Peritonealkarzinose - GI
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Peritonealkarzinose Update systemische Therapie 2009 Dirk Arnold Hämatologie und Onkologie Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Peritonealkarzinose: ein Teil der Systemerkrankung Peritonealkarzinose ist (fast) nie die primäre Tumorlokalisation, sondern ein Metastasierungsort und damit Ausdruck der Systemerkrankung. Spezifika: • Wachstum per continuitatem und lymphogene > hämatogene Metastasierung • messbare (“bulky disease“) vs. nicht-messbare Manifestation • eigenes Stagingsystem (PCI) - prognosevalidiert Peritonealkarzinose bei gastrointestinalen Karzinomen: ÜL 1989: 100 Patienten „non–gynaecological“: 6 Monate 2000: 370 Patienten: 5,2 Monate bei CRC 3,1 Monate bei Magenkarzinom 2,1 Monate bei Pankreas-Ca 1,5 Monate bei CUP-Sydrom 2002: CRC: 3019 Pat. (13% mit PC): ÜL 7 Monate 2008: CRC: 2727 Pat. ( 9% mit PC): je nach Risikofaktor 3.2 – 23.2 Monate. ungünstige Rf.: andere Mets. (Leber) Chu et al, Cancer 1989; Sadeghi et al, Cancer 2000; Jayne et al , Br J Surg 2002; Pisa et al., ASCO 2008 Chemotherapie und Peritonealkarzinose Sind das Belege für die Wirkungslosigkeit einer systemischen Chemotherapie – oder nicht eher Ausdruck der schlechten prognostischen Charakteristika? aggressive Tumorbiologie fortgeschrittenere Metastasierung schlechterer AZ, der eine adäquate Therapie unmöglich macht Intensivierte Therapien bei peritoneal mets. KRK? 5-FU Monotherapie (N=3825) mit PCA (12%) 5FU vs. FOLFIRI (N=1542 / 472) ohne PCA TTP PFS Folprecht et al., Ann Oncol 2004; ASCO GI 2007 vergl. Goldberg et al., J Clin Oncol 2009 Intensivierte Therapien bei peritoneal mets. KRK? 5-FU Monotherapie (N=3825) mit PCA (12%) ohne PCA 5FU vs. FOLFIRI (N=1542 / 472) Mit PCA (15%) ohne PCA TTP PFS Folprecht et al., Ann Oncol 2004; ASCO GI 2007 vergl. Goldberg et al., J Clin Oncol 2009 Systemische oder lokale Therapie? Systemtherapie Lokaltherapie Palliativ / neoadjuvant? Ablativ mit „kurativer“ Intention: CRS +/- HIPEC Neuere Substanzen? vs. Palliative i.p. Therapie Systemische Therapie oder HIPEC? Metastasiertes KRK, „bulky disease“ Resektion, Hyperthermie, 5-FU; Mitomycin C, systemisch 5-FU/FS systemisch 5-FU Bolus / FS Verwaal et al., J Clin Oncol 2003 NL - Studie beim KRK: 10y Follow-up Resektion, Hyperthermie, 5-FU; Mitomycin C, systemisch 5-FU/FS systemisch 5-FU Bolus / FS Verwaal et al., J Clin Oncol 2003 Verwaal et al., Ann Surg Oncol 2008 Systemische Therapie oder HIPEC? mets. KRK, französische „matched pair“-Analyse Peritoneal mets. KRK, N= 2 x 48 Patienten Elias et al, J Clin Oncol 2008 Systemische oder lokale Therapie? Systemtherapie Lokaltherapie Palliativ / neoadjuvant? Ablativ mit „kurativer“ Intention: CRS +/- HIPEC Neuere Substanzen? plus Palliative i.p. Therapie Targets der intraperitonealen Chemotherapie Direkte Penetration Absortion aus den Lymphgefäßen 0 mm 0.5 mm LV 1 mm 2 mm 3 mm Bidirektionale CTs sinnvoll (Penentrationstiefe der i.p. CTx limitiert) By courtesy of Yutaka Yonemura, thanks to P. Piso, Regensburg Neue Substanzen, „Beyond chemotherapy“ EGFR-Antikörper (EGFR-1 und -2): erhöhen Remissionsrate bei versch. Tumorentitäten Effekt auf peritoneale Manifestation wahrscheinlich Tyrosinkinaseninhibitoren adressieren spezifischen Mechanismus der Tumorzellen der auch im Peritoneum vorliegen müsste… COMBATAC: Phase II – Studie 10 Zentren, 60 Patienten; PFS 14 Mo (vs. 10 Mo) COMBATAC-Studie COMBined Anticancer Treatment of Advanced Colon cancer LKP: Prof. P. Piso, Universität Regensburg Study population Screening Patient recruitment Inclusion/exclusion criteria Eligible/written informed consent Neoadjuvant treatment Time schedule Patients with synchronous or metachronous peritoneal carcinomatosis arising from colonic or appendiceal cancer 12 months Not eligible Neoadjuvant chemotherapy, 3 months (FOLFOX/FOLFIRI/XELOX + Cetuximab) Treatment 8-9 months Expl. Laparotomy/Laparoscopy Surgery CRS (CCR-0/1) HIPEC (300 mg/m 2 