Überlebensvorteil durch intensivierte Therapie in der Erstlinie beim

PharmaForum
Metastasiertes Kolorektalkarzinom
Überlebensvorteil durch intensivierte Therapie in der
Erstlinie beim mCRC
Nach heutigem Wissensstand gehört die
RAS-Mutationstestung bei Patienten mit
mCRC vor Beginn der Erstlinientherapie zum
Behandlungsstandard. RAS-Mutationen aktivieren den EGF-Signalweg, sodass Patienten
von der Blockierung des Signalwegs oberhalb
dieser aktivierenden Mutation nicht profitieren können. «Die primäre Bestimmung des
RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS) wird
bei Patienten mit mCRC empfohlen. Patienten
mit einer RAS-Mutation haben keinen Vorteil
durch eine Anti-EGFR-Therapie», lautet das
entsprechende, im Februar 2015 erneut bestätigte Statement der AIO-KRK-Leitgruppe [2].
Liegt keine RAS-Mutation vor (RAS-Wildtyp), so können Patienten sowohl von der
Anti-EGFR als auch der Anti-VEGF-Strategie
profitieren. Die klinische Evidenz weist allerdings darauf hin, dass die Therapie mit einem
EGFR-Antikörper bei Eignung der Patienten
zu bevorzugen ist.
Überlebenswahrscheinlichkeit, %
1,0
0,75
Cetuximab zeigt in der
Erstlinientherapie überlegenes
Gesamtüberleben
Ausschlaggebend für die Empfehlung der AIO
sind die Ergebnisse der FIRE-3-Studie*, die
«head-to-head» die Therapiestrategien Cetuximab + FOLFIRI versus Bevacizumab + FOLFIRI
bei 592 Patienten mit mCRC und KRAS(Exon2)Wildtyp untersuchte [3]. Der primäre Endpunkt
der FIRE-3-Studie war das Tumoransprechen laut
RECIST 1.1-Kriterien. Dieser Endpunkt wurde
nicht erreicht; bezüglich der Ansprechrate
wurde kein signifikanter Unterschied zwischen
den Studienarmen gesehen (62,0 vs. 58,0%;
Odds Ratio 1,18). Allerdings konnte bereits innerhalb der ITT-Population, d.h. bei Ras-Wildtyp und Ras-mutierten Patienten, ein um 3,7
Monate signifikant verlängertes OS unter Cetuximab-haltiger Therapie gegenüber der Vergleichstherapie festgestellt werden (Hazard
Ratio (HR) 0,77; p = 0,017) [3]. Eine Untersuchung der Patienten mit KRAS- und
NRAS-Mutationen zeigte, dass diese Patienten
von einer EGFR-gerichteten Therapie nicht
profitieren. 80,2% der Patienten der FIRE-3-Studie konnten erfolgreich auf weitere
RAS-Mutationen untersucht werden. Eine neue
RAS-Mutation, d.h. eine KRAS(Exon3+4)- oder
eine NRAS(Exon2–4)-Mutation, wurde bei
15,8% der auswertbaren Patienten nachgewiesen. In der finalen Auswertung der RAS-Wildtyp-Population war die Ansprechrate unter
Anti-EGFR-Strategie mit 65,3% versus 58,7%
weiterhin nicht signifikant (p = 0,18), das OS
jedoch von median 25,0 auf 33,1 Monate um
8,1 Monate signifikant unter Cetuxmimabhaltiger Therapie verlängert (HR 0,70; p =
0,0059) (s. Abb. 1) [1].
Ereignisse
n/N (%)
Median
(Monate)
95%-KI
107/199
(53,8%)
33,1
24,5–39,4
133/201
(66,2%)
25,0
23,0–28,1
HR 0,697 (95%-KI 0,54–0,90)
p (log-rank) = 0,0059
0,5
ʑ 8,1 Monate
0,25
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI + Bevacizumab
0,0
12
24
36
48
60
Zeit, Monate seit Therapiebeginn
72
Abb. 1. FIRE-3-Studie:
Gesamtüberleben der RAS-Wildtyp-Population bei Behandlung
mit Cetuximab + FOLFIRI (blaue
Linie) versus Bevacizumab +
FOLFIRI (rote Linie); modifiziert
nach [1].
