ZALTRAP® bei metastasiertem kolorektalem Karzinom

ZALTRAP® bei metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC)1
NEU
Die Wachstumsfaktoren-Falle
• fängt
freie Wachstumsfaktoren ab1
• verlängert das Gesamtüberleben1
ZALTRAP® ist ein rekombinantes Fusionsprotein
in der Angiogenesehemmung. Es bindet nicht
nur an VEGF-A, sondern als einzige Substanz
auch an die Liganden VEGF-B und PlGF.1-4
fängt freie Wachstumsfaktoren ab
Indikation
ZALTRAP® ist in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/
Folinsäure (FOLFIRI) bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), das
unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist, zugelassen.5
Empfohlene Dosierung für ZALTRAP® plus FOLFIRI beim mCRC 1
Dosis
1 Stunde
4 mg/kg i.v.

Dosierungsschema
Infusionsdauer
alle 2 Wochen
4 mg/kg, verabreicht als i.v. Infusion über 1 Stunde; anschließend FOLFIRI, alle 2 Wochen1
Die Patienten sollten bis zu einer Krankheitsprogression oder
inakzeptablen Toxizität behandelt werden1

In der VELOUR-Studie erhielten die Patienten im ZALTRAP®-plus-FOLFIRI-Arm im Median
9 Therapiezyklen vs. 8 Zyklen im Placebo-plus-FOLFIRI-Arm.1

Die relative Dosisintensität von FOLFIRI wurde in beiden Behandlungsarmen beibehalten.1
Packungsgrößen
ZALTRAP® 25 mg/ml (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung)
Packungsgrößen
Konzentration
PZN
FAP
4 ml
100 mg Aflibercept
3920623
€ 415,--
8 ml
200 mg Aflibercept
3929646
€ 830,--
LKF-Punkte ab 1. Jänner 2014 11
Code
XA042
Leistungsbezeichnung
Gruppe
Aflibercept 4mg/kg
MEL 22.14
(je Applikation)
Tageskomponente
Leistungskomponente
1.090
1.103
ZALTRAP® –
die effektive 2nd-Line-Therapie in Kombination mit FOLFIRI1
2 Jahre*
28,0 % vs. 18,7 %
2,5 Jahre†
22,3 % vs. 12,0 %
Gesamtüberleben (ITT-Population)
ab Randomisierung
1,0
ZALTRAP® + FOLFIRI (n =612)
Placebo + FOLFIRI (n =614)
0,9
Überlebenswahrscheinlichkeit
0,8
0,7
0,6
3 0,5
6
9
12
15 21
18
21
24
Time (Months)
0,4
24
27
27
30
30
33
33
36
36
MEDIANES Gesamtüberleben
0,3
ival
(Monate)
vs.50.3
12,06
ability (%)0,2 79.1 13,50
p = 0,0032
ebo
HR, 0,817 (95 % KI,
0,713–0,937)
56.1
0,1 81.9
30.9
38.5
18.7
28.0
12.0
22.3
0,0
0
3
6
9
12
Überlebenswahrscheinlichkeit (%)
ZALTRAP®
81,9
56,1
Placebo
79,1
50,3
15
18
21
Zeit (Monate)
24
38,5
30,9
28,0
18,7
27
30
33
36
22,3
12,0
ZALTRAP® verbessert in Kombination mit FOLFIRI bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen
Regime fortgeschritten ist,1
 die 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei ZALTRAP® + FOLFIRI behandelten
Patienten auf 28 % (vs. 18,7 % unter Placebo + FOLFIRI).*, 1
 das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 2,2 Monate
vs. Placebo + FOLFIRI.1
 die Tumoransprechrate bei vorbehandelten Patienten signifikant um fast das
Zweifache auf 19,8 % (vs. 11,1 % unter Placebo + FOLFIRI).**, 1

