3.1.1 Gastrointestinale Tumoren

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2.2.5 | 9
Angeborene Immundefekte und Lymphome
B. Strahm, Abt. Kinderheilkunde mit Poliklinik, UniversitätsKinderklinik Freiburg i.Br.
Fortschritte in der immunologischen und molekulargenetischen Diagnostik haben in den letzten Jahren zu einer detaillierten Beschreibung der
angeborenen Immundefekte geführt. Man unterscheidet kombinierte
Lymphozytendefekte, d.h. Defekte der B- und T-Zellen oder der T-Zellen
mit konsekutiver Störung der B/T-Zell-Interaktion, von Antikörpermangelkrankheiten, Störungen der Phagozytose, Komplementdefekten und
definierten Syndromen mit nicht näher klassifiziertem Immunmangel.
Die genetischen Defekte, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, sind
zu einem großen Teil bekannt. Es besteht eine auffallende Häufung
x-chromosomal vererbter Erkrankungen, so dass deutlich mehr männliche
Patienten betroffen sind. Schätzungen ergaben, dass bis zu 25% der Patienten mit einem angeborenen Immundefekt im Laufe ihres Lebens einen
malignen Tumor, überwiegend Lymphome, entwickeln. Zu den Immundefekten mit einem besonders hohen Risiko für die Entstehung von Lymphomen gehören der schwere kombinierte Immundefekt (SCID), das
Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS), die Ataxia-teleangiektasia (AT) und
das x-chromosomal vererbte lymphoproliferative Syndrom (XLP). Der
schwere kombinierte Immundefekt ist eine heterogene Gruppe kombinierter B- und T-Zell-Defekte, die durch das frühe Auftreten opportunistischer Infektionen charakterisiert ist. Die Patienten versterben in den
ersten Lebensjahren an schwerwiegenden bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionen. Viele der Patienten entwickeln trotz der kurzen Überlebenszeit neoplastische Erkrankungen (v.a. B-NHL). Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist durch die Trias-Thrombozytopenie, Ekzem und Immundefekt charakterisiert. In ca. 14% der Patienten mit WAS treten
Lymphome auf. Zu den typischen Symptomen der Ataxia-teleangiektasia
gehören eine zerebelläre Ataxie, Teleangiektasien und verschiedene Auffälligkeiten des Immunsystems. Der molekulare Defekt führt zu einer
erhöhten Chromosomenbrüchigkeit. Jeder zehnte Patient mit AT entwickelt eine maligne Erkrankung. Hier treten neben Lymphomen auch
häufig Leukämien auf. Das x-chromosomal vererbte lymphoproliferative
Syndrom ist ein Immundefekt, der in der Regel nach einer EBV Infektion klinisch manifest wird. Neben einer fulminanten Mononukleose, einer
aplastischen Anämie oder einer Dysgammaglobulinämie tritt bei ca. 30%
der Patienten ein Non-Hodgkin-Lymphom auf. Das zunehmende Verständnis der Entstehung der Lymphome bei Patienten mit diesen seltenen
Erkrankungen wird zu neuen Erkenntnissen in der Lymphomentstehung
im allgemeinen führen.
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3.1.1 Gastrointestinale Tumoren
3.1.1 | 1
Diagnostik gastrointestinaler Tumoren –
Pathologie
H.E. Schaefer, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums
Freiburg i.Br.
Auch wenn man das Problem der pathologisch-anatomischen Diagnostik
gastrointestinaler Tumoren auf maligne Tumoren beschränkt, wird eine
enorme Heterogenität dieser Tumoren deutlich, die sich nicht nur in
unterschiedlichen Richtungen der Tumordifferenzierung, Graden der Entdifferenzierung oder variablen histochemischen Eigenschaften, sondern
auch in differenten Formen des invasiven Wachstums äußert. Eine rasch
anwachsende Datenfülle zu spezifischen molekularpathologischen
Details ergänzt diese Vielfalt. Auf diesem Hintergrund muss die vom Kliniker an den Pathologen gerichtete Frage nach der Prognose eines Tumors
eine weit komplexere Beantwortung finden, als dies nach den herkömmlichen internationalen Kriterien eines drei- oder vierstufigen Gradings
und der pTNM-Klassifizierung möglich ist.
Wenn man beispielsweise das Tumorgrading an der zytomorphologischen
Abschätzung der Proliferationsrate und dem Grade einer DNS-morphometrisch messbaren Aneuploidie orientiert, so mögen solche Kriterien
zwar für die Magenkarzinome, speziell des intestinalen Typs, und auch
für kolorektale Karzinome aussagekräftig sein, aber schon die Siegelringzellkarzinome mit diffusem Wachstumsmuster lassen den extremen
Malignitätsgrad dieser Tumorklasse nicht am Grad der Aneuploidie und
auch kaum an der Mitoserate sondern eher am typischen Wachstumsmuster eines sog. Carcinoma dissolutum erkennen. Dem gastralen Siegelringzellkarzinom ist also eo ipso ein empirisch höchster Malignitätsgrad immanent, weswegen sich ein Subgrading dieser Entität erübrigt.