© 2015 S. Karger GmbH, Freiburg
Fax + 49 761 4 52 07 14
[email protected]
www.karger.com
Tieferes Ansprechen und frühe
Tumorschrumpfung korrelieren
mit Gesamtüberleben
Die Studiengruppe um Professor Volker Heinemann, Klinikum der Universität München,
untersuchte verschiedene Parameter, die den
Zusammenhang zwischen dem fehlenden Unterschied im Ansprechen und dem klinisch
relevanten Unterschied in der Überlebenszeit
der Patienten erklären könnten. Es wurde diskutiert, dass das Ansprechen laut RECIST-Kriterien nur die halbe Wahrheit abbildet und stattdessen die Tiefe der Remission
sowie ein frühes Auftreten der Remission
ausschlaggebend für das OS sein könnten.
Dies konnte nun bestätigt werden. Die Tiefe
des Ansprechens (depth of response; DpR),
definiert als maximale relative Tumorschrumpfung von Baseline zu Nadir, war in
der FIRE-3-Studie signifikant mit dem OS
korreliert: Unter Cetuximab + FOLFIRI betrug die mediane DpR 48,9%, unter Bevacizumab + FOLFIRI 32,3% (p < 0,0001) in der
RAS-Wildtyp-Population. Eine frühe Tumorschrumpfung (early tumor shrinkage; ETS),
definiert als Tumorschrumpfung ≥ 20% bis
Woche 6, wurde bei 68,2% der Patienten im
Cetuximab-Arm und bei 49,1% der Patienten
im Bevacizumab-Arm gesehen. Das Erreichen
einer ETS war in beiden Studienarmen assoziiert mit einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und einem signifikant längeren OS [1].
Zweitlinientherapie und
adjuvante Therapie beeinflussten
FIRE-3-Ergebnisse nicht
Der signifikante Unterschied im OS warf auch
die Frage nach einem möglichen Effekt der
Zweitlinientherapie auf. Eine der ersten Subgruppenauswertungen der FIRE-3-Studie zeigte, dass ein vergleichbarer Anteil der Patienten
im Cetuximab- und Bevacizumab-Arm eine
Zweitlinientherapie erhielten (78,5% vs.
76,4%) [4]. Die Regime waren ausgewogen:
92,8 vs. 85,4% der RAS-Wildtyp-Patienten erhielten Fluoropyrimidine, 64,5 vs. 65,7% Oxaliplatin sowie 19,6 vs. 12,4% Irinotecan. 43,5%
der Patienten des Cetuximab-Arms erhielten
in der Zweitlinie Bevacizumab und 39,4% im
Bevacizumab-Arm einen Anti-EGFR-Antikörper. Die Forschungsgruppe wertete diese Ergebnisse auch nach Mono- und KombinationsDownloaded by:
88.99.70.242 - 11/3/2017 7:33:07 PM
In der Diskussion um die optimale Erstlinientherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
(mCRC) verdichten sich die Daten auf einen substanziellen Überlebensvorteil durch eine EGFRgerichtete Therapie versus einer VEGF-gerichteten Strategie. Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren hatten im direkten Vergleich von Cetuximab
(Erbitux®) versus Bevacizumab, jeweils mit
FOLFIRI als Chemotherapiepartner, ein um 8,1
Monate verlängertes medianes Gesamtüberleben
(OS) [1]. Diverse Auswertungen der FIRE-3-Studie bestätigen dieses Ergebnis und führten zu
einer Empfehlung der AIO-KRK-Leitgruppe,
dass bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps der primäre Einsatz eines anti-EGFR-Antikörpers im
Therapiekonzept berücksichtigt werden sollte [2].
PharmaForum
FIRE-3
0,70 (0,53–0,92)
PEAK
0,63 (0,39–1,02)
CALGB
0,90 (0,70–1,10
0,77 (0,63–0,95)
p = 0,016
0,5
0,75
1
anti-EGFR besser
• Meta-Analyse:
3 randomisierte PhaseII/III-Vergleichsstudien
• Vergleich:
anti-EGFR vs. anti-VEGF
• jeweils in Kombination
mit Chemotherapie
• Studienteilnehmer:
1103 (RAS-Wildtyp)
‫ہ‬Überlegenes objektives
Ansprechen und Gesamtüberleben unter
Anti-EGFR-Therapie in
der Erstlinientherapie des
mCRC mit RAS-Wildtyp.
