Adjuvante Therapie bei primären, lokal fortgeschrittenen

Aus dem Fachbereich Humanmedizin
Fachrichtung Strahlentherapie und Radioonkologie
der Universität des Saarlandes, Homburg
Adjuvante Therapie bei primären, lokal
fortgeschrittenen Rektumkarzinomen aus
strahlentherapeutischer Sicht
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Medizin
an der medizinischen Fakultät
der Universität des Saarlandes
2007
vorgelegt von
Roland Hielscher
geboren am 06.05.1974 in Marburg
Tag der Promotion:
Dekan:
Berichterstatter:
Inhaltsverzeichnis
1.
Zusammenfassung/Abstract ........................................................
1
2.
Einleitung .....................................................................................
4
3.
Patienten und Methoden ..............................................................
6
4.
Ergebnisse ....................................................................................
19
5.
Diskussion ...................................................................................
27
6.
Literaturverzeichnis .....................................................................
51
Publikationen ...............................................................................
62
Danksagung .................................................................................
63
Lebenslauf ...................................................................................
64
1
1. Zusammenfassung/Abstract
Die vorliegende Arbeit erfasst die Daten von 114 Patienten, die an einem
primären Rektumkarzinom der Stadien Dukes B und Dukes C erkrankt waren und
im Zeitraum zwischen 1983 und 2001 in der Abteilung für Strahlentherapie der
Universitätskliniken des Saarlandes adjuvant behandelt wurden.
Zielsetzung dieser Arbeit war es, die gewonnenen Daten retrospektiv zu analysieren und mit den aus der Literatur bekannten Ergebnissen zu vergleichen. Hierbei war neben den Behandlungsergebnissen vor allem die Suche nach relevanten
prognostischen Faktoren von Interesse.
Alle Patienten wurden im Sinne einer R0-Resektion operiert. 45 Patienten (40%)
wurden einer abdomino-perinealen Resektion unterzogen, 69 Patienten (60%)
wurden einer tiefen anterioren Resektion unterzogen. Etwa 4 Wochen nach der
Operation wurden die Patienten einer Strahlentherapie respektive einer Radiochemotherapie unterzogen. Zur Anwendung kam gewöhnlich eine Drei- bis VierFelder-Box-Technik mit Photonen des Beschleunigers (bis 1987 42 MV Betatron,
ab 1987 Linearbeschleuniger mit 23 MV).
In der überwiegenden Mehrzahl der Patienten (92 Patienten bzw. 81%) wurde
eine Gesamtreferenzdosis von 50,4 Gy bei täglichen Einzelfraktionen von 1,8 Gy
fünfmal pro Woche appliziert. Fünf weitere Patienten erhielten 50,0 Gy, weitere 7
Patienten erhielten eine Gesamtreferenzdosis von 60,0 Gy. Die übrigen Patienten
erhielten Dosen zwischen 21,6 und 56 Gy, meistens bedingt durch Therapieabbruch infolge klinischer Verschlechterung oder Therapieverweigerung durch
den Patienten.
In unserem Patientengut konnten wir eine lokale Tumorkontrolle in 80% der
Fälle erreichen, wohingegen bei etwa 20% eine lokale Tumorprogression
nachzuweisen war.
Lymphknotenmetastasen wurden während des Follow-up bei 10% der Patienten
nachgewiesen. Fernmetastasen wurden im 5-Jahres-Follow-up bei 24% der
Patienten registriert, das Risiko einer Fernmetastasierung betrug 60% innerhalb
von 2 Jahren. Die 5-Jahres-Überlebenssrate lag bei 53%.
2
Das Tumorstadium zu Therapiebeginn sowie die Tatsache, ob im Rahmen der
adjuvanten Therapie eine Chemotherapie durchgeführt wurde, waren die einzigen
prognostischen Parameter, die wir in der multifakoriellen Analyse eruieren
konnten. Akute Nebenwirkungen und Spätfolgen der Radiatio waren nur gering
bis mäßig ausgeprägt.
Die erhobenen Daten entsprechen im wesentlichen den aus der Literatur bekannten Daten.
Nach den Ergebnissen der von Sauer et al. (2001) durchgeführten randomisierten
Studie (neoadjuvante Radiochemotherapie versus adjuvante Radiochemotherapie) wurde im Jahre 2004 eine neue S3-Leitlinie erstellt. Dieser entsprechend ist
überwiegend und im Normalfall die neoadjuvante Radiochemtherapie wegen besserer lokaler Kontrolle zu bevorzugen, die adjuvante Radiochemotherapie (wie in
dieser Arbeit vor allem betrachtet) nur in solchen Fällen indiziert, in denen eine
neoadjuvante Radiochemotherapie nicht durchgeführt werden kann. Insofern wird
(auch wegen des langen Follow up) in dieser Arbeit ein Patientenkollektiv
betrachtet, das so derzeit nur noch in Ausnahmefällen zur Behandlung kommt.
Abstract:
This investigation analyzed data from 114 patients treated in the Department of
Radiation Therapy of the University Clinic of Saarland between 1983 and 2001
for rectal cancer (Dukes B and Dukes C) using an adjuvant regime. The aim of
this study was a retrospective analysis of the obtained data and a comparison of
the results with scientific literature. The treatment results and also prognostic
factors were on focus.
All patients underwent a R0-resection of the tumor. Fourtyfive patients (45%) had
an abdominoperineal resection, 69 patients (60%) had a deep anterior resection.
About 4 weeks after surgery all patients had radiation therapy or radiochemotherapy. Usually a 3- or 4-box-technique with photons produced by a 42 MV
Betatron (until 1987) or a linear accelerator of 23 MV (after 1987) was applied.
Most of the patients (n=92 or 81%) had a total reference dosage of 50.4 Gy
applied in daily dosages of 1.8 Gy five times a week. Five patients hat 50.0 Gy,
another seven patients had a total dosage of 60.0 Gy. The other patients had
3
dosages from 21.6 to 56 Gy. The reasons for these dosages were withdrawal of
therapy because of deterioration of clinical symptoms or patients therapy resistance.
Local cancer control was possible in 80% our patients, but in 20% we found local
tumor progression. Lymph node metastasis occured in 10% of the patients during
the follow up-period. Distant metastasis were registered in 24% of the patients
during a 5 year follow-up period. The risk for distant metastasis was 60% within
two years. The 5-year survival rate was 53%.
The tumor staging at the beginning of therapy as well as the fact, that an adjuvant
chemotherapy was part of the therapeutic concept, were the only prognostic parameters for tumor survival being found in multivariate analysis. Acute side effects
and delayed reactions of the radiation therapy were registered in a less extent.
Our data are comparable with the literature. Based on the results of a randomised
trial (neoadjuvant radiochemotherapy vs. adjuvant radiochemotherapy) by Sauer
et al. (2001) a new S3-guideline was published in 2004. Due to this guideline the
neoadjuvant radiochemotherapy should be used in case of regular clinical pratice
while adjuvant radiochemotherapy (that was investigated in our study) is only
indicated in cases, when neoadjuvant radiochemotherapy can not be used. Based
on this findings and also because of a long lasting follow-up period the patients
in our study represent a therapeutic group that is rare in tumor therapy today.
4
2. Einleitung
Das kolorektale Karzinom steht mit einer Inzidenz von 30 Fällen pro 100.000 Personen jährlich in der Häufigkeitsstatistik bösartiger Erkrankungen sowohl bei
Frauen als auch bei Männern an zweiter Stelle. Im Jahre 1999 erkrankten in
Deutschland 57.000 Patienten, von denen 29.800 an den Folgen der Erkrankung
verstarben (Schmiegel et al. 2004).
Dabei muss jedoch unterschieden werden, dass Karzinome des Kolons bei Frauen
und Männern etwa gleich häufig vorkommen, Rektumkarzinome aber signifikant
häufiger bei Männern aufttreten.
Die siebente Lebensdekade ist das durchschnittliche Erkrankungsalter, eine
sprunghafte Inzidenzzunahme tritt aber schon ab dem 40. Lebensjahr auf; ab dem
40. Lebensjahr verdoppelt sich die Inzidenz alle 10 Jahre (Schlag und Slisow
1995).
Studien und Untersuchungen über die Ätiologie beziehungsweise die Risikofaktoren des Rektumkarzinoms ergaben bereits vor vielen Jahren, dass neben dem
Alter und den Lebensumständen den diätetischen Faktoren eine Schlüsselrolle
zukommt.
Neben diesen als exogen bezeichneten Risikofaktoren, zu denen neben fettreicher
Kost auch langjähriger Zigaretten- und Alkoholkonsum zählt, gibt es auch die sogenannten endogenen Risikofaktoren. Hierzu zählen unter anderem die Familiäre
adenomatöse Polyposis, das Lynch-Syndrom, Adenome und verschiedene chronische Darmerkrankungen wie die Colitis ulcerosa (Schlag und Slisow 1995).
In der Therapie des Rektumkarzinoms kommt der operativen Therapie eine
herausragende Rolle zu (Daniels et al. 2004, Wibe et al. 2002, Schlag und Slisow
1995).
So konnte durch verbesserte Operationstechniken wie der mittlerweile standardmäßig angewandten Technik der totalen Mesorektumexizision (TME) die
Rezidivrate in Abhängigkeit vom Tumorstadium von bis zu 50% (Gall und
Hermanek 1981, Wiggers et al. 1988, Hohenberger et al. 1991) über etwa 15%
(Hermaneck et al. 1994) auf aktuell etwa 4%-10% gesenkt werden (Daniels et al.
2004).
5
Wegen der durch alleinige operative Therapie erzielbaren Erfolge stellen verschieden Chirurgen das multimodale Therapiekonzept gänzlich in Frage (Daniels
et al. 2004).
Jedoch zeigt die aktuelle Datenlage, dass die alleinige chirurgische Therapie trotz
dieser Verbesserungen nach heutigem Wissensstand nicht ausreichend ist.
Die adjuvante Radiotherapie erwies sich als teilweise erfolgreich im Sinne einer
Senkung der Lokalrezidivrate, eine Überlebensverlängernung konnte jedoch nicht
gesehen werden.
Eine neoadjuvante Radiotherapie wurde ebenfalls untersucht (Details siehe Diskussion), in einzelnen Studien konnte durch eine Kurzzeitradiatio eine Überlebensverbesserung erzielt werden (Pahlman 1997).
Eine deutliche Verbesserung der Prognose ergab sich erstmals durch eine
adjuvante Radiochemotherapie (Douglass et al. 1986).
In einer kürzlich erschienen Studie wurde die neoadjuvante Radiochemotherapie
hinsichtlich verschiedener Ergebnisse wie der Rezidivrate - nicht jedoch in Bezug
auf das Gesamtüberleben - der adjuvanten Therapieoption als überlegen befunden
(Sauer et al. 2004).
Die findet Ausdruck in der akutellen Behandlungsleitinien, in welchen für die
Rektumkarzinome der Stadien nach Dukes B und C eine neoadjuvante Therapie
empfohlen wird (Schmiegel et al. 2004).
Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Ergebnisse der im Zeitraum von 1983 bis
2001 in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie des Universitätsklinikums des Saarlandes behandelten Patienten, welche an einem primären Rektumkarzinom der Dukesstadien B und C erkrankt waren, retrospektiv zu analysieren und die Ergebnisse mit den in der Literatur vorhandenen zu vergleichen.