das Gesamtüberleben sowie das PFS durchweg sowohl bei mit Bevacizumab
vorbehandelten als auch bei Bevacizumab-naiven Patienten.1
*95 % KI, 0,237–0,324 vs. 0,149–0,225
**95 % KI, 16,4–23,2 vs. 8,5–13,8.
†
95 % KI, 0,178–0,268 vs. 0,080–0,160
ITT = Intent-to-Treat
fängt freie Wachstumsfaktoren ab
Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Strategien zum
Management von Nebenwirkungen5
Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen
Durchfall und Dehydrierung
Diarrhö: sehr häufig, Dehydrierung: häufig
• Im Falle schweren Durchfalls sollte die Irinotecan-Dosis um 15–20 % verringert werden.5
• Wenn im folgenden Zyklus erneut schwerer Durchfall auftritt, sollten auch der 5-FU-Bolus und die
Infusionsdosis um 20 % reduziert werden.5
• Wenn der schwere Durchfall nach beiden Dosissenkungen andauert, ist FOLFIRI abzusetzen.5
• Behandlungen mit Medikamenten gegen Durchfall und zur Rehydratation können nach Bedarf
eingesetzt werden.5
• Im Falle eines akuten cholinergen Syndroms (einschließlich früher Diarrhö) sollten 0,25 mg
Atropinsulfat subkutan verabreicht werden, sofern nicht klinisch kontraindiziert (siehe Fachinformation Irinotecan).6
• Die ESMO Clinical Practice Guidelines empfehlen folgende auf diese Nebenwirkungen bezogene
Maßnahmen:7
– Die Darmpflege beinhaltet grundsätzlich eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr.
Darüber hinaus sollte an den Einfluss einer vorübergehenden Laktose-Intoleranz und die
Anwesenheit pathogener Keime gedacht werden.
– Zur Prävention von Schmerzen im Oberbauch, die in Folge einer 5-FU-Chemotherapie mit
oder ohne Folsäure auftreten, werden entweder Ranitidin oder Omeprazol empfohlen.
Für weitere Informationen siehe: Peterson, D.E., et al. Ann Oncol (2010).7
Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom
Stomatitis: sehr häufig
• Der 5-FU-Bolus sollte reduziert und die Infusionsdosis um 20 % verringert werden.5
• Die ESMO Clinical Practice Guidelines empfehlen folgende auf diese Nebenwirkungen bezogene
Maßnahmen:7
– Die Verwendung einer weichen Zahnbürste, die regelmäßig ausgewechselt wird
– Lokale Anästhetika, um kurzzeitig Schmerzen zu lindern
– Orale Kryotherapie (30 Min.) zur Prävention einer oralen Mukositis bei Patienten,
die 5-FU-Bolus-Gaben erhalten
Für weitere Informationen siehe: Peterson, D.E., et al. Ann Oncol (2010).7
Der Schweregrad der Nebenwirkungen wird nach NCI CTC, Version 3.0, eingestuft.
Die Häufigkeiten beziehen sich auf Grad ≥ 3 und sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10)
häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
sehr selten (< 1/10.000)
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen
Neutropenie oder Thrombozytopenie Neutropenie: sehr häufig, Thrombozytopenie: häufig
• Die Kontrolle des großen Blutbildes mit Differenzialblutbild wird vor Behandlungsbeginn und vor
Beginn eines jeden ZALTRAP®-Zyklus empfohlen.5
• Die Anwendung von ZALTRAP® plus FOLFIRI wird aufgeschoben, bis die Neutro­philenzahl bei
≥ 1,5 x 109/l oder die Thrombozytenzahl bei ≥ 75 x 109/l liegt.5
• Bei Patienten mit einem möglicherweise erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen
kann der therapeutische Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) beim
ersten Auftreten einer Neutropenie Grad ≥ 3 und als Sekundärprophylaxe in Betracht gezogen
werden.5
• Einsatz von G-CSF entsprechend den aktuellen ASCO-Guidelines8
Febrile Neutropenie oder neutropenische Sepsis
häufig
•Die Irinotecan-Dosis sollte in den folgenden Zyklen um 15–20 % verringert werden.5
•Bei Wiederauftreten müssen auch die Dosierungen der 5-FU-Bolus- und Dauerinfusion in den
folgenden Zyklen um 20 % verringert werden.5
•Bei Wiederauftreten nach Dosisreduktion von Irinotecan und 5-FU sollte eine Senkung der Dosis
von ZALTRAP® auf 2 mg/kg erwogen werden.5
•Die Verwendung eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist in Betracht zu
ziehen.5
Für weitere Informationen zu Behandlungsstrategien bei febriler Neutropenie siehe: Aapro, M.S.,
et al. Eur J Cancer (2011).9
Leichte bis moderate Überempfindlichkeitsreaktionen auf ZALTRAP® gelegentlich
(einschließlich Hitzegefühl, Haut­ausschlag, Urtikaria und Juckreiz)
• Die Infusion sollte vorübergehend ausgesetzt werden, bis die Reaktion abklingt. Eine Behandlung
mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika kann je nach klinischer Indikation durchgeführt
werden.5
• In den folgenden Zyklen kann die Vorbehandlung mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika
erwogen werden.5
