EGFR Advisors` Network (EAN) for metastatic colorectal cancer
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Stratifizierte Therapie des mCRC Volker Heinemann Comprehensive Cancer Center Klinikum Grosshadern, Med Klinik III LMU München Strata in der Behandlung des mCRC ● ESMO-Behandlungsgruppen ● ECOG Performance Status ● Molekulare Strata RAS-Mutation BRAF-Mutation ● Tumorlokalisation Klinische Gruppen entsprechend der aktuellen ESMO Guideline Gruppe 0 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 10-15% 10-15% 10% 60-70% primär resektabel potentiell resektabel rasche Progression symptomatisch Operation intensive Chemotherapie OP intensive Chemotherapie nicht resektabel asymptomatisch Komorbidität Intensive Chemotherapie oder sequenzielle Chemotherapie modifziert nach Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012 Qualifikation für intensive Therapie Metastasiertes, nicht resektables KRK Patient kann keine DoubletChemotherapie erhalten Capecitabin + Bevacizumab 5-FU/FA + Bevacizumab Patient qualifiziert für Doublet (Triplet) Chemotherapie Relevanz der Erstlinientherapie Richtige Entscheidungen in der Erstlinientherapie haben den größten Einfluss auf das Gesamtüberleben Modest D, …Heinemann V, INTERNIST 2013 Palliative Behandlungslinien des mCRC [%] Patienten [%] Tod Weniger als 50% der mCRC Patienten erhalten eine 3rd-Line Chemotherapie. Tumorregister Kolorektales Karzinom I , iOMEDICO März 2012 Effektivität der Erstlinientherapie im Vergleich mit späteren Therapielinien Parameter* Response rate Progression-free survival 1st line 2nd line later lines 38–64%1,2 10–35%5,6 1–13%8,9 8–11 months3,4 4–7 months5,7 2–3 months8,10 *Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials (KRAS wt exon 2 for EGFR inhibitor trials) Ansprechen in der Erstlinientherapie ist eine kritische Determinante des Gesamtüberlebens 1. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706–4713; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539‒1544; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38:303–312; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757‒1765; 10. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626–1634 Stratifikation nach dem Performance Status? 6286 Patienten Stratifikation nach dem Performance Status? Favors Pmab No Pmab Douillard JY, et al. JCO 2010 Optimierung der Therapieergebnisse durch molekulare Selektion ? Stratum RAS-Mutationsstatus mCRC Cetuximab Panitumumab sensitiv RAS-wt RAS mut 50% 50% anti-VEGF Therapie anti-EGFR Therapie anti-VEGF Therapie Cetuximab Panitumumab resistent Head-to-head Vergleiche FIRE-31 Patients with untreated KRAS wt mCRC N=592 Cetuximab + FOLFIRI R Bev + FOLFIRI CALGB 804052 Patients with untreated KRAS wt mCRC N=1140 (after trial modification) Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI R Bev + FOLFOX/FOLFIRI Bev + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* *Arm closed to accrual as of 09/10/2009 PEAK3 Patients with untreated KRAS wt mCRC N=285 Pani + mFOLFOX6 R Bev + mFOLFOX6 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Venook A, et al. ASCO 2014 (LBA); 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014; FIRE-3: RAS WT Patients KRAS and NRAS Wild-Type Overall survival 1.0 0.75 OS estimate Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=171) 33.1 25.6 months months Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=171) Δ = 7.5 months 0.50 HR=0.70 p=0.011 0.25 0.0 0 12 All RAS WT 48 36 24 Months since start of treatment 60 72 Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate primary endpoint not met 65.5% 59.6% 0.32 Progression-free survival 10.4 months 10.2 months 0.54 Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) FIRE-3: any RAS Mutation Mutation in KRAS and NRAS exon 2-4 Overall survival 1.0 20.3 months Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=92) Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=86) 20.6 months 0.75 Fazit: Keine anti-EGFR Therapie bei Vorliegen einer RAS Mutation im Tumor OS estimate 0.50 0.25 HR=1.09 p=0.60 0.0 0 12 48 36 24 Months since