1 anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 500
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 500 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 4,15 µg Epoetin
beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion.
1 Ampulle enthält 0,5 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen oder
intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/L], kein Eisenmangel)
behandelt werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind,
sofern der größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 500 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 500 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
2
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhφhung des Hδmatokritwertes auf 30-35 %, wobei der wφchentliche
Hδmatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 % sollte nicht όberschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 500 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in
monatlichen Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
500 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 500 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 500 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 500 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
3
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 500 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt
werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 500 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 500 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen
werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 %
der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 500 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 500 nach der
Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 500 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
4
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 500 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 500 nicht
angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 500 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 500 vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 500 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 500 sollte bei Prädialyse-Patienten mit Nephrosklerose
individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der Niereninsuffizienz bei
diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
5
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 500 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 500 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein kausaler
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit NeoRecormon 500 in Betracht
gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 500 im Rahmen der Eigenblutspende müssen die
offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 500 mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 500 nicht beeinträchtigt.
6
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 500 ist eine Erhöhung des
Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 500 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine Blutdruckkontrolle
auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung empfohlen. Vereinzelt
können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem Blutdruck
Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B. Kopfschmerzen,
Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen, Gangstörungen
etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die intensivmedizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 500 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten 8
Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 500 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
7
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 500 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 500 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 500 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
8
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
9
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 500 ist 3 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon 500 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 10 Ampullen mit Lösungsmittel
6.6
Hinweise für die Handhabung
Subcutane oder intravenöse Injektion nach Auflösen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen
10
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/001-003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
11
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 1000
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 1000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 8,3 µg Epoetin
beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion.
1 Ampulle enthält 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen oder
intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/L], kein Eisenmangel)
behandelt werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind,
sofern der größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 1000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 1000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
12
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhφhung des Hδmatokritwertes auf 30-35 %, wobei der wφchentliche
Hδmatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 % sollte nicht όberschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 1000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in
monatlichen Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
1000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 1000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 1000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 1000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
13
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 1000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt
werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 1000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 1000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen
werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 %
der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 1000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 1000 nach der
Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 1000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
14
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 1000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 1000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 1000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 1000 vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 1000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 1000 sollte bei Prädialyse-Patienten mit Nephrosklerose
individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der Niereninsuffizienz bei
diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
15
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 1000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 1000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein kausaler
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit NeoRecormon 1000 in Betracht
gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 1000 im Rahmen der Eigenblutspende müssen die
offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 1000 mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 1000 nicht beeinträchtigt.
16
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 1000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 1000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 1000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten 8
Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 1000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
17
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 1000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 1000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 1000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
18
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
19
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 1000 ist 3 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon 1000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 10 Ampullen mit Lösungsmittel
6.6
Hinweise für die Handhabung
Subcutane oder intravenöse Injektion nach Auflösen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen
20
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/004-006
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
21
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 2000
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 2000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 16,6 µg Epoetin
beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion.
1 Ampulle enthält 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen oder
intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/L], kein Eisenmangel)
behandelt werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind,
sofern der größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 2000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 2000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
22
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhφhung des Hδmatokritwertes auf 30-35 %, wobei der wφchentliche
Hδmatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 % sollte nicht όberschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 2000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in
monatlichen Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
2000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 2000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 2000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 2000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
23
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 2000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt
werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 2000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 2000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen
werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 %
der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 2000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 2000 nach der
Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 2000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
24
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 2000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 2000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 2000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 2000 vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 2000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 2000 sollte bei Prädialyse-Patienten mit Nephrosklerose
individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der Niereninsuffizienz bei
diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
25
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 2000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 2000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein kausaler
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit NeoRecormon 2000 in Betracht
gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 2000 im Rahmen der Eigenblutspende müssen die
offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 2000 mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 2000 nicht beeinträchtigt.
26
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 2000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 2000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 2000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten 8
Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 2000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
27
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 2000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 2000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 2000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
28
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
29
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 2000 ist 3 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon 2000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 10 Ampullen mit Lösungsmittel
6.6
Hinweise für die Handhabung
Subcutane oder intravenöse Injektion nach Auflösen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen
30
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/007-009
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
31
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 5000
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 5000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 41,5 µg Epoetin
beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion.
1 Ampulle enthält 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen oder
intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/L], kein Eisenmangel)
behandelt werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind,
sofern der größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 5000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 5000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
32
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhφhung des Hδmatokritwertes auf 30-35 %, wobei der wφchentliche
Hδmatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 % sollte nicht όberschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 5000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in
monatlichen Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
5000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 5000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 5000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 5000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
33
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 5000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt
werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 5000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 5000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen
werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 %
der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 5000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 5000 nach der
Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 5000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
34
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 5000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 5000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 5000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 5000 vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 5000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 5000 sollte bei Prädialyse-Patienten mit Nephrosklerose
individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der Niereninsuffizienz bei
diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
35
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 5000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 5000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein kausaler
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit NeoRecormon 5000 in Betracht
gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 5000 im Rahmen der Eigenblutspende müssen die
offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 5000 mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 5000 nicht beeinträchtigt.
36
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 5000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 5000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 5000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten 8
Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 5000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
37
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 5000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 5000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 5000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
38
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
39
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 5000 ist 3 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon 5000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
6.6
Hinweise für die Handhabung
Subcutane oder intravenöse Injektion nach Auflösen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen
40
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/010-011
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
41
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 10 000
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 10 000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 83 µg Epoetin
beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion.
1 Ampulle enthält 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen oder
intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/L], kein Eisenmangel)
behandelt werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind,
sofern der größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 10 000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
42
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhφhung des Hδmatokritwertes auf 30-35 %, wobei der wφchentliche
Hδmatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 % sollte nicht όberschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 10 000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in
monatlichen Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
10 000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 10 000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 10 000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 10 000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
43
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 10 000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 10 000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen
werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 %
der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 10 000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 10 000 nach der
Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
44
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 10 000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 10 000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 10 000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 10 000 vermindert
wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 10 000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge
der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 10 000 sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
45
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 10 000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 10 000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein kausaler
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit NeoRecormon 10 000 in
Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 10 000 im Rahmen der Eigenblutspende müssen die
offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 10 000 mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 10 000 nicht beeinträchtigt.
46
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 10 000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 10 000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 10 000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten 8
Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 10 000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
47
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 10 000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 10 000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 10 000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
48
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
49
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 10 000 ist 3 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon 10 000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
6.6
Hinweise für die Handhabung
Subcutane oder intravenöse Injektion nach Auflösen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen
50
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/012-013
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
51
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 50 000 Multidose
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 50 000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 415 µg Epoetin
beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion.
1 Ampulle enthält 10 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und
Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel).
1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 5000 IE Epoetin beta.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen oder
intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/L], kein Eisenmangel)
behandelt werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind,
sofern der größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose sollte von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Dieses Multidose-Präparat kann bei mehreren Patienten eingesetzt werden. Um das Risiko
einer Infektionsübertragung zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen
eingehalten und bei jeder Entnahme sterile Einmalspritzen bzw. -nadeln verwendet werden.
Bitte achten Sie darauf, daß immer nur eine NeoRecormon 50 000 Multidose Flasche
(aufgelöst) in Gebrauch ist.
NeoRecormon 50 000 Multidose liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung vor. Dieses wird mit Hilfe des Auflöse- und Entnahmesystems mit
52
dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittel-Ampulle gelöst (Angaben zur Handhabung siehe
Abschnitt 6.6). Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat haltbar. Vor jeder Entnahme sollte
der Gummiverschluß des Entnahmesystems vorzugsweise mit Alkohol desinfiziert werden,
um einer Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der Nadeln vorzubeugen.
Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in
monatlichen Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
50 000 Multidose Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte
vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 50 000 Multidose ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
53
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 50 000 Multidose Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie
unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 50 000 Multidose wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 50 000
Multidose nach der Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
54
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 50 000 Multidose darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem Metaboliten von
Benzylalkohol, nicht eingesetzt werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 50 000
Multidose nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 50 000 Multidose sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei
Thrombozytose sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 50 000
Multidose vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 50 000 Multidose kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz
abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 50 000 Multidose sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
55
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon 50 000 Multidose in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie
korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 50 000 Multidose im Rahmen der Eigenblutspende
müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
NeoRecormon 50 000 Multidose enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es liegen
Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 50 000 Multidose mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 50 000 Multidose nicht beeinträchtigt.
56
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 50 000 Multidose in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 50 000 Multidose kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
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- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 50 000 Multidose behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 50 000 Multidose ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
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PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
58
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
59
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
Sicherheit der Konservierungsmittel
Subchronische und chronische Toxititätsstudien zeigten, daß die verwendeten
Konservierungsmittel über einen weiten Dosisbereich toxikologisch unbedenklich sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
Konservierungsmittel: Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen und um die
Konservierung über den gesamten Verwendungszeitraum sicherzustellen, sind folgende
Hinweise zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 50 000 Multidose ist 3 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 50 000 Multidose bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Lyophilisat und konserviertes Lösungsmittel
Die Lagerung von NeoRecormon 50 000 Multidose muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Gebrauchsfertige Lösung
60
Die gebrauchsfertige Lösung nicht länger außerhalb des Kühlschranks stehen lassen als dies
für die Vorbereitung der Injektion notwendig ist.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit konserviertem Lösungsmittel,
1 Auflöse- und Entnahmesystem, 1 Kanüle 21 G 2, 1 Einmalspritze (10 ml)
6.6
Hinweise für die Handhabung
Dies ist ein Multidose-Präparat, aus dem mehrere Einzeldosen über einen Zeitraum von
einem Monat nach Auflösen entnommen werden können. Um das Risiko einer Kontamination
des Inhalts zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen eingehalten (d.h. bei jeder
Entnahme sind sterile Einmalspritzen und -nadeln zu verwenden) und die nachfolgenden
Hinweise zur Handhabung streng befolgt werden. Vor jeder Entnahme ist der
Gummiverschluss des Entnahmesystems mit Alkohol zu desinfizieren, um eine
Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der Nadeln zu verhindern.
Herstellung der NeoRecormon Multidose Lösung
Nehmen Sie die Injektionsflasche mit der Trockensubstanz aus der Packung. Schreiben Sie
das Auflöse- und das Verfalldatum auf das Etikett (Verfalldatum 1 Monat nach Auflösen).
Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Injektionsflasche. Desinfizieren Sie den
Gummistopfen mit Alkohol. Nehmen Sie das Auflöse- und Entnahmesystem (das einen
sterilen Luftaustausch ermöglicht) aus dem Blister und entfernen Sie die Schutzkappe vom
Einstechdorn. Setzen Sie das System auf die Injektionsflasche, der Schnappverschluss muß
einrasten. Setzen Sie die grüne Nadel auf die in der Packung enthaltene Spritze und entfernen
Sie die Nadelschutzkappe. Halten Sie die OPC (One-point-cut) Ampulle mit dem blauen
Punkt nach oben. Schütteln oder Klopfen Sie an die Ampulle, damit jegliche Flüssigkeit aus
dem Ampullenspieß nach unten fließt. Brechen Sie den Ampullenspieß nach hinten ab.
Ziehen Sie die gesamte Flüssigkeit in die Spritze auf. Desinfizieren Sie den Gummiverschluß
des Systems mit Alkohol. Stechen Sie die Nadel durch den Verschluß etwa 1 cm tief ein und
injizieren Sie langsam das Lösungsmittel in die Injektionsflasche. Entfernen Sie die Spritze
(mit der Nadel) aus dem System. Schwenken Sie die Injektionsflasche leicht hin und her, bis
sich das Pulver gelöst hat. Nicht schütteln. Achten Sie darauf, daß die Lösung klar, farblos
und praktisch frei von Partikeln ist. Setzen Sie die Schutzkappe oben auf das System. Vor
und nach dem Auflösen muß NeoRecormon Multidose bei +2 - +8° C (Kühlschrank)
aufbewahrt werden.
