Endlich Relevanz für molekulare Marker beim KRK?!

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11.JahrestagungderBerlin-BrandenburgischenGesellschaft
fürGastroenterologieundHepatologie
EndlichRelevanzfürmolekulareMarker
beimKRK?!
ThomasSeufferlein
KlinikfürInnereMedizinI
UniversitätUlm
Therapiespektrum beim metastasierten
KRK
Combination Chemo
Targeted Therapy
FOLFOX
FOLFIRI
XELOX
FLOX
XELIRI
FOLFOXIRI
TAS102
Fakih. J Clin Oncol. 2015;33:1809-1824.; Clarke & Hurwitz. J Gastrointest Oncol. 2013;4:253
Molekulare Klassifizierung kolorektaler Karzinome
• 6unabhängige
Klassifikationssysteme
• 4Consensus
molecular
subtypes (CMSs)
• Primärtumor
Guinney ,Nat.Med.2015
• CMS1:Mikrosatellite instability,immune,14%
• Hypermutiert,hypermethyliert,MSI
• StarkeImmunaktivierung
• ÜberexpressionvonProteinenderDNA
Damage Repair
• CMS2:Canonical,37%
• Epithelial:WNTundMYCSignalaktivierung
• CMS3:Metabolic,13%
• Epithelial,metabolischeDysregulatoin
• CMS4:Mesenchymal,23%
• TGFb-Aktivierung:Stromale Invasion
• Angiogenese
• Mixed:13%
• Mischtyp oderintratumorale Heterogenität
PrognostischeRelevanzderSubgruppen
Guinney ,Nat.Med.2015
RasMutationenindenSubgruppen
Guinney ,Nat.Med.2015
NurPatientenmitRasWildtyp Status
profitierenvoneineranti-EGFRTherapie
Douillard etal.,NEJM2013
„MolekulareAnatomie“desKRK
Links
Rechts
FIRE-3: OS
Left-sided tumours
1.0
Right-sided tumours
1.0
Cetuximab + FOLFIRI (n=157)
Cetuximab + FOLFIRI (n=38)
Bevacizumab + FOLFIRI (n=149)
Bevacizumab + FOLFIRI (n=50)
0.8
0.8
Probability of OS
Probability of OS
HR 0.63 (95% CI 0.48, 0.85)
p=0.002
0.6
0.4
0.2
0.6
AlleTumorenRasWildtyp!
0.4
0.2
28.0
0.0
0
12
24
No. at risk
Cet +
FOLFIRI
Bev +
FOLFIRI
HR 1.31 (95% CI 0.81, 2.11)
p=0.28
38.3
18.3
0.0
36
Months
48
60
72
0
23.0
12
24
36
Months
48
60
72
1
1
0
No. at risk
157
131
77
38
23
6
0
149
120
76
31
11
3
0
Cet +
FOLFIRI
Bev +
FOLFIRI
38
24
10
4
50
37
16
7
Interaction p-value: 0.009
Links
1
0
0
Left-sided tumours
Right-sided tumours
Events,
n/N (%)
Cetuximab + FOLFIRI
102/142 (72)
0.9
FOLFIRI
112/138 (81)
0.9
Probability of OS
HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.86)
p=0.002
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Probability of OS
1.0
1.0
0.8
Rechts
CRYSTAL: OS
Events,
n/N (%)
0.8
Cetuximab + FOLFIRI
26/33 (79)
FOLFIRI
42/51 (82)
HR 1.08
(95% CI 0.65, 1.81)
p=0.76
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.1
21.7
0.0
0
No. at risk:
Cet + FOLFIRI 142
FOLFIRI 138
12
28.7
24
36
Time (months)
123
104
SpecialsessionchairedbyJTabernero andFCiardiello
PresentationsbyVHeinemann(FIRE-3)andEVanCutsem(CRYSTAL)
83
63
47
27
15.0
0.0
48
14
7
0
No. at risk:
Cet + FOLFIRI 33
FOLFIRI 51
Interaction p-value: 0.17
12
18.5
24
36
48
Time (months)
16
31
11
16
7
11
1
3
„Sideness“
• Patientenmitlinksseitigem
PrimärtumorundRas
Wildtyp
Kombinationschemotherapie
undanti-EGFRAntikörper
• Patientenmitrechtsseitigem
PrimärtumorundRas
Wildtyp profitierennichtvon
eineranti-EGFRTherapiewie
dieobigeGruppeundsollten
eine
Kombinationschemotherapie mitanti-VEGFerhalten.