Hierbei war neben den Behandlungsergebnissen vor allem die Suche nach
relevanten prognostischen Faktoren von Interesse.
Besonderes Augenmerk legten wir auf diejenigen Patienten, die entsprechend den
Empfehlungen des National Cancer Institutes behandelt wurden, da sie den Großteil unserer 114 Patienten darstellten, und verglichen deren Therapieergebnisse
mit denen anderer Therapieverfahren.
6
3. Patienten und Methoden
Die vorliegende Arbeit erfasst die Daten von 114 Patienten mit einem Rektumkarzinom, die in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie des Universitätsklinikums des Saarlandes im Zeitraum zwischen 1983 und 2001 behandelt
wurden.
Sämtliche Patienten waren an einem primären Rektumkarzinom der Dukesstadien
B und C erkrankt.
Es wurde versucht, alle Vorbefunde der Patienten zu beschaffen, um eine genaue
Beurteilung des Krankheitsverlaufs sowie der angewendeten Therapien zu ermöglichen. Es stellte sich aber leider heraus, dass die Datendokumentation teilweise
lückenhaft war.
Besonderes Augenmerk bei der Analyse der erfassten Daten legten wir auf:
•
Alter der Patienten
•
Geschlecht
•
Gewicht
•
Karnofsky-Index und subjektives Schmerzerleben
•
Tumormarker CEA
•
Hämoglobinwert
•
Tumorlokalisation
•
Histologie
•
Grading
•
Stadieneinteilung der Karzinome (TNM- und Dukesstadium)
•
Vorbehandlung
•
Tumorverhalten
•
Gesamtüberleben
•
Progressionsfreies Überleben
•
Nebenwirkungen der Strahlentherapie
7
Bei Diagnosestellung betrug das durchschnittliche Alter (n=114) 61,8 Jahre (3386 Jahre). Von den 114 Patienten waren 33 Frauen und 81 Männer (29% Frauen
und 71% Männer). Das durchschnittliche Gewicht (n=110) betrug vor Therapiebeginn 74,4 kg (48-119 kg). Der durchschnittliche Karnofsky-Index (n=114)
betrug bei Diagnosestellung 8,6 (6-10 Punkte).
Anhand der vorliegenden Dokumente vorausgegangener Rektoskopien sowie der
Operationsberichte wurde versucht, eine genaue Höhenlokalisation der Tumoren
zu beschreiben. Leider ließ sich jedoch aufgrund der mangelnden Datenlage
lediglich zwischen präskralen und rektosigmoidalen Rektumkarzinomen unterscheiden. Hierbei zeigt sich - wie auch in der folgenden Tabelle 1 dargestellt –
eine deutliche Häufung der präsakralen Tumoren.
Anzahl
Prozentualer Anteil
Lokalisation
37
32.46
rektosigmoidal
77
67.54
präsakral
Gesamt: 114
100.00
/
Tabelle 1: Lokalisation derRektumkarzinome
Aufgrund der histopathologischen Untersuchung der Präparate wurde Tumortyp
und Tumorgrading festgelegt. Es zeigte sich bei 112 Patienten ein Adenocarcinom, bei 2 Patienten waren die Ergebnisse der histologischen Untersuchung
nicht eruierbar.
8
Das Tumorgrading (n=114) wurde ebenfalls aus den histopathologischen
Berichten übernommen. Die Festlegung des Differenzierungsgrades erfolgte
ebenfalls nach dem Schema der UICC (Hermaneck et al. 1987) - siehe Tabelle 2.
Gx
Differenzierungsgrad nicht bestimmbar
G1
gut differenziert
G2
mäßig differenziert
G3
schlecht differenziert
G4
undifferenziert
Tabelle 2: Differenzierungsgrad rektaler Tumoren nach UICC
In unserem Patientenkolektiv zeigte sich dabei eine auffallende Häufung der
mäßig differenzierten Tumoren des Gradings G2 (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Grading der Primätrumoren nach UICC (Grad I bis Grad III)
Das Tumorstadium wurde entsprechend der TNM-Einteilung bzw. anhand der
Stadieneinteilung der UICC aus dem Jahre 1987 angegeben.
Da definitionsgemäß wurden nur Patienten der Dukesstadien B und C untersucht
wurden, kamen keine Patienten mit bereits
bestehenden Fernmetastasen zur
Auswertung. Die folgenden Tabellen 2 und 3 geben das TNM-Stadium an.
9
Anzahl
Prozentualer Anteil
Tumorstadium
0
0,00
X
1
0.88
1
14
12,28
2
87
76,31
3
12
10,53
4
Gesamt: 114
100.00
/
Tabelle 2: Tumorstadium der Rektumkarzinome (Primärtumor)
Anzahl
Prozentualer Anteil
Nodalstatus
1
0,88
X
32
28,07
0
41
35,96
1
15
13,16
2
25
21,93
3
Gesamt: 114
100.00
/
Tabelle 3: Nodalstatus der Rektumkarzinome (Primärtumor)
Die Stadieneinteilung der Karzinome erfolgte ebenfalls nach dem Schema der
UICC von 1987 (siehe Tabelle 4).
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium 1
T1
T2
N0
N0
M0
M0
Dukes A
Stadium 2
T3
T4
N0
N0
M0
M0
Dukes B
Stadium 3
jedes T
Jedes T
N1
N2,3
M0
M0
Dukes C1
Dukes C2
Stadium 4
jedes T jedes N M1
Dukes D
Tabelle 4: Stadieneinteilung nach UICC (Hermaneck et al. 1987)
Die daraus resultierende Stadienverteilung in unserem Patienenkollektiv zeigt
Abbildung 2 und Tabelle 5.
10
Abbildung 2: Stadium der Primärtumoren nach Dukes
Anzahl
Prozentualer Anteil
33
28,95
51
44,74
30
26,32
Gesamt: 114
100,00
Tabelle 5: Stadium der Primärtumoren nach Dukes
Dukesstadium
B
C1
C2
/
Nach Diagnosestellung wurde jeder Patient zunächst im Sinne einer R0-Resektion
operiert, wobei entweder die anteriore Rektumresektion oder die perineale Rektumextirpation zur Anwendung kam. Die beiden verschiedenen Operationsverfahren wurden, wie in der nachstehenden Tabelle 6 dargestellt, in folgender
Häufigkeit angewandt.
Anzahl
45
Prozentualer Anteil
39,47
Operationsart
abdominoperineale Rektumamputation
69
60,53
anteriore Rektumresektion
Gesamt: 114
100,00
/
Tabelle 6: Anzahl und Anteil der Operationsmethoden der Rektumkarzinome
11
Der Hauptteil der Patienten wurde in der Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie des Universitätsklinikums des Saarlandes operiert, ein geringerer Teil wurde in Krankenhäusern der näheren Umgebung
operiert.
Anschließend wurden die Patienten zur adjuvanten Therapie in die Klinik für
Strahlentherapie und Radioonkologie des Universitätsklinikums des Saarlandes
überwiesen.
Als adjuvante Therapie wurde jeder Patient bestrahlt, ein Großteil erhielt zusätzlich eine Chemotherapie. Die folgende Tabelle 7 gibt hierüber Aufschluss:
Anzahl
Prozentualer Anteil
Art der Therapie
16
14
OP + RT
18
16
OP + RT + CHT
80
70
NCI-Protokoll
Tabelle 7: Eingesetzte Therapieverfahren (OP = Operation; RT = Radiotherapie,
CHT = Chemotherapie); NCI = National Cancer Institute
Post operationem wurde nach etwa 4 Wochen mit der Bestrahlung begonnen. Als
Strahlenart kamen ausschließlich Photonen zur Anwendung. Diese wurden bei
112 Patienten in einem Linearbeschleuniger mit einer Energie von 23 MV aquiriert. Bei lediglich 2 Patienten - welche Anfang der 80er Jahre therapiert wurden entstammten die Photonen einer sogenannten Kobaltkanone mit einer Kobaltenergiequelle.
Die Bestrahlungstechnik bestand aus einer Kombination einer großvolumigen 4Felder-Stehfeldbestrahlung, der sogenannten Boxtechnik, welche die gesamte
Präsakralregion mit einschloss und einer Boostbestrahlung, die sich auf das
engere Tumorvolumen beschränkte.
Diese Boostbestrahlung wurde zwecks Dosisaufsättigung im Zielvolumen unter
Schonung der Risikoorgane durchgeführt. Technisch wurde sie als eine monoaxiale, bisegmentale Rotationsbestrahlung durchgeführt. Die Dosierung wurde
hierbei auf den Referenzpunkt nach IUCR 38 vorgenommen, wobei die 90%
Isodose das Zielvolumen umschlossen hat.
12
Bestrahlt wurde mit einer Gesamtreferenzdosis von 50-60 Gy zu jeweils 1,8-2,0
Gy Einzelreferenzdosis bestrahlt. Hierbei wurde jeweils 5 Tage, gefolgt von 2 Tagen Pause, radiiert. Lediglich 5 Patienten wurden mit einer Gesamtreferenzdosis
von weniger als 50 Gy radiiert. Folgende Tabelle 8 gibt Aufsschluss über die Verteilung der Gesamtreferenzdosen der 114 Patienten.
Gesamtreferenzdosis in Gy Anzahl der Patienten
21,6
1
36,0
1
45,0
1
46,0
1
49,5
1
50,0
5
50,4
92
52,2
1
54,0
3
56,0
1
60,0
7
Tabelle 8: Gesamtreferenzdosen pro Patient (in Gy)
Prozentsatz
0,88
0,88
0,88
0,88
0,88
4,39
80,7
0,88
2,63
0,88
6,14
Die Aufteilung der Einzelreferenzdosen gibt folgende Tabelle 9 an (113 Patienten).
Einzelreferenzdosis in Gy Anzahl der Patienten Prozentsatz
2,0+2,0
6
5,31
2,0
7
6,19
1,5
5
4,42
2,0+5,0
1
0,88
1,5+1,8
20
17,70
1,8
74
65,49
Tabelle 9: Einzelreferenzdosen
Die Bestrahlungsplanung begann jeweils mit einer computertomographischen
Untersuchung des Beckens zur Beurteilung der Tumorausdehnung sowie um eine
Definition des Zielvolumens und der Risikoorgane zu ermöglichen.
13
Die Festlegung der Feldgröße, also das zu bestrahlende Volumen, orientierte sich
an folgenden anatomischen Strukturen:
- craniale Feldgrenze: Bandscheibe L4/L5
- caudale Feldgrenze: Mitte Tuber ischiadicum
- dorsale Feldgrenze: Dorsalkante des Sacrums
- ventrale Feldgrenze: Dorsalrand der Symphyse
Die folgende Abbildung 3 stellt das Bestrahlungsfeld dar (Itschert 1992).
Abbildung 3: Bestrahlungsgrenzen (gepunktete Bereiche) in der Frontalansicht
und in der Seitenansicht
Die angegebenen anatomischen Strukturen waren allerdings nur grobe Anhaltspunkte, die im individuellen Fall in Abhängigkeit von Tumorausbreitung und
Lymphknotenbefall auch überschritten wurden.