Vorbereitung der einzelnen Injektion
Desinfizieren Sie den Gummiverschluß des Systems mit Alkohol vor jeder Entnahme. Setzen
Sie eine 26 G Nadel auf eine geeignete Einmalspritze (max. 1 ml). Entfernen Sie die
Nadelschutzkappe und stechen Sie die Nadel durch den Gummiverschluß des Systems.
Ziehen Sie NeoRecormon-Lösung in die Spritze auf, entlüften Sie die Spritze in die
Injektionsflasche und stellen Sie die Menge der NeoRecormon Lösung in der Spritze so ein,
daß Sie der verordneten Dosis entspricht. Entfernen Sie die Spritze (mit der Nadel) aus dem
System. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue (die neue Nadel sollte die gleiche Größe
haben, die sie üblicherweise zur Injektion benutzen). Entfernen Sie die Nadelschutzkappe
und entfernen Sie sorgfältig die Luft aus der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht nach
oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken, bis etwas Flüssigkeit aus der
Nadelspitze austritt.
61
Zur subcutanen Injektion reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem
Alkoholtupfer. Bilden Sie mit Hilfe von Zeigefinger und Daumen eine Hautfalte. Halten Sie
die Spritze in der Nähe der Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte.
Injizieren Sie die NeoRecormon Lösung, ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie
einen trockenen sterilen Tupfer auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHEr UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/019
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
62
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 100 000 Multidose
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 100 000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 830 µg
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion.
1 Ampulle enthält 5 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und
Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel).
1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 20 000 IE Epoetin beta.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen oder
intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/L], kein Eisenmangel)
behandelt werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind,
sofern der größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose sollte von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Dieses Multidose-Präparat kann bei mehreren Patienten eingesetzt werden. Um das Risiko
einer Infektionsübertragung zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen
eingehalten und bei jeder Entnahme sterile Einmalspritzen bzw. -nadeln verwendet werden.
Bitte achten Sie darauf, daß immer nur eine NeoRecormon 100 000 Multidose Flasche
(aufgelöst) in Gebrauch ist.
NeoRecormon 100 000 Multidose liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung vor. Dieses wird mit Hilfe des Auflöse- und Entnahmesystems mit
dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittel-Ampulle gelöst (Angaben zur Handhabung siehe
Abschnitt 6.6). Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat haltbar. Vor jeder Entnahme sollte
63
der Gummiverschluß des Entnahmesystems vorzugsweise mit Alkohol desinfiziert werden,
um einer Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der Nadeln vorzubeugen.
Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose unterteilt sich in zwei
Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in
monatlichen Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
100 000 Multidose Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte
vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 100 000 Multidose ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
64
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 100 000 Multidose Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie
unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 100 000 Multidose wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 100 000
Multidose nach der Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
65
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 100 000 Multidose darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem Metaboliten von
Benzylalkohol, nicht eingesetzt werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 100 000
Multidose nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 100 000 Multidose sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei
Thrombozytose sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 100 000
Multidose vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 100 000 Multidose kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz
abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 100 000 Multidose sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
66
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose über erhöhte Kaliumspiegel berichtet,
ohne daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon 100 000 Multidose in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie
korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 100 000 Multidose im Rahmen der Eigenblutspende
müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
NeoRecormon 100 000 Multidose enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es liegen
Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 100 000 Multidose mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 100 000 Multidose nicht beeinträchtigt.
67
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose ist
eine Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 100 000 Multidose in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 100 000 Multidose kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
68
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose
abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 100 000 Multidose behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 100 000 Multidose ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
69
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
70
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
Sicherheit der Konservierungsmittel
Subchronische und chronische Toxititätsstudien zeigten, daß die verwendeten
Konservierungsmittel über einen weiten Dosisbereich toxikologisch unbedenklich sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
Konservierungsmittel: Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen und um die
Konservierung über den gesamten Verwendungszeitraum sicherzustellen, sind folgende
Hinweise zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 100 000 Multidose ist 3 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 100 000 Multidose bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Lyophilisat und konserviertes Lösungsmittel
Die Lagerung von NeoRecormon 100 000 Multidose muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Gebrauchsfertige Lösung
Die gebrauchsfertige Lösung nicht länger außerhalb des Kühlschranks stehen lassen als dies
für die Vorbereitung der Injektion notwendig ist.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit konserviertem Lösungsmittel,
1 Auflöse- und Entnahmesystem, 1 Kanüle 21 G 2, 1 Einmalspritze (5 ml)
71
6.6
Hinweise für die Handhabung
Dies ist ein Multidose-Präparat, aus dem mehrere Einzeldosen über einen Zeitraum von
einem Monat nach Auflösen entnommen werden können. Um das Risiko einer Kontamination
des Inhalts zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen eingehalten (d.h. bei jeder
Entnahme sind sterile Einmalspritzen und -nadeln zu verwenden) und die nachfolgenden
Hinweise zur Handhabung streng befolgt werden. Vor jeder Entnahme ist der
Gummiverschluss des Entnahmesystems mit Alkohol zu desinfizieren, um eine
Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der Nadeln zu verhindern.
Herstellung der NeoRecormon Multidose Lösung
Nehmen Sie die Injektionsflasche mit der Trockensubstanz aus der Packung. Schreiben Sie
das Auflöse- und das Verfalldatum auf das Etikett (Verfalldatum 1 Monat nach Auflösen).
Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Injektionsflasche. Desinfizieren Sie den
Gummistopfen mit Alkohol. Nehmen Sie das Auflöse- und Entnahmesystem (das einen
sterilen Luftaustausch ermöglicht) aus dem Blister und entfernen Sie die Schutzkappe vom
Einstechdorn. Setzen Sie das System auf die Injektionsflasche, der Schnappverschluss muß
einrasten. Setzen Sie die grüne Nadel auf die in der Packung enthaltene Spritze und entfernen
Sie die Nadelschutzkappe. Halten Sie die OPC (One-point-cut) Ampulle mit dem blauen
Punkt nach oben. Schütteln oder Klopfen Sie an die Ampulle, damit jegliche Flüssigkeit aus
dem Ampullenspieß nach unten fließt. Brechen Sie den Ampullenspieß nach hinten ab.
Ziehen Sie die gesamte Flüssigkeit in die Spritze auf. Desinfizieren Sie den Gummiverschluß
des Systems mit Alkohol. Stechen Sie die Nadel durch den Verschluß etwa 1 cm tief ein und
injizieren Sie langsam das Lösungsmittel in die Injektionsflasche. Entfernen Sie die Spritze
(mit der Nadel) aus dem System. Schwenken Sie die Injektionsflasche leicht hin und her, bis
sich das Pulver gelöst hat. Nicht schütteln. Achten Sie darauf, daß die Lösung klar, farblos
und praktisch frei von Partikeln ist. Setzen Sie die Schutzkappe oben auf das System. Vor
und nach dem Auflösen muß NeoRecormon Multidose bei +2 - +8° C (Kühlschrank)
aufbewahrt werden.
Vorbereitung der einzelnen Injektion
Desinfizieren Sie den Gummiverschluß des Systems mit Alkohol vor jeder Entnahme. Setzen
Sie eine 26 G Nadel auf eine geeignete Einmalspritze (max. 1 ml). Entfernen Sie die
Nadelschutzkappe und stechen Sie die Nadel durch den Gummiverschluß des Systems.
Ziehen Sie NeoRecormon-Lösung in die Spritze auf, entlüften Sie die Spritze in die
Injektionsflasche und stellen Sie die Menge der NeoRecormon Lösung in der Spritze so ein,
daß Sie der verordneten Dosis entspricht. Entfernen Sie die Spritze (mit der Nadel) aus dem
System. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue (die neue Nadel sollte die gleiche Größe
haben, die sie üblicherweise zur Injektion benutzen). Entfernen Sie die Nadelschutzkappe
und entfernen Sie sorgfältig die Luft aus der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht nach
oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken, bis etwas Flüssigkeit aus der
Nadelspitze austritt.
Zur subcutanen Injektion reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem
Alkoholtupfer. Bilden Sie mit Hilfe von Zeigefinger und Daumen eine Hautfalte. Halten Sie
die Spritze in der Nähe der Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte.
Injizieren Sie die NeoRecormon Lösung, ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie
einen trockenen sterilen Tupfer auf die Einstichstelle.
72
7.
PHARMAZEUTISCHEr UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/020
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
73
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Patrone enthält 10 000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 83 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion und 1 ml Lösungsmittel
(Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und Benzalkoniumchlorid als
Konservierungsmittel).
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen
Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven
bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sollte von Ärzten eingeleitet
werden, die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist eine Zweikammerpatrone mit Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung und konserviertem Lösungsmittel. Die Herstellung der
gebrauchsfertigen Lösung erfolgt durch Einlegen der Patrone in den Reco-Pen. Zuvor muß
eine Nadel auf den Reco-Pen aufgesetzt werden. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat
haltbar.
Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
74
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan appliziert.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen unterteilt sich in zwei
Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
Die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
10 000 für Reco-Pen Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem
sollte vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie
unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
75
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 10 000
für Reco-Pen nach der Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
76
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Eine
maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem
Metaboliten von Benzylalkohol nicht eingesetzt werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 10 000
für Reco-Pen nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei
Thrombozytose sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 10 000 für
Reco-Pen vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz
abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für RecoPen regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen über erhöhte Kaliumspiegel berichtet,
ohne daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie
korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen im Rahmen der Eigenblutspende
müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,.83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
77
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es
liegen Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen nicht beeinträchtigt.
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist
eine Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird
eine Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
78
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen kann es
zu einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen
abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an der Injektionsstelle
kommen. In Einzelfδllen wurde όber άberempfindlichkeitsreaktionen berichtet. In kontrollierten klinischen
Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein vermehrtes Auftreten von άberempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist sehr groß. Auch bei
sehr hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
79
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
80
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
Sicherheit der Konservierungsmittel
Subchronische und chronische Toxititätsstudien zeigten, daß die verwendeten
Konservierungsmittel über einen weiten Dosisbereich toxikologisch unbedenklich sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
Konservierungsmittel: Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid.
6.2
Inkompatibilitäten
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen Patronen sollten nur mit dem Reco-Pen angewendet
werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist 2 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
81
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Patrone
Die Lagerung von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Patrone nach dem Einlegen in den Reco-Pen
Die Kühlkette darf nur für die Anwendung des Präparates unterbrochen werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 oder 3 Zweikammerpatronen
6.6
Hinweise für die Handhabung
Bitte beachten Sie die Hinweise zur Handhabung, die dem Reco-Pen beiliegen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/021-022
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
82
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Patrone enthält 20 000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 166 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin) als Pulver zur Injektion und 1 ml Lösungsmittel
(Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und Benzalkoniumchlorid als
Konservierungsmittel).
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subcutanen
Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven
bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sollte von Ärzten eingeleitet
werden, die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist eine Zweikammerpatrone mit Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung und konserviertem Lösungsmittel. Die Herstellung der
gebrauchsfertigen Lösung erfolgt durch Einlegen der Patrone in den Reco-Pen. Zuvor muß
eine Nadel auf den Reco-Pen aufgesetzt werden. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat
haltbar.
Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan appliziert.
83
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die Anstiegsgeschwindigkeit und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen unterteilt sich in zwei
Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
Die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
20 000 für Reco-Pen Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem
sollte vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
84
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie
unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 20 000
für Reco-Pen nach der Blutabnahme zu applizieren. Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
85
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Eine
maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem
Metaboliten von Benzylalkohol nicht eingesetzt werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 20 000
für Reco-Pen nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei
Thrombozytose sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 20 000 für
Reco-Pen vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz
abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
86
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für RecoPen regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen über erhöhte Kaliumspiegel berichtet,
ohne daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie
korrigiert ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen im Rahmen der Eigenblutspende
müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,.83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es
liegen Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen nicht beeinträchtigt.
87
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist
eine Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird
eine Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen kann es
zu einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
88
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen
abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an der Injektionsstelle
kommen. In Einzelfδllen wurde όber άberempfindlichkeitsreaktionen berichtet. In kontrollierten klinischen
Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein vermehrtes Auftreten von άberempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist sehr groß. Auch bei
sehr hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
89
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
90
Sicherheit der Konservierungsmittel
Subchronische und chronische Toxititätsstudien zeigten, daß die verwendeten
Konservierungsmittel über einen weiten Dosisbereich toxikologisch unbedenklich sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin.