Wegen der frühen hämatogenen Metastasierungstendenz wird dieses Karzinom häufig primär anhand von Beckenkammbiopsien diagnostiziert,
die unter der Fragestellung einer unklaren Anämie gewonnen worden
sind. Da sich diese Metastasen, bezogen auf den Knochen, zunächst indifferent verhalten und ein kombiniert osteoklastisch-osteoblastischer Knochenumbau erst später erfolgt, können solche Metastasen radiologisch
stumm sein. Aus dieser hämatopathologischen Erfahrung lässt sich die
noch nicht immer erfüllte Forderung nach einer beckenkammbioptischen
Metastasensuche zumindest beim diffusen Typ nach Laurén vor einer
Tumorresektion ableiten. – Die Kombination von Morphologie, Immunhistochemie und Chromosomenanalysen (MIC) und molekularpathologischen Daten bildet die Basis für die in der Hämatopathologie viel weiter
fortgeschrittene multimodale Charakterisierung von Tumoren. Tatsächlich erlaubt die MIC-orientierte Diagnostik neue Zuordnungen scheinbar
einheitlicher Tumorarten zu Kategorien mit biologisch durchaus differenten Verhaltensweisen. Dies gilt beispielsweise für die scheinbar einheitliche Kategorie kolorektaler Karzinome, die anders als beim Magenkarzinom eine morphologisch homogene Klasse von Adenokarzinomen mit
allenfalls individuell gering variablen Differenzierungsgraden bilden.
Unter onkogenetischen Gesichtspunkten kann diese Tumorklasse in mindestens drei Gruppen unterteilt werden, 1. die spontanen Formen, 2. die
aus einer Adenom-Karzinom-Mehrschritt-Mutagenese hervorgehenden
Karzinome [Mutation im Gen der adenomatösen Polyposis coli (APC)
kombiniert mit sekundären Mutation des ras-Onkogens und/oder weiterer
Tumor(suppressor)gene] und schließlich jene hereditär nicht auf Polyposis beruhenden kolorektalen Karzinome (HNPCC), die mit einer heterozygoten Keimbahnmutation des sog. Mismatch-Gens verbunden sind und
bei zusätzlich erworbener Mutation des zunächst nicht mutierten Allels
mit einer Mikrosatelliteninstabilität verbunden sind. Bemerkenswert ist
hier die Erfahrung, dass trotz des Auftretens eines HNPCC im Colon
ascendens, also in einer Lokalisation, die normalerweise prognostisch
ungünstig ist, dieser Tumortyp mit einer eher günstigen Prognose verbunden ist, ungeachtet der bei solchen Patienten gesteigerten Wahrscheinlichkeit extraintestinaler Zweittumore. – Immunhistochemisch
nachweisbare Antigeneigenschaften können erwartete, aber auch unerwartete Informationen liefern, wie dies an der Familie der gastrointesti-
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Barr(EBV)-Virusinfektion auftreten, charakterisiert. Hierzu gehören die
fulminante Mononukleose, lymphoproliferative Erkrankungen, Dysgammaglobulinaemien und die aplastische Anaemie. 1998 konnte das Gen für
die XLP (SH2D1A) kloniert werden, so dass jetzt neben dem klinischen
Bild auch eine molekular-genetische Diagnostik zur Verfügung steht. Wir
berichten über zwei Brüder mit mehrfach wiederholten Manifestationen
von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen und rezidivierenden pulmonalen
Infektionen mit Bronchiektasien im Kindesalter. Ein humoraler oder zellulärer Immundefekt wurde in beiden Fällen ausgeschlossen. Molekulargenetische Untersuchungen von SH2D1A zeigten bei beiden Patienten
eine Deletion im ersten Exon. Zu keinem Zeitpunkt bestand bei den Brüdern klinisch der Verdacht auf eine EBV-Infektion. Serologisch ließen
sich nie Antikörper gegen spezifische EBV-Antigene nachweisen, die
PCR auf EBV-Genom im peripheren Blut war negativ. Untersuchungen
des Lymphomgewebes mittels In-situ-Hybridisierung gegen EBV-encoded RNA (EBER) blieben negativ.
Wir postulieren, dass die genetischen Veränderungen im SH2D1A-Gen
unabhängig von einer EBV-Infektion ein Risiko für die Entwicklung von
B-Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter darstellt.
3.1.1 | 2
Diagnostik gastrointestinaler Tumoren:
Molekularbiologie
H.E. Blum, Abt. Innere Medizin II, Medizinische Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Das kolorektale Karzinom (CRC) gehört zu den häufigsten Tumoren der
westlichen Hemisphäre. Die Erkennung gastrointestinaler Präkanzerosen
und die Frühdiagnostik des CRC sind von entscheidender Bedeutung, da
eine Vielzahl der betroffenen Patienten durch die endoskopische oder
chirurgische Resektion des Tumors geheilt werden kann, solange es noch
nicht zu einer Metastasierung gekommen ist. Die Entstehung gastrointestinaler Tumoren ist mit einer Vielzahl genetischer Veränderungen assoziiert (stepwise mutagenesis), die durch molekulare Methoden nachweisbar sind. Bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) liegen beispielsweise Mutationen im APC(adenomatous polyposis coli)-Gen vor
und bei Frühstadien des CRC finden sich u.a. gehäuft Mutationen im rasOnkogen, im smad3–smad4- und p53-Tumorsuppressorgen. Durch Analyse dieser und anderer Gene in Gewebs-, Blut- oder Stuhlproben können
so die FAP, die erbliche nicht-polypöse Form des CRC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC) sowie Frühformen spontan auftretender CRCs diagnostiziert werden.
Zum jetzigen Zeitpunkt sind sorgfältige Patienten- und Familienanamnese, körperliche Untersuchung, Nachweis von okkultem Blut im Stuhl und
Endoskopie nach wie vor die Basis der Patientenbetreuung in Klinik und
Praxis. Es ist jedoch zu erwarten, dass molekulare Methoden in Zukunft
zur Früherkennung und zum Staging des CRC und damit zu einer Reduktion der CRC-Morbidität und -Mortalität beitragen werden.
