Halaven

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Therapie des metastasierten Mammakarzinoms:
Neue Daten vom SABCS 2016 unterstreichen
die Bedeutung von Eribulin (Halaven®)
Überlebensverteilungsfunktion
Eribulin (Halaven®) ist zur Behandlung von
erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs
(mBC) zugelassen, bei denen nach mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung
ihrer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten
ist. Die Vortherapien sollen ein Anthrazyklin
und ein Taxan entweder als adjuvante Therapie oder im Rahmen der metastasierten
Situation enthalten haben, es sei denn, diese
Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten [1]. Die Zulassung erfolgte auf Basis
der beiden Phase-III-Studien EMBRACE [2]
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
und 301 [4, 5] und den hier gezeigten Überlebensvorteilen mit Eribulin gegenüber der
Vergleichstherapie.
OS-Verlängerung bei guter
Lebensqualität
Wirksam auch beim triplenegativen Mammakarzinom
In der EMBRACE-Studie verlängerte Eribulin
das Gesamtüberleben (OS, primärer Studienendpunkt) im Vergleich zu anderen Monotherapien nach Wahl des Arztes bei Patientinnen
mit mBC nach mindestens 2 Vortherapien signifikant um 2,7 Monate (13,2 vs. 10,5 Monate;
Hazard Ratio (HR) 0,81; 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,67–0,96; p-Wert = 0,014) [2].
In der Studie 301 zeigte sich bei der Gesamtpopulation der Patientinnen nach höchstens 2
erfolgten Vortherapien der fortgeschrittenen
Erkrankung eine Tendenz zur Überlegenheit hinsichtlich des OS von Eribulin versus
Capecitabin. Dabei erhielt die Mehrheit der
Patienten (52,0%) die Studienbehandlung
als Zweitlinientherapie [4, 5]. Subgruppenanalysen der Studie ergaben zudem nominal
signifikante OS-Vorteile bei Patientinnen mit
HER2-negativen (medianes OS: 15,9 vs. 13,5
Monate; HR 0,84; 95%-KI 0,71–0,98; p = 0,03)
sowie triple-negativen Tumoren (medianes
OS: 14,4 vs. 9,4 Monate; HR 0,70; 95%-KI
0,54–0,91; p = 0,01) (Abb. 1) [5] (HER2 = hu-
Eribulin (n = 150, Ereignisse = 124)
Medianes Überleben (95%-Kl): 14,4 (11,6–15,9) Monate
Capecitabin (n = 134, Ereignisse = 121)
Medianes Überleben (95%-Kl): 9,4 (7,9–12,0) Monate
HR (95%-Kl): 0,70 (0,55–0,91)
Stratifizierter Log-Rank-Test: P = 0,01
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Zeit, Monate
Anzahl der Risikopatienten
Eribulin
150 129 107 93
Capecitabin 134 113 88 63
78
47
60
32
45
26
40 29
19 15
24
14
18
8
13
6
9
3
8
3
5
3
4
2
3
1
1
1
Im Prüfplan vordefinierte exploratorische Subgruppenanalyse
Abb. 1. Studie 301: Gesamtüberleben bei triple-negativen Patienten; modifiziert nach [5].
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maner epithelialer Wachstumsfaktorrezeptor 2).
Die mit Eribulin in der Studie 301 gezeigte
Lebensverlängerung ging nicht zulasten der
Lebensqualität [6].
«Gerade bei triple-negativen Brustkrebspatientinnen besteht ein hoher medizinischer
Bedarf an wirksamen Therapien. Hier stehen
deutlich weniger Therapieoptionen zur Verfügung als bei den anderen Brustkrebsentitäten.
Triple-negative Tumoren sprechen nicht auf
eine endokrine oder zielgerichtete Therapie
mit einem HER2-Antikörper an. Die Metastasierungsrate ist besonders hoch, Patienten
haben generell eine schlechte Prognose», betonte Prof. Hans Tesch, Direktor des Onkologischen Zentrums Frankfurt Nord-Ost am
Bethanien-Krankenhaus und Sprecher des
Mamma-Netzes Rhein-Main, in einem Interview am Rande des SABCS.
«Besonders bei Patientinnen, bei denen nach
neoadjuvanter Behandlung keine vollständige
Remission erreicht wird, fehlen wirksame Behandlungsoptionen», so der Experte.