Konservierungsmittel: Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid.
6.2
Inkompatibilitäten
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen Patronen sollten nur mit dem Reco-Pen angewendet
werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist 2 Jahre haltbar.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Patrone
Die Lagerung von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Patrone nach dem Einlegen in den Reco-Pen
Die Kühlkette darf nur für die Anwendung des Präparates unterbrochen werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1 oder 3 Zweikammerpatronen
6.6
Hinweise für die Handhabung
Bitte beachten Sie die Hinweise zur Handhabung, die dem Reco-Pen beiliegen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
91
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/031/023-024
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 16. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
92
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 500 IE Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze enthält 500 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 4,15 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin).
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung. Zur subcutanen oder intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
93
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der wöchentliche Anstieg und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine LangzeitTherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
94
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen werden
bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der
zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
2.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
95
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
96
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert
ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Eigenblutspende müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon in Fertigspritze nicht beeinträchtigt.
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
97
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
98
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
99
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
100
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon in Fertigspritze ist 2 Jahre haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Packung enthält:
1 oder 6 Fertigspritzen mit Injektionslösung und 1 oder 6 Kanülen 30G1/2.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Waschen Sie Ihre Hände!
1.
Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe von
der Fertigspritze.
101
2.
Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben danach
soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der Spritze verbleibt.
4.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie
mit Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen trockenen
sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
nummer(n) im ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/97/031/025-026
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 2. April 1998
10.
STAND DER INFORMATION
102
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 1000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze enthält 1000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 8,3 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin).
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung. Zur subcutanen oder intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
103
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der wöchentliche Anstieg und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine LangzeitTherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
104
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen werden
bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der
zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
2.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
105
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
106
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert
ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Eigenblutspende müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon in Fertigspritze nicht beeinträchtigt.
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
107
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
108
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
109
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
110
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon in Fertigspritze ist 2 Jahre haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Packung enthält:
1 oder 6 Fertigspritzen mit Injektionslösung und 1 oder 6 Kanülen 27G1/2.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Waschen Sie Ihre Hände!
1.
Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe von
der Fertigspritze.
111
2.
Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben danach
soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der Spritze verbleibt.
4.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie
mit Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen trockenen
sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
nummer(n) im ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/97/031/027-28
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 2. April 1998
10.
STAND DER INFORMATION
112
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 2000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze enthält 2000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 16,6 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin).
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung. Zur subcutanen oder intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
113
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der wöchentliche Anstieg und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine LangzeitTherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
114
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen werden
bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der
zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
2.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
115
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
116
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert
ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Eigenblutspende müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon in Fertigspritze nicht beeinträchtigt.
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
117
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
118
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
119
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
120
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon in Fertigspritze ist 2 Jahre haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Packung enthält:
1 oder 6 Fertigspritzen mit Injektionslösung und 1 oder 6 Kanülen 27G1/2.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Waschen Sie Ihre Hände!
1.
Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe von
der Fertigspritze.
121
2.
Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben danach
soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der Spritze verbleibt.
4.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie
mit Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen trockenen
sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
nummer(n) im ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/97/031/029-030
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 2. April 1998
10.
STAND DER INFORMATION
122
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 3000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze enthält 3000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 24,9 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin).
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung. Zur subcutanen oder intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
123
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der wöchentliche Anstieg und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine LangzeitTherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
124
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen werden
bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der
zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
2.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
125
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
126
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert
ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Eigenblutspende müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon in Fertigspritze nicht beeinträchtigt.
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
127
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
128
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
129
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
130
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon in Fertigspritze ist 2 Jahre haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Packung enthält:
1 oder 6 Fertigspritzen mit Injektionslösung und 1 oder 6 Kanülen 27G1/2.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Waschen Sie Ihre Hände!
1.
Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe von
der Fertigspritze.
131
2.
Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben danach
soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der Spritze verbleibt.
4.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie
mit Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen trockenen
sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
nummer(n) im ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/97/031/031-032
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 2. April 1998
10.
STAND DER INFORMATION
132
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 5000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze enthält 5000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 41,5 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin).
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung. Zur subcutanen oder intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
133
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der wöchentliche Anstieg und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine LangzeitTherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
134
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen werden
bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der
zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
2.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
135
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
136
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert
ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Eigenblutspende müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon in Fertigspritze nicht beeinträchtigt.
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
137
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
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- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
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PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
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Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
140
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon in Fertigspritze ist 2 Jahre haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Packung enthält:
1 oder 6 Fertigspritzen mit Injektionslösung und 1 oder 6 Kanülen 27G1/2.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Waschen Sie Ihre Hände!
1.
Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe von
der Fertigspritze.
141
2.
Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben danach
soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der Spritze verbleibt.
4.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie
mit Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen trockenen
sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
nummer(n) im ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/97/031/033-034
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 2. April 1998
10.
STAND DER INFORMATION
142
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 10 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze enthält 10 000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 83 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin).
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung. Zur subcutanen oder intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
143
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der wöchentliche Anstieg und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine LangzeitTherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
144
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen werden
bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der
zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
2.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
145
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
146
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert
ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Eigenblutspende müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon in Fertigspritze nicht beeinträchtigt.
147
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
148
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
149
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
150
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon in Fertigspritze ist 2 Jahre haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Packung enthält:
1 oder 6 Fertigspritzen mit Injektionslösung und 1 oder 6 Kanülen 27G1/2.
151
6.6
Hinweise für die Handhabung
Waschen Sie Ihre Hände!
1.
Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe von
der Fertigspritze.
2.
Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben danach
soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der Spritze verbleibt.
4.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie
mit Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen trockenen
sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
nummer(n) im ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/97/031/035-036
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 2. April 1998
10.
STAND DER INFORMATION
152
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NeoRecormon 20 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze enthält 20 000 Internationale Einheiten (IE) entsprechend 166 µg Epoetin beta
(rekombinantes humanes Erythropoietin).
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung. Zur subcutanen oder intravenösen Anwendung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
153
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol% betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden.
Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, cerebrovaskulären
oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der wöchentliche Anstieg und der
Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell
gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale Hämatokritwert auch unter 30 %
liegen.
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine LangzeitTherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
154
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung bis zu 3 Wochen
weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die Therapie unterbrochen werden
bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der
zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand
des Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
2.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogram 180 ml roter Blutzellen entspricht.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
155
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
4.3
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei epileptiformen Erkrankungen, bei Thrombozytose
sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin B12-Mangel sollten
ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei Prädialyse-Patienten mit
Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der
Niereninsuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
156
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert
ist.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Eigenblutspende müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen
wird durch NeoRecormon in Fertigspritze nicht beeinträchtigt.
157
4.8
Nebenwirkungen
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose ist sehr selten. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten
8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe z.B
durch Gabe von Acetylsalicylsäure, wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
158
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Es kann zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusamenhang konnte jedoch
nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika; ATC Code: B03XA
Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit
Erythropoietin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das als mitoseanregender Faktor und
Differenzierungshormon die Bildung von Erythrozyten aus ihren determinierten
Vorläuferzellen stimuliert.
159
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin beta wurde nach intravenöser und subcutaner Gabe
an verschiedenen Tiermodellen in vivo (normale und urämische Ratten, polyzythämische
Mäuse, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-beta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten,
die Hb-Werte bzw. Retikulozytenzahlen ebenso an wie die 59Fe-Einbaurate.
In vitro (Maus-Milzzell-Kultur) wurde nach Inkubation mit Epoetin beta ein erhöhter 3HThymidin-Einbau in die erythroiden kernhaltigen Milzzellen festgestellt.
Mit Hilfe von Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, daß
Epoetin beta spezifisch die Erythropoese stimuliert und die Leukopoese nicht beeinflußt.
Zytotoxische Wirkungen von Epoetin beta auf die Knochenmarkszellen oder auf menschliche
Hautzellen konnten nicht festgestellt werden. Weder vorklinische noch klinische
Untersuchungen erbrachten Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorprogression durch
Epoetin beta.
Nach Einmalgabe von Epoetin beta konnte keine Beeinflussung des Verhaltens und der
Motorik von Mäusen sowie der Kreislauf- und Atemfunktion von Hunden beobachtet
werden.
Es gibt keine Hinweise für eine Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin beta
beim Menschen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Untersuchungen an gesunden Probanden und urämischen Patienten
zeigen, daß die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin beta zwischen 4 und 12
Stunden liegt, und daß der Verteilungsraum etwa dem Ein- bis Zweifachen des
Plasmavolumens entspricht. Analoge Ergebnisse wurden auch im Tierversuch bei urämischen
und normalen Ratten gefunden.
Nach subcutaner Gabe von Epoetin beta bei urämischen Patienten führte die verzögerte
Aufnahme aus dem Gewebe zu einem plateauartigen Verlauf der Serumkonzentration.
Maximale Konzentrationen wurden im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht. Die terminale
Halbwertszeit ist länger als nach intravenöser Gabe und beträgt durchschnittlich 13 bis 28
Stunden.
Die Bioverfügbarkeit von Epoetin beta nach subcutaner Gabe liegt zwischen 23 und 42 % im
Vergleich zur intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die einmalige intravenöse Gabe von 6000 IE/kg KG Epoetin beta führte beim Hund und in
den Dosen von 3, 30, 300, 3000 oder 30000 IE/kg KG bei der Ratte zu keinen nachweisbaren
toxischen Schädigungen.
Chronische Toxizität
In 3monatigen Toxizitätsstudien an Ratten mit täglichen Dosen bis zu 10000 IE/kg KG und
an Hunden mit täglichen Dosen bis zu 3000 IE/kg KG wurden nach intravenöser oder
subcutaner Gabe keine toxischen Schädigungen beobachtet, mit Ausnahme von fibrotischen
Veränderungen des Knochenmarks, die bei Hämatokritwerten von über 80 % auftraten. Eine
160
Folgestudie an Hunden hat gezeigt, daß diese myelofibrotischen Veränderungen nicht
auftraten, wenn der Hämatokritwert 60 % nicht übersteigt. Daher ist diesem Befund bei
therapeutischer Dosierung beim Menschen keine klinische Relevanz zuzumessen.
Kanzerogenität
Epoetin beta beeinflußt weder die Proliferation von nicht-hämatologischen normalen oder
malignen Zellinien in vitro noch die von transplantierbaren "Modelltumoren" in vivo.
Ergebnisse einer Karzinogenitäts-Studie mit homologem Erythropoietin bei Mäusen ergab
keine Hinweise auf ein proliferatives oder tumorigenes Potential.
Mutagenität
In der Mutagenitätsprüfung nach Ames, im Micronucleus-Test, im in vitro HGPRTPunktmutationstest sowie im Chromosomen-Aberrationstest an kultivierten menschlichen
Lymphozyten erwies sich Epoetin beta als nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxikologie
Studien an Ratten und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf embryotoxische,
fetotoxische oder teratogene Eigenschaften. Fertilitätsstörungen wurden nicht beobachtet. Die
peri-postnatale Toxizitätsstudie wies keine unerwünschten Wirkungen auf Schwangerschaft,
Laktation, Empfängnisbereitschaft und Nachkommenschaft auf.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
6.3
Dauer der Haltbarkeit
NeoRecormon in Fertigspritze ist 2 Jahre haltbar.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Packung enthält:
1 oder 6 Fertigspritzen mit Injektionslösung und 1 oder 6 Kanülen 27G1/2.
161
6.6
Hinweise für die Handhabung
Waschen Sie Ihre Hände!
1.
Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe von
der Fertigspritze.
2.
Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben danach
soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der Spritze verbleibt.
4.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie
mit Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen trockenen
sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Mannheim GmbH,
Sandhofer Straße 116; D 68305 Mannheim
8.
nummer(n) im ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/97/031/037-038
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Am 2. April 1998
10.