3.1.1 | 3
Diagnostik gastrointestinaler Tumoren: Radiologie
C. Altehoefer, Abt. Röntgendiagnostik, Radiologische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Mit Ausnahme der selteneren Dünndarmtumoren wird die Diagnose
gastrointestinaler Neoplasien insbesondere in frühen Tumorstadien
primär durch endoskopische Verfahren, verbunden mit Biopsien suspekter Läsionen, gestellt. Die intramurale Tumorausbreitung und Beurteilung der Tiefenausdehnung lässt sich zudem durch die Endosonographie
gut dokumentieren. Dennoch kommt den klassischen konventionellen
Doppelkontrastuntersuchungen des Magen-Darmtraktes gerade in der
präoperativen Planung eine nicht zu unterschätzende Bedeutung zu. Die
Längsausdehnung intra- und submukösen Tumorwachstums lässt sich
direkt (unregelmäßige Wandkonturen, Schleimhautdestruktion, polypoide Tumoranteile, Stenosen, prästenotische Dilatation) oder indirekt über
eine tumorbedingte Wandstarre mit fehlender Peristaltik darstellen. In der
Beurteilung der nicht durch die Endoskopie einsehbaren Darmabschnitte
(Dünndarm, distale Abschnitte bei stenosierendem Ösophaguskarzinom,
proximale Abschnitte bei stenosierenden kolorektalen Neoplasien zur
Ausdehnungsdiagnostik und zum Ausschluss von Zweittumoren, Darstellung endoskopisch nicht einsehbarer Darmabschnitte nach vorangegangenen Operationen oder Sigmadivertikulitis, erschwerte Endoskopie bei
elongiertem Darm) bleibt die konventionelle Röntgendiagnostik als
Zusatzmethode oft unverzichtbar.
Die Bedeutung der tomographischen Verfahren wie der Spiral-Computertomographie (CT) und der Magnetresonanztomographie (MRT) liegt insbesondere in der Detektion und Beurteilung extraluminaler Tumorausbreitung mit Dokumentation einer Infiltration in Nachbarorgane. Frühe
Tumorstadien (T1-, T2-Tumoren) sind mit Schnittbildverfahren nicht
adäquat darstellbar. Abhängig vom Tumorstadium wird ab einem Stadium T3 eine Gleichwertigkeit oder eine Überlegenheit im Vergleich zur
Endosonographie erreicht. Die Untersuchungsstrategie muss hierbei auf
die genaue Fragestellung abgestimmt werden, um zu optimalen Ergebnissen zu gelangen. Dünnschichttechniken unter Verwendung intraluminaler röntgennegativer oder -positiver (CT) Kontrastmittel unter medikamentöser Darmspasmolyse (Hydro-CT) sind oft notwendig, um eine
genaue Ausbreitungsdiagnostik zu erzielen. In der MRT haben sich
Atemanhaltetechniken unter Verwendung dedizierter Oberflächenspulen
mit und ohne enterale Kontrastmittel gerade in der Diagnostik des Oberbauches bewährt. Extraluminale Tumorrezidive werden am besten mit
den modernen Schnittbildverfahren erfasst. Bei Rezidiven eines Rektumkarzinoms lassen sich mit der MRT die genauesten Aussagen über Ausbreitung und Infiltration in Nachbarstrukturen erzielen. Weitere Indikationen von CT und MRT sind die Diagnostik von Fernmetastasen und in
eingeschränktem Maße abhängig vom Ort des Primärtumors die Diagnostik lokoregionärer Lymphknotenmetastasen, die Bestrahlungsplanung
und die Diagnostik tumorbedingter Komplikationen.
Potentielle weitere Anwendungsgebiete der MRT sind die Ausbreitungsdiagnostik von Rektumkarzinomen unter Verwendung von Endorektalspulen mit vergleichbaren Ergebnissen zur Endosonographie auch bei
niedrigeren Tumorstadien und möglicherweise die virtuelle Endoskopie
zur Erfassung polypöser Veränderungen. Als Nachteil muss allerdings die
fehlende Möglichkeit der Gewebsgewinnung zur histologischen Untersuchung genannt werden. Die Sensitivität ist wie bei der Endoskopie abhängig von der Größe des Polypen oder Adenoms. Wegen der vergleichsweise geringen Invasivität ist als Indikation für die virtuelle Endoskopie mit
CT oder MR die Verlaufskontrolle hamartöser Veränderungen bei hereditären Polyposissyndromen denkbar. Die bisherigen mitgeteilten Ergebnisse aus der Literatur lassen allerdings noch keine abschließenden Aussagen über die Wertigkeit dieses neuen Verfahrens zu.
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nalen Stromatumoren (GIST) deutlich wird. Das alte Problem einer
Ableitung derartiger Neoplasien von gewöhnlichen Stromazellen, von
Schwannschen Zellen oder von glatten Muskelzellen muss heute insofern
mit einem Sowohl-als-Auch beantwortet werden, als diese Entität zwar in
den meisten Fällen von Stromazellen aufgebaut wird, die eine starke
Expression von CD34 aufweisen, aber oft mikroregional in die Differenzierung von Schwann-Zellen und/oder glatten Muskelzellen übergehen.
Die herkömmliche Theorie, dass Tumorzellen die morphologische und
immunhistochemische Differenzierung ihrer normalen Ausgangszelle
phänokopieren, scheint nicht nur im Falle des GIST sondern auch einer
bisher als selten geltenden Tumorart des Dünndarmes, des intraabdominalen desmoplastischen Keimzelltumors (IDKT) insofern in Frage
gestellt zu sein, als dieser Tumorentität ein völlig anarchisches AntigenOutfit eigen ist, in welchem sich epitheliale, mesenchymale und neuroide
Antigenmuster vermischen. Im Falle dieses IDKT hat allerdings erst der
immunhistochemische Nachweis einer derart stereotypen Nonsense-Differenzierung zur Charakterisierung dieser speziellen Entität beigetragen.