1,5
anti-VEGF besser
therapie-Regimen aus und fand insgesamt in
Bezug auf die Zweitlinientherapie keinen Hinweis auf einen Unterschied, der den Überlebenseffekt erklären würde.
Eine aktuelle Auswertung der FIRE-3-Studie,
die PD Dr. Sebastian Stintzing, Klinikum der
Universität München, beim ASCO GI in San
Francisco präsentierte, befasste sich nun mit
den 75 Patienten, die mit einer adjuvanten Chemotherapie vorbehandelt worden waren [5]. Bei
RAS-Wildtyp-Patienten, die adjuvant vorbehandelt waren, wurde ein signifikant höheres Ansprechen im Cetuximab-Arm verglichen mit
dem Bevacizumab-Arm beobachtet (27% vs.
16%; p = 0,01). Das PFS laut RECIST-Kriterien
war mit 10,2 versus 9,9 Monaten nicht verschieden. Bezüglich des OS wurde eine 30%ige Risikoreduktion für die Patienten im CetuximabArm mit einer Differenz von median 12,7 Monaten (38,3 vs. 25,6 Monate; HR 0,70) gesehen.
Das Signifikanz-Niveau wurde, aufgrund des
kleinen Patientenkollektivs, nicht erreicht
(p = 0,22). Diese Ergebnisse ließen keine Rückschlüsse auf die Rolle der adjuvanten Behandlung bezüglich der Effektivität der Erstlinientherapie zu, betonen die Autoren. Jedoch bestätigen
sie die Ergebnisse, die für die gesamte Studienpopulation beobachtet wurden.
Wirksamkeit entscheidet über
Erstattung in der Erstlinie in UK
Die Erstattungsfähigkeit von Bevacizumab in
der Erstlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms wurde im Januar 2015
nach Prüfung durch den CDF (Cancer Drug
Fund) in England aufgrund ungenügendem
klinischen Nutzen zurückgenommen.
Der klinische Nutzen von Cetuximab wurde
in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFOX
als positiv beurteilt, sodass Cetuximab auch
in England weiterhin in allen zugelassenen
Kombinationen bei RAS-Wildtyp-mCRC in
der Erstlinie erstattet wird.
Quelle: Cancer Drugs Fund Decision Summaries
January 2015.
Abb. 2. Erstlinientherapie bei mCRC
mit RAS-Wildtyp, signifikanter OS-Vorteil
unter Anti-EGFRTherapie, mod. nach
[8].
CALGB/SWOG 80405 – Vollständigere Auswertung ist abzuwarten
Auch die amerikanische Studie CALGB/
SWOG 80405 verglich Cetuximab und Bevacizumab bei 1137 KRAS(Exon2) Wildtyp-Patienten. Der Chemotherapiepartner war im
Gegensatz zur FIRE-3-Studie nicht vorgegeben; 73% der Patienten erhielten FOLFOX
und 27% FOLFIRI. Der primäre Endpunkt
war das OS. Es konnte in der ITT-Population
kein OS-Unterschied zwischen den beiden
Therapiearmen festgestellt werden. Im Median betrug das OS unter Cetuximab plus Chemotherapie 29,9 Monate und unter Bevacizumab plus Chemotherapie 29,0 Monate [6].
55% der eingeschlossenen Patienten konnten
bezüglich des erweiterten RAS-Mutationsstatus ausgewertet werden [7]. Es wurden bei
15,3% dieser Patienten neue RAS-Mutationen
identifiziert. Innerhalb der RAS-Wildtyp-Population betrug das mediane OS 32,0 Monate
im Cetuximab-Arm und 31,2 Monate im Bevacizumab-Arm. Um die Ergebnisse der
CALGB-Studie mit der FIRE-3-Studie vergleichen zu können, seien weitere Auswertungen, wie die Tumorschrumpfung und der
Einsatz von Zweitlinientherapien, abzuwarten, bemerkten die Autoren.
Meta-Analyse stützt Anti-EGFRStrategie als primäre Therapieoption beim mCRC
In einer aktuell im Journal «Clinical Colorectal
Cancer» veröffentlichten Meta-Analyse wurde
ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten
der EGFR-Antikörper vs. VEGF-Antikörper
gezeigt (Abb.2)[8].
