Cetuximab
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Kolonkarzinom: Integration der “Targeted“ Therapie in interdisziplinäre Therapieansätze Prof. V. Heinemann Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians Universität München Kolorektales Karzinom: Epidemiologie • Zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland – 71.000 Neuerkrankungen pro Jahr – 30.000 Menschen sterben pro Jahr an den Folgen • Mittleres Erkrankungsalter 70 Jahre • Metastasierung bei 40-50% der Patienten – 85% Lebermetastasen – Primäre Resektabilität in 15% der Fälle Zielgerichtete Therapie “targeted therapy“ Zugelassen für die Therapie des mKRK: • Anti-VEGF-Antikörper – Bevacizumab (Avastin®) • Anti-EGFR-Antikörper – Cetuximab (Erbitux®) – Panitumumab (Vectibix®) Metastasierungsmuster potentiell primär resektable resektable Lebermetastasen Lebermetastasen (nur Leber) überwiegend wahrscheinlich resektable nie resektable Lebermetastasen Lebermetastasen (nur Leber) (nur Leber) primäre Resektion neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Operation palliative Chemo Entscheidungsfindung bei Metastasierung Primäre OP Staging CT Multidisziplinäres MRT Tumorboard ggf. PET Alternative • RFA lokoregionäre • LITT Verfahren • SIRT Primäre Chemo Sekundäre OP ? Palliative Chemotherapie Metastasierte Erkrankung Patient potentiell kurabel ? ja Therapieziele ORR nein Therapieziele PFS OS QOL • Perform. Status • Symptomatik • Progressionskinetik Bevacizumab verlängert PFS und Überleben IFL plus Avastin versus IFL + Plazebo Progressionsfreies Überleben (PFS) Medianes PFS 6.2 vs 10.6 Monate ΔPFS = 4.4 Monate HR = 0.54, p<0.00001 IFL plus Avastin versus IFL + Plazebo Überleben (OS) Medianes Überleben 15.6 vs 20.3 Monate ΔOS = 4.7 Monate HR = 0.66, p<0.001 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Angiogener Stimulus Bedeutung in der Tumorentwicklung Kleiner Tumor (1–2mm) • avaskulär • ruhende Zellen Größerer Tumor • vaskulär • metastatisches Potenzial Angiogener Stimulus induziert Überexpression pro-angiogener Signale, wie VEGF Nach Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10 Die Gefäßneubildung fördert das Wachstum des Bevacizumab hemmt die Gefäßneubildung Tumors und erhöht das Risiko der Metastasierung Hemmung von: • Tumorwachstum • Metastasierung Gefäßneubildung Tumorzelle Effekt von Bevacizumab auf die Gefäßarchitektur Avastin normal abnormal reduziert interstitiellen Druck Gefäßdichte modifiziert steigert Transport von Medikamenten zum Tumor Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7 Tong R, et al. Cancer Res 2004;64:3731–6 Bevacizumab: Häufigste Nebenwirkungen • Hypertonus (häufigste Nebenwirkung) – Grad 1-3: 16-22% – Grad 3: 11-16% Behandlung durch orale Antihypertensiva (ACE-Hemmer) • Ernstzunehmende Nebenwirkungen sind: • Blutungen Grad 3-4: • GI-Perforation: 2-5% <1-2% • Arterielle Thromboembolie : 3-5% (komorbide Patienten ~10%) Hurwitz et al. NEJM 2004 Kabbinavar JCO 2007 Antiangiogenese Therapiestrategie beim metastasierten KRK Bevacizumab (Avastin®) • Monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) • Hemmt die Tumor-Neoangiogenese • Senkt den interstitiellen Druck im Tumor • Größte Wirkung in der Verlängerung von PFS und OS • Prädiktive Faktoren für das Ansprechen bisher nicht definiert Metastasierte Erkrankung Patient potentiell kurabel ? ja Therapieziele ORR nein Therapieziele PFS OS QOL • Performance Status • Symptomatik • Progressionskinetik 85% der Lebermetastasen sind primär nicht resektabel Notwendigkeit einer Konversionstherapie Konversionstherapie Nordlinger B, Eur J Cancer 2007 Ziele der präoperativen Chemotherapie y “Downsizing“ der Lebermetastasen y Verbesserung der Resektabilität (R0↑) y Einsparung von Leberparenchym y Reduktion der mikroskopischen Lebermetastasierung Post-Op Prognosefaktoren bei Lebermetastasen R0 Resektion R1-2 Resektion Debulking Keine Resektion Einführung effektiver Konversionstherapien RR (%) 64-72% ? 