STAND DER INFORMATION
162
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
163
A. ETIKETTIERUNG
164
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 1000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
1 Fertigspritze und 1 Kanüle 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 1000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
165
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 1000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
6 Fertigspritzen und 6 Kanülen 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 1000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
166
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 2000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
1 Fertigspritze und 1 Kanüle 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 2000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
167
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 2000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
6 Fertigspritzen und 6 Kanülen 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 2000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
168
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 3000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
1 Fertigspritze und 1 Kanüle 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 3000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
169
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 3000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
6 Fertigspritzen und 6 Kanülen 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 3000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
170
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 5000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
1 Fertigspritze und 1 Kanüle 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 5000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
171
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 5000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
6 Fertigspritzen und 6 Kanülen 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 5000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,3 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
172
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 10 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
1 Fertigspritze und 1 Kanüle 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 10 000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
173
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 10 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
6 Fertigspritzen und 6 Kanülen 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 10 000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
174
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 20 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
1 Fertigspritze und 1 Kanüle 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 20 000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
175
176
Angaben auf der äußeren Umhüllung
NeoRecormon 20 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Injektionslösung
6 Fertigspritzen und 6 Kanülen 27G1/2
1 Fertigspritze enthält 20 000 IE Epoetin beta, Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20,
Natriummono- und dihydrogenphosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin,
Threonin, Glutaminsäure und Phenylalanin in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke.
Zur subcutanen oder intravenösen Injektion
Bei +2°C bis +8°C lagern
Verschreibungspflichtig
Zul.Nr.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Boehringer Mannheim GmbH, D-68305 Mannheim
Ch.-B.
Verw. bis:
177
B. PACKUNGSBEILAGE
178
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 500
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 500 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur
Injektion.
- Sonstige Bestandteile
Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
1 Lösungsmittelampulle enthält 0,5 ml Wasser für Injektionszwecke.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen oder intravenösen Injektion nach Auflösung mit dem beigefügten
Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
NeoRecormon 500 ist erhältlich in Packungen mit:
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 10 Ampullen mit Lösungsmittel
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 500 dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht
(Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/L], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven bei
Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 500 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
179
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 500 nicht
angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 500 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 500 vermindert
wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 500 sollte bei noch nicht dialysierten Patienten mit
Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 500 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 500 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 500 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein ursächlicher
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 500 Behandlung bis zur
Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 500 im Rahmen der Gewinnung von Eigenblut müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 500 mit anderen Mitteln.
180
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 500 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 500 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 500 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1 Monat auf 80
IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 IE/kg 3
x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
181
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
500 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 500 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 500 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 500 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 500 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit NeoRecormon 500 bis zu 3
Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 500 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 500 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon 500
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 500 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 500 nach der
Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
182
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 500 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 500 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
183
INKOMPATIBILITÄTEN:
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 500 berichtet.
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage
aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 500 ist eine Erhöhung des
Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 500 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine Blutdruckkontrolle
auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung empfohlen. Vereinzelt
können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem Blutdruck
Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B. Kopfschmerzen,
Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen, Gangstörungen
etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die intensivmedizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 500 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 500 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
184
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 500 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 500 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
185
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 500 ist auf der Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden
Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Die Lagerung von NeoRecormon 500 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
STAND DER INFORMATION
186
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
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GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 1000
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 1000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur
Injektion.
- Sonstige Bestandteile
Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
1 Lösungsmittelampulle enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen oder intravenösen Injektion nach Auflösung mit dem beigefügten
Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
NeoRecormon 1000 ist erhältlich in Packungen mit:
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 10 Ampullen mit Lösungsmittel
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 1000 dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht
(Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/L], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven bei
Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 1000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
189
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 1000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 1000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 1000
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 1000 sollte bei noch nicht dialysierten Patienten mit
Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 1000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 1000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 1000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein ursächlicher
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 1000 Behandlung bis zur
Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 1000 im Rahmen der Gewinnung von Eigenblut müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 1000 mit anderen Mitteln.
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Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 1000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 1000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 1000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1 Monat auf 80
IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 IE/kg 3
x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
191
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
1000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 1000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 1000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 1000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 1000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit NeoRecormon 1000 bis zu 3
Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 1000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 1000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon 1000
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 1000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 1000 nach der
Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
192
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 1000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 1000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
193
INKOMPATIBILITÄTEN:
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 1000 berichtet.
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage
aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 1000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 1000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 1000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 1000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
194
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 1000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 1000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
195
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 1000 ist auf der Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden
Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Die Lagerung von NeoRecormon 1000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
STAND DER INFORMATION
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Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
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GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 2000
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 2000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur
Injektion.
- Sonstige Bestandteile
Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
1 Lösungsmittelampulle enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen oder intravenösen Injektion nach Auflösung mit dem beigefügten
Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
NeoRecormon 2000 ist erhältlich in Packungen mit:
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 10 Ampullen mit Lösungsmittel
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 2000 dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht
(Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/L], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven bei
Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 2000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
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Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 2000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 2000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 2000
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 2000 sollte bei noch nicht dialysierten Patienten mit
Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 2000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 2000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 2000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein ursächlicher
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 2000 Behandlung bis zur
Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 2000 im Rahmen der Gewinnung von Eigenblut müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 2000 mit anderen Mitteln.
200
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 2000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 2000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 2000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1 Monat auf 80
IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 IE/kg 3
x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
201
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
2000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 2000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 2000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 2000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 2000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit NeoRecormon 2000 bis zu 3
Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 2000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 2000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon 2000
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 2000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 2000 nach der
Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
202
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 2000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 2000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
203
INKOMPATIBILITÄTEN:
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 2000 berichtet.
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage
aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 2000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 2000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 2000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 2000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
204
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 2000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 2000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
205
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 2000 ist auf der Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden
Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Die Lagerung von NeoRecormon 2000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
STAND DER INFORMATION
206
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
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GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 5000
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 5000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur
Injektion.
- Sonstige Bestandteile
Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
1 Lösungsmittelampulle enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen oder intravenösen Injektion nach Auflösung mit dem beigefügten
Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
NeoRecormon 5000 ist erhältlich in Packungen mit:
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 5000 dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht
(Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/L], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven bei
Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 5000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
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Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 5000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 5000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 5000
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 5000 sollte bei noch nicht dialysierten Patienten mit
Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 5000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der
Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 5000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 5000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein ursächlicher
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 5000 Behandlung bis zur
Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 5000 im Rahmen der Gewinnung von Eigenblut müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 5000 mit anderen Mitteln.
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Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 5000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung
in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 5000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 5000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1 Monat auf 80
IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 IE/kg 3
x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
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2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
5000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 5000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 5000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 5000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 5000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13 g/dl
(8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich nach 4
Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt.
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit NeoRecormon 5000 bis zu 3
Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 5000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 5000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon 5000
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 5000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 5000 nach der
Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
212
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 5000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 5000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
213
INKOMPATIBILITÄTEN:
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 5000 berichtet.
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage
aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 5000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 5000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 5000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 5000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
214
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 5000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 5000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
215
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 5000 ist auf der Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden
Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Die Lagerung von NeoRecormon 5000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
STAND DER INFORMATION
216
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
217
218
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 10 000
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 10 000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur
Injektion.
- Sonstige Bestandteile
Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
1 Lösungsmittelampulle enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen oder intravenösen Injektion nach Auflösung mit dem beigefügten
Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke).
NeoRecormon 10 000 ist erhältlich in Packungen mit:
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit Lösungsmittel
5 Injektionsflaschen mit Pulver zur Injektion und 5 Ampullen mit Lösungsmittel
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 10 000 dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht
(Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/L], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven bei
Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 10 000 darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber Epoetin beta bzw. den anderen Inhaltsstoffen nicht eingesetzt
werden.
219
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 10 000
nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen
Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,
oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer Venenthrombosen, z. B. solche
Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 10 000 sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie mit
Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon 10 000
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 10 000 sollte bei noch nicht dialysierten Patienten mit
Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 10 000 kann durch eine Aluminiumüberladung infolge
der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 10 000 regelmäßig
überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer Behandlung mit
NeoRecormon 10 000 über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne daß ein ursächlicher
Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet
werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 10 000 Behandlung bis zur
Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 10 000 im Rahmen der Gewinnung von Eigenblut müssen
die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden, insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 10 000 mit anderen Mitteln.
220
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 10 000 liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung einer
Injektionslösung vor. Dieses wird mit dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittelampulle
gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden, verwendet
werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Wie bei allen Präparaten zur Einmalanwendung,
sollte der nach Dosisentnahme verbleibende Rest an gebrauchsfertiger Lösung verworfen
werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 10 000 unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1 Monat auf 80
IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 IE/kg 3
x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
221
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
10 000 Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom
empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 10 000 ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine Unterbrechung ist
möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die gebrauchsfertige Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und
Woche subcutan verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon 10 000 sollte so früh wie
möglich beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung
mit NeoRecormon 10 000 bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert < 13
g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit NeoRecormon
10 000 bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 10 000 abfällt, ist ein weiterer Therapieerfolg
fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 10 000 Dosis zunächst um 50 % reduziert
werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon 10 000
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 10 000 wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die
Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 10 000 nach der
Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
222
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt,
wobei eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 sowie, falls gegeben, die
Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der
endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 10 000 ist sehr groß. Auch bei sehr hohen
Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
223
INKOMPATIBILITÄTEN:
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen, sind folgende Hinweise
zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 10 000
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 10 000 ist eine Erhöhung
des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, insbesondere in
Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich
medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie
kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit
NeoRecormon 10 000 in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 10 000 kann es zu einem
mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des Normbereiches
kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung einer
Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 10 000 aufgrund des gesteigerten
Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig.
Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
224
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei
Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte
die tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 10 000 abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 10 000 behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg Fe2+/Tag oral
erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler Eisengabe ein
Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %), sollte die
zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
225
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 10 000 ist auf der Faltschachtel aufgedruckt.
Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort, d.h. innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Die Lagerung von NeoRecormon 10 000 muß beim Großhändler/Apotheker ständig im
Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
STAND DER INFORMATION
226
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
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GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 50 000 Multidose
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 50 000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur
Injektion.
- sonstige Bestandteile
Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
1 Ampulle enthält 10 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und
Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel).
1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 5000 IE Epoetin beta.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen oder intravenösen Injektion nach Auflösung mit dem beigefügten
Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und Benzalkoniumchlorid als
Konservierungsmittel).
NeoRecormon 50 000 Multidose ist erhältlich in Packungen mit:
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit konserviertem Lösungsmittel,
1 Auflöse- und Entnahmesystem, 1 Kanüle 21 G 2, 1 Einmalspritze (10 ml)
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 50 000 Multidose dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht
(Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven bei
Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 50.000 Multidose darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem Metaboliten von
Benzylalkohol, nicht eingesetzt werden.
229
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 50 000
Multidose nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 50 000 Multidose sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter
Blutplättchenzahl (Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und
Vitamin-B12-Mangel sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von
NeoRecormon 50 000 Multidose vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 50 000 Multidose sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte
weitere Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 50 000 Multidose kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 50 000
Multidose Behandlung bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht gezogen
werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 50 000 Multidose im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 50 000 Multidose mit anderen Mitteln.
230
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
NeoRecormon 50 000 Multidose enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es liegen
Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose sollte von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Dieses Multidose-Präparat kann bei mehreren Patienten eingesetzt werden. Um das Risiko
einer Infektionsübertragung zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen
eingehalten und bei jeder Entnahme sterile Einmalspritzen bzw. -nadeln verwendet werden.
Bitte achten Sie darauf, daß immer nur eine NeoRecormon 50 000 Multidose Flasche
(aufgelöst) in Gebrauch ist.
NeoRecormon 50 000 Multidose liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung vor. Dieses wird mit Hilfe des Auflöse- und Entnahmesystems mit
dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittel-Ampulle entsprechend der weiter unten
aufgeführten Hinweise gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat haltbar. Vor jeder
Entnahme sollte der Gummiverschluß des Entnahmesystems vorzugsweise mit Alkohol
desinfiziert werden, um einer Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der
Nadeln vorzubeugen. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht
opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose sollte von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben.