– Bei aller Erwartung, die an eine systematischere Anwendung von MICKriterien geknüpft wird, darf nicht übersehen werden, dass oft sehr einfache konventionelle histomorphologische Kriterien wichtige prognostische Aussagen erlauben. Als Beispiel sei darauf hingewiesen, dass der
Malignitätsgrad oesophagealer Plattenepithelkarzinome weniger vom
zytologischen, als vielmehr vom histomorphologischen Invasionstyp charakterisiert wird: Ähnlich wie im Mundhöhlenbereich ist die Beurteilung
der Invasionsfront – plump invasiv oder interstitiell invasiv – prognostisch entscheidend. Die Frage einer hämatogenen Metastasierung kolorektaler Karzinome schließlich wird entscheidend von der Anwesenheit
größerer venöser Gefäße in der Submukosa mitbestimmt. So sind die oft
massive Invasion des Plexus venosus haemorrhoidalis oder der Einbruch
selbst hochdifferenzierter Adenokarzinome des Sigmas in pathologisch
erweiterte Gefäße bei begleitender Angiodysplasie mit einer hohen hepatischen Metastasierungstendenz verbunden.
Diese Beispiele machen deutlich, dass eine klinikopathologische Evaluation von Strategien zur Behandlung gastrointestinaler Tumoren eine pauschalierende Komparation konventioneller Tumorgruppen (wie z.B.
«kolorektales Karzinom») vermeiden sollte.
E.U. Nitzsche, Abt. Nuklearmedizin, Radiologische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Nuklearmedizinische Untersuchungen, die als Teilkörper- und/oder
Ganzkörper-Untersuchungen durchgeführt werden, zeigen funktionelle
und metabolische Informationen mit i.d.R. hohem Tumor/HintergrundKontrast, die zum nichtinvasiven Nachweis und zur Differenzierung
gastrointestinaler Tumoren hilfreich sind. Im Vordergrund stehen hierbei
Untersuchungstechniken wie die Positronen-Emissions-Tomographie
(PET) und die konventionelle Szintigraphie, welche als planare Aufnahme oder Single-Photonen-Emissions-Tomographie (SPECT), durchgeführt werden. Die moderne physiologische bildgebende Diagnostik stützt
sich in wachsender Zahl dabei z.B. auf In-vivo-Darstellungen einer
erhöhten Glykolyse in malignen Zellen (F-18 2-Deoxy-2-Dglukose(FDG)-PET), Aminosäureaufnahme und Konversion in biogene
Amine ((F-18 DOPA)-F-18-Dihydroxyphenylalanin-PET), Aminosäureaufnahme und Proteinsynthese in Tumoren (C-11 Methionin-PET),
Nachweis hypoxischer Zellen unter und nach Therapie (F-18 Fluoromisonidazol-PET), Somatostatinrezeptorexpression (Indium-111 Octreotidplanar und SPECT), neben den bekannten klassischen Untersuchungen
(Thallium-201 Tumorszintigraphie, Gallium-67-Zitrat-Tumorszintigraphie, Jod-131/123 Metaiodobenzylguanidin(MIBG)-Tumorszintigraphie), die jedoch aufgrund der Fortschritte bei anderen bildgebenden Verfahren nur noch selten Anwendung finden. Häufige Indikationen der PET
bei gastrointestinalen Tumoren sind:
1. Kolorektale Karzinome – Restaging (Lokalrezidiv, Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen) bei begründetem Verdacht (z.B. Tumormarkererhöhung oder vorausgegangene pathologische Bildgebung mit DDStrahlennekrose, postoperatives Narbengewebe, solides Tumorrezidiv),
2. Pankreaskarzinom (Differentialdiagnose solides Karzinom/chronische
Pankreatitis).
Abschließend sei darauf verwiesen, dass die nuklearmedizinische Therapie mit spezifischen Antikörpern als Radioimmuntherapie bei kolorektalem Karzinom bzw. Lymphom oder rezeptorvermittelte Radiopeptidtherapie bei neuroendokrinen Tumoren zunehmend Bedeutung erlangt. Beispielsweise wird die Somatostatin-Rezeptorszintigraphie heutzutage
nicht nur zur Tumorsuche oder Indikationsstellung einer «kalten» Sandostatin®-Therapie benutzt. Die Markierung des Peptids mit Yttrium-90
zum Radiopeptid-Therapieagenz hat therapeutische Relevanz unter der
Zielstellung, einen stabilen Krankheitsverlauf – oder besser – bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren zu erzielen.
3.1.1 | 5
Diagnostik gastrointestinaler Tumoren:
Endoskopie und Endosonographie
M. Hentschel, Abt. Allg. Chirurgie mit Poliklinik, Chirurgische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Die Endoskopie hat bereits unter Berücksichtigung des makroskopischen
Aspekts eine hohe Treffsicherheit bei der Diagnostik von Tumoren des
einsehbaren oberen und unteren Gastrointestinaltraktes. Endoskopischmakroskopischer Befund zusammen mit der Histologieentnahme erreichen eine Sensitivität von 98%. Die Erkennung von Frühkarzinomen
wird allein durch die sorgfältige Endoskopie ermöglicht.
Im Rahmen des Stagings wird die Endoskopie zur Lokalisationsdiagnostik und intraluminalen Größenausdehnung und zur Histologiegewinnung
herangezogen. Insbesondere bei Tumoren in den Übergangsbereichen der
Organe des Gastrointestinaltraktes liefert die Endoskopie entscheidende
Informationen zur Festlegung von Therapie- und Operationsstrategie.
Für das Tumor-Staging und zur Einordnung in die TNM-Klassifikation
wird zur Endoskopie die Endosonographie eingesetzt. Dem makroskopischen Aspekt kann hier direkt das endosonographische Bild zugeordnet
werden, so dass eine präzise Beurteilung auch kleiner Läsionen möglich
ist.