Aufgrund dieser im CT gewonnenen Informationen wurde dann – ab dem Jahre
2001 - eine individuelle 3D-Berechnung durchgeführt. Dies wurde mittels CT in 3
Schichten und anschließender dreidimensionaler Berechnung der Dosisverteilung
bewerkstelligt. Hiernach wurde die Bestrahlung am Patienten simuliert.
Aus unserem Kollektiv von 114 Patienten erhielten 16 Patienten als adjuvante
Therapie ausschließlich eine Radiatio. Die anderen 98 Patienten erhielten als
adjuvante Therapie eine kombinierte Radio-Chemotherapie. Von ihnen wurden 80
14
entsprechend dem NCI-Protokoll und 18 Patienten nach einem konventionellen
Schema, bestehend aus einer Radiatio gefolgt von einer Chemotherapie behandelt.
Die Radiatio erfolgte bei allen Therapieoptionen wie oben dargestellt, wobei nach
Behandlung gemäß dem NCI-Protokoll eine Gesamtreferenzdosis von 50,4 Gy
und bei den anderen Therapieregimen eine GRD von 40-60 Gy appliziert wurde.
Entsprechend dem NCI-Protokoll wird die Radiatio von einer Chemotherapie aus
6 Zyklen 5-FU, wobei simultan zum 3. und 4. Zyklus die Radiatio erfolgt,
flankiert. Folgende Abbildung 4 stellt dieses Behandlungsregime graphisch dar.
Abbildung 4: Behandlungsempfehlung des NCI von 1991 für Patienten mit
kurativ operierten Rektumkarzinomen in postoperativen Stadium
II und III nach UICC
Der andere Therapiearm einer kombinierten Radio-Chemotherapie beinhaltete
eine Polychemotherapie aus 5-FU und Mitomycin, appliziert in Bolusform mit
500 mg/m2/d (Mitomycin mit 20 mg/m2/Tag dosiert) über 6 Zyklen zu je 5 Tagen
im Abstand von jeweils 4 Wochen.
Die akuten Nebenwirkungen der Strahlentherapie haben wir anhand der Einteilung der WHO vorgenommen, die Spätfolgen der Strahlentherapie wurden gemäß
dem Schema der EOTC/RTOG eingestuft (Schmoll 1987). Diese Einteilungen
entsprechen dem deutschen Klassifikationssystem von 1993 (Seegenschmiedt
1993) - siehe Tabelle 10 und 11.
15
Haut
Grad 0
keine
Veränderung
MD-Trakt nicht
Diarrhoe vorhanden
Blase,
Hämaturie
keine
Grad 1
Erythem
vorübergehend
< 2 Tage
mikroskopisch
Grad 2
Grad 3
trockene Des- feuchte Desquamation,
quamation,
Vesikulation Ulzeratrion
mäßig
> 2 Tage
beträchtlich
beträchtliche
Therapie
erforderlich
beträchtlich
mit Gerinnsel
Grad 4
Exfoliative Dermatitis,
Nekrose, Pruritus,
chirurgische Therapie
erforderlich
Massiv, mit Hämorrhagie und Dehydratation
Obstruktion
Tabelle 10: Akute Nebenwirkungen, Graduierung der Toxizität nach WHO
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Leichte Atrophie,
Pigmentationsänderung, geringer
Haarverlust
Leichte Induration, Verlust des
subkutanen Fettes
Unregelmäßige
Atrophie, mäßige
Teleangiektasie,
totaler Haarverlust
Deutliche Fibrose,
aber asymptomatisch, leichte Kontraktur < 10%
Haut
Keine
Subcutis
Keine
Darm
Keine
Milde Diarrhoe,
milde Krämpfe,
Stuhlgang < 5
täglich
Blase
Keine
Leichte epitheliale Atrophie, geringe Teleangiektasie
Grad 3
Grad 4
Deutliche Atro- Ulzerationen
phie, grobe
Teleangiektasie
Deutliche Induration, Verlust
subcutanen
Fettes, Kontraktur >10%
Deutliche Diarrhoe Obstruktion
und schmerzhafter oder Blutung
Stuhlgang >5 tägl., erfordern chirleichte rektale Blu- urgische Thetungen
rapie, viel rektaler Schleimund Blutabgang
Erhöhte Frequenz,
Dysurie, Telegeneralisierte Tele- angiektasie mit
angiektasien mit
Petechien, verintermittierenden
mehrte HämaHämaturie
turie, Blasenvolumen > 150cc
Nekrose
Nekrose,
Fistel,
Perforation
Nekrose, Blasenvolumen
< 100cc,
Hämorrhagische
Cystitis
Tabelle 11: Spätfolgen der Strahlentherapie nach EORTC/RTOG
Zur Beurteilung des Gesamtzustandes eines Patienten im Verlauf der
Tumorerkrankung wurden bereits bei Diagnosestellung eine Reihe von Laborparametern untersucht und diese auch während der Nachuntersuchungen verfolgt.
Von ihnen war neben dem Hämoglobinwert vor allem das Carcino Embryonale
Antigen (CEA) von Interesse, dass als Tumormarker in der Beurteilung seines
Verlaufs Hinweise auf ein Fortschreiten der Tumorerkrankung geben kann.
16
Der Durchschnittswert (n=106 Patienten) lag bei 15 ng/ml, die Schwankungsbreite war von < 0,5 ng/ml bis maximal 1.070 ng/ml äußerst hoch.
Der mittlere Hb-Wert lag insgesamt 92 ausgewerteten Patienten zum Zeitpunkt
der Diagnosestellung bei 13,1 g/dl (6,6 g/dl – 16,7 g/dl).
Nach Abschluss der Therapie wurden die von uns behandelten Patienten in die
hausärztliche Betreuung entlassen und im Anschluss zunächst alle 3 Monate zur
Nachuntersuchung einbestellt. Im Rahmen dieser Nachuntersuchungen wurden
routinemäßig folgende Untersuchungen durchgeführt:
-
klinische Untersuchung
-
Laboruntersuchungen
-
Oberbauchsonographie
-
Computertomographie des Beckens
-
bei speziellen Fragenstellungen ggfs. Knochenszintigraphie oder MRT des
Beckens
Waren diese Untersuchungen ohne pathologischen Befund wurden die Intervalle
ein Jahr nach erfolgter Therapie auf 6 Monate verlängert. Teilweise wurden die
Nachsorgeuntersuchungen auch von Hausärzten, in selten Fällen auch von
anderen Klinken, durchgeführt.
Bei Durchsicht der Patientenakten mussten wir leider feststellen, dass diese
teilweise nicht vollständig waren. Dies lag zum großen Teil daran, dass einige
Patienten nicht regelmäßig an den Nachsorgeuntersuchungen teilgenommen
hatten bzw. die hausärztliche Nachsorge nicht auf die von uns gewünschten Parameter wertgelegt hatte. Sofern wir keine aktuellen Informationen bezüglich
unserer Patienten hatten, haben wir die betreuenden Hausärzte angeschrieben.
Hierfür haben wir folgenden Fragebogen entworfen (siehe Tabelle 12).
17
1. Patient/in
O
O
lebt
ist verstorben
2. ggfs. bitte Sterbedatum angeben:
3. Zum Zeitpunkt des Todes
O
O
O
O
tumorfrei
Lokalrezidiv
Lymphknotenmetastasen
Fernmetastasen
4. Allgemeinzustand
O
O
O
O
gut
mittel
reduziert
schlecht
5. Tumorverhalten
O derzeit rezidivfrei
O Rezidiv bekannt
Lokalisation:
O Metastasen bekannt (ggfs. wo?)
6. Strahlennebenwirkungen O Hauterscheinungen
O Induration des Subcutangewebes
O Mikrohämaturie/Makrohämaturie/Pollakisurie
O Diarrhoen/Proctitis/Blutungen/Obstruktion
7. Ist in der Zwischenzeit eine Therapie erfolgt?
wenn ja, welche?
8. CEA
9. Hämoglobinwert
ng/ml (Datum:
)
g/dl (Datum:
)
Tabelle 12: Darstellung des verwendeten Fragebogens
Gleichzeitig zu diesem Fragebogen haben wir die Einwohnermeldeämter angeschrieben um zu erfahren, ob der jeweilige Patient noch am Leben war oder um
ggfs. das genaue Sterbedatum zu erfahren. Im Rahmen dieser Nachforschungen
stellte sich heraus, dass 81% der Patienten zwischenzeitlich verstorben war.
Die mittlere Dauer des Follow up betrug 5,9 Jahre mit einem Minimum von
einem Monat und einem Maximum von 15,9 Jahren.
18
Die ermittelten Daten wurden in eine medizinische Datenbank (Medloc, Firma
Parox, Münster) eingegeben.
Die Berechnung der Überlebenskurven erfolgte mit der Kaplan-Meier-Methode,
verschiedene Überlebenskurven wurden mit dem Mantel-Hänsel-Test verglichen.
Die Suche nach signifikanten prognostischen Kurven wurde univariant nach dem
Spearman Ro-Test bzw. dem Kendall-Tau-Test vorgenommen, die multivariante
Suche nach prognostischen Faktoren erfolgte nach dem COX-Regression-HazardModel.
19
4. Ergebnisse
Bei allen uns zugewiesenen 114 Patienten, die an einem primären Rektumkarzinom der Dukesstadien B und C erkrankt waren, wurde als primärer Therapieansatz eine Operation durchgeführt. Anschließend wurde eine adjuvante Therapie,
bestehend aus einer Radiatio, die in den meisten Fällen mit einer Chemotherapie
kombiniert wurde, durchgeführt. Als Therapieziele wurde einerseits die Beherrschung des Tumorwachstums bzw. der kurative Therapieansatz, andererseits eine
Verbesserung der Lebensqualität angestrebt.
Die jeweils zunächst durchgeführte Operation wurde immer mit einer R0-Resektion beendet. Die adjuvante Therapie wurde entsprechend den im vorangegangenem Kapitel beschriebenen Modalitäten durchgeführt. In Bezug auf die
Tumorkontrolle führte dies im Gesamtkollektiv – und zwar unabhängig von der
angewandten Therapie - zu folgenden Ergebnissen (siehe Abbildung 5).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
CR
PD
T
N
M
Abbildung 5: Tumorverhalten während des Follow-up. Anteil der Patienten (%)
mit kompletter Remission (CR) oder Progessive Disease (PD)
20
Es stellte sich heraus, dass eine lokale Tumorkontrolle bei etwa 9% der Patienten
erzielt werden konnte. Somit trat bei 21% der Patienten während des weiteren
Verlaufs ein Lokalrezidiv aus. Das statistische Risiko, an einem Lokalrezidiv innerhalb von 5 Jahren zu erkranken, betrug 20% (siehe Abbildung 6).
Abbildung 6: Lokalrezidivfreies Überleben in Jahren bei allen Patienten mit
Rektumkarzinom
21
Das Risiko für die Entwicklung von Lymphknotenmetastasen betrug 15% innerhalb von 5 Jahren. In unserem Kollektiv traten diese bei 10% aller Patienten auf.
Das Risiko einer Fernmetastasierung betrug innerhalb von 2 Jahren 60%. In
unserem Patientenkollektiv konnten wir bei 24% der Patienten eine Fernmetastasierung nachweisen. Das metastasenfreie Überleben betrug 70% nach 5 Jahren
(siehe Abbildung 7).