Früher Einsatz ab der Zweitlinie
hat sich bewährt
Unter der Eribulin-Therapie wurden keine
unerwarteten neuen Sicherheitsaspekte festgestellt. Die häufigsten in der EMBRACEStudie beobachteten Nebenwirkungen aller
Grade (≥ 30%) waren Fatigue/Asthenie (54%),
Neutropenie (52%), Alopezie (45%), periphere
Neuropathie (35%) und Übelkeit (35%) [2].
«Die Daten zur Verträglichkeit und die Möglichkeit der Lebensverlängerung in der fortgeschrittenen Situation sprechen für einen
frühen Einsatz von Eribulin ab der zweiten
Therapielinie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Wir haben sehr gute Erfahrungen,
wenn wir die Substanz früh einsetzen», sagte
Tesch.
Wie der Experte weiter erklärte, werden die
guten klinischen Erfahrungen zum frühen
Einsatz von Eribulin durch Daten zum Wirkmechanismus gestützt. Diese legen nahe,
dass Eribulin über die zytostatische Wirkung
hinaus auch Effekte auf die Tumorbiologie
hat, die der Metastasierung entgegenwirken
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88.99.70.242 - 11/3/2017 3:24:21 PM
Eribulin ist der bislang einzige als Monotherapie zugelassene Microenvironment-Modulator,
der einen klinisch relevanten Überlebensvorteil
bei Anthrazyklin- und Taxan-vorbehandelten
Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom gezeigt hat [1, 2]. Eine mögliche Erklärung ist der besondere Wirkmechanismus
von Eribulin. Neue Daten vom San Antonio
Breast Cancer Symposium (SABCS) 2016 aus
der ONSITE-Studie unterstützen die bisherigen Daten zur Wirksamkeit und zum Wirkmechanismus von Eribulin und unterstreichen
das große Potenzial der Substanz bei der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms [3].
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MX-1* menschliche Brustkrebs-Xenotransplantate (Tag 6)
Sauerstoffgehalt
hoch
IAUC**
30,0
Zusätzliche nichtmitotische
Effekte durch Eribulin
Eribulin ist ein nicht Taxan-basierter Hemmer
der Mikrotubuli-Dynamik, der mit hoher Affinität für β-Tubulin am Plus-Ende der Mikrotubuli bindet (Endpoisoning) und selektiv
nur die Wachstumsphase der Mikrotubuli
inhibiert, ohne die Verkürzungsphase zu beeinträchtigen [1].
In präklinischen und translationalen Studien
induzierte Eribulin neben seiner Wirkweise
als Tubulin-Inhibitor eine Remodellierung der
Tumorvaskulatur, eine Reduktion von Hypoxie (Abb. 2) und eine Förderung des weniger
aggressiven Epithelphänotyps [7–10].
«Eribulin führte zu einer gleichmäßigen Durchblutung der Tumorkerne. Daraus kann ein verbessertes Ansprechen auf die Therapie, auch in
nachfolgenden Behandlungslinien, abgeleitet
werden», sagte Prof. Tesch. «Die Hypoxie treibt
die Umwandlung des epithelialen Charakters
der Tumorzellen in den aggressiven mesenchymalen Phänotyp an und umgekehrt. Im Mausmodell haben wir gesehen, dass Eribulin die
epithelial-mesenchymale Transition umkehren
und der Metastasierung entgegenwirken kann»,
so der Experte.
ONSITE-Daten zeigen Hemmung
der Metastasierung
Die gegen die Metastasierung gerichtete Wirkung von Eribulin wird nun auch durch aktuelle klinische Daten der auf dem SABCS 2016
präsentierten multizentrischen, nationalen
ONSITE-Studie gestützt. Ziel dieser Studie
war unter anderem die Auswertung der Patientinnen hinsichtlich zirkulierender Tumorzellen (CTCs) vor und nach der Behandlung
mit Eribulin in Korrelation mit dem klinischen
Outcome [3].
In der Studie, die Patientinnen mit HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die Eribulin als Drittlinientherapie erhielten, einschloss (n = 59),
wurden die Teilnehmerinnen im Durchschnitt
in 6,9 ± 5,3 Therapiezyklen mit Eribulin behandelt. Ein Follow-up wurde bei 54 Patientinnen
durchgeführt. 55,9% (n = 33) zeigten einen klinischen Benefit, davon 17,0% (n = 10) eine partielle Remission und 39,0% (n = 23) eine Krankheitsstabilisierung. Bei 35,6% (n = 21) war die
Krankheit weiter vorangeschritten. Das mediane
progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,1
Monate (95%-KI: 3,23–8,90), das mediane OS
13,6 Monate (95%-KI: 11,8– nicht erreicht) [3].