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In der Beurteilung der intramuralen Ausdehnung und der Tiefeninfiltration der Wand sowie beim regionalen Lymphknotenbefall ist die Hochfrequenz-Ultraschallendoskopie in ihrer Sensitivität allen anderen bildgebenden Verfahren überlegen. In Bezug auf das T- und das lokale N-Stadium werden heute Treffsicherheiten von 80–85% erreicht. So wird in der
vielfach multimodalen oder neoadjuvanten Therapie der gastrointestinalen Tumoren die Zuordnung in die einzelnen Therapiemodalitäten ermöglicht. Auch ist der endoskopische Ultraschall bedingt zum Re-Staging
nach neoadjuvanter Therapie und zur Kontrolle im Rahmen der Tumornachsorge geeignet.
3.1.1 | 6
Ösophagus-Karzinom – Prinzipien der
chirurgischen Therapie
A. Imdahl, Abt. Allg. Chirurgie mit Poliklinik, Chirurgische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Bei unveränderter Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms ist weltweit eine
deutliche Steigerung der Inzidenz des Adenokarzinoms des Ösophagus
zu beobachten, ohne dass hierfür Gründe bekannt sind. Das Leitsymptom
der Dysphagie wird oft erst in einem weit fortgeschrittenen Tumorstadium bemerkt. Zur Diagnostik der Tumorausbreitung erfolgt neben der
Endoskopie, dem CT, der Endosonographie und der Bronchoskopie häufiger auch die Positronen-Emissionstomographie, deren Stellenwert zur
Zeit aber noch nicht sicher eingeordnet werden kann. Für die Therapieentscheidung ist eine Patientenselektion erforderlich, da resezierende
Verfahren zu einer deutlichen Patientenbelastung führen.
Patienten mit einem auf die Mukosa/Submukosa beschränktem Tumorwachstum (T1) ohne Lymphknotenbefall (N0) werden primär chirurgisch
behandelt. In ausgewählten, seltenen Fällen kann bei Beschränkung des
Tumorwachstums auf die Mukosa ein ablatives Verfahren angewandt
werden. Zur Resektion mit kurativem Anspruch erfolgt die thorako-abdominale Ösophagusresektion mit systematischer Lymphknotendissektion
thorakal und abdominal. Das Prinzip der Ösophagusresektion besteht in
der En-bloc-Entfernung der thorakalen Speiseröhre mit der V. azygos entlang der Wirbelsäule, dem Gewebe um die Aorta und dem Perikard unter
Mitnahme der supradiaphragmalen, der Bifurkations- und paratrachealen
Lymphknoten. Abdominal werden die Lymphknoten im Bereich des
zweiten Kompartments des Magens disseziert. Die sogenannte Drei-Felder-Lymphadenektomie mit zusätzlicher systematischer zervikaler
Lymphknotendissektion erfolgt nur in Ausnahmefällen. Zur Rekonstruktion wird in der Regel ein Schlauchmagen gebildet, der transmediastinal
hochgezogen und zervikal an den Ösophagusstumpf anastomosiert wird.
Im Fall der Voroperation am Magen wird ein Koloninterponat gebildet.
Patienten mit einem Karzinom T >2, Nx, M0 werden bei gegebener allgemeiner Operabilität z.Zt. präoperativ durch kombinierte Radio-Chemotherapie vorbehandelt. Nach einer Erholungspause von 2–3 Wochen
erfolgt das Restaging und die thorako-abdominale Resektion.
Auch wenn zunehmend über Erfolge der präoperativen Radio-Chemotherapie berichtet wird, ist noch ungeklärt, welche Patienten von diesem
Vorgehen profitieren. Unklar ist, ob sowohl Patienten mit einem Adenokarzinom als auch mit einem Plattenepithelkarzinom in dieses Verfahren
miteinbezogen werden sollen. Auf Grund einer Zunahme der perioperativen Morbidität nach Radio-Chemotherapie ist eine strikte Patientenselektion zwingend.
Patienten mit nachgewiesener Fernmetastasierung erhalten eine palliative
Therapie, deren Ziel vorrangig die orale Nahrungsaufnahme ist. Dies
wird in fast jedem Fall durch Überbrückung der Tumorstenose durch
einen Metallstent oder einem Kunststofftubus erreicht. In seltenen Fällen
ist die Anlage einer Gastrostomie erforderlich.
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3.1.1 | 4
Diagnostik gastrointestinaler Tumoren: Nuklearmedizin
G. Ruf, Abt. Allg. Chirurgie mit Poliklinik, Chirurgische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Auch nach kurativer Resektion eines Magenkarzinoms ist die Spätprognose wegen der hohen Rate des lokoregionalen Rezidivs oder Auftretens
von peritonealen beziehungsweise Fernmetastasen unbefriedigend. Da
eine Verbesserung der Ergebnisse auch bei Ausdehnung der chirurgischen
Radikalität nicht zu erwarten ist, haben zusätzliche Therapiemodalitäten
zunehmend Interesse gefunden. Studien über adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder kombinierte Radiochemotherapie zeigen aufgrund der gewählten Therapiemodalitäten unterschiedliche
Ergebnisse. Die chirurgische Therapie nimmt in der Behandlung des
Magenkarzinoms eine zentrale Position ein.
Neben der WHO-Klassifikation des histologischen Typs ist die Einteilung nach Lauren von chirurgisch-therapeutischer Bedeutung: Während
beim intestinalen Typ das Tumorwachstum an den makroskopisch
erkennbaren Grenzen haltmacht, werden beim diffusen Typ Tumorzellen
mikroskopisch noch in bis zu 10 cm Abstand vom sichtbaren Tumor
gefunden. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit großer Sicherheitsabstände beim diffusen Typ. Da nur etwa 20% der Magenkarzinome im
Antrum lokalisiert sind, resultiert als Regeloperation die Gastrektomie.