Abbildung 7: Metastasenfreies Überleben in Jahren bei allen Patienten mit
Rektumkarzinom
Das rezidivfreie Überleben betrug 50% im 5-Jahres-Follow-up.
22
In Abhhängigkeit der gewählten Therapie ließ sich ein Gesamtüberleben nach 5
Jahren von 53% erreichen. In der multivarainten Analyse zeigte sich
diesbezüglich relevant, ob im Rahmen der Primärtherapie eine Chemotherapie
appliziert wurde (p = 0,013). Die Art der jeweiligen Chemotherapie (5-FU im
Rahmen des NCI-Protokokolls versus 5-FU/Mitomycin) war nur in der univarianten Analyse zugunsten der Kombinationstherapie Signifikanz zu eruieren (p
= 0,014). Die folgenden beiden Abbildngen 8 und 9 zeigen das Gesamtüberleben
und die Überlebenskurven in Abhängigkeit der Therapievarante.
Abbildung 8: Gesamtüberleben in Jahren bei den Patienten mit Rektumkarzinom
23
Abbildung 9: Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom in Abhängigkeit vom Therapieschemata (5-FU oder 5-FU/Mitomycin)
In der univarianten Analyse ließ sich auch bezüglich der Lokalisation des Tumors
statistische Singifikanz erkennen (p = 0,0338): die rectosigmoidal gelegenen Rektumkarzionme zeigen eine deutlich bessere Prognose als die präsacral gelegenen
Karzinome (siehe Abbildung 10).
24
Abbildung 10: Überlebenszeit der Patienten mit Rektumkarzinom in Abhängigkeit von der Lokalisation des Primärtumors (kaudal oder kranial)
Im Rahmen der weitergehenden, mulifaktoriellen Analyse haben wir versucht,
Prognosefaktoren wie zum Beispiel die Primärtherapie (in der folgenden Tabelle
13 wird diesbezüglich lediglich unterschieden, ob zusätzlich zu Operation und
Radiatio eine Chemotherapie appliziert wurde) zu ermitteln bzw. die erhobenen
Daten mit der Tumorerkrankung zu korrelieren (Cox Regression Analyse).
25
Covariante
p- Wert
Alter
0,1676
Geschlecht
0,1379
Karnofsky-Index ( bei Therapiebeginn)
0,5719
T-Stadium ( bei Therapiebeginn)
0,010
Nodalstatus ( bei Therapiebeginn)
0,001
Tumorlokalisation
0,2763
Primärtherapie ( Chemotherapie ja/nein)
0,0130
Gesamtreferenzdosis (50,4Gy vs 60,0Gy)
0,6399
CEA-Wert
0,0571
Hämoglobin-Wert
0,1332
Tabelle 13: Cox Regression Analyse
Aus den erhobenen Daten lässt sich eine statistische Signifikanz für das TNMStadium und die gewählte Primärtherapie - und zwar die Tatsache, ob hierbei eine
Chemotherapie appliziert wurde - herauslesen.
In der univarianten Analyse zeigte sich, dass eine Systemtherapie im Rahmen der
Primärtherapie das Risiko für eine spätere Fernmetastasierung signifkikant reduzieren konnte (p = 0,011). Das Risiko, an einem Lokalrezidiv zu erkranken wurde
jedoch nicht gesenkt (p = 0,744). Tumorhistologie, Grading und die verschiedenen Operationstechniken konnten keinerlei statistische Signifikanz aufweisen.
Die akuten Strahlennebenwirkungen (n = 113 Patienten) sowie die Strahlenspätfolgen (n = 107 Patienten) waren nur in wenigen Fällen nachzuweisen. Dies verdeutlichen die folgenden beiden Übersichten:
Akute Strahlennebenwirkungen:
Haut
Blase
Darm
21% (11% Grad I, 6% Grad II, 4% Grad III)
7% (5% Grad I, 2% Grad II)
47%
(21% Grad I, 18% Grad II, 8% Grad III)
26
Strahlenspätfolgen:
Haut
8%
(6% Grad I, 2% Grad II)
Subcutis
1%
(Grad I)
Blase
9%
(Grad I)
Darm
27% (22% Grad I, 2% Grad II, 3% Grad IV)
27
4. Diskussion
In der multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms der Stadien Dukes II und
III stellt die R0-Resektion mit kurativem Ansatz eine der Hauptsäulen der Therapie dar.
Die dabei verwendeten Operationsverfahren sind in erster Linie die kontinenzerhaltende anteriore Rektumresektion und die nicht kontinenzerhaltende abdominoperineale Rektumamputation (Köckerling und Gall 1994, Köckerling 1998).
Weitere Operationstechniken sind eher selten angewandte Verfahren wie endoskopische Eingriffe oder die Technik der koloanalen Anastomisierung welche
ebenfalls eine kontinenzerhaltende Operation darstellt (Biggers et al 1986,
Köckerling und Gall 1994, Gall und Hermanek 1988, Schlag und Slisow 1995).
Abhängig von der Höhenlokalisation des Tumors, des klinischen Stagings sowie
der intraoperativen Beurteilung durch den Operateur werden entweder kontinenzerhaltende oder nicht kontinenzerhaltende Operationsverfahren durchgeführt
(McArdle und Hole 1991).
Tumoren in einer Distanz bis zu etwa 3 - 5cm ab der Anocutanlinie können in der
Regel kontinenzerhaltend operiert werden, in einigen Fällen kann sogar bei einem
Abstand von nur 1-2 cm zur Anocutanlinie kontinenzerhaltend operiert werden
(Shirouzu et al. 1995). Dies bedeutet, dass etwa 85% aller Rektumkarzinome kontinenzerhaltend operiert werden können (Schumpelick 2000).
Viele Studien der 1970er und 1980er Jahre konnten zeigen, dass die anteriore
Rektumresektion und die abdomino-perineale Rektumamputation hinsichtlich
lokaler Tumorkontrolle und Überlebensrate gleichwertig sind, bezüglich Lebensqualität aber wegen des Kontinenzerhalts große Unterschiede bestehen. Ebenso
bestehen bei Auftreten eines lokoregionären Rezidivs bessere operative Möglichkeiten bei vorausgegangener anteriorer Rektumresektion als nach vorausgegangener abdomino-perinealen Rektumamputation (Gall und Hermanek 1981,
Mendenhall et al. 1983, Hohenberger et al. 1991, Hermanek et al. 1994).
Jedoch konnte trotz stetiger Verbesserung der chirurgischen Techniken - zum Beispiel mit der „No-Touch“-Technik nach Turnbull oder der erweiterten Lymphknotendissektion bis zum Abgang der Arteria mesenterica inferior - keine Sen-
28
kung der Lokalrezidivhäufigkeit erreicht werden (Turnball et al. 1967, Malcom et
al. 1981, Öhman 1982, Rosen et al. 1982, Wiggers et al. 1988).
Eine im Jahr 2001 im Lancet publizierte Metaanalyse aus 28 randomisierten Studien der letzten 20 Jahre wies ein durchschnittliches Auftreten eines Lokalrezidivs
nach alleiniger chirurgischer Therapie bei etwa 25% aller Patienten auf, wobei die
Ergebnisse der einzelnen Studien zwischen 10% bis 50% extrem variierten
(Colorectal Cancer Collaborative Group 2001).
Einzig die in den letzten Jahren aufgekommene – und in unserem Patientenkollektiv nicht zur Anwendung gekommene - totale Mesorektumexcision (TME),
d. h. die komplette Entfernung des Mesorektums, konnte das Outcome deutlich
verbessern. Vorteil der TME ist, den Tumor in einer ihn „umgebenden Hülle“ –
dem sogenannten Mesorektum inklusive der mesorektalen Faszie und den darin
enthaltenen Lymphknoten – zu extirpieren. Dabei wird diese Technik im Rahmen
der üblichen Operationsverfahren angewandt. Der Vorteil dieser erstmalig von
Heald im Jahre 1982 beschriebenen – und mittlerweile standardmäßig angewandten - Operationstechnik konnte sowohl die Rate an Lokalrezidiven reduzieren als
auch das Gesamtüberleben verbessern (Heald et al. 1982, Heald et al. 1998).
So konnte die Rezidivrate nach alleiniger, kurativer Resektion inklusive TME in
verschiedenen Studien auf etwa 4-15% nach 5 Jahren reduziert werden, verglichen mit durchschnittlichen 10-25% nach alleiniger Anwendung oben beschriebener Standardverfahren (Karanjia et al. 1990, McCall et al. 1995, Köckerling et al. 1998, Lippert und Gastinger 2006).
Im 5-Jahres-Follow-up waren 73% der Patienten tumorfrei, die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten konnte auf 80% erhöht werden. Anzumerken ist, dass
sich mit Ausnahme das rezidvfreien Überlebens das Patientenoutcome durch
Einführung der TME deutlich verbessern ließ (Heald et al. 1998, Lippert und
Gastinger 2006).
Martling (2000) berichtete über ähnliche Erfolge, die karzinombedingten
Todesfälle konnten im 2 Jahres-Follow-up von 15% auf 9% reduziert werden.
Lediglich die Inzidenz von Fernmetastasen konnte nicht gesenkt werden.
29
Wibe et al. (2002) konnte, die Lokalrezidivrate durch Einführung der TME auf
6% halbieren und das Gesamtüberleben konnte im 4-Jahres-Follow-up von 60%
auf 73% verbessern.
Es zeigten sich hierbei deutliche Unterschiede für Dukes B und Dukes CTumoren: so betrug die Lokalrezidivrate 4,1% respektive 24,1% (Bonadeo et al.
2001). Ebenfalls konnte in dieser Studie erhöhte Lokalrezidivrate für Tumoren
des unteren Rektumdrittel eruiert werden (3,7% und 9,1% respektive 6,8% und
48% für die Tumorstadien nach Dukes II und III).
Dieser Umstand lässt sich durch die zusätzlichen Lymphabflusswege im unteren
Rektumdrittel anatomisch gut nachvollziehen und konnte in mehreren Studien
nachvollzogen werden (Zaheer et al. 1998, Lippert und Gastinger 2006).
In unserem Patientengut konnte die Tumorlokalisation zumindest in der
univarianten Analyse ebenfalls als prognostisch signifikanter Parameter eruiert
werden. Für Patienten mit Karzinomen im rektosigmoidalen Anteil ließ sich ein
besseres Outcome eruieren.
Die Operationstechnik ist neben der Infiltration regionärer Lymphknoten und der
Tiefe der Darmwandinfiltration der wichtigeste prognostische Faktor für das
Erreichen einer dauerhaften lokalen Tumorkontrolle (Phillips et al. 1984, Quirke
et al. 1986, Abulafi und Williamsen 1994, Arbogast et al. 1996, Köckerling et al.
1998).
Unabhängig von der Operationstechnik konnte zusätzlich ein ebenfalls statistisch
signifikanter Zusammenhang zwischen Operateur und Rezidivquote ermittelt
werden (Lane et al. 1999, Garcia-Granero et al. 1999, Martling 2000).
Porter konnte ein um den Faktor 2,5 erhöhtes Lokalrezidivresiko für nicht explizit
geschulte Chirurgen eruieren (Porter et al. 1998, Martling 2000).
Im Stockholm Trial konnten Martling et al. (2000) ebenfalls eine Reduzierung
der nicht kontinenzerhaltenden abdominoperinealen Rektumextirpation von 60%
auf 27% für geschulten Chirurgen eruieren.