Gut durchblutet
Schlecht durchblutete,
hypoxische Bereiche
Kontrolle Tag 6
Einheitliche
Durchblutung
0,0
Sauerstoffgehalt
niedrig
Eribulin Tag 6
Kontrolle (NaCl Lösung)
Eribulin, 0,3 mg/kg
Tumor:
Unorganisierte Blutgefäße und
schlechte Durchblutung im
Tumorkern
ȝ Hypoxie
Tumor:
Normalisierung der Blutgefäßstruktur und gleichmäßige
Durchblutung
ȝ Aufhebung der Hypoxie
ȝ O2-Versorgung einheitlich
* MX-1 = Humane Brustkrebs-Zelllinie (triple-negativer Brustkrebs)
** IAUC = Initial Area Under the Curve
Abb. 2. Magnetresonanztomografische Analyse des Effekts von Eribulin auf die Perfusion eines Tumors
(Xenotransplantat) im Mausmodell; modifiziert nach [7].
Die CTC-Level (in 7,5 ml Blut) wurden jeweils
zu Behandlungsbeginn und vor dem zweiten
Zyklus der Drittlinientherapie gemessen.
Die durchschnittliche Anzahl der CTCs vor
der ersten Eribulin-Applikation betrug 16,8
(InterQuartile-Range; IQR: 0–21) und zum
zweiten Zyklus 5,4 (IQR: 0–8,5) (p < 0,001).
Bei 52,4% der Patienten, die vor der ersten
Eribulin-Applikation • 5 CTCs aufwiesen, reduzierte sich die Anzahl der CTCs bis Zyklus
2 auf < 5 (p = 0,043) [3].
«Bei Patienten im metastasierten Tumorstadium lassen sich zirkulierende Tumorzellen
im Blut nachweisen, die Anzahl korreliert
mit der Metastasierungsrate. Die Auswertung
der ONSITE-Daten zeigte eine signifikante
Reduktion der zirkulierenden Tumorzellen.
Deren Analyse und Verfolgung im peripheren
Blut bei Patienten mit HER2-negativem, lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollte als prognostischer Faktor für die
Therapiewirksamkeit weiterverfolgt werden»,
resümierte Tesch.
Erweiterter Einsatz von Eribulin
wird derzeit geprüft
Mammakarzinoms eine Rolle spielen könnte
[11, 12].
«Der Aspekt, dass Eribulin anti-hypoxische
Effekte hat und die Wirkstoffversorgung zu
fördern scheint, macht die Substanz auch als
Kombinationspartner interessant», so Prof.
Tesch.
Claudia Urban, Berlin
Literatur
Fachinformation HALAVEN® 0,44 mg/ml Injektionslösung, Stand August 2016.
2 Cortes J et al.: Lancet 2011;377:914–923.
3 Manso Sánchez L et al.: SABCS 2016;Poster P6-07-21.
4 Kaufman PA et al.: J Clin Oncol 2015;33:594–601.
5 Twelves C et al.: Breast Cancer 2016;10:77–84.
6 Cortes J et al.: Breast Cancer Res Treat 2015;154:
509–520.
7 Funahashi Y et al.: Cancer Sci 2014;105:1334–1342.
8 Dybdal-Hargreaves NF et al.: SABCS 2015;Poster
P5-03-09.
9 Rohena CC et al.: SABCS 2015;Poster P5-03-08.
10 Yoshida T et al.: Br J Cancer 2014;110:1497–1505.
11 Tolaney S et al.: SABCS 2016;Poster P5-15-02.
12 Alvarez RH et al.: SABCS 2016;Poster OT2-02-02.
1
Impressum
Therapie des metastasierten Mammakarzinoms:
Weitere auf dem SABCS 2016 präsentierte
Studiendaten liefern darüber hinaus wichtige
Ansätze zum Einsatz von Eribulin in weiteren
Settings. Unter anderem wird derzeit geprüft,
ob Eribulin in Kombination mit zielgerichteten
Substanzen wie PEGPH20 (pegylierte rekombinante humane Hyaluronidase) oder Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) möglicherweise
auch im Erstlinien-Setting des fortgeschrittenen triple-negativen bzw. HER2-negativen
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88.99.70.242 - 11/3/2017 3:24:21 PM
und die Wirksamkeit der Therapie verbessern [7–10].