Oxaliplatin i.p. plus 400 mg/m 2 5-FU and 20 mg/m 2 LV i.v.) Adjuvant treatment Adjuvant chemotherapy, 3 months (FOLFOX/FOLFIRI/XELOX + Cetuximab) Follow-up Patient evaluation and documentation every 3 months for 2 years Incomplete CR Palliative surgery Follow-up 24 months VEGF-Inhibition, z.B. mit Bevacizumab • Kausales Wirkprinzip? VEGF-Sekret. korrel. mit Aszitesbildg. Permeabilitätserhöhung u. Inhibition von tumorsuppress. T-Zellen1 • Intraperitoneale Gabe in „Pilotstudie“ (N=14) effektiv gegen Aszitesneubildung bei refrakt. Patienten2 • Intravenöse Gabe zur Aszitestherapie effektiv bei Ovarialkarzinom3 u. anderen Entitäten (Magenkarzinom), • Möglicherweise Beziehung Dosis VEGF-Level Wirksamkeit4 • cave: i.v.-Studie bei Ovarialkarzinom wg. Perforationen gestoppt, aber: keine erhöhte Perforationen bei KRK mit Peritonealkarzinose Senger et al., Science 1983; El Shami et al., ASCO GI 2008; Numnum, Gynecologic Oncology 2006; Pichlmayer Ann Oncol 2006; BRiTE; Ann Oncol 2009 VEGF-Inhibition, z.B. mit Bevacizumab • Kausales Wirkprinzip? VEGF-Sekret. korrel. mit Aszitesbildg. Permeabilitätserhöhung u. Inhibition von tumorsuppress. T-Zellen1 • Intraperitoneale Gabe in „Pilotstudie“ (N=14) effektiv gegen Aszitesneubildung bei refrakt. Patienten2 • Intravenöse Gabe zur Aszitestherapie effektiv bei Ovarialkarzinom3 u. anderen Entitäten (Magenkarzinom), AIO: Randomisierte Phase II-Studie 4 • Möglicherweise Beziehung Dosis VEGF-Level Wirksamkeit Bevacizumab i.p. vs. BSC bei refrakt. Aszites • cave: i.v.-Studie bei Ovarialkarzinom wg. Perforationen gestoppt, aber: keine erhöhte Perforationen bei KRK mit Peritonealkarzinose Senger et al., Science 1983; El Shami et al., ASCO GI 2008; Numnum, Gynecologic Oncology 2006; Pichlmayer Ann Oncol 2006; BRiTE; Ann Oncol 2009 Intraperitoneale Therapie mit Catumaxomab Catumaxomab: „bispezifischer, trifunktionaler EpCam-Antikörper“ Tumor Antigen (EpCAM) CD3 Fc receptor Intraperitoneale Therapie mit Catumaxomab Malignant •recurrent 129 Patienten mit rezidiviertem Ascites malignem Aszites infolge eines •EpCAMpositive Ovarialkarzinoms (n=44) Parazentese + catumaxomab + Catumaxomab Catumaxomab R R (2:1) (2:1) 129 Patienten mit rezidiviertem Ascites malignem Aszites infolge •EpCAMpositive von Karzinomen anderer Organe Parazentese allein Cross-Over Kontrollarm mit Cross-Over Kontrollarm ohne Cross-Over „Punktionsfreies Überleben“* * Primärer Endpunkt Gruppe Ovarialkarzinom 100 80 80 Catumaxomab (n=85) 60 Kontrolle (n=44) 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Zeit bis zum Ereignis [Tage] 160 180 200 punktionsfreies Überleben [%] punktionsfreies Überleben [%] Gruppe der Karzinome anderer Organe 100 Catumaxomab (n=85) 60 Kontrolle (n=44) 40 20 0 0 20 40 60 80 120 100 140 160 180 200 Zeit bis zum Ereignis [Tage] • Eine deutliche Verlängerung des punktionfreien Überlebens konnte auch in der Untergruppe der Magenkarzinome beobachtet werden • Alle Unterschiede waren statistisch signifikant [p<0.0001] Parsons et al,. ASCO 2008 Catumaxomab: Gesamtüberleben* * Sekundärer Endpunkt 100 % Gesamtüberleben 100 % Gesamtüberleben Gruppe der Karzinome anderer Organe Gruppe Ovarialkarzinom 80 Catumaxomab (n=85) 60 Kontrolle (n=44) 40 60 40 20 0 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 Kontrolle (n=44) 80 20 Zeit bis zum Ereignis [Tage] Catumaxomab (n=85) 0 60 180 240 300 Zeit bis zum120Ereignis [Tage] 360 420 480 540 • Crossover erlaubt schwächt den Effekt auf das ÜL ab • Möglicher ÜL-Vorteil in der Ovarialkarzinom Gruppe und bei Patienten mit Magenkarzinom? Parsons et al,. ASCO 2008 Diskussion AIO-Gruppe: CatuNeo-Studie Lordick et al. Systemische Therapie bei Peritonealkarzinose gastrointestinaler Tumoren • Systemische Chemotherapie ist bei Peritonealkarzinose wirksam und sollte Teil der palliativen Strategie sein • Kombinationen von systemischer Chemotherapie und lokaler Therapie – HIPEC und CRS – intraperitoneale Therapie sind sinnvoll, aber müssen weiter prospektiv untersucht werden