Neben diesen beiden Variabeln ist ein tumorfreier Resektionsrand - ebenfalls abhängig von der Expertise des Operateurs - von entscheidendener prognostischer
Bedeutung. Ein kleiner als 2 mm tumorfreier Resektionsrand führte zu einer dreifach erhöhten Rate an Lokalrezidiven und Fernmetastasen sowie zu deutlich redu-
30
zierten Gesamtüberlebensraten (Quirke et al. 1986, Wibe et al. 2002, Martling et
al. 2004).
Die deutlich verbesserten Behandlungsergebnisse durch Einführung der TME
inklusive gezielter Schulung der Operateure veranlassten Daniels et al. (2004),
den bis dahin geltenden Therapiestandard, bestehend aus einer adjuvanten
Radiochemotherapie, in Frage zu stellen und eine alleinige chirurgischen Therapie
in ausgewählten Fällen zu preferieren.
Als Voraussetzung einer alleinigen chirurgischen Therapie sieht er die tumorfreien Abtragungsränder, welche mittels TME erreicht werden können.
Hierfür müssten die präoperativen Staginguntersuchungen um eine Kernspinuntersuchung zwecks genauerer Abschätzung der Infiltrationstiefe des Rektumkarzinoms ergänzt werden, um ggfs. mittels neoadjuvanter Therapiemaßnahmen
ein besseres Ergebnis zu erreichen.
Jedoch konnte diese Theorie – zumindest bislang – statistisch nicht belegt werden.
Im Gegenteil zeigte sich sogar in Daniels et al. (2004) eigenen Ergebnissen ein
deutlicher Vorteil für jene Patienten, die eine neoadjuvante Radiotherapie erhalten
hatten: das Lokalrezidivrisiko sank im 2-Jahres-Follow-up von 8,2% auf 2,4%.
Somit belegen auch diese jüngst veröffentlichten Daten eindeutig den Nutzen
eines multimodalen Therapiekonzepts.
Alternativ zur Operation wurde verschiedenfach versucht, eine Radiatio als alleinige Therapieoption zu etablieren. Die Ergebnisse waren jedoch bis auf sehr
kleine Karzinome indiskutabel (Papillon 1975, Papillon 1984, Cummings et al.
1983, Overgaard und Overgaard 1984).
Anfängliche Versuche, eine alleinige Strahlentherapie als adjuvante Behandlung
zu nutzen, brachte in einzelnen Untersuchungen eine Reduzierung der Rezidivraten von 23% auf 15% (Medical Research Council Rectal Cancer Working Party
1996). Eine Metaanalyse konnte diese Daten bei zwei von acht untersuchten
Studien nachweisen (Colorectal Cancer Collaborative Group 2001). Die Fernmetastasierungsrate sowie die Sterblichkeit wurden jedoch nicht beinflusst. Die
Komplikationsrate lag bei 5-10%. Die hierfür erforderlichen Gesamtreferenzdosen lagen bei mindestens 40 Gy, wobei üblicherweise eine Gesamtreferenzdosis
von mindestens 50 Gy empfohlen wurde (Fletcher 1984, Denham 1986).
31
Die EORTC gibt für das 5-Jahres-Follow-up nach adjuvanter Radiatio eine
Lokalrezidivrate von 33% an, das rezidivfreie Überleben beträgt 50% und das
Gesamtüberleben 54%. Diese Art der Radiatio wurde immer als Langzeittherapie
durchgeführt (Gerard et al. 1988). Studien zur Kurzzeitbestrahlung liegen nicht
vor.
Ähnliche
Ergebnisse
konnten
immer
wieder
mit
präoperativer
Strahlentherapie erzielt werden – und zwar unabhängig davon, ob eine Kurzzeit
oder Langzeit-radiotherapie durchgeführt wurde. Die Gesamtreferenzdosen lagen
zwischen 20 Gy und 46 Gy (Colorectal Cancer Collaborative Group 2001).
Lediglich zwei neuere Studien einer präoperativen Kurzzeitradiatio konnten sowohl einen positiven Effekt auf die Rate an Lokalrezidiven, als auch erstmals ein
verbessertes Gesamtüberleben nachweisen: Pahlman et. al konnten im Swedish
Rektal Trial hiermit eine Erhöhung der 5-Jahres-Überlebensrate von 48% auf 58%
erreichen, die Zahl der Lokalrezidive sank um über 50% (Pahlman 1997). Bei
Horn et al. (1990) konnte ein ähnlicher, wenn auch statistisch nicht signifikanter
Effekt nachgewiesen werden.
Kapiteijn et al. (2001) konnten im Follow-up einen Vorteil in Bezug auf das Auftreten von Rezidiven zugunsten einer präoperativen Radiatio finden - eine Studie,
in der die Technik der TME angewandt wurde. Es zeigte sich, dass bei einem
Stadium nach Dukes III das Auftreten von Lokalrezidiven nach 2 Jahren von 15%
auf 4,3% reduziert werden konnte.
Dahlberg et al. (1999) und Martling (2000) berichten sogar über ein Absenken der
Lokalrezidivrate im 5-Jahres-Follow-up von 12% auf 2-3% durch die Kombination von präoperativer Kurzzeitradiatio und folgender Operation mit TME. Das
Gesamtüberleben entspricht dem einer kombinierten adjuvanten Radiochemotherapie (Marijnen und Gimelius 2002).
Folgende Tabelle 14 zeigt eine Zusammenstellung der Ergebnisse.
32
Studie
Anzahl
RT (GRD)
ED¹
LR²
Überleben
Postoperative Radiotherapie
GITSG (Thomas 1998)
108
40/48
2
N.S.
N.S.
NSABP R01 (Fisher 1988)
368
46/53
1,8
0,06
N.S.
EORTC 81-86 (Arnaud 1997)
172
46
2
N.S.
N.S.
469
40
2
0,001
N.S.
Rotterdam (Treurniet1991)
172
50
2
N.S.
N.S.
Denmark (Balslev1986)
494
50
2
N.S.
N.S.
Bergen (Dahl 1990)
309
31,5
1,75
N.S.
N.S.
EORTC 76-81 (Gerard 1988)
466
34,5
2,3
0,003
N.S.
VASOG II (Higgins 1986)
361
31,5
1,75
MRC II (1996)
279
40
2,0
0,04
N.S.
VASOG I (Higgins 1975)
613
20/25
2,0/2,5
N.S.
N.S.
MRC I (1984)
824
20
2,0
N.S.
N.S.
5
5
N.S.
N.S.
15
5
< 0,05
N.S.
5
<0,001
N.S.
MRC III (1996)
3
Praeoperative Radiotherapie
RCG/ICRF (Goldberg1994)
468
NWRCG (Marsh 1994)
284
20
N.S.
Stockholm I (1995)
849
25
5
<0,01
N.S.
Swedish RCT (Pahlman 1997)
1168
25
5
<0,001
0,004
TME ( Kapiteijn 2001)
1861
25
5
31,5
1,75
Horn et al. (2000)
260
<0,001
N.S.
N.S.
N.S.
Praeoperativ versus postoperative Radiotherapie
Uppsala (1993) (Frykholm)
471
60 (adjuvant)
2
0,02
N.S.
25 (neoadjuvant) 5,1
¹ Einzeldosis (Gy) ² Lokalrezidiv
3
Medical Research Council Rectal Cancer Working Party
Tabelle 14: Vergleichende Studienübersicht: Operation und Radiatio versus
alleinige Operation
33
Allen drei Studien ist gemeinsam, dass hier eine neoadjuvante Kurzzeit-Strahlentherapie eingesetzt wurde. Hierbei wurde jeweils eine Gesamtreferenzdosis
von insgesamt 25 Gy (bzw. 31,5 Gy bei Horn et al. 1990) über 5 Tage mit einer
jeweiligen Einzeldosis von 5 Gy appliziert. Andere Dosierungs- und Fraktionierungsschemata der neoadjuvanten Kurzzeitradiatio erfolgen ebenfalls hypofraktioniert mit Gesamtreferenzdosen zwischen 15 und 20 Gy. Jedoch konnte hier
kein Benefit auf das Gesamtüberleben eruiert werden, wohl aber ein signifikante
Reduzierung bezogen auf die lokale Tumorkontrolle (Goldberg et al. 1994).
Die Kurzzeitradiatio mit 5x5 Gy, welche auch am häufigsten untersucht wurde,
verfügt über die höchste biologische Aquivalenzdosis, jedoch scheinen die mit 5
Gy relativ hohen Einzeldosen die Komplikationsrate zu erhöhen (Marijnen et al.
2002). Deshalb sollte der Zeitabstand zwischen Beginn der Radiatio und der
anschließenden Operation (sog. “overall treatment time”) zwecks Vermeidung
operationsbedingter Komplikationen möglichst gering gehalten werden (Marijnen
et al. 2002).
Gegensätzlich hierzu sollten jedoch, sofern neben der Senkung der Lokalrezidivrate ein Downstaging des Tumors erreicht werden soll, zwischen der Radiatio und
der Operation mindestens vier Wochen vergehen. Deshalb empfehlen Marijnen et
al. (2002) in solchen Fällen eine Langzeitradiatio nach konventionellem Schema
mit einer Gesamtrefenzdosis von 46-60 Gy, appliziert in Einzelreferenzdosen von
1,8-2,0 Gy. Bei der Langzeitbestrahlung sollte ebenfalls vier Wochen zwischen
Radiatio und Operation liegen (Frykholm et al. 1993, Marijnen et al. 2002).
Jedoch wird die Frage, ob mit einer Kurzzeitradiatio ein Downstaging erreicht
werden kann sehr kontrovers diskutiert. Graf berichtete über eben diesen Effekt
nach einer Behandlung mit 5x5 Gy, während im TME Trial von 2001 lediglich in
einer Subgruppe mit einem 10-tägigen Abstand zwischen Radiatio und Operation
berichtet wurde (Graf et al. 1997, Marijnen et al. 2001).
Eine Erhöhung sphinktererhaltender Operationen war mit beiden Regimen nur in
einzelnen Erhebungen beobachten (Gerard et al. 2004). Auch ein verlängerter
Zeitabstand zwischen nedoadjuvanter Kurzzeitradatio und Operation (6-8 Wochen versus 1-2 Wochen bei einer Radiatio von 13 x 3 Gy) konnte keine statis-
34
tische Signifikanz aufweisen. Die Rate an sphinkererhaltenden Operationen war
mit 76% respektive 68% ähnlich (Francois et al. 1999).
Während die neoadjuvante Langzeitradiatio ein ähnliches Nebenwirkungsprofil
wie die adjuvante Strahlentherapie besitzt, wurde für die neoadjuvante dosisdichte Radiatio eine erhöhte Morbiditätsrate vor allem im Bereich von Anastomoseninsuffizienzen nachgewiesen. Ebenfalls wurde über einen Anstieg der Rate
an Grad III und IV Nebenwirkungen, vor allem Spätfolgen wie Sphinkterfibrosen,
auf etwa 3% berichtet (Bujkoet al. 2004, Gerard et al. 2004, Marijnen et al. 2005).
Diese Zahlen werden jedoch aufgrund uneinheitlicher Definitionen, verschiedener Bestrahlungstechnik sowie ungenauer Dokumentation kontrovers diskutiert.