Dieses Multidose-Präparat kann bei mehreren Patienten eingesetzt werden. Um das Risiko
einer Infektionsübertragung zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen
eingehalten und bei jeder Entnahme sterile Einmalspritzen bzw. -nadeln verwendet werden.
Bitte achten Sie darauf, daß immer nur eine NeoRecormon 50 000 Multidose Flasche
(aufgelöst) in Gebrauch ist.
NeoRecormon 50 000 Multidose Multidose liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur
Injektion vor. Dieses wird mit Hilfe des Auflöse- und Entnahmesystems mit dem Inhalt der
beigefügten Lösungsmittelampulle gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat haltbar.
Vor jeder Entnahme sollte der Gummiverschluß des Entnahmesystems vorzugsweise mit
einem Alkoholspray desinfiziert werden, um einer Kontamination des Inhalts durch
wiederholtes Einstechen der Nadeln vorzubeugen. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Da in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die
erste Dosis unter ärztlicher Kontrolle zu verabreichen. Dieses Arzneimittel sollte nur nach
ärztlicher Anleitung und üblicherweise unter Krankenhausbedingungen angewendet werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
231
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose unterteilt sich in zwei
Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1 Monat auf 80
IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 IE/kg 3
x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
50 000 Multidose Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte
vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 50 000 Multidose ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
232
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 50 000 Multidose Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon
50 000 Multidose Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l)
vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis
wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 50 000 Multidose wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 50 000
Multidose nach der Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 50 000 Multidose sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
233
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 50 000 Multidose ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
INKOMPATIBILITÄTEN:
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen und um die
Konservierung über den gesamten Verwendungszeitraum sicherzustellen, sind folgende
Hinweise zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 50 000
Multidose berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
234
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 50 000 Multidose in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 50 000 Multidose kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 50 000 Multidose abgebrochen
werden.
235
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 50 000 Multidose behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 50 000 Multidose ist auf der Faltschachtel aufgedruckt.
Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 50 000 Multidose bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Lyophilisat und konserviertes Lösungsmittel
Die Lagerung von NeoRecormon 50 000 Multidose muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Gebrauchsfertige Lösung
Die gebrauchsfertige Lösung nicht länger außerhalb des Kühlschranks stehen lassen als dies
für die Vorbereitung der Injektion notwendig ist.
STAND DER INFORMATION
ANLEITUNG ZUR HANDHABUNG/ANWENDUNG
Dies ist ein Multidose-Präparat, aus dem mehrere Einzeldosen über einen Zeitraum von
einem Monat nach Auflösen entnommen werden können. Um das Risiko einer Kontamination
des Inhalts zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen eingehalten (d.h. bei jeder
Entnahme sind sterile Einmalspritzen und -nadeln zu verwenden) und die nachfolgenden
Hinweise zur Handhabung streng befolgt werden. Vor jeder Entnahme ist der
Gummiverschluss des Entnahmesystems mit Alkohol zu desinfizieren, um eine
Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der Nadeln zu verhindern.
236
Herstellung der NeoRecormon Multidose Lösung
(1) Nehmen Sie die Injektionsflasche mit der Trockensubstanz aus der Packung. Schreiben
Sie das Auflöse- und das Verfalldatum auf das Etikett (Verfalldatum 1 Monat nach
Auflösen). (2) Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Injektionsflasche. (3) Desinfizieren
Sie den Gummistopfen mit Alkohol. (4) Nehmen Sie das Auflöse- und Entnahmesystem (das
einen sterilen Luftaustausch ermöglicht) aus dem Blister und entfernen Sie die Schutzkappe
vom Einstechdorn. (5) Setzen Sie das System auf die Injektionsflasche, der
Schnappverschluss muß einrasten (6). Setzen Sie die grüne Nadel auf die in der Packung
enthaltene Spritze und entfernen Sie die Nadelschutzkappe. (7) Halten Sie die OPC (Onepoint-cut) Ampulle mit dem blauen Punkt nach oben. Schütteln oder Klopfen Sie an die
Ampulle, damit jegliche Flüssigkeit aus dem Ampullenspieß nach unten fließt. Brechen Sie
den Ampullenspieß nach hinten ab. Ziehen Sie die gesamte Flüssigkeit in die Spritze auf.
Desinfizieren Sie den Gummiverschluß des Systems mit Alkohol. (8) Stechen Sie die Nadel
durch den Verschluß etwa 1 cm tief ein und injizieren Sie langsam das Lösungsmittel in die
Injektionsflasche. Entfernen Sie die Spritze (mit der Nadel) aus dem System. (9) Schwenken
Sie die Injektionsflasche leicht hin und her, bis sich das Pulver gelöst hat. Nicht schütteln.
Achten Sie darauf, daß die Lösung klar, farblos und praktisch frei von Partikeln ist. Setzen
Sie die Schutzkappe oben auf das System. (10) Vor und nach dem Auflösen muß
NeoRecormon Multidose bei +2 - +8° C (Kühlschrank) aufbewahrt werden.
Vorbereitung der einzelnen Injektion
(1) Desinfizieren Sie den Gummiverschluß des Systems mit Alkohol vor jeder Entnahme. (2)
Setzen Sie eine 26 G Nadel auf eine geeignete Einmalspritze (max. 1 ml). (3) Entfernen Sie
die Nadelschutzkappe und stechen Sie die Nadel durch den Gummiverschluß des Systems.
Ziehen Sie NeoRecormon-Lösung in die Spritze auf, entlüften Sie die Spritze in die
Injektionsflasche und stellen Sie die Menge der NeoRecormon Lösung in der Spritze so ein,
daß Sie der verordneten Dosis entspricht. Entfernen Sie die Spritze (mit der Nadel) aus dem
System. (4) Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue (die neue Nadel sollte die gleiche Größe
haben, die sie üblicherweise zur Injektion benutzen). (5) Entfernen Sie die Nadelschutzkappe
und entfernen Sie sorgfältig die Luft aus der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht nach
oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken, bis etwas Flüssigkeit aus der
Nadelspitze austritt.
Zur subcutanen Injektion reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem
Alkoholtupfer. Bilden Sie mit Hilfe von Zeigefinger und Daumen eine Hautfalte. Halten Sie
die Spritze in der Nähe der Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte.
Injizieren Sie die NeoRecormon Lösung, ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie
einen trockenen sterilen Tupfer auf die Einstichstelle.
237
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
238
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
239
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 100 000 Multidose
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 100 000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur
Injektion.
- sonstige Bestandteile
Harnstoff, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
1 Ampulle enthält 5 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und
Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel).
1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 20 000 IE Epoetin beta.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen oder intravenösen Injektion nach Auflösung mit dem beigefügten
Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylalkohol und Benzalkoniumchlorid als
Konservierungsmittel).
NeoRecormon 100 000 Multidose ist erhältlich in Packungen mit:
1 Injektionsflasche mit Pulver zur Injektion und 1 Ampulle mit konserviertem Lösungsmittel,
1 Auflöse- und Entnahmesystem, 1 Kanüle 21 G 2, 1 Einmalspritze (5 ml)
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 100 000 Multidose dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht
(Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven bei
Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
240
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 50.000 Multidose darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und bekannter
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem Metaboliten von
Benzylalkohol, nicht eingesetzt werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 100 000
Multidose nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 100 000 Multidose sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter
Blutplättchenzahl (Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und
Vitamin-B12-Mangel sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von
NeoRecormon 100 000 Multidose vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 100 000 Multidose sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte
weitere Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 100 000 Multidose kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose über erhöhte Kaliumspiegel berichtet,
ohne daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 100 000
Multidose Behandlung bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht gezogen
werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 100 000 Multidose im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
241
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 100 000 Multidose mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
NeoRecormon 100 000 Multidose enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es liegen
Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose sollte von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Dieses Multidose-Präparat kann bei mehreren Patienten eingesetzt werden. Um das Risiko
einer Infektionsübertragung zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen
eingehalten und bei jeder Entnahme sterile Einmalspritzen bzw. -nadeln verwendet werden.
Bitte achten Sie darauf, daß immer nur eine NeoRecormon 100 000 Multidose Flasche
(aufgelöst) in Gebrauch ist.
NeoRecormon 100 000 Multidose liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung vor. Dieses wird mit Hilfe des Auflöse- und Entnahmesystems mit
dem Inhalt der beigefügten Lösungsmittel-Ampulle entsprechend der weiter unten
aufgeführten Hinweise gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat haltbar. Vor jeder
Entnahme sollte der Gummiverschluß des Entnahmesystems vorzugsweise mit Alkohol
desinfiziert werden, um einer Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der
Nadeln vorzubeugen. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht
opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose sollte von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben.
Dieses Multidose-Präparat kann bei mehreren Patienten eingesetzt werden. Um das Risiko
einer Infektionsübertragung zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen
eingehalten und bei jeder Entnahme sterile Einmalspritzen bzw. -nadeln verwendet werden.
Bitte achten Sie darauf, daß immer nur eine NeoRecormon 100 000 Multidose Flasche
(aufgelöst) in Gebrauch ist.
NeoRecormon 100 000 Multidose Multidose liegt in der Injektionsflasche als Pulver zur
Injektion vor. Dieses wird mit Hilfe des Auflöse- und Entnahmesystems mit dem Inhalt der
beigefügten Lösungsmittelampulle gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat haltbar.
Vor jeder Entnahme sollte der Gummiverschluß des Entnahmesystems vorzugsweise mit
einem Alkoholspray desinfiziert werden, um einer Kontamination des Inhalts durch
wiederholtes Einstechen der Nadeln vorzubeugen. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Da in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die
erste Dosis unter ärztlicher Kontrolle zu verabreichen. Dieses Arzneimittel sollte nur nach
ärztlicher Anleitung und üblicherweise unter Krankenhausbedingungen angewendet werden.
242
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die gebrauchsfertige Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei
intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei
Hämodialyse-Patienten über die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose unterteilt sich in zwei
Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1 Monat auf 80
IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 IE/kg 3
x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
100 000 Multidose Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte
vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 100 000 Multidose ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
243
Eine Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 100 000 Multidose Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon
100 000 Multidose Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l)
vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis
wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die gebrauchsfertige Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan
verabreicht.
NeoRecormon 100 000 Multidose wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 100 000
Multidose nach der Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 100 000 Multidose sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
244
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 100 000 Multidose ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
INKOMPATIBILITÄTEN:
Um Inkompatibilitäten bzw. einen Wirkungsverlust auszuschließen und um die
Konservierung über den gesamten Verwendungszeitraum sicherzustellen, sind folgende
Hinweise zu beachten:
- Nur die empfohlenen Lösungsmittel verwenden!
- Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen!
- Zur Injektion kein Glas-, sondern nur Kunststoffmaterial verwenden!
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 100 000
Multidose berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
245
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose ist
eine Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 100 000 Multidose in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 100 000 Multidose kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
246
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 100 000 Multidose
abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 100 000 Multidose behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 100 000 Multidose ist auf der Faltschachtel
aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 100 000 Multidose bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Lyophilisat und konserviertes Lösungsmittel
Die Lagerung von NeoRecormon 100 000 Multidose muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Gebrauchsfertige Lösung
Die gebrauchsfertige Lösung nicht länger außerhalb des Kühlschranks stehen lassen als dies
für die Vorbereitung der Injektion notwendig ist.
STAND DER INFORMATION
ANLEITUNG ZUR HANDHABUNG/ANWENDUNG
247
Dies ist ein Multidose-Präparat, aus dem mehrere Einzeldosen über einen Zeitraum von
einem Monat nach Auflösen entnommen werden können. Um das Risiko einer Kontamination
des Inhalts zu vermeiden, sollten jederzeit aseptische Bedingungen eingehalten (d.h. bei jeder
Entnahme sind sterile Einmalspritzen und -nadeln zu verwenden) und die nachfolgenden
Hinweise zur Handhabung streng befolgt werden. Vor jeder Entnahme ist der
Gummiverschluss des Entnahmesystems mit Alkohol zu desinfizieren, um eine
Kontamination des Inhalts durch wiederholtes Einstechen der Nadeln zu verhindern.