Favours left
StatementAIOKRKLeitgruppe2016
TumorlokalisationundCMS
CMSIundImmunphänotyp
MSICRCPatientmit anti-PD1mAb
behandelt
Lipson, Clin Cancer Res 2013
CMS1:Hypermutiert,MSI
Hypothese:
• Je„fremder“einTumorfürdas
körpereigeneImmunsystem,
destohöherdieEffektivitäteiner
InterferenzmitdemPD-1
Signalweg
• Konzeptfürhypermutierte/MSI
Tumoren
TCGA
TCGA, Nature 2013
Leetal.,NEJM2015
• MehrzahlderPatientenhatteLynch
Syndrom
• GesamtgruppeSIV:Nurgeringerer
ProzentsatzmitMSI-H
• Aber:InteressanteDatenfürdie
MSI-H/CMSISubgruppe
Leetal.,NEJM2015
Checkpointinhibitoren beiMSI-HTumoren
Best Reduction in Target Lesion Size <br />in Patients With MSI-H
Checkpointinhibitoren bei MSI-HTumoren:LBA-01:Safetyandefficacyof
cobimetinib (cobi)andatezolizumab (atezo)inaPhase1bstudyof
metastaticcolorectalcancer(mCRC)– Bendell J,etal
MEK-Inhibitor(sollTiL Zahlim
Tumorerhöhen)plus
PD1/PDL1Blockade
EventuellKonzeptfür„kalte“,
MSS-KRKs
CMS1:DNADamage Response
• BRCA,ATM,ATR
• BRCAmutierteTumorensensitivgegen
DNA-Repair-InhibitorenundDNAschädigendeAgentien
• Platin-basierteTherapien,PARPInhibitoren
• 5-fachgesteigertes Risiko für KRKbei
BRCA1Mutationsträgern jünger als 50
Jahren
• ATMinaktiviertin37%der
hypermutiertenKRKs
BRCA/ATMInhibitoren:Olaparib,Talazoparib,E7449,VX970(ATRKinase)
Sonnenblick,Nat.Rev.Clin.Oncol.2014;Holter,JCO2015;Waddell Nature2015;Sopik,Clin Genetics
BRAFV600EMutationen
• Nurinetwa6%derKRKs
• ImSIV(negativ)prognostisch
Cremolini etal.LancetOncol 2015
TherapiebeiBRAFMutation
Braf-InhibitionalleinewegenredundanterSignaltransduktion nicht
effektiv->Doppel-/TripleTargeting
Arm 1: Panitumumab +
Dabrafenib
(n=20)
Einschlußkriterien
• BRAFV600E Mutation mCRC
• ECOG PS 0–1
• Meßbare Erkrankung (RECIST)
(n=69)
R
Arm 2: Panitumumab +
Dabrafenib + Trametinib
(n=35)
Arm 3: Panitumumab +
Trametinib
(Ongoing; n=14)
Primäre Endpunkte:Safety,
Ansprechrate,PFS
Corcoran etal.JClin Oncol 2015(abstr.)
TherapiebeiBRAFMutation:
Zweifachtherapie
Dreifachtherapie
Corcoran etal.JClin Oncol 2015(abstr.)
CMS2
• CMS2
• WNTundMYC
Signalaktivierung
• MYCschwerzutargeten,
daessentiell
• WNTInhibitoreninPhase
IStudien
• CGX1321
• Smallmolecule
• PRI-724
• CBP/b-catenin
Antagonist
• ETC-1922159
• Porcupine
inhibitor
Novellasdemunt,AJP2015
CMS3- metabolic
• Targeting desTumormetabolismus
• Pyruvatdehydrogenasekinaseinhibitoren
• Glutaminaseinhibitoren
• CB-839
CMS4
• TGFb-Aktivierung
• Stromale Invasion
• MEDI522/Etaracizumab
• mAb gegenavb3Integrin
• Angiogenese
• Bevacizumab
• Aflibercept
• Ramucirumab
Seguin,TCB2015
PERMADTrial
PERMADdata evaluation
• no use of absolute
values/cut offs
• definition of acomposite
marker,that integrates
the course and kinetics
of various cytokines by
bioinformatics
• predictive value of sucha
marker for resistance to
bevacizumab and switch
to aflibercept?