Cedermark et al. (1995) und Goldberg et al. (1994) berichteten über eine Erhöhung der Mortalitätsrate (von 2% auf 8% bzw. 7% auf 12%), wobei hier
anzumerken ist, dass über zwei opponierende Felder bestrahlt wurde und ein
deutlich größeres Feld bestrahlt wurde. Andere Autoren berichteten über eine
über eine doppelt so hohe Rate an Anastomoseninsuffizienzen nach neoadjuvanter
Radiatio (Stockholm Colorectal Cancer Study Group 1996, Swedish Rectal
Cancer Trial 1993, Medical Research Council Rectal Cancer Working Party
1996). Interessanterweise zeigen diese Studien keinen Unterschied zwischen neoadjuvanter Kurzzeit- und Langzeitradiatio.
Jedoch konnte dieser Nachteil im neoadjuvanten Setting nicht überall nachgewiesen werden, er trat sogar vor allem bei älteren Datenerhebungen auf, bei denen
das bestrahlte Volumen das heute übliche wesentlich übertraf.
Marijnen und Frykholm beschreiben totz der oben genannten Zahlen ein insgesamt akzeptables Nebenwirkungsprofil, so dass diese dosisdichte Therapievariante selbst bei Menschen jenseits des 80. Lebensjahres angewendet werden
kann (Frykholm et al. 1993, Marijnen et al. 2002, Marijnen et al. 2005).
Frykholm et al. (1993) berichteten desweiteren über eine doppelt so hohe Rate an
Sphinkterfibrosen und Obstruktionen im Rahmen der adjuvanten Radiatio
verglichen mit der short-course neoadjuvanten Therapievariante (11% versus
5%), wobei sich allerdings die Komplikationsrate des neoadjuvanten Therapiearms nicht von der einer alleinigen Operation unterschied.
35
Diese Daten stützen die Erkenntisse, das die Morbiditätsrate neben der Gesamtund Einzelrefenzdosis und des bestrahlten Volumens von etwaigen Voroperationen im Zielvolumen abhängt (Letschert 1995).
Insgesamt lässt sich festhalten, dass die Nebenwirkungsrate einer neoadjuvanten
Kurzzeit-Radiatio den meisten Studien zufolge etwas höher einzuschätzen ist als
die einer neoadjuvanten Langzeitradiatio oder einer postoperativen Radiatio,
welche beide wiederum in etwa miteinander vergleichbar sind (Ooi et al. 1999,
Glimelius und Pahlman 1999).
Bezüglich einer zur Operation ergänzenden Radiatio kann konstatiert werden,
dass es mit einer neoadjuvanten Kurzzeitbestrahlung erstmalig gelungen ist, bei
akzeptabler Nebenwirkungsrate sowohl das rezidivfreie Intervall zu verlängern als
auch einen Überlebensvorteil zu erlangen.
Die erzielten Erfolge einer neoadjuvanten short-course Radiatio lassen sich
tumorbiologisch gut nachvollziehen: durch eine bessere Oxygenierung ist die biologische Wirkung bei gleicher Dosis wesentlich höher, so dass geringere Dosierungen erforderlich sind. Desweiteren wird eine mögliche intraoperative Tumorverschleppung vermieden (Keilholz 1995, Horsman und Overgaard 1997).
Ein weiterer Vorteil des neoadjuvanten Therapieansatzes liegt in der Complinace
der Patienten: in der einzigen verglichenden Studie zeigte sich lediglich ein
Patient, welcher die neoadjuvante Radiatio abbrach im Vergleich zu 16% im adjuvanten Setting (Frykholm et al. 1993).
Da das Auftreten von Metastasen die häufigste Todesursache für Patienten mit
Rektumkarzinomen darstellt und die Inzidenz weder durch optimierte operative
Maßnahmen noch durch das Hinzuziehen einer Radatio im befriedigendem Maße
gesenkt werden kann, wird die chemotherapeutische Systemtherapie bereits seit
Jahrzehnten genutzt (Köckerling et al. 1998).
Lange bekannt ist, dass eine Kombinationstherapie aus Operation und adjuvanter
Chemotherapie – und zwar unabhängig der verwendeten Chemotherapeutika –
allenfalls einen kleinen Vorteil in Bezug sowohl auf das Auftreten von Lokalrezidiven als auch auf das Gesamtüberleben verglichen mit einer alleinigen Operation hat (Bruckner und Motwani 1981, Buyse et al. 1988, Fisher et al. 1988,
Kane 1991).
36
Die adjuvante Kombination von Strahlen- und Chemotherapie hingegen zeigt sich
der unimodalen adjuvanten Therapie – sowohl der Radiatio als auch der Chemotherapie - in Bezug auf lokale Tumorkontrolle sowie in Bezug auf das Gesamtüberleben bei Tumoren der Dukesstadien II und III überlegen.
Erstmalig wurde dieser Zusammenhang im Jahr 1986 von der Gastrointestinal
Tumor Study Group belegt und in anderen Studien bestätigt (GITSG 1986, Krook
et al. 1986, Thomas und Lindblad 1988, Krook et al. 1991).
Die GITSG (1986) und Tveit et al. (1997) berichteten über folgenden Ergebnisse:
eine signifikant verringerte Rate an Lokalrezidiven (GITSG: 11% vs 24%, Tveit:
12% vs 30%), einen Trend zu einer geringeren Fernmetastasierungsrate (GITSG:
26% vs 35%, Tveit: 33% vs 39%) sowie ein signifkikant verbessertes 5-Jahres
Gesamtüberleben (GITSG: 59% vs 46%, Tveit: 64% vs 50%). Die EORTC
berichtet über ähnliche Ergebnisse wie sie Tveit et al. (1997) veröffentlichten
(Arnaud 1997).
Marijnen et al. (2002) stellten eine Übersicht der erhobenen Daten betreffend
einer postoperative Radiochemotherapie zusammen (siehe Tabelle 15).
37
Tabelle 15: Kombinierte Radiochemotherapie beim Rektumkarzinom nach
Marijnen et al. (2002)
Auch wenn in unserem Patientenkollektiv nur 16 Patienten eine alleinige adjuvante Radiatio erhielten - 80 Patienten erhielten eine adjuvante Radiochemothearpie - lässt sich eine statistische Signifikanz bezogen auf des Gesamtüberleben zugunsten der Kombinationstherapie eruieren.
Jedoch wurde erst im Jahr 1990, vor allem basierend auf den Erkenntissen der
GISTG (1986), im Rahmen einer Konsensuskonferenz des National Health Institutes eine postoperative Radiochemotherapie der UICC Stadien II-III empfohlen
(NIH Consensus Conference 1990, National Cancer Institute 1991). Die Strah-
38
lentherapie wird dabei immer als Langzeittherapie mit Gesamtreferenz-dosen von
50-60 Gy mit Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy appliziert.
Wie aus verschiedenen - oben genannten - Untersuchungen hervorgegangen ist
und auch in dieser Form von unseren Ergebnissen unterstrichen wird kann kein
Vorteil einer höheren Gesamtreferenzdosis (50 Gy versus 60 Gy) nachgewiesen
werden.
Bezüglich der in Kombination zur adjuvanten Radiatio applizierten Chemotherapie wurden verschiedene Chemotherapeutika untersucht und hinsichtlich
Applikationsform, Dosierung sowie die Kombination verschiedener Chemotherapeutika miteinander verglichen.
Die wirksamsten Substanzen bei den Chemotherapeutika stellen die Fluoropyridine dar. Ihr zytostatischer Wirkmechanismus beruht zum einen auf den
direkten Einbau in die DNA und RNA als auch – und dies ist sicherlich der potenteste Wirkmechanismus – durch Hemmung der Thymilidatsynthetase, einem
Enzym der Pyrimidinsynthese. Das am häufigsten applizierte 5-FU zeigt hierbei
eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung. Hryniuk et al. (1987) konnten in einer
Zusammenstellung von 28 Studien zeigen, dass die Remissionsrate mit zunehmender Dosisintensität nahezu linear ansteigt. Auch die Applikationsform hat
deutlichen Einfluss auf die Remissionsrate.
Im wesentlichen können drei verschiedene Applikations- und Dosierungsschemata, bei welchen jeweils 6 Zyklen verabreicht werden, verglichen werden:
1. 5-FU als Infusion
2. 5-FU als Bolusapplikation
3. 5-FU als Dauerinfusion per Pumpe
Die zunächst übliche Infusion wurde – je nach Behandlungsregime – über einen
Zeitraum von 30 min mit einer Dosierung von 500 mg/m² und Tag appliziert.
Im Vergleich hierzu konnte mit der Bolusapplikation von 500 mg/m² und Tag
bereits in den 1970er Jahren eine leicht verbesserte lokale Tumorkontrolle erreicht
werden, ohne jedoch signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben zu bewirken
(Ansfield et al. 1977, Hryniuk et al. 1987).
39
Im Rahmen des NCI-Protokolls kommt dieses Regime zur Anwendung. Simultan
zur Radiatio wird jedoch nur an 3 Tagen pro Woche systemisch therapiert (NCI
1991).
Die Dauerinfusion per Pumpe, häufig über ein Portsystem appliziert, stellt eine
zweite Verbesserung der Systemtherapie dar (O`Connell 1994). Das O´ConnellSchema beschreibt die adjuvante Radiochemotherapie mit einer continuierlichen
5-FU-Infusion mit 225 mg/m² und Tag während der gesamten Zeit der Radiatio.
Hierbei wird zeitgleich zum 3. und 4. Zyklus der Chemotherapie radiiert. Die aus
insgesamt 6 Zyklen bestehende Systemtherapie wird in diesen beiden Zyklen via
Pumpe über 120 h infundiert. Die anderen Zyklen werden analog dem NCIProtokoll als Bolus mit 500 mg/m2 5-FU infundiert.
O`Connell (1994) eruiert hierbei im Vergleich zur Bolusapplikation einen Rückgang der Fernmetastasierungsrate von 40% auf 31%. Das rezidivfreie Überleben
konnte von 53% auf 63% verbessert werden, ebenso wie das Gesamtüberleben
von 60% auf 70%.
Auch Tepper et al. (1997) konnten den Vorteil einer Dauerinfusion nachweisen:
im Gastrointestinal Intergroup Trial, in dem eine adjuvante Radiatio von einer
Chemotherapie mit 5-FU flankiert wurde, zeigte sich ein signifikanter Unterschied bezogen auf das Gesamtüberleben (70% versus 60%) und das rezidivfreie
Überleben (63% versus 53%) zugunsten einer Dauerinfusion.
Ähnliche Ergebnisse wurden in der Intergroup-Studie INT 0144 erzielt, auch
wenn die Singinikanzgrenze nicht ganz erreicht werden konnte (Smalley 2003).
Diese von O´Connell (1994) angegebenen 31% Fernmetastasierungsrate entsprechen jedoch den in der Literatur angegebenen Zahlen einer Bolusapplikation,
wobei die Erfolge bezüglich Gesamtüberleben durch die Bolusapplikation nicht
ganz erreicht werden konnten (Begatzounis et al. 2000, Tepper et al. 1997, Tveit
et al. 1997).