Die Wissenschaftler führten eine Recherche zum
Vergleich von EGFR- versus VEGF-Erstlinientherapie beim mCRC in Veröffentlichungen
der letzten 12 Monate bei MEDLINE, PubMed,
EMBASE und den Kongress-Proceedings durch.
In die Meta-Analyse wurden 3 randomisierte
Studien (FIRE-3, PEAK, CALGB) mit 2014 Studienteilnehmern aufgenommen. Es zeigte sich für
© 2015 S. Karger GmbH, Freiburg
Fax + 49 761 4 52 07 14
[email protected]
www.karger.com
Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren ein überlegenes Ansprechen unter Anti-EGFR-Therapie
verglichen mit der Anti-VEGF-Therapie (OR
1,31; p = 0,004). Dieser Effekt trat verstärkt bei
Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren auf (OR
1,46; p = 0,004). Es wurde kein Unterschied im
Therapieerfolg zwischen den Therapiestrategien
in Bezug auf das PFS beobachtet, das OS war
unter Erstlinien-Anti-EGFR-Therapie wiederum
signifikant verlängert. Die Reduktion des Risikos, zu Versterben, betrug im Vergleich von
EGFR- und VEGF-gerichteter Therapie für Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 21% (HR
0,79; p = 0,026) und für Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren 23% (HR 0,77; p = 0,016).
Fazit für die Praxis
Durch die intensivierte Therapie mit der antiEGFR-gerichteten Substanz Cetuximab wurde
bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren ein Überlebensvorteil von median 8,1
Monaten gegenüber der VEGF-gerichteten
Therapie mit Bevacizumab beobachtet. Dies
scheint mit einer früheren Tumorschrumpfung
und einer tieferen Remission unter Cetuximab
verglichen mit Bevacizumab in Zusammenhang
zu stehen. Die schnelle und anhaltende Reduzierung der Tumorlast ist ein wichtiger Aspekt
in Bezug auf die Lebensqualität der Patienten,
die bei der Therapieentscheidung ebenfalls
relevant ist.
Dr. Ine Schmale, Westerburg
*Investigator
Sponsored Trial, finanziert durch Merck Serono
GmbH. Die preliminäre RAS wt Analyse der CALGB 80405
(55% der KRAS wt ITT) zeigte einen nicht signifikanten
Trend zugunsten von Cetuximab + CT (HR 0,9; p = 0,4) [7].
Literatur
1
2
3
4
5
6
7
8
Stintzing S et al.: Ann Oncol 2014;25(suppl4):abstr
LBA11.
http://www.aio-portal.de/tl_files/aio/stellungnahmen/Statement%20der%20AIO-KRK%20Leitgruppe_RASwt_
update%2018_02_2015.pdf.
Heinemann V et al.: Lancet Oncol 2014;15:1065–1075.
Modest DP et al.: Ann Oncol 2014;25(suppl4):abstr
508PD.
Stintzing S et al.: J Clin Oncol 2015;33(suppl3):abstr 515.
Venook A et al.: J Clin Oncol 2014;32(15s):abstr LBA3.
Lenz H et al.: Ann Oncol 2014;25(suppl4):abstr 501O.
Khattak MA et al.: Clinical Colorectal Cancer 2015;
doi:org/10.1016/j.clcc.2014.12.011.
Impressum
Metastasiertes Kolorektalkarzinom
Überlebensvorteil durch intensivierte
Therapie in der Erstlinie beim mCRC
PharmaForum in
ONCOLOGY RESEARCH AND TREATMENT 38 l 6 l 15
© 2015 by S. Karger Verlag für Medizin
und Naturwissenschaften GmbH
Wilhelmstraße 20A
79098 Freiburg, Deutschland
Mit freundlicher Unterstützung durch
Merck Serono GmbH
Verlag, Herausgeber, Redaktion und Verlagsgeschäftsführung
übernehmen keine Verantwortung für den Inhalt dieser Rubrik.
Downloaded by:
88.99.70.242 - 11/3/2017 7:33:07 PM
Hazard Ratio (95%-KI)
05-2015
Studie