PERMAD:What is done?
• PlGF
• Ang 2
• VEGF
• G-CSF
• sVEGFR2
• HGF
• bFGF
• MMP-9
•
•
•
•
screening(d -28until-7),
baseline(d1priortoTx)
every2weeks(firstphase)
every4weeksinthe
randomizedpart
Tumorevolution:HER2Amplifikation beim KRK
unter Therapie
Normal
HER2 Amplifikation
HER2 Amplifikation
0%
IHC - HER2
KRAS wt
responders
(n=45 patients)
(P<0.05)
13.6%
KRAS wt
non-responders
(n=44 patients)
FISH - HER2
(P<0.01)
Bei mKRK:
ProgressiveAnreicherung von
HER2Amplifikationen
36.4%
Quadruple* wt
non-responders
(n=11 xenopatients)
(P<0.001)
* *KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA
Bertotti A et al. Cancer Discov 2011;1:508-23
HeraclesStudie
• Kras WT
• Vorbehandlungmit5-FU,Iri,Ox,Cetuximab
oderPanitumumab obligatorisch
• ECOG0-1
• PrimärerEndpunkt:ORR
• TherapiemitTrastuzumab plusLapatinib
InderStudie:
5.4%derAusgangspopulation
HERACLES-Studie
Therapieguttoleriert(Haut-/GI-Toxizität)
Wiemonitoren wireineTumorerkrankung?
WiefindenwirneuaufgetreteneMutationen?
• ZirkulierendeDNA
• cfDNA,ctDNA
• FreigesetztdurchZellturnover
oderviaExosomen
• KleineFragmente(180-200bp)im
Plasma
• FortgeschritteneTumore:ctDNA
in>75%detektierbar
• 73%CRC
Bettegowda,Sci Transl Med 2014
DetektionvonMRD– KRKStadiumII/III
Tie, J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 11015)
MonitoringvonTumorevolutionuntereiner
anti-EGFRTherapie
• Tumortherapietriggertdie
EvolutionmultiplerSubklone
imTumor
• Beispiel:CRC:Kras Codon12
Mutationenanalysiertmittels
ctDNA
• Sensitivität:87.2%
• Spezifität:99.2%
• Therapie-assoziierteResistenz:
• 96%eineodermehrere
MutationenmimMEK-ERK
Signalweg
• 50%inKras
• HäufigeMutationeninCodon61
vonKras
Bettegowda,Sci Transl Med2014;Diazetal.,Nature2012
MonitoringvonTherapieansprechen
CRC 30
C E A [µ g /l]
F A K R A S * [% ]
c fD N A [n g /m l]
2nd line FOLFOX + BV
20
20
18
18
16
16
14
14
12
12
10
10
30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
20
20
19
19
18
18
17
17
16
16
15
RAS-Status Gewebe
Exon 2
Exon 3
Exon 4
KRAS
G12D
WT
WT
NRAS
n.a.
n.a.
n.a.
15
0
1
2
t [m o n th ]
Baseline
PD
* KRAS: G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13D
Berger,…Seufferlein,under revision
EndlichRelevanzfürmolekulareMarkerbeimKRK?!
Ja,definitiv
ErstdiagnoseSIV
SIV
fortgeschrittene
Erkrankung
Ras-Status*
B-RAFV600E
x
x
HER2
MSI
(BRCA/ATM)
x
x
*K-RASexons2,3und4(Codons12,13,59,61,117und146)undn-RASExone 2,3und4
(Codons12,13,59,61und117).
x
EndlichRelevanzfürmolekulareMarkerbeimKRK?!
• MolekulareKlassifizierung:ChancezurAnreicherungvonSubgruppenzur
StratifizierungfürklinischeStudien,aber:
• Nur für Primärtumor etabliert
• Signaturen für Metastasen verwendbar?
• Therapeutische Konsequenzen wirklich klar?
• CMS1:Immuntherapie
• CMS2:WNTInhibitoren
• CMS3:Targetingmetabolischer Pathways
• CMS4:TGFb Inhibitoren
• Tumorevolution innovativmonitoren (ctDNA)
• MöglicheKonsequenzen:
• BessereDefinitionvonSubgruppen
• EffektivereTherapieüberdas„continuum of care“
• schnellereWirkstoffforschung
VielenDankfürihreAufmerksamkeit!
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