Neben den verbesserten Ansprechraten bietet die kontinuierliche 5-FU- Infusion
einen weiteren Vorteil: sie ist für die Kombination mit neueren Chemotherapeutika wie zum Beispiel Irinotecan aufgrund einer geringeren Nebenwirkungsrate wesentlich besser geeignet als die Bolusgabe (Rothenberg et al. 2001).
40
Über die vergangenen Jahre wurde bereits wiederholt versucht, die systemische
Therapie durch die Kombination von 5-FU mit verschiedenen Chemotherapeutika
in ihrer Effizienz zu verbessern. Jedoch brachten sowohl die Versuche einer
Polychemotherapie als auch die Versuche einer biochemischen Modulation des 5FU (z.B.: mit Folinsäure oder Interferonen) keine signifikante Verbesserung.
Speziell bei einer Polychemotherapie stieg die Nebenwirkungsrate jedoch deutlich
an (Tepper et al. 1997, Tepper et al. 2002). In der Intergoupuntersuchung 0014
wurden hierzu vier verschiedene Arten der adjuvanten Chemotherapie
miteinander verglichen: 5-FU als Monotherapie, 5-FU mit Leucoverin, 5-FU mit
Levamisol und 5-FU mit Leucoverin und Levamisol. Die hierbei erzielten Ergebnisse zeigten im beobachteten 3-Jahres-Intervall ein Gesamtüberleben von 7880% und rezidivfreies Überleben von 62-68%. Signifikante Unterschiede der
einzelnen Behandlungsmethoden ergaben sich in Bezug auf die untersuchten
Variablen nicht (Tepper et al. 2002).
Weitere Studien verglichen auch die Kombination von 5-FU mit Mitomycin. Die
in unserem Patientenkolloektiv erzielten Vesbesserungen im Gesamtüberleben
verglichen mit einer Monotherapie aus 5-FU konnten jedoch nicht bestätigt werden (Richards et al. 1986, Ross et al. 1997).
Eine weitere Optimierung im adjuvanten Setting konnte Lee et al. (2002) eruieren. Allein durch den frühzeitigen, d.h. zeitgleichen Beginn der Radiotherapie zu
den ersten beiden Zyklen der 5-FU-Chemotherapie bei ansonsten identischer
Behandlung konnte ein signifikant besserers krankheitsfreies Überleben erreicht
werden (81% versus 70%) ohne allerdings Einfluss auf das Gesamtüberleben zu
haben.
Die akutellen Leitlinien (Leitlininie „kolokrektales Karzinom“ 2004) setzen die
gewonnenen Erkenntisse um: im adjuvanten Setting ist frühzeitige 5-FU-Chemotherapie in Form einer kontinierlichen Infusion während der Radiatio der aktuelle
Behandlungsstandard. Das „Erlanger Schema“ setzt diese Therapieempfehlungen
um (siehe Abbildung 11).
41
Abbildung 11: Frühzeitige Positionierung der Radiochemotherapie im postoperativen Konzept ("Erlangener Schema")
Im Analogieschluss zu den eindeutigen Zahlen beim Kolonkarzinom wird im Anschluss hieran eine ebenfalls 5-FU basierte Erhaltungschemotherapie für die
Stadien Dukes II und III empfohlen (Fountzilas et al. 1999, Queißer et al. 2000).
Speziell auf das Rektumkarzinom erhobene Daten liegen bislang jedoch nicht vor.
Im Rahmen der Diskussion unserer Ergebnisse sei darauf hingewiesen, dass wir
für das in unserem zur Auswertung gekommene und sehr heterozygote Patientenkollektiv einen sehr langen Beobachtungszeitraum (1983-2000) hatten und demzufolge ein Großteil der Patienten nicht nach den heute geltenden Standards
behandelt worden ist. So wurde kein Patient im Rahmen der Operation einer TME
unterzogen, der heutige Standard einer neoadjuvanten Therapie wurde bei keinem
Patienten durchgeführt. Ein Großteil unserer Patienten wurde analog den Empfehlungen des NCI aus dem Jahr 1990 behandelt, einige Patienten Ende der 1980er
Jahre wurden sogar anderweitig behandelt. Somit erklären sich die zu Teil
deutlich schlechteren Ergebnisse in unserem Patientengut, wobei das Gros unserer
Patienten (NCI-Protokoll) mit dem bis 2004 geltenen Therapieschema und den
damit erreichten Behandlungsergebnissen verglichen werden kann.
42
Die 5-Jahres-Überlebensrate von 53% bei Patienten die eine adjuvante Radiochemotherapie erhalten hatten fällt in unserem Patientenkollektiv jedoch etwas
geringer aus als in vergleichbaren Studien. Diese wird in der Literatur mit etwa
65% angegeben (O´Connell 1994, Tepper et al. 1997, Tveit et al. 1997), wobei
sich diese Ergebnisse verglichen mit den o.g. Studien der 10970er Jahre etwas
verbessert haben. Die Verbesserungen können auf eine effizientere Radiatio
zurückgeführt werden, da die Systemtherapie in allen Studien in ähnlicher Form
appliziert wurde.
Bezüglich des leicht reduzierten Outcome in unserem Patientenkollektiv kann als
Erklärung die hohe Anzahl von Patienten mit einem Dukes C-Karzinom (71%)
angeführt werden. Unterstützt wird diese These durch die folgenden Daten:
Begatzounis et al. (2000) berichteten über 54% rezidivfreies Überleben (50% in
unserem Kollektiv) und
über 50% Gesamtüberleben bei einem ähnlichen
Patientenkollektiv (70% Patienten mit Dukes C-Stadium). Die EORTC gibt einem
Anteil von 80% Dukes C-Patienten (47% respektive 40%) an (Arnaud et al. 1997,
Begatzounis et al. 2000).
In Bezug auf die 5-Jahres-Überlebensrate konnten wir im Gegensatz zu anderen
Studien zwar keinen signifikanten Unterschied zwischen Dukes B und Dukes CTumoren nachweisen, jedoch einen deutlichen Trend ausmachen. Jedoch konnten
wir sowohl für das T-Stadium wie auch den Nodalstatus statistische Singnifikanz
eruieren. Begatzounis et al. (2002) konnten hier eine 5-Jahres-Überlebensrate von
84% für Dukes B-Tumoren bzw. 45% für Dukes C-Tumoren nachweisen (Arnaud
et al. 1997, Begatzounis et al. 2000, Gunderson et al. 2004). Diese Daten
bestätigen der Prognosefaktor Tumorstadium, der auch in unserem Kollektiv als
solcher eruiert werden konnte.
Mit 21% Lokalrezidivrate nach 5 Jahren bewegen sich unsere Zahlen innerhalb
der in der Literatur angegebenen Spannbreite. Diese wird mit etwa 10-30% angegeben, wobei einige namenhafte Studien der letzten Jahre wie der Gastrointestinal
Trial und die Intergoup 0014 eine Rezidivquote von 10-12% angeben (O´Connell
1994, Tepper et al. 1997, Tveit et al. 1997, Begatzounis et al. 2000).
43
Mit einem 2-Jahres- Risiko von 60% zur Entwicklung von Fernmetastasen sind
unsere Ergebnisse deutlich schlechter als die vergleichbarer Studien. Auch dieser
Umstand kann mit dem hohen Anteil an Dukes C-Patienten sowie den angewandten Therapieverfahren erklärt werden.
Tveit et al. (1997) sowie die Intergroup 0014 (Smalley et al. 2003) berichten hier
von 33% bzw. 31%. O´Connell (1994) gibt ähnliche Zahlen (31%) an, die
allerdings auf einer Dauerinfusion von 5-FU basieren. Zwar konnte er hier einen
signifikanten Vorteil einer Dauerinfusion gegenüber einer Bolusapplikation
nachweisen (31% versus 40%), jedoch konnte auch in dieser Studie kein Vorteil
gegenüber den NCI- Empfehlungen nachgewiesen werden.
Das von Arnaud et al. (1997) beschriebene erhöhte Risiko eines Lokalrezidivs
und einer Fernmetastasierung bei Dukes C-Tumoren – was wiederum die erhöhte
Mortalität erklärt – ist in unserer Auswertung genausowenig nachweisen wie ein
erhöhtes Risiko bei Tumoren eines höheren Gradings.
Bezüglich des Gradings kann angemerkt werden, dass wir eine sehr hohe Rate
einer G2-Differenzierung festzustellen hatten, und zwar weitestgehend unabhängig vom Dukesstadium. Aus diesem Umstand heraus ist eine statistische
Differenzierung auch nicht zu erwarten. Lippert und Gastinger (2006) konnten für
das Grading ebenfalls keine statistische Signifikanz eruieren.
Die Anzahl und Ausprägung der von uns beobachteten Akut-und Spätfolgen der
Strahlentherapie entsprechen denen entsprechender Studien (O`Connell 1994,
Tepper et al. 1997, Tveit et al. 1997).
Wie bereits oben diskutiert, ist - bis zur Einführung der TME – mit den gänigigen
Operationstechniken trotz der Kombination mit einer adjuvanten Radiochemotherapie keine zufriedenstellende Tumorkontrolle zu erreichen. Die lokale
Rezidivquote konnte zwar – vor allem durch die Radiatio - um ein Drittel gesenkt
werden, jedoch verbleibt eine Rate von durchschnittlich 10-15%. Das Gesamtüberleben konnte durch die zusätzliche Systemtherapie ebenfalls verbessert
werden (Tepper et al. 1997).
Die heute standardmäßig durchgeführte Operationstechnik der TME mit Lokalrezidivraten, welche denen einer „klassischen“ Operation mit adjuvanter Radiochemotherapie entsprechen, sowie die jüngsten Daten neoadjuvante Therapie-
44
regime betreffend, haben 2004 zu einer Abkehr von der bis dato empfohlenen
adjuvanten Radiochemotherapie geführt (Pahlman 1997, Heald et al. 1998,
Kapiteijn et al. 2001, Marijnen et al. 2002, Sauer et al. 2004, Lippert und Gautinger 2006).
Dies findet Ausdruck in der aktuellen S3-Leitlinie aus dem Jahr 2004, in welchen
eine neoadjuvante Therapie die Dukesstadien B und C favorisiert wird (S3Leitlinienkonferenz 2004):
Die Indikationen für eine neoadjuvante Therapievariante sind wie folgt:
-
Im UICC-Stadium II und III ist die neoadjuvante Radio- oder
Radiochemotherapie indiziert
-
Im Falle von cT3-4 cN0-2 ist ebenfalls eine neoadjuvante Radio- oder
Radiochemotherapie indiziert
-
Sondersituation bei cT1-2 mit fraglichem Lymphknotenbefall: hierbei ist
auch die primäre Operation – ggfs. mit adjuvanter Radiochemotherapie bei
positivem Nodalstatus – eine sinnvolle Behandlungsoption
-
T4-Tumoren sollten mit präoperativer Radiochemotherapie behandelt
werden
-
Bei uT3- oder uN+-Tumoren kann die praeoperative Therapie entweder
als Radiochemotherapie oder als Kurzzeitbestrahlung vorgenommen
werden
-
Bei Tumoren im unteren Rektumdrittel und intendiertem Sphinktererhalt
ist eine konventionell fraktionierte neoadjuvante Radiochemotherapie
indiziert
-
Die Operation erfolgt 4-6 Wochen nach der Radiochemotherapie
Somit wird bei Tumoren der Stadien Dukes II und III die adjuvante
Radiochemotherapie nur noch dann empfohlen, wenn keine neoadjuvante Radiooder Radiochemotherapie durchgeführt wurde.