Herstellung der NeoRecormon Multidose Lösung
(1) Nehmen Sie die Injektionsflasche mit der Trockensubstanz aus der Packung. Schreiben
Sie das Auflöse- und das Verfalldatum auf das Etikett (Verfalldatum 1 Monat nach
Auflösen). (2) Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Injektionsflasche. (3) Desinfizieren
Sie den Gummistopfen mit Alkohol. (4) Nehmen Sie das Auflöse- und Entnahmesystem (das
einen sterilen Luftaustausch ermöglicht) aus dem Blister und entfernen Sie die Schutzkappe
vom Einstechdorn. (5) Setzen Sie das System auf die Injektionsflasche, der
Schnappverschluss muß einrasten (6). Setzen Sie die grüne Nadel auf die in der Packung
enthaltene Spritze und entfernen Sie die Nadelschutzkappe. (7) Halten Sie die OPC (Onepoint-cut) Ampulle mit dem blauen Punkt nach oben. Schütteln oder Klopfen Sie an die
Ampulle, damit jegliche Flüssigkeit aus dem Ampullenspieß nach unten fließt. Brechen Sie
den Ampullenspieß nach hinten ab. Ziehen Sie die gesamte Flüssigkeit in die Spritze auf.
Desinfizieren Sie den Gummiverschluß des Systems mit Alkohol. (8) Stechen Sie die Nadel
durch den Verschluß etwa 1 cm tief ein und injizieren Sie langsam das Lösungsmittel in die
Injektionsflasche. Entfernen Sie die Spritze (mit der Nadel) aus dem System. (9) Schwenken
Sie die Injektionsflasche leicht hin und her, bis sich das Pulver gelöst hat. Nicht schütteln.
Achten Sie darauf, daß die Lösung klar, farblos und praktisch frei von Partikeln ist. Setzen
Sie die Schutzkappe oben auf das System. (10) Vor und nach dem Auflösen muß
NeoRecormon Multidose bei +2 - +8° C (Kühlschrank) aufbewahrt werden.
Vorbereitung der einzelnen Injektion
(1) Desinfizieren Sie den Gummiverschluß des Systems mit Alkohol vor jeder Entnahme. (2)
Setzen Sie eine 26 G Nadel auf eine geeignete Einmalspritze (max. 1 ml). (3) Entfernen Sie
die Nadelschutzkappe und stechen Sie die Nadel durch den Gummiverschluß des Systems.
Ziehen Sie NeoRecormon-Lösung in die Spritze auf, entlüften Sie die Spritze in die
Injektionsflasche und stellen Sie die Menge der NeoRecormon Lösung in der Spritze so ein,
daß Sie der verordneten Dosis entspricht. Entfernen Sie die Spritze (mit der Nadel) aus dem
System. (4) Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue (die neue Nadel sollte die gleiche Größe
haben, die sie üblicherweise zur Injektion benutzen). (5) Entfernen Sie die Nadelschutzkappe
und entfernen Sie sorgfältig die Luft aus der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht nach
oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken, bis etwas Flüssigkeit aus der
Nadelspitze austritt.
Zur subcutanen Injektion reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem
Alkoholtupfer. Bilden Sie mit Hilfe von Zeigefinger und Daumen eine Hautfalte. Halten Sie
die Spritze in der Nähe der Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte.
Injizieren Sie die NeoRecormon Lösung, ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie
einen trockenen sterilen Tupfer auf die Einstichstelle.
248
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
249
250
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- arzneilich wirksame Bestandteile
1 Patrone enthält 10 000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur Injektion
und 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylakohol und
Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel).
- sonstige Bestandteile
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen Injektion nach Einlegen der Patrone in den Reco-Pen.
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist erhältlich in Packungen mit:
1 oder 3 Zweikammerpatronen
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven
bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem
Metaboliten von Benzylalkohol nicht eingesetzt werden.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 10 000
für Reco-Pen nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
251
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter
Blutplättchenzahl (Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und
Vitamin-B12-Mangel sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte
weitere Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für RecoPen regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen über erhöhte Kaliumspiegel berichtet,
ohne daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 10 000
für Reco-Pen Behandlung bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
252
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es
liegen Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sollte von Ärzten eingeleitet
werden, die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist eine Zweikammerpatrone mit Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung und konserviertem Lösungsmittel. Die Herstellung der
gebrauchsfertigen Lösung erfolgt durch Einlegen der Patrone in den Reco-Pen. Zuvor muß
eine Nadel auf den Reco-Pen aufgesetzt werden. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat
haltbar.
Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan appliziert.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen unterteilt sich in zwei
Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
Die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
10 000 für Reco-Pen Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem
sollte vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
253
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon
10 000 für Reco-Pen Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l)
vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis
wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 10 000
für Reco-Pen nach der Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
254
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Eine
maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist sehr groß. Auch bei
sehr hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
INKOMPATIBILITÄTEN:
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen Patronen sollten nur mit dem Reco-Pen angewendet
werden.
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 10 000 für
Reco-Pen berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
255
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist
eine Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird
eine Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen kann es
zu einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
256
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen
abgebrochen werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen ist auf der Faltschachtel
aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Patrone
Die Lagerung von NeoRecormon 10 000 für Reco-Pen muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Patrone nach dem Einlegen in den Reco-Pen
Die Kühlkette darf nur für die Anwendung des Präparates unterbrochen werden.
STAND DER INFORMATION
ANLEITUNG ZUR HANDHABUNG/ANWENDUNG
Bitte beachten Sie die Hinweise zur Handhabung, die dem Reco-Pen beiliegen.
257
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
258
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
259
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen
Wirkstoff: Epoetin beta
ZUSAMMENSETZUNG
- arzneilich wirksame Bestandteile
1 Patrone enthält 20 000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta als Pulver zur Injektion
und 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit Benzylakohol und
Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel).
- sonstige Bestandteile
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur subcutanen Injektion nach Einlegen der Patrone in den Reco-Pen.
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist erhältlich in Packungen mit:
1 oder 3 Zweikammerpatronen
STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE ODER WIRKUNGSWEISE
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
INHABER DER ZULASSUNG UND HERSTELLER:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
ANWENDUNGSGEBIETE
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr Blutkonserven
bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
GEGENANZEIGEN
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen darf bei schwer kontrollierbarer Hypertonie und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen oder Benzoesäure, einem
Metaboliten von Benzylalkohol nicht eingesetzt werden.
260
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der Menge an Eigenblut" darf NeoRecormon 20 000
für Reco-Pen nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines Monats vor der
Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten mit instabiler
Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer
Anämie mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter
Blutplättchenzahl (Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und
Vitamin-B12-Mangel sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose sollte individuell entschieden werden, da eine beschleunigte
weitere Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen kann durch eine
Aluminiumüberladung infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für RecoPen regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen über erhöhte Kaliumspiegel berichtet,
ohne daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der NeoRecormon 20 000
für Reco-Pen Behandlung bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert > 33 % (Hämoglobinwert > 11 g/dl [6,83 mmol/l]
) dürfen Blut spenden,
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden,
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht höher als ca. 12 % des Blutvolumens
des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
WECHSELWIRKUNGEN
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen mit anderen Mitteln.
261
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
WARNHINWEIS:
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es
liegen Berichte vor, daß Benzylalkohol bei Neugeborenen zu einer erhöhten Inzidenz von
Komplikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können.
DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Eine Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sollte von Ärzten eingeleitet
werden, die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist eine Zweikammerpatrone mit Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung und konserviertem Lösungsmittel. Die Herstellung der
gebrauchsfertigen Lösung erfolgt durch Einlegen der Patrone in den Reco-Pen. Zuvor muß
eine Nadel auf den Reco-Pen aufgesetzt werden. Die gebrauchsfertige Lösung ist 1 Monat
haltbar.
Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar oder leicht opaleszent, farblos und
praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan appliziert.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte die
Anstiegsgeschwindigkeit und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen unterteilt sich in zwei
Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht ausreichendem
Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis in monatlichen
Abständen um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
Die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis in der Korrekturphase reduziert.
Anschließend wird die Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten
eingestellt (Erhaltungsdosis).
262
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
20 000 für Reco-Pen Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem
sollte vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle
Ansprechbarkeit nicht vorhersagbar ist.
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die gebrauchsfertige Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7
Einzeldosen verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist angezeigt, wenn der
Hämoglobinwert < 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte
verdoppelt werden, wenn sich nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg
hinsichtlich des Hämoglobinwertes einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die
Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen Dosis zunächst um 50 %
reduziert werden. Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon
20 000 für Reco-Pen Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l)
vorliegen; danach sollte die Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis
wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht.
Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon 20 000
für Reco-Pen nach der Blutabnahme zu applizieren.
Ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1. Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen und
dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
263
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Eine
maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche sollte nicht überschritten werden.
ÜBERDOSIERUNG:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist sehr groß. Auch bei
sehr hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
INKOMPATIBILITÄTEN:
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen Patronen sollten nur mit dem Reco-Pen angewendet
werden.
NEBENWIRKUNGEN
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon 20 000 für
Reco-Pen berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
264
• Kardiovaskuläres System
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist
eine Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird
eine Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen kann es
zu einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. In
klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen
abgebrochen werden.
265
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
VERFALLDATUM
Das Verfalldatum von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen ist auf der Faltschachtel
aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einen Monat haltbar.
AUFBEWAHRUNGSHINWEIS
Vor und nach Auflösung muß NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen bei einer Temperatur von
+2°C bis +8°C (Kühlschrank) gelagert werden.
Patrone
Die Lagerung von NeoRecormon 20 000 für Reco-Pen muß beim Großhändler/Apotheker
ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
einmalig für einen Zeitraum von maximal 5 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Patrone nach dem Einlegen in den Reco-Pen
Die Kühlkette darf nur für die Anwendung des Präparates unterbrochen werden.
STAND DER INFORMATION
ANLEITUNG ZUR HANDHABUNG/ANWENDUNG
Bitte beachten Sie die Hinweise zur Handhabung, die dem Reco-Pen beiliegen.
266
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O. Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412 512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel.: +39 39 2471
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere,
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-277 87-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 84 04 88 00
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
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268
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 500 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Zusammensetzung
- Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Fertigspritze enthält 500 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta in 0,3 ml Wasser für
Injektionszwecke als Lösung zur Injektion.
- Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
Darreichungsform und Inhalt
Lösung zur subcutanen oder intravenösen Injektion.
NeoRecormon in Fertigspritze ist erhältlich in Packungen mit 1 oder 6 Fertigspritzen und 1
oder 6 Kanülen 30G1/2.
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
Inhaber der Zulassung und Hersteller:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
Anwendungsgebiete
NeoRecormon in Fertigspritze dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht
eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
269
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
Warnhinweis
270
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der
wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
271
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon in Fertigspritze
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
272
2.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen
und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht > 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
Überdosierung:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
Inkompatibilitäten:
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
Nebenwirkungen
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
273
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
274
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen.
In klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte < 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Verfalldatum
Das Verfalldatum von NeoRecormon in Fertigspritze ist auf der Fertigspritze und der
Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Aufbewahrungshinweis
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Stand der Information
Anleitung zur Handhabung/Anwendung
Waschen Sie Ihre Hände!
1. Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe
von der Fertigspritze.
2. Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben
275
4.
danach soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der
Fertigspritze verbleibt.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie mit
Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen
trockenen sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
276
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O.Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel. +39 39 24 71
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-27787-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 8 4048800
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian, EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
277
278
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 1000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Zusammensetzung
- Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Fertigspritze enthält 1000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta in 0,3 ml Wasser für
Injektionszwecke als Lösung zur Injektion.
- Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
Darreichungsform und Inhalt
Lösung zur subcutanen oder intravenösen Injektion.
NeoRecormon in Fertigspritze ist erhältlich in Packungen mit 1 oder 6 Fertigspritzen und 1
oder 6 Kanülen 27G1/2.
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
Inhaber der Zulassung und Hersteller:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
Anwendungsgebiete
NeoRecormon in Fertigspritze dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht
eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
279
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
Warnhinweis
280
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der
wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
281
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon in Fertigspritze
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
282
2.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen
und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht > 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
Überdosierung:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
Inkompatibilitäten:
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
Nebenwirkungen
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
283
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
284
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen.
In klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte < 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Verfalldatum
Das Verfalldatum von NeoRecormon in Fertigspritze ist auf der Fertigspritze und der
Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Aufbewahrungshinweis
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Stand der Information
Anleitung zur Handhabung/Anwendung
Waschen Sie Ihre Hände!
1. Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe
von der Fertigspritze.
2. Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben
285
4.
danach soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der
Fertigspritze verbleibt.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie mit
Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen
trockenen sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
286
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O.Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel. +39 39 24 71
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-27787-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 8 4048800
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian, EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
287
288
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 2000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Zusammensetzung
- Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Fertigspritze enthält 2000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta in 0,3 ml Wasser für
Injektionszwecke als Lösung zur Injektion.
- Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
Darreichungsform und Inhalt
Lösung zur subcutanen oder intravenösen Injektion.
NeoRecormon in Fertigspritze ist erhältlich in Packungen mit 1 oder 6 Fertigspritzen und 1
oder 6 Kanülen 27G1/2.
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
Inhaber der Zulassung und Hersteller:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
Anwendungsgebiete
NeoRecormon in Fertigspritze dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht
eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
289
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
Warnhinweis
290
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der
wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
291
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon in Fertigspritze
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
292
2.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen
und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht > 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
Überdosierung:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
Inkompatibilitäten:
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
Nebenwirkungen
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
293
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
294
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen.
In klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte < 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Verfalldatum
Das Verfalldatum von NeoRecormon in Fertigspritze ist auf der Fertigspritze und der
Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Aufbewahrungshinweis
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Stand der Information
Anleitung zur Handhabung/Anwendung
Waschen Sie Ihre Hände!
1. Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe
von der Fertigspritze.
2. Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben
295
4.
danach soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der
Fertigspritze verbleibt.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie mit
Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen
trockenen sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
296
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O.Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel. +39 39 24 71
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-27787-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 8 4048800
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian, EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
297
298
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 3000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Zusammensetzung
- Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Fertigspritze enthält 3000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta in 0,3 ml Wasser für
Injektionszwecke als Lösung zur Injektion.
- Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
Darreichungsform und Inhalt
Lösung zur subcutanen oder intravenösen Injektion.
NeoRecormon in Fertigspritze ist erhältlich in Packungen mit 1 oder 6 Fertigspritzen und 1
oder 6 Kanülen 27G1/2.
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
Inhaber der Zulassung und Hersteller:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
Anwendungsgebiete
NeoRecormon in Fertigspritze dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht
eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
299
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
Warnhinweis
300
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der
wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
301
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon in Fertigspritze
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
302
2.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen
und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht > 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
Überdosierung:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
Inkompatibilitäten:
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
Nebenwirkungen
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
303
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
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- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen.
In klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte < 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Verfalldatum
Das Verfalldatum von NeoRecormon in Fertigspritze ist auf der Fertigspritze und der
Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Aufbewahrungshinweis
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Stand der Information
Anleitung zur Handhabung/Anwendung
Waschen Sie Ihre Hände!
1. Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe
von der Fertigspritze.
2. Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben
305
4.
danach soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der
Fertigspritze verbleibt.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie mit
Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen
trockenen sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
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WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O.Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel. +39 39 24 71
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-27787-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 8 4048800
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian, EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
307
308
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 5000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Zusammensetzung
- Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Fertigspritze enthält 5000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta in 0,3 ml Wasser für
Injektionszwecke als Lösung zur Injektion.
- Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
Darreichungsform und Inhalt
Lösung zur subcutanen oder intravenösen Injektion.
NeoRecormon in Fertigspritze ist erhältlich in Packungen mit 1 oder 6 Fertigspritzen und 1
oder 6 Kanülen 27G1/2.
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
Inhaber der Zulassung und Hersteller:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
Anwendungsgebiete
NeoRecormon in Fertigspritze dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht
eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
309
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
Warnhinweis
310
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der
wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
311
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon in Fertigspritze
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
312
2.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen
und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht > 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
Überdosierung:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
Inkompatibilitäten:
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
Nebenwirkungen
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
313
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
314
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen.
In klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte < 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Verfalldatum
Das Verfalldatum von NeoRecormon in Fertigspritze ist auf der Fertigspritze und der
Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Aufbewahrungshinweis
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Stand der Information
Anleitung zur Handhabung/Anwendung
Waschen Sie Ihre Hände!
1. Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe
von der Fertigspritze.
2. Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben
315
4.
danach soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der
Fertigspritze verbleibt.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie mit
Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen
trockenen sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
316
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O.Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel. +39 39 24 71
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-27787-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 8 4048800
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian, EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
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318
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 10 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Zusammensetzung
- Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Fertigspritze enthält 10 000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta in 0,6 ml Wasser für
Injektionszwecke als Lösung zur Injektion.
- Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
Darreichungsform und Inhalt
Lösung zur subcutanen oder intravenösen Injektion.
NeoRecormon in Fertigspritze ist erhältlich in Packungen mit 1 oder 6 Fertigspritzen und 1
oder 6 Kanülen 27G1/2.
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
Inhaber der Zulassung und Hersteller:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
Anwendungsgebiete
NeoRecormon in Fertigspritze dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht
eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
319
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
Warnhinweis
320
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der
wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
321
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon in Fertigspritze
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
322
2.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen
und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht > 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
Überdosierung:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
Inkompatibilitäten:
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
Nebenwirkungen
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
323
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
324
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen.
In klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte < 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Verfalldatum
Das Verfalldatum von NeoRecormon in Fertigspritze ist auf der Fertigspritze und der
Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Aufbewahrungshinweis
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Stand der Information
Anleitung zur Handhabung/Anwendung
Waschen Sie Ihre Hände!
1. Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe
von der Fertigspritze.
2. Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben
325
4.
danach soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der
Fertigspritze verbleibt.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie mit
Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen
trockenen sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
326
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O.Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel. +39 39 24 71
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-27787-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 8 4048800
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian, EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
327
328
GEBRAUCHSINFORMATION - BITTE SORGFÄLTIG LESEN!
NeoRecormon 20 000 IE Injektionslösung in Fertigspritze
Wirkstoff: Epoetin beta
Zusammensetzung
- Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Fertigspritze enthält 20 000 Internationale Einheiten (IE) Epoetin beta in 0,6 ml Wasser für
Injektionszwecke als Lösung zur Injektion.
- Hilfsstoffe
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat
20,
Natriumdihydrogenphosphat,
Natriummonohydrogen-phosphat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin,
Glutaminsäure und Phenylalanin.
Darreichungsform und Inhalt
Lösung zur subcutanen oder intravenösen Injektion.
NeoRecormon in Fertigspritze ist erhältlich in Packungen mit 1 oder 6 Fertigspritzen und 1
oder 6 Kanülen 27G1/2.
Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise
Epoetin beta (rekombinantes humanes Erythropoietin) ist ein Hormon, das die Bildung der
roten Blutkörperchen stimuliert.
Inhaber der Zulassung und Hersteller:
Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Straße 116, D 68305 Mannheim, Deutschland.
Anwendungsgebiete
NeoRecormon in Fertigspritze dient zur
- Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei
Dialysepatienten.
- Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten.
- Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen
750 und 1500 g, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.
- Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden
Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie
verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus).
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
Die Anwendung in dieser Indikation muß gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für
thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Patienten mit
mäßiggradiger Anämie (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], kein Eisenmangel) behandelt
werden, falls blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der
geplante größere chirurgische Eingriff große Mengen an Blut erfordert (4 oder mehr
Blutkonserven bei Frauen oder 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern).
Gegenanzeigen
NeoRecormon in Fertigspritze darf bei schwer kontrollierbarem Bluthochdruck und
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Arzneimittels nicht
eingesetzt werden.
Beim
Anwendungsgebiet
"Steigerung
der
Menge
an
Eigenblut",
darf
NeoRecormon in Fertigspritze nicht angewendet werden bei Patienten, die innerhalb eines
Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, bei Patienten
mit instabiler Angina pectoris, oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entstehung tiefer
Venenthrombosen, z. B. solche Patienten mit bereits bekannten venösen Thromboembolien.
329
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NeoRecormon in Fertigspritze sollte mit Vorsicht angewendet werden bei refraktärer Anämie
mit Blastenexzess in Transformation, bei Krampfleiden, bei erhöhter Blutplättchenzahl
(Thrombozytose) sowie bei chronischem Leberversagen. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel
sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze
vermindert wird.
Die Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze sollte bei noch nicht dialysierten
Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte weitere
Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann.
Untersuchungen an Tieren erbrachten bei Dosierungen, die nicht zu einem unphysiologisch
hohen Hämatokriten führen, keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Epoetin beta. Zur
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen keine ausreichenden
Erfahrungen vor; das potentielle Risiko scheint jedoch unter therapeutischen Bedingungen
sehr gering zu sein.
Die Wirksamkeit von NeoRecormon in Fertigspritze kann durch eine Aluminiumüberladung
infolge der Behandlung der Nierenerkrankung abgeschwächt werden.
Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze
regelmäßig überprüft werden. Bei einigen nierenkranken Patienten wurde unter einer
Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne
daß ein ursächlicher Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende
Kaliumspiegel beobachtet werde, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zur Normalisierung der erhöhten Kaliumwerte in Betracht
gezogen werden.
Für den Einsatz von NeoRecormon in Fertigspritze im Rahmen der Gewinnung von
Eigenblut müssen die offiziellen Richtlinien zur Blutspende berücksichtigt werden,
insbesondere:
- nur Patienten mit einem Hämatokritwert 33 % (Hämoglobinwert 11 g/dl [6,83 mmol/l])
dürfen Blut spenden;
- Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beobachtet
werden;
- das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des
Blutvolumens des Patienten sein.
Die Behandlung sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die Vermeidung von
Fremdblut-transfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als besonders wichtig
angesehen wird.
Wechselwirkungen
Aus den bisher vorliegenden klinischen Ergebnissen ergeben sich keine Hinweise auf
Wechselwirkungen von NeoRecormon in Fertigspritze mit anderen Mitteln.
Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Epoetin beta die Knochenmarkstoxizität von
zytostatisch wirksamen Arzneimitteln (z.B. Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil), nicht verstärkt.
Warnhinweis
330
Mißbräuchliche Verwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des
Hämatokritwertes führen. In diesem Zusammenhang wurde über lebensbedrohliche
Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems berichtet.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte von Ärzten eingeleitet werden, die
Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben. Da in Einzelfällen
Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter
ärztlicher Kontrolle zu verabreichen.
Die NeoRecormon Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden,
die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind.
NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf
keinesfalls mehr als 1 Dosis je Fertigspritze verabreicht werden.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Lösung kann subcutan oder intravenös verabreicht werden. Bei intravenöser Anwendung
sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert werden, z.B. bei Hämodialyse-Patienten über
die arterio-venöse Fistel im Anschluß an die Dialyse.
Bei nicht hämodialysierten Patienten ist immer die subcutane Anwendung zu bevorzugen, um
die peripheren Venen zu schonen.
Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämatokritwertes auf 30-35 %, wobei der
wöchentliche Hämatokrit-Anstieg mindestens 0,5 vol. % betragen sollte. Ein Wert von 35 %
sollte nicht überschritten werden. Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden
kardiovaskulären, cerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollte der
wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämatokrits unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes individuell gewählt werden. Bei einzelnen Patienten kann der optimale
Hämatokritwert auch unter 30 % liegen.
Soweit nicht anders verordnet gilt folgende Dosierungsanleitung:
Die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:
1. Korrekturphase
- Subcutane Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 20 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes kann die Dosis in monatlichen Abständen
um 3 x 20 IE/kg und Woche erhöht werden.
Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.
- Intravenöse Anwendung
Die Anfangsdosis beträgt 3 x 40 IE/kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht
ausreichendem Anstieg des Hämatokritwertes (< 0,5 % pro Woche) kann die Dosis nach 1
Monat auf 80 IE/kg 3 x pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um
weitere 20 IE/kg 3 x pro Woche erhöht werden.
Für beide Anwendungsarten sollte die maximale Dosis von 720 IE/kg und Woche nicht
überschritten werden.
2. Erhaltungsphase
Zur Aufrechterhaltung eines Hämatokritwertes zwischen 30 und 35 % wird die Dosis
zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die
Dosierung in 1-2wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt
(Erhaltungsdosis).
Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern haben gezeigt, daß im Mittel die NeoRecormon
Dosen um so höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen
Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da die individuelle Ansprechbarkeit nicht
vorhersagbar ist.
331
Die Behandlung der Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit
NeoRecormon in Fertigspritze ist normalerweise eine Langzeit-Therapie. Eine
Unterbrechung ist möglich und kann jederzeit erfolgen.
Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie
Die Lösung wird in einer Dosis von 3 x 250 IE/ kg Körpergewicht und Woche subcutan
verabreicht. Die Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sollte so früh wie möglich
beginnen, möglichst innerhalb der ersten 3 Lebenstage. Der Nutzen der Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bei Frühgeborenen, die zuvor bereits transfundiert wurden, ist
möglicherweise geringer ausgeprägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die Behandlung
sollte über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden.
Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren
Die Lösung wird subcutan verabreicht. Die Wochendosis kann auf 3 bis 7 Einzeldosen
verteilt werden.
Eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze ist angezeigt, wenn der Hämoglobinwert
< 13 g/dl (8,07 mmol/l) zu Beginn der Chemotherapie beträgt. Die empfohlene Anfangsdosis
beträgt 450 IE/kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis sollte verdoppelt werden, wenn sich
nach 4 Wochen kein ausreichender Behandlungserfolg hinsichtlich des Hämoglobinwertes
einstellt. Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit
NeoRecormon in Fertigspritze bis zu 3 Wochen weitergeführt werden.
Wenn der Hämoglobinwert um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) im ersten Chemotherapiezyklus
trotz gleichzeitiger Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abfällt, ist ein weiterer
Therapieerfolg fraglich.
Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) pro Monat oder über 14
g/dl (8,79 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Anstieg des Hämoglobinwertes um
mehr als 2 g/dl/Monat sollte die NeoRecormon Dosis zunächst um 50 % reduziert werden.
Bei Hämoglobinwerten über 14 g/dl (8,79 mmol/l) sollte die NeoRecormon in Fertigspritze
Therapie unterbrochen werden bis Werte < 12 g/dl (7,45 mmol/l) vorliegen; danach sollte die
Behandlung mit 50 % der zuletzt eingesetzten Wochendosis wiederaufgenommen werden.
Behandlung zur Steigerung der Eigenblutmenge
Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten, oder subcutan verabreicht.
NeoRecormon in Fertigspritze wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht
die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit > 33 %), so ist NeoRecormon in Fertigspritze
nach der Blutabnahme zu applizieren.
Während des gesamten Behandlungszeitraumes sollte ein Hämatokrit von 48 % sollte nicht
überschritten werden.
Die individuelle Dosis ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der erforderlichen
Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen
Patienten zu ermitteln:
1.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut hängt ab vom erwarteten
Blutverlust, dem Einsatz von blutsparenden Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des
Patienten.
Diese Menge sollte so bemessen sein, daß sie ausreicht, um homologe Transfusionen zu
vermeiden.
Die erforderliche Menge an zu spendendem Eigenblut wird in Einheiten ausgedrückt, wobei
eine Einheit im Nomogramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.
332
2.
Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolumen
und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene
Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:
Endogene Erythrozyten-Reserve = Blutvolumen [ml] x (Hkt - 33) : 100
Berechnung des Blutvolumens:
Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1200 [ml]
Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg] x Körpergewicht [kg] + 1600 [ml]
(Körpergewicht > 45 kg)
Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon in Fertigspritze sowie, falls
gegeben, die Einzeldosis wird aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und
der endogenen Erythrozyten-Reserve anhand der folgenden Grafiken abgelesen:
Frauen
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Männer
Erforderliche Menge an zu
spendendem Eigenblut [Einheiten]
Endogene Erythrozyten-Reserve [ml]
Die so bestimmte Einzeldosis wird 2 mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei
intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1600 IE/kg Körpergewicht und Woche, bei
subcutaner Gabe eine maximale Dosis von 1200 IE/kg und Woche nicht überschritten
werden.
Überdosierung:
Die therapeutische Breite von NeoRecormon in Fertigspritze ist sehr groß. Auch bei sehr
hohen Serumspiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.
Inkompatibilitäten:
Um Inkompatibilitäten oder einen Wirkungsverlust auszuschließen, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Infusionslösungen mischen!
Nebenwirkungen
Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze
berichtet. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
• Kardiovaskuläres System
333
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze ist eine
Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie,
insbesondere in Fällen eines schnellen Hämatokrit-Anstieges. Diese Blutdruckerhöhungen
lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse
Therapie kontrolliert werden kann, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie
mit NeoRecormon in Fertigspritze in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus wird eine
Blutdruckkontrolle auch zwischen den Dialysen insbesondere zu Beginn der Behandlung
empfohlen. Vereinzelt können auch bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem
Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit encephalopathieähnlicher Symptomatik (z.B.
Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, senso-motorische Störungen - wie Sprachstörungen,
Gangstörungen etc. - bis hin zu generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten, die
intensiv-medizinische Maßnahmen erfordern. Plötzlich auftretende stechende migräneartige
Kopfschmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.
- Patienten mit soliden Tumoren
Gelegentlich kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt
werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck
kontrolliert werden. Gelegentlich können auch Kopfschmerzen auftreten.
• Blut
- Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung:
Insbesondere bei intravenöser Anwendung von NeoRecormon in Fertigspritze kann es zu
einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Blutplättchenzahl innerhalb des
Normbereiches kommen, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Die Entwicklung
einer Thrombozytose (zuviele Blutplättchen) ist sehr selten. Es wird empfohlen, die
Blutplättchenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.
Häufig ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze aufgrund des
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse
notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluß des Dialyse-Systems
möglich.
Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen o.ä.) aufweisen, können ShuntThrombosen auftreten. Eine frühzeitige Shunt-Revision oder auch eine ThromboseProphylaxe z.B durch Gabe von Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.
Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer
Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Bei allen Patienten, die einen Serum-Ferritin-Wert unter
100 µg/l oder eine Transferrin-Sättigung unter 20 % haben, wird aus diesem Grund eine orale
Eisensubstitution von 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Weiterhin wurde vereinzelt eine
vorübergehende Erhöhung des Kalium- und Phosphat-Spiegels beobachtet. Es wird
empfohlen, diese beiden Parameter im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
- Frühgeborene
In den meisten Fällen kommt es zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte. Deshalb sollte
so früh wie möglich (spätestens bis zum 14. Lebenstag) eine orale Eisensubstitution mit 2 mg
Fe2+/Tag erfolgen. Die Dosis sollte den Serum-Ferritin-Werten angepaßt werden. Bei SerumFerritin-Werten unter 100 µg/l oder bei anderen Anzeichen eines Eisenmangels, sollte die
tägliche Eisengabe auf 5 - 10 mg Fe2+ erhöht werden. Die Eisentherapie sollte solange
durchgeführt werden bis keine Anzeichen eines Eisenmangels mehr vorliegen.
Insbesondere in den ersten zwei Lebenswochen kann die Thrombozytenzahl leicht ansteigen,
deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.
334
- Patienten mit soliden Tumoren
Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet. Daher
wird bei allen Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 µg/l oder einer TransferrinSättigung < 20 % eine orale Eisensubstitution mit 200-300 mg Fe2+/Tag empfohlen.
In klinischen Studien wurde kein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse
beobachtet; trotzdem sollte die Blutplättchenzahl regelmäßig kontrolliert werden.
- Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm:
Es kann zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches,
kommen. Es wird daher empfohlen, die Blutplättchenzahl mindestens einmal wöchentlich zu
kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 x 109/l oder liegt die Blutplättchenzahl
über dem Normbereich sollte die Therapie mit NeoRecormon in Fertigspritze abgebrochen
werden.
Bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm wurde über eine geringfügige Zunahme
von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
jedoch nicht gezeigt werden.
Da es zu einem zeitweiligen Eisenmangel kommen kann, sollten alle Patienten, die mit
NeoRecormon in Fertigspritze behandelt werden, vom Behandlungsbeginn an 300 mg
Fe2+/Tag oral erhalten, bis normale Ferritinwerte erreicht sind. Entwickelt sich trotz oraler
Eisengabe ein Eisenmangel (Ferritin-Werte < 20 µg/l oder Transferrin Sättigung < 20 %),
sollte die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen in Betracht gezogen werden.
• Andere
Selten kann es zu Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an
der Injektionsstelle kommen. In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen
berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein
vermehrtes Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Verfalldatum
Das Verfalldatum von NeoRecormon in Fertigspritze ist auf der Fertigspritze und der
Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum.
Aufbewahrungshinweis
Die Lagerung von NeoRecormon in Fertigspritze muß beim Großhändler/Apotheker ständig
im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2°C bis +8°C erfolgen.
Auch der Patient muß das Produkt ständig im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen
+2°C bis +8°C aufbewahren. Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt
eimalig für einen Zeitraum von maximal 3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes bei
Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Stand der Information
Anleitung zur Handhabung/Anwendung
Waschen Sie Ihre Hände!
1. Nehmen Sie eine Fertigspritze aus der Verpackung und überprüfen Sie, ob die Lösung
klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Schwebeteilen ist. Entfernen Sie die Kappe
von der Fertigspritze.
2. Nehmen Sie eine Nadel aus der Packung, setzen Sie diese auf die Spritze und entfernen
Sie die Schutzkappe von der Nadel.
3. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze und der Nadel, indem Sie die Spritze senkrecht
nach oben halten und den Kolben leicht nach oben drücken. Drücken Sie den Kolben
335
4.
danach soweit nach oben, daß die verordnete Menge an NeoRecormon in der
Fertigspritze verbleibt.
Desinfizieren Sie die Haut an der Einstichstelle mit einem Alkoholtupfer. Bilden Sie mit
Hilfe von Daumen und Zeigefinger eine Hautfalte. Halten Sie die Spritze in der Nähe der
Nadel fest und stechen Sie die Nadel ruckartig in die Hautfalte. Spritzen Sie die
NeoRecormon Lösung. Ziehen Sie die Nadel schnell heraus und drücken Sie einen
trockenen sterilen Tupfer fest auf die Einstichstelle.
336
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte
mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België:
Boehringer Mannheim Belgium SA/NV
Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90,
1120 Bruxelles - Brussel, Tel: +32 2-247 47 47
Danmark:
Boehringer Mannheim Promotional Office
Slotsmarken 17, 2970 Hørsholm, Tel.:+45 45 16 09 30
Deutschland:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621-759-0
EΛΛAΔA:
Farmalex S.A., P.O.Box 14015
Tsocha 15-17, 115 10, Athens, Tel.: +30 1 64 45 612
España:
Boehringer Mannheim S.A.
Copérnico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona, Tel.: +34 3 201 44 11
France:
Boehringer Mannheim France Pharma SA, 89, bd Franklin Roosevelt,
92563 Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland:
Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian EH54 7BH, UK, Tel.: +44 1506 412512
Italia:
Boehringer Mannheim Italia SpA
Viale G.B. Stucchi 110, 20052 Monza, Tel. +39 39 24 71
Luxembourg:
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Straße 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49 621 759 0
Nederland:
Boehringer Mannheim BV, Postbus 1007, 1300 BA Almere
Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Österreich:
Boehringer Mannheim GmbH, Wien
Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Tel.: +43-1-27787-0
Portugal:
Laboratórios Boehringer Mannheim de Portugal Lda.
Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi:
Orion-yhtymä Oy
Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo, Puh: +358 9 4291
Sverige:
Boehringer Mannheim Scandinavia AB
Karlsbodavägen 30, 161 26 Bromma, Tel.: +46 8 4048800
United Kingdom: Boehringer Mannheim UK Limited, Simpson Parkway, Kirkton Campus,
Livingston, West Lothian, EH54 7BH, Tel.: +44 1506 412512
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren!
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