Nur bei kleinen, distal im Magen gelegenen Tumoren vom intestinalen
Typ ist eine distale Magenresektion ausreichend. Die proximale Magenresektion wurde verlassen, weil sie onkologisch ungenügend ist und funktionell unbefriedigende Resultate liefert.
Die Prognose des Magenkarzinoms wird wesentlich durch das Tumorstadium bestimmt. Fortgeschrittene Tumorstadien, die bei 70% aller Magenkarzinome zum Zeitpunkt der Operation gefunden werden, sind durch die
Tumorinvasionstiefe in die Magenwand und das Ausmaß der Lymphknoten- und Fernmetastasierung bestimmt. Es gilt deshalb nicht nur, den
Tumor vollständig zu entfernen, sondern auch eventuelle Lymphknotenmetastasen. Die Metastasierungswege werden in drei Kompartments (D)
eingeteilt: D1 = Magennahe LK entlang der großen und kleinen Kurvatur
sowie im Bereich der Cardia und des Pylorus; D2 = LK vom Truncus
coeliacus bis zum Ligamentum hepatoduodenale beziehungsweise bis
zum Milzhilus; D3 = LK an den oberen Mesenterialgefäßen sowie paraaortal. Retrospektive japanische Studien haben gezeigt, dass Patienten
mit einem LK-Befall von D1 und D2 von einer Lymphadenektomie dieser beiden Kompartments (erweiterte Lymphadenektomie) profitieren.
Mittels intraoperativer Bestrahlung (IORT) der Abflusswege konnte weiterhin eine Verbesserung der 5-J-ÜLZ erzielt werden. Gemeinsam mit der
Abteilung Strahlentherapie haben wir bei 59 Patienten mit Magenkarzinom neben der Gastrektomie – distale Resektion – mit erweiterter Lymphadenektomie eine IORT durchgeführt. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 51 Monaten konnte die Rate des lokalen Rezidivs
signifikant gesenkt werden. Die Gesamtüberlebenszeit unterschied sich
nicht signifikant von einem historischen Vergleichskollektiv.
3.1.1 | 8
Prinzipien der chirurgischen Primärtherapie:
Pankreas – Gallenwege
U. Schöffel, Abt. Allg. Chirurgie mit Poliklinik, Chirurgische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Ein Zusammenfassen von malignen Tumoren der Gallenwege und des
Pankreas ergibt sich aus der anatomischen Beziehung von Prozessen im
distalen Gallengang und im Pankreaskopf, die bei meist nicht unterscheidbarer Symptomatik chirurgisch einheitlich behandelt werden.
Davon ausgenommen sind das Gallenblasen-Ca, das proximale Gallengangs-Ca, Karzinome des Pankreasschwanzes sowie endokrine Pankreaskarzinome. Leitsymptom aller cholangiolären Karzinome, der periampullären Karzinome (distales Gallengangs-Ca, Duodenal-Ca, Papillennahes Pankreas-Ca und Papillen-Ca) sowie der meist duktalen Karzinome
des Pankreaskopfes ist der Ikterus. Bei fortgeschrittenen Tumoren ist mit
Schmerzen und gelegentlich mit einer duodenalen Obstruktion zu rechnen.
Die Diagnostik stützt sich auf die Sonographie, die Gastro-Duodenoskopie mit Einschluss der Endosonographie und entweder auf die Kombination von ERCP und Spiral-CT oder die Kernspintomographie mit MRCholangiopankreatikographie. Eine Punktion zur Diagnosesicherung ist
für die Indikation zur Operation als nicht zwingend anzusehen. Eine präoperative Stenteinlage in den stenosierten Gallengang ist nur bei Vorliegen von Komplikationen notwendig. Ein Vorteil palliativer Resektionen
gegenüber anderen Palliativmaßnahmen (z.B. biliodigestive Umgehungsanastomose) ist umstritten.
Die Behandlungsmöglichkeiten beim Gallenblasen-Ca sind stadienabhängig. In den frühen Stadien (einschließlich T1b), die meist als Zufallsbefund am Cholezystektomiepräparat entdeckt werden, gilt die alleinige
Entfernung der Gallenblase als ausreichend (5-JÜR 70%). Ab T2 ist die
Resektion des Gallenblasenbettes (meist als Resektion der Segmente IVb
und V) mit Lymphadenektomie entlang des hepatoduodenalen Ligaments
notwendig. In den meisten Fällen ist jedoch selbst bei erweiterter Resektion (einschließlich des Gallengangs und einer rechtsseitigen Hemihepatektomie) keine kurative Situation zu erreichen (5-JÜR <5%).
Hiläre Cholangio-Karzinome (Klatskin-Tumoren) sind nur selten ohne
gleichzeitige Hemihepatektomie rechts (ev. erweitert) resezierbar. Kriterien der Nicht-Resezierbarkeit sind der bilaterale Befall intrahepatischer
Gallengänge der 2. Ordnung (Bismuth-Typ-IV), eine Infiltration der
Hauptstämme von A. hepatica oder V. portae oder ein kontralateraler
Befall von Gallengängen und Gefäßen.