Vor allem die von Sauer et al. (2004) und von Pahlman (1997) veröffentlichten
Daten, Pahlman (1997) konnte erstmalig eine verbessertes Gesamtüberleben
45
durch neoadjuvante Radiatio eruieren, hatten großen Einfluss auf die Änderung
der Therapieempfehlungen.
Sauer et al. (2004) verglichen die neoadjuvante Radiochemotherapie direkt mit
der adjuvanten Therapievariante. Besonders hervorzuheben an dieser Studie ist,
dass die TME in beiden Therapiearmen angewandt wurde, die Chemotherapie in
beiden Therapiearmen – basierend auf den Erkenntnissen von O´Connell (1994)
und Lee et al. (2002) – parallel zur Radiatio als 5-FU-120 h-Dauerinfusion sowie
frühzeitig im adjuvanten Setting appliziert wurde und auch die Radiatio in beiden
Therapiearmen identisch durchgeführt wurde. Die Abbildung 12 zeigt die beiden
Therapieschemata.
Abbildung 12: Therapieschemata der zweiarmigen Rektumkarzinomstudie (Protokoll CAO/ARO/AIO-94) zur adjuvanten und neoadjuvanten
Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms (UICC-Stadium IIII/III)
Bestrahlt wurde jeweils mit einer Gesamtreferenzdosis von 50,4 Gy mit Einzelreferenzdosen von 1,8-2,0Gy, das Zeitintervall zur Operation waren jeweils 6
Wochen.
46
Auch wenn sich im 5-Jahres-Follow-up kein Unterschied im Gesamtüberleben
(76% im neoadjuvanten Setting respektive 74% in adjuvanten Setting),
rezidivfreiem Überleben (68% vs. 65%) und der Rate an Fernmetastasen (36% vs.
38%) herausstellte, waren die Vorteile des neoadjuvanten Therapiearms überdeutlich: verbesserte lokale Kontrolle (Rate an Lokalrezidiven 6% versus 13%),
Downstaging (insgesamt 8% aller behandelten Patienten mit kompletter
Remission), eine deutlich erhöhte Rate an kontinenzerhaltenen Operationstechniken bei zunächst erwarteter abdomino-perinealer Rektumamputation (p =
0,004), höhere Compliance der Patienten sowie ein deutlich reduzierte Früh- und
Spättoxizität. Die Abbildungen 13 und 14 zeigen das Gesamtüberleben und die
lokale Tumorkontrolle.
Abbildung 13: Gesamtüberleben
47
Abbildung 14: Lokale Tumorkontrolle
Ähnliche Daten wurden in der NSABP 03-Studie vorgestellt. Hierbei wurde
ebenfalls die neoadjuvante Radiochemotherapie mit der adjuvantene Radiochemotherapie verglichen (Hyam et al. 1997).
Die Frage eines Downstaging und einer Erhöhung der Rate sphinktererhaltender
Operationen durch alleinige neoadjuvante Radiatio ist – wie oben diskutiert –
noch nicht abschließend beantwortet worden.
In der von Sauer et al. (2004), Bujko et al. (2002) und Bujko et al. (2004) beschriebenen Kombinationstherapie verbesserten sich die diesbezüglich gewonnenen Daten, jedoch blieb der Einfluss der Systemtherapie offen.
Bujko et al. (2004) konnten zeigen - verglichen wurde die neoadjuvante Radiatio
mit einer Dosierung von 25/5 Gy versus eine mit 5-FU kombinierte Radiatio mit
einer Dosierung von 50,4/1,8 Gy - dass die Kombinationstherapie zwar ein verbessertes Downstaging erreichen kann, jedoch die Rate sphinkterhaltender
48
Operationen verglichen zur alleinigen Radiatio nicht verbessert werden kann. Als
Nebeneffekt war aber eine deutlich erhöhte Rate an Grad III und IV-Toxizitäten
zu verzeichnen.
Wiltshire et al. (2006) konnten das Downstaging in Bezug auf die applizierte
Gesamtreferenzdosis setzen: die kombinierte präoperative Radiochemotherapie
mit einer Gesamtreferenzdosis von 40 Gy führte in 15% aller Patienten zu einer
kompletten Remission verglichen mit 33% bei 50 Gy Gesamtreferenzdosis. Keine
Signifikanz, jedoch ein deutlicher Trend, ließ sich für die Rate sphinktererhaltender Operationen eruieren. Das rezidivfreie Überleben (62% vs. 84%) als auch
das Gesamtüberleben (72% vs. 94%) ließ sich durch die höhere Gesamtreferenzdosis deutlich verbessertern. Die Nebenwirkungsrate war in allen Therapiearmen
(40 Gy vs. 50Gy) ähnlich (Wiltshire et al. 2006).
Ob das Dowwnstaging inklusive einer kompletten pathologischen Remission
prognostischer Faktor ist, ist bisher noch nicht abschließend beantwortet worden
Während Pucciarelli et al. (2004) keine Singnifikanz eruierten, konnte Vecchio et
al. (2005) dies zumindest in der univarianten Analyse bestätigen.
Die Ergebnisse von Sauer et al. (2004) zum Sphinktererhalt decken sich im
wesentlichen mit denen anderer Studien. Hier konnte bei präoperativer Einschätzung extirpaitonspflichtiger Fälle in 44%-85% der Patienten nach neoadjuvanter Therapie ein kontinenzerhaltendes Operationsverfahren gewählt werden.
Der Einfluss einer zusätzlichen Chemotherapie war ebenfalls signifikant (Grann
et al. 1997, Hyam et al. 1997, Maghfoor et al. 1997, Wagman et al. 1998,
Valentini et al. 1998, Francois et al. 1999).
Die von Sauer et al. (2004) ermittelten Komplikationsraten, welche im neoadjuvanten Setting etwas geringer ausfielen als im adjuvanten Therapiearm, zeigt
die Tabelle 16.
49
Art der Toxizität
Präoperative Radiochemotherapie (n=399)
Postoperative Radiochemotherapie (n=237)
p-Wert
Akute NW
Diarrhoe
Hämatologische
Effekte
Haut
Andere 3-4-gradige
Effekte
12
6
18
8
0,04
0,27
11
27
15
40
0,09
0,001
9
4
2
14
15
12
4
24
0,07
0,003
0,21
0,01
Spätfolgen
Magen-Darm
Anastomose
Blase
Andere 3-4-gradige
Effekte
Tabelle 16: Toxische Effekte nach Radiochemotherapie
Neben diesen auf 5-FU basierenden, neoadjuvanten Therapieoptionen werden
aktuell verschiedene, bisher nur spärlich untersuchte Chemotherapeutika wie
Capecitabine, Irinotecan und Oxaliplatin untersucht.
Rödel et al. (2003) untersuchten in Phase I und Phase II Studien die Wirksamkeit
sowie die Verträglichkeit von 60 mg/m² Oxaliplatin in Kombination einer Radiatio von 50,4 Gy Gesamtreferenzdosis. Im Anschluss wurde die Operation durchgeführt. Bei insgesamt überschaubaren Nebenwirkungen (keine Grad IV- Nebenwirkungen, jedoch Anastomoseninsuffizienzen in 6% und Wundheilungsstörungen in 16% der Fälle) konnte bei T4-Tumoren in 85% eine R0-Resektion
durchgeführt werden, ein Downstaging gelang in über 50%, bei 19% konnte sogar
eine pathologisch gesicherte Komplettremission nachgewiesen werden. Auch die
Rate an sphinktererhaltenden Operationen ließ sich deutlich steigern (< 2 cm von
der Linea dentata bei 36% der Patienten möglich).
Klautke et al. (2005) konnten durch die Kombination von 5-FU und Irinotecan die
Rate von pathologischen Komplettremissionen von durchschnittlich 8-10% durch
alleinige Gabe von 5-FU auf 22% mit der Polychemotherapie erhöhen. Ein Downstaging konnte in 50% erreicht werden. Die Lokalrezidirate, das rezidivfreie
Überleben sowie das Gesamtüberleben entsprechen den von Sauer et al. (2004)
vorgestellten Daten, die Grad III und Grad IV Nebenwirkungen im Darmbereich
50
stiegen jedoch auf 12 % bei Sauer et al. (2004) auf 39% an (Klautke et al. 2005).
Hofheinz et al. (2005) geben ähnlich gute Ansprechraten für die Kombinationstherapie von Irninotecan und Capecitabine an - genauere Analysen stehen bei nur
sehr kleinem Patientenkollektiv jedoch aus.
Inwieweit und ggfs. wann diese bisher nur in Studien untersuchten Chemotherapeutika wie Oxaliplatin Einzug in die Therapiestandards erhalten, bleibt
abzuwarten. Weitere Studien werden in Zukunft darüber Auskunft geben.
51
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Publikationen
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Ergebnisse der Strahlentherapie des rezidivierten Rektumkarzinoms. Vortrag
anläßlich DEGRO, Hamburg 8.11.09.2001. Strahlenther. Oncol. 177
(Sondernummer 1), 40
Niewald, M., Hielscher, R., Wisser, L., Ecker, K. W., Rübe, C. (2002): Results of
radiotherapy for recurrent rectal cancer following surgery +/- chemotherapy for
the primary tumour. Vortrag anläßlich UKRC 2002, 09.-11.06.2002, Birmingham
UK; Proceedings of UKRC, 50
63
Danksagung
Mein herzlicher Dank gebührt Herrn Privatdozent Dr. med. Markus Niewald für
die freundliche Überlassung des Themas und für seine außergewöhnlich herzliche
und zeitaufwendige Betreuung.
Desweiteren möchte ich mich bei Frau Dr. med. Margit Deinzer bedanken, welche mir der Datenverarbeitung behilflich war.
Einen nicht zu unterschätzenden Anteil an der guten Betreuung hatten die Mitarbeiter der Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie. Hier möchte ich
stellvertretend und vor allem Frau Hirtz und Frau Robinson bedanken.
Ebenfalls herzlich danken möchte ich meiner Familie, welche mir verschiedenartig hilfreich zur Seite stand.
64
Lebenslauf
Name:
Vorname:
Geburtstag:
Geburtsort:
Familienstand:
Staatsangehörigkeit:
Konfession:
Hielscher
Roland
06.05.1974
Marburg
verheiratet, drei Kinder
deutsch
evangelisch
Schulbildung:
1981 - 1985 Grundschule Konrad-Witz, Rottweil
1985 - 1994 Leibniz-Gymnasium, Rottweil
17.06.1994
Abitur
Berufsausbildung:
10.1994 - 03.2000
04.2000 - 05.2001
05.2001
Studium der Humanmedizin an der Universität des Saarlandes, Homburg
Fortsetzung des Humanmedizinstudiums an der JohannesGutenberg-Universität Mainz
3. Staatsexamen
Beruflicher Werdegang:
06.2001 - 12.2002 Tätigkeit als Arzt im Praktikum in der Frauenklinik des
Westpfalz-Klinikums in Kaiserslautern
seit 01.2003
Tätigkeit als Assistenzarzt in Facharztweiterbildung in der
Frauenklinik des Klinikums Schwäbisch Gmünd
03.2007
Facharztprüfung für Gynäkologie und Geburtshilfe