprofen keine signifikanten positiven Wirkungen Langzeitexperimente mit Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Ketoprofen. Experimente mit verschiedenen Tierarten erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung von Ketoprofen. Ab einer Dosis von 6mg/kg/Tag führte Ketoprofen zu einer Beeinträchtigung der Implantation und der Fertilität bei weiblichen Ratten. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Sucrose, Maisstärke, Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) 2:1 (Eudragit NE30D) Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid] (1:2:o,1)] (Eudragit RS30D) 43 Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid] (Eudragit RL30D), Triethylcitrat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum Kapselhülle: Titandioxyd (E171), Gelatine. Drucktinte: Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E 172). 6.2 Inkompatibilitäten Entfällt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Anforderungen an die Lagerung/Aufbewahrung Nicht über 30 °C aufbewahren. 6.5 Art des Behältnisses und Packungsgrößen 10 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 44 14 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 15 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 28 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 30 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 100 retardierte Hartkapseln in einer Durchdrückpackung (PVC/Aluminium) 6.6 Hinweise für die Handhabun und Entsorgung Keine besondere Erfordernisse. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 45