70 60 5-FU 50 40-50% FOLFIRI oder FOLFOX 40 FOLFIRINOX (Phase II-III) 30 10% 20 10% 10 0 FU/FA 17-25% + Cetuximab + Bevacizumab ? Überleben in Abhängigkeit vom Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie bei multiplen Metastasen Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658 Heilungsrate nach sekundärer Resektion • 5-J-Überleben nach sekundärer Resektion 33% • bei 148 resezierten Patienten Heilungsrate = 16% Definition: DFS>5 Jahre Patienten mit primär nicht resektablen Lebermetastasen Adam R JCO 2009 EGF-Rezeptor: wichtige Zielstruktur in der Tumortherapie Monoklonale AK blockieren die Liganden-Bindung Monoklonale AK • Cetuximab • Panitumumab 22 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis Aktivierung der “downstream” Signaltransduktion induziert Resistenz gegen EGFR MoAB EGFR MoAB EGFR SrcAct PI-3K Mut Fak RasMut PTENMut RafMut /Inactivaed aktivierende Mutationen Codons 12, 13 (90%) Codons 61, 63 (10%) MEK AktMut Erk Survival Pathway 40% CRC mutiert Proliferativer Pathway 40% CRC mutiert Nucleus Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005 Aktivierende KRAS-Mutationen KRAS Mutation - >90% in Codon 12 und 13 - Seltener in Codon 61 und 146 Î Routine prüft nur Codon 12 und 13! Art der Mutation: ÎKeine klare Datenlage über den Einfluss der Art der Mutation Welche Tumormanifestation soll untersucht werden? Î Primarius und Metastase stimmen in >98% überein Astrid Lièvre, et al JCO 2008 ASCO guidelines (Allegra et al. JCO 2009) Panitumumab effektiv nur bei KRAS Wildtyp Panitumumab R Best supportive care (BSC) Amado ECCO 2007 CRYSTAL Studie: 45% der Patienten auswertbar für den KRAS-Status KRAS-WT FOLFIRI R n=1198 FOLFIRI + Cetuximab KRAS-Mut Van Cutsem E et al, ASCO 2008 FOLFIRI CRYSTAL Studie: R 45% der Patienten auswertbar für den KRAS-Status Endpunkte (nur KRAS WT): - PFS 8,4 vs 9,9 - OS 20,0 vs 23,5 n=1198 FOLFIRI + Cetuximab (0,0012)* (0,0094)* Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077 CELIM-Studie: nicht resektable Lebermetastasen technisch nicht resektabel FOLFOX6 + Cetuximab OP 8 Zyklen (4(4Mo) 8 Zyklen Mo) und/oder ≥5 Lebermetastasen FOLFIRI + Cetuximab OP 8 Zyklen (4 Mo) 8 Zyklen (4 Mo) Phase II Primärer Endpunkt = ORR n = 111 Folprecht G, et al. ASCO GI 2009 CELIM-Studie: Primär nicht resektable Lebermetastasen FOLFOX + Cetuximab FOLFIRI + Cetuximab Alle Pat. N 53 53 106 ORR (%) confirmed 68 57 62 R0/R1, RFA (%) 49 43 46 R0-Resektionen (%) 38 30 34 Postoperative Mortalität 3.6% ORR: KRAS WT 70%, KRAS Mut 43% Folprecht G, et al. ASCO GI 2009 Erbitux-assoziiertes Exanthem Korrelation mit der Responserate und Überleben • Akneiformes oder makulopapulöses Exanthem Exanthem vorhanden ORR 38% • Kein Exanthem ORR 8% (p=0.001) Lenz H-J, et al. ASCO #3510, 2004 Effektivität von Cetuximab plus Chemotherapie Resultate aus klinischen Studien bei Patienten mit KRAS-WT Tumoren Referenz Regime n ORR Δ CRYSTAL 2009 FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab 176 172 43% 59% 16% OPUS 2009 FOLFOX FOLFOX + Cetuximab 73 61 37% 61% 24% CELIM 2009 FOLFOX or FOLFIRI + Cetuximab 111 70% Ein KRAS Wild-typ ist eine notwendige, aber nicht ausreichende Voraussetzung für den Nutzen der EGFR-Inhibitoren 31 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis EGFR-vermittelte Signaltransduktion EGFR MoAb EGFR SrcAct PI-3K Mut Fak RasMut PTENMut /inactivated Häufigkeit RafMut EGFR aktivierende Mut. MEK EGFR Genkopie 15-51% Erk KRAS-Mutation 30-40% BRAF-Mutation 4-14% AktMut <1% PTEN-Verlust 41%, 42% PIK3CA-Mutation 13%, 18% Nucleus Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005 Therapieentscheidungen beim mCRC Potentiell resektable Metastasen ORR diffuse Metastasierung symptomatische, rasch progrediente Erkrankung ORR, PFS, OS diffuse Metastasierung guter PFS geringe Progression PFS, OS, QOL Schmoll, ASCO 2007 Wahl der „targeted Therapy“ Analyse der KRAS-Mutation 40% Mutation 60% Wildtyp Bevacizumab Bevacizumab PFS Cetuximab ORR 1st- / 2nd-line 1st- / 2nd-line 1st- / 2nd-line Panitumumab 3rd-line Perspektive Krebspatienten Selektion therapiegeeigneter Krebspatienten Selektion therapiegeeigneter Krebspatienten nach Zielstruktur Individualisierte Krebstherapie Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit !