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gelegentlich
(einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie)
•ZALTRAP® plus FOLFIRI sollte abgesetzt und es sollte eine angemessene medizinische
Therapie eingeleitet werden.5
Bilirubin-Anstieg
•Patienten mit Bilirubin-Spiegeln, die den oberen Normwert um mehr als das Dreifache übersteigen, dürfen nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Fachinformation Irinotecan).6
Für weitere Informationen zu Strategien im Nebenwirkungsmanagement von Irinotecan und 5-FU
siehe die jeweils aktuellen Fachinformationen.9
Anti-VEGF-assoziierte Nebenwirkungen
Hypertonie
sehr häufig
• Bei Patienten, die mit einem ZALTRAP®-plus-FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurde ein
erhöhtes Risiko für Hypertonie, Grad 3–4 (einschließlich Hypertonie und ein Fall von essenzieller
Hypertonie), beobachtet.5
• Eine vorbestehende Hypertonie muss ausreichend kontrolliert sein, bevor die Behandlung mit
ZALTRAP® beginnen kann. Wenn die Hypertonie nicht entsprechend kontrolliert werden kann,
sollte die Behandlung mit ZALTRAP® nicht begonnen werden.5
• Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Behandlung mit ZALTRAP® alle 2 Wochen zu
kontrollieren, einschließlich vor jeder Anwendung oder wenn es klinisch angemessen erscheint.5
• Bei Auftreten einer Hypertonie im Rahmen der ZALTRAP®-Behandlung sollte der Blutdruck mit
Hilfe einer entsprechenden antihypertensiven Therapie kontrolliert und regelmäßig überwacht
werden.5
• Im Falle von schwerer Hypertonie sollte die Behandlung abgesetzt werden, bis die Hypertonie
kontrolliert ist, und die Dosis in den folgenden Zyklen auf 2 mg/kg verringert werden.5
• Wenn die Hypertonie mit einer angemessenen antihypertensiven Therapie nicht ausreichend
kontrolliert werden kann oder es zu einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie kommt, sollte ZALTRAP® dauerhaft abgesetzt werden.5
• Hypertonie kann eine zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung verschlimmern. Patienten
mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, z. B. koronarer Herzerkrankung
oder kongestivem Herzversagen, in der Anamnese, die ZALTRAP® erhalten, müssen mit Vorsicht
behandelt werden. Patienten mit kongestivem Herzversagen, NYHA-Klasse III oder IV, dürfen
nicht mit ZALTRAP® behandelt werden.5
Für weitere Informationen zu Behandlungsstrategien bei Bluthochdruck siehe: Bouché, O., et al.
Gastroenterol Clin Biol (2006).10 Oder besuchen Sie die Website der Deutschen Hochdruckliga unter
http://www.hochdruckliga.de/bluthochdruck-behandlung-leitlinien.html.
Proteinurie
häufig
• Bei mit ZALTRAP® behandelten Patienten wurden schwere Proteinurien, nephrotisches Syndrom
und thrombotische Mikroangiopathie (TMA) beobachtet.5
• Eine Proteinurie sollte vor jeder ZALTRAP®-Anwendung mittels Urin-Teststreifen und des
Protein-Kreatinin-Quotienten im Urin (UPCR) hinsichtlich ihrer Entwicklung oder Verschlechterung beobachtet werden. Bei Patienten mit einem UPCR > 1 wird der 24-Stunden-Sammelurin
untersucht.5
• Die Anwendung von ZALTRAP® wird bei einem Proteinspiegel im Urin von ≥ 2 g/24 Stunden
ausgesetzt und bei Werten von < 2 g/24 Stunden wieder aufgenommen.5
• Bei Wiederauftreten sollte die Behandlung bis zum Erreichen eines Werts von < 2 g/24 Stunden
abgesetzt und dann die Dosis auf 2 mg/kg reduziert werden.5
• Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine TMA entwickeln, sollte die ZALTRAP®Behandlung abgebrochen werden.5
Blutungen
häufig
• Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Blutungen und anderen
schweren Blutungen hin überwacht werden.5
• Patienten mit schwerwiegender Blutung darf ZALTRAP® nicht verabreicht werden.5
Anti-VEGF-assoziierte Nebenwirkungen
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
häufig
• VTE, einschließlich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (selten tödlich),
wurden bei mit ZALTRAP® behandelten Patienten beobachtet.5
• ZALTRAP® ist bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) thromboembolischen Ereignissen
(einschließlich Lungenembolie) abzusetzen.5
• Patienten mit TVT, Grad 3, sollten je nach klinischer Indikation mit Antikoagulanzien behandelt
und die ZALTRAP®-Therapie sollte fortgesetzt werden.5
• Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation sollte die ZALTRAP®-Behandlung
abgebrochen werden.5
• Patienten mit thromboembolischen Ereignissen, Grad 3 oder geringer, müssen engmaschig
überwacht werden.5
Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)
häufig