Die Möglichkeiten einer kurativen Resektion mittlerer Gallengangsabschnitte sind beschränkt. Distale Gallengangs-Karzinome werden ebenso
wie periampulläre Karzinome und Pankreaskopf-Cas durch eine partielle
Pankreatoduodenektomie (OP nach Whipple; ev. auch pyloruserhaltend)
mit regionärer Lymphadenektomie behandelt. Bei Beteiligung des Corpus erfolgt die totale Pankreatoduodenektomie, bei Malignomen des
Pankreasschwanzes auch die erweiterte Linksresektion. Kriterien der
Irresektabilität sind neben Fernmetastasen die Infiltration der A. mesenterica superior oder des Truncus coeliacus sowie ein die Pfortader oder
die V. mesenterica superior umgreifendes Tumorwachstum. Selbst bei
den unter kurativem Ansatz operierten Befunden ist in der Regel von
Resttumor im retroperitonealen Absetzungsbereich auszugehen. Entsprechend liegen R0-Resektionsraten unter 20% und die 5-Jahresüberlebensraten stadienabhängig zwischen 5 und 30%. Eine Verbesserung dieser
Ergebnisse durch adjuvante oder neoadjuvante Therapiemaßnahmen ist
bisher nicht bewiesen.
3.1.1 | 9
Prinzipien der chirurgischen Primär-Therapie:
Leber
G. Kirste, Abt. Allg. Chirurgie mit Poliklinik, Chirurgische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Für die Tumorchirurgie der Leber ist das Wissen über die chirurgische
Anatomie der Leber von ausschlaggebender Bedeutung. Die Einteilung
nach COUINOD, Segment I bis VIII, hat sich unter anatomischen, aber
auch onkologischen Gesichtspunkten als sinnvoll für die Operationsplanung erwiesen. Bei der präoperativen Diagnostik ist heute über den alleinigen Nachweis eines Tumors hinaus eine Darstellung anatomischer
Varianten in der Gefäßversorgung erforderlich. Fragen des Resektionsausmaßes lassen sich häufig erst intraoperativ mit einer UltraschallUntersuchung festlegen und erst dann lässt sich auch entscheiden, ob ausreichend funktionsfähiges Lebergewebe verbleiben kann. Eine genaue
Abschätzung der Reserve-Kapazität der Leber ist nicht möglich, bei vorgeschädigten Lebern, insbesondere im Child-B- und -C-Stadium, ist eine
ausgedehnte Leberresektion nicht möglich. Die Operationsletalität steigt
auf mehr als 50% im Child-C-Stadium bei ausgedehnten Resektionen
(zum Beispiel erweiterte Hemihepatektomie). Allerdings sind bei ausgedehnten Tumoren ohne Zirrhose Resektionen möglich, eventuell auch mit
kompletter vaskulärer Ausschaltung.
Gutartige Tumoren der Leber wie Adenome und die fokal noduläre
Hyperplasie ergeben nur selten eine Operationsindikation. Hämangiome
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3.1.1 | 7
Prinzipien der chirurgischen Primärtherapie beim
Magenkarzinom
3.1.1 | 10
Prinzipien der chirurgischen Primärtherapie des
Kolon- und Rektumkarzinoms
H.J. Mappes, Abt. Allg. Chirurgie mit Poliklinik, Chirurgische
Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Entscheidend für die Prognose des kolorektalen Karzinoms ist die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors nach onkologischen Kriterien. Betrachtet man alle Tumorstadien, liegt die 5-Jahresüberlebensrate
bei kompletter Tumorentfernung bei etwa 60%. Bei nicht vollständiger
Entfernung (R1- oder R2-Resektion) ist eine 5-Jahresüberlebensrate von
unter 5% zu erwarten.
Onkologisches Kernprinzip der Chirurgie der Kolon- und Rektumkarzinome ist die Entfernung des Primärtumors mit seinen Lymphabflusswegen. Da der Lymphabfluss entlang der versorgenden Blutgefäße erfolgt,
und bereits zum Zeitpunkt der Operation in 40% eine lymphogene Metastasierung stattgefunden hat, ist immer die anatomisch definierte Resektion des befallenen Darmabschnittes mit seinen zugeordneten Gefäßen
anzustreben.
Dieses Ziel wird durch die zentrale Absetzung des Gefäßstieles verwirklicht. Hierdurch sind die Standardeingriffe der chirurgischen Behandlung
des kolorektalen Karzinoms definiert.
Entsprechend der Vorgaben werden Karzinome des rechtsseitigen Kolons
durch eine rechtsseitige Hemikolektomie mit zentraler Absetzung der
Arteria ileocolica entfernt. Entsprechend werden Tumoren des linken
Hemikolons durch Hemikolektomie links mit aortennaher Ligatur der
Arteria mesenterica inferior versorgt. Die notwendige Absetzungshöhe
der Arteria mesenterica inferior beim Sigmakarzinom im frühen Tumorstadium und die Ausdehnung der erforderlichen Darmresektion ist
umstritten.
Für die Karzinome des Rektums ergibt sich ebenfalls die chirurgische
Standardtherapie aus den Erkenntnissen über die lymphatische Metastasierung. Für Karzinome des oberen und mittleren Rektumdrittels stellt
die anteriore Rektumresektion unter Mitnahme des Mesorektums (totale
mesorektale Exzision nach Heald) heute die Methode der Wahl dar. Karzinome des unteren Rektumdrittels können überwiegend ebenfalls kontinenzerhaltend mit der totalen mesorektalen Exzision behandelt werden,
die Rate der Rektumamputationen ist heute auf unter 5% gesunken. Sie
bleibt fortgeschrittenen tiefsitzenden Karzinomen mit ausgedehnter lym-
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phogener Metastasierung bzw. mit Infiltration der Sphinktermuskulatur
vorbehalten.
Bei stadiengerechter Therapie ist eine Lokalrezidivrate des Rektums von
unter 10% anzustreben.
3.1.2 Supportive Therapie
3.1.2 | 1
Die Aufklärung des Krebspatienten
S. Fetscher, Abt. Innere Medizin I, Hämatologie/Onkologie,
Medizinische Universitätsklinik Freiburg i.Br.
Das Wort des Arztes wiegt schwer, wenn ein bisher Unwissender mit der
Diagnose Krebs konfrontiert werden muss. Das Gespräch, in dessen Verlauf diese ernste Diagnose vermittelt wird, bestimmt das weitere Schicksal des zum Patienten gewordenen Individuums entscheidend mit. Es
kann ihm helfen, einen produktiven Umgang mit seiner Erkrankung zu
entwickeln, oder kann schon gleich zu Beginn Misstrauen und Widerstand hervorrufen und damit Problemen wie Non-Compliance und
unnötigen Ängsten den Weg bahnen. In der Aufklärung steht damit indirekt das Vertrauen in die Ärzte und die Medizin insgesamt auf dem Spiel.
Je nachdem wie geschickt, taktvoll und klug der Arzt mit seiner Rolle als
Überbringer der Nachricht von der bösartigen Erkrankung umgeht, wird
dieses Vertrauen gestärkt oder geschwächt.
Andererseits kommen heute nur noch wenige Patienten ohne jede Vorabinformationen zum Arzt, weshalb es bei der Aufklärung auch darum geht,
dieses Vorwissen zu respektieren und gegebenenfalls zu korrigieren.
Zudem kann der Arzt auch gegenüber uninformierten Patienten kaum
mehr allwissend auftreten, weil er angesichts des sich rasant entwickelnden und verändernden medizinischen Wissens meist nur über eine
begrenzte und begrenzt aktuelle Expertise verfügt. Und zudem ist auch
der bestinformierte Arzt davon abhängig, wie gut ein onkologisches
Krankheitsbild erforscht und behandelbar ist. Je klarer seine Informationen und therapeutischen Optionen, umso einfacher seine Aufgabe. Wenn
der Stand des Wissens aber noch unzureichend ist, kann eine Aufklärung
im klassischen Sinne oft gar nicht stattfinden und muss durch eine Verständigung über die vorhandenen relativen und unbefriedigenden
Behandlungsmöglichkeiten ersetzt werden.
Außerdem stellt jeder Krebspatient mit seinen persönlichen Sorgen, seiner emotionalen und sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, seiner Familie und
seinen Lebenspartnern ein einzigartiges Individuum dar mit dem man
über ein so existentiell bedeutsames Problem wie eine Tumorerkrankung
eigentlich nur in Kenntnis seiner wichtigsten menschlichen Eigenschaften reden sollte. Aus diesem Grund muss auch ein Arzt mit einem hervorragenden Fachwissen lernen, die Aufklärung dem intellektuellen Fassungsvermögen und der seelischen Belastbarkeit seiner Patienten immer
wieder neu und individuell anzupassen.
Eine angemessene Aufklärung über die Diagnose und Prognose einer
Krebserkrankung setzt demnach eine nur in jahrelanger beruflicher Erfahrung zu erwerbende Mischung medizinischer Kenntnisse, sowie intellektueller, psychologischer und sozialer Fähigkeiten voraus.
3.1.2 | 2
Immunonutrition
G. Zürcher, Sektion Ernährungsmedizin und Diätetik, Abt.
Innere Medizin I, Hämatologie/Onkologie, Medizinische
Universitätsklinik, Freiburg i.Br.
Ernährung und Immunantwort stehen miteinander in Wechselwirkung.
Zahlreiche Studien belegen einen negativen Effekt von Mangelernährung,
aber auch Überernährung und Nährstoffimbalancen auf die Immunkompetenz. Nachdem in den frühen 80ger Jahren erkannt wurde, dass einzelne Nährstoffe pharmakodynamische Effekte induzieren können, begann
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können ab einer gewissen Größe oder bei Größen-Zunahme wegen der
Gefahr einer Ruptur und der daraus resultierenden Blutung eine Operations-Indikation darstellen.
Hepatozelluläre Karzinome treten in der Regel als Folge einer chronischen Hepatitis-B-Infektion auf, sind aber auch nach Hepatitis-C-Infektionen beschrieben. Das Ausmaß der möglichen operativen Therapie ist
abhängig vom Stadium der meist vorliegenden Leberzirrhose.
Der größte Anteil maligner Tumoren in der Leber sind Metastasen. Für
diese gelten die gleichen operativen chirurgischen Prinzipien wie für
andere Lebertumoren. Ein therapeutischer Nihilismus ist aber keinesfalls
gerechtfertigt, da bei nicht behandelten oder nicht behandelbaren Metastasen die Einjahres-Überlebensrate nur 20% ist, liegt diese bei Resektion der Metastasen bei 80% und die Fünfjahres-Überlebensrate bei 25%.
Damit rechtfertigt sich eine intensive kontinuierliche Beobachtung von
Patienten, die Primärtumoren mit Metastasierungstendenz in die Leber
haben, und anschließendes chirurgisches Vorgehen eventuell auch als
Rezidiv-Eingriff. Moderne OP-Verfahren wie Kryotherapien, arterielle
Exklusion oder die Kombination mit Chemo-Embolisation und AlkoholInjektion erweitern die Möglichkeiten onkologisch radikal-operativer
Methoden.
Die Technik der Leber-Chirurgie hat durch die Anwendung moderner
Verfahren wie intraoperativem Ultraschall zur Diagnostik auch kleinster
Veränderungen, Anwendung der Wasserstrahl-Dissektion bei der Leberparenchym-Durchtrennung und des Argon-Beamers zur Blutstillung des
Parenchyms in den letzten Jahren einen deutlichen Wandel erfahren.
Diese Techniken haben die Leberresektion zu einer anerkannten Möglichkeit der Behandlung von malignen, primären und metastatischen Veränderungen in der Leber gemacht.
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