• Bei Patienten, bei denen ATE auftreten, sollte die ZALTRAP®-Behandlung abgebrochen
werden.5
Wundheilungsstörungen
gelegentlich
• ZALTRAP® sollte mindestens 4 Wochen vor einem geplanten Eingriff abgesetzt werden.5
• Es wird empfohlen, dass mit ZALTRAP® erst mindestens 4 Wochen nach größeren operativen Eingriffen und nicht vor vollständiger Heilung der Operationswunde begonnen wird.5
• Bei kleineren chirurgischen Eingriffen, wie etwa einem zentralvenösen Zugang, einer
Biopsie oder einer Zahnextraktion, kann die Behandlung mit ZALTRAP® begonnen/fortgesetzt
werden, sobald die Wunde völlig abgeheilt ist.5
• Bei Patienten mit gestörter Wundheilung, die eine medizinische Behandlung erfordert, sollte
ZALTRAP® abgesetzt werden.5
Gastrointestinale Perforation
gelegentlich
• Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin überwacht werden.5
• Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, ist die ZALTRAP®-Behandlung
abzubrechen.5
Fistelbildung
gelegentlich
• Bei Patienten, bei denen sich Fisteln bilden, sollte die ZALTRAP®-Behandlung abgebrochen
werden.5
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
0,5 % in allen verfügbaren Studien
• PRES kann zusammen mit einem veränderten Geisteszustand, Krampfanfällen, Übelkeit,
Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen auftreten. Die Diagnose von PRES wird durch
eine Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt.5
• Bei Patienten, die PRES entwickeln, sollte ZALTRAP® abgesetzt werden.5
Die meisten Nebenwirkungen sind durch entsprechendes Nebenwirkungsmanagement handhabbar.
ZALTRAP 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Aflibercept. Aflibercept wird
aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt. Eine
Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 100 mg Aflibercept. Eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 200 mg Aflibercept. Liste der sonstigen Bestandteile: Sucrose, Natriumchlorid, Natriumcitrat , Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 20, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O,
Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur pH-Anpassung), Wasser für Injektionszwecke. • Anwendungsgebiete:
ZALTRAP in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI)
wird angewendet bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC), das unter oder nach einem
Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist. • Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Aflibercept oder
einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Anwendung am Auge/intravitreale Anwendung aufgrund der hyperosmotischen Eigenschaften von ZALTRAP. Für Hinweise zu Gegenanzeigen in Zusammenhang mit
Bestandteilen von FOLFIRI (Irinotecan, 5-FU und Folinsäure) siehe entsprechende aktuelle Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation). • Inhaber der Zulassung: sanofi-aventis groupe; 54, rue La Boétie,
75008 Paris, Frankreich. • Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. • Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX44. • Stand der Information: Dezember 2013.
Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
sanofi-aventis GmbH, SATURN Tower,
Leonard-Bernstein-Straße 10, 1220 Wien,
Tel: 01 801 85-0, www.sanofi.at
331793-034976
Referenzen:
1. Van Cutsem, E., et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase
III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based
Regime. J Clin Oncol 30, 3499-3506 (2012).
2. Riely, G.J. & Miller, V.A. Vascular endothelial growth factor trap in non small cell lung cancer. Clin Cancer Res 13,
s4623-s4627 (2007).
3. Holash., J., et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 99, 11393-11398
(2002).
4. Tew, W.P., et al. Phase 1 study of aflibercept administered subcutaneously to patients with advanced solid tumors.
Clin Cancer Res 16, 358-366 (2010).
5. Fachinformation ZALTRAP® (Aflibercept), Stand Juni 2013.
6. Fachinformation Campto® (Irinotecan), Stand April 2013.
7. Peterson, D.E., et al. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol
21, v261–v265 (2010).
8. American Society of Clinical Oncology. 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth
Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology 24(19), 3187–3205 (2006).
9. Aapro, M.S., et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce
the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and
solid tumours. Eur J Cancer 47, 8–32 (2011).
10. Bouché, O., et al. Metastatic colorectal cancer. Gastroenterol Clin Biol 30, 2S30–2S42 (2006).
11. Leistungskatalog BMG 2014