start of treatment N = 178 Overall response rate Progression-free survival *Compared with bevacizumab containing regimen 60 72 Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value 38% 51.2% 0.097 7.5 months 10.1 months 0.085 Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) PEAK study RAS analysis OS (longer follow-up analysis) WT KRAS exon 2 Overall response rate Progression-free survival R Prim. Endpoint = PFS FOLFOX + Bev N = 285 WT all RAS Δ = 12.4 months Δ = 9.9 months KRAS Exon 2 WT FOLFOX + Pan Panitumumab + CT Bevacizumab + CT p value 57.8% 53.5% n.s. 10.9 months 10.1 months n.s. Schwarzberg et al. JCO 2014 CALGB/SWOG 80405: Venook et al. mCRC 1st-line FOLFIRI KRAS wild type (codons 12,13) FOLFOX STRATA: MD choice FOLFOX/FOLFIRI Prior adjuvant Prior XRT Chemo + Cetuximab or Chemo + Bevacizumab N = 1140 1° Endpoint: Overall Survival 90% Power to detect a HR of 0.80 (2-sided alpha = 0.05) (OS 22 to 27.5 mo, Δ = 5.5 mo) CALGB/SWOG 80405: Overall Survival Arm N (Events) OS (m) Median 95% CI Chemo + Cet 578 (375) 29.9 27.0-32.9 Chemo + Bev 559 (371) 29.0 25.7-31.2 P=0.34 HR 0.925 (0.78-1.09) 73% FOLFOX 27% FOLFIRI A. Venook, et al. ASCO 2014 CALGB/SWOG 80405: Overall Survival FOLFOX Treated OS (m) Median 95% CI FOLFOX + Cetux 426 (277) 30.1 26.6-34.8 FOLFOX + Bev 26.9 24.7–30.0 Arm N (Events) 409 (290) P=0.09 HR 0.9 (0.7-1.0) Presented by: A. Venook Fazit: Keine Schlussfolgerungen möglich ohne Vorlage der Daten zu Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren Take Home Message: G. Folprecht Gepoolte Analyse der Daten zu Patienten mit KRAS exon 2 Wildtyp Tumoren FIRE3 PEAK CALGB HR 0.83 [0.73-0.94], p=0.003 favors anti-EGFR favors anti-VEGF G. Folprecht ASCO Highlights 2014 Metastasiertes, nicht resektables KRK Patient kann keine DoubletChemotherapie erhalten Patient qualifiziert für Doublet (Triplet) Chemotherapie 50% Capecitabin + Bevacizumab 5-FU/FA + Bevacizumab RAS-mutiert FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab 50% RAS-Wildtyp FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + Panitumumab FOLFOX + Cetuximab FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab Relevanz der Methodik in der RAS Testung Patients with KRAS exon 2 wild-type tumors Study Evaluable patients* Method CRYSTAL 430 OPUS Sensitivität Cut-off Other RAS mutations, % BEAMing† ≤5% 14.7 118 BEAMing† 0.1% 26.3 FIRE-3‡ 407 Pyrosequencing ca 5% 16.0 PRIME§ 620 Sanger Wave-based Surveyor** 10-20% 1% 17.4 PEAK 221 Sanger Wave-based Surveyor** 10-20% 1% 23.1 Wave-based Surveyor Scan Kit (Transgenomic)** *For other tumor RAS mutations †5% mutant/wild-type alleles diagnostic cutoff ‡KRAS codons 59 and 117 not considered §KRAS and NRAS codon 59 not considered CRYSTAL Study: Overall survival RAS wild-type 1.0 0.9 HR (95% CI) Probability of OS 0.8 130 28.4 24.7-31.6 154 20.2 17.0-24.5 0.8 OS = 28.4 Mo 0.5 0.4 OS = 20.2 Mo 0.3 0.9 0.69 (0.54-0.88) 0.7 0.6 1.0 Probability of OS No. of events Median, months 95% CI Any RAS mutant* No. of events Median, months 95% CI HR (95% CI) 216 16.4 14.9-18.4 182 17.7 15.4-19.6 1.05 (0.86-1.28) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.2 FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI 0.1 0.1 0.0 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Months Months Number of patients at risk 178 174 163 155 142 140 128 108 97 89 73 66 56 52 45 29 16 5 189 182 171 160 135 115 98 85 79 70 58 47 38 32 28 20 10 6 Number of patients at risk 3 2 0 0 246 223 205 186 164 134 107 84 66 55 43 38 36 32 27 22 12 3 214 205 189 168 148 113 93 72 59 51 42 38 32 23 20 13 3 1 2 1 *KRAS codon 12/13 or other RAS Ciardello F, et al. ASCO 2014 1 0 0 0 Phase III studies 1st line mCRC: OS benefit with or without anti-EGFR Study Biomarker n HR (95% CI) CRYSTAL1 KRAS RAS 316 178 0.80 (0.67 – 0.95) 0.69 (0.54 – 0.88) PRIME2 KRAS RAS 325 259 0.83 (0.70 – 0.98) 0.78 (0.62 – 0.99) COIN OxMdG3 KRAS 244 0.77 (0.59 – 1.01) FIRE 34 KRAS RAS 297 171 0.77 (0.62 – 0.96) 0.70 (0.53 – 0.92) CALGB5 KRAS RAS 1137 0.92 (0.78 – 1.09) COIN CAPOX3 KRAS 485 1.06 (0.88 – 1.28) NORDIC76 KRAS 97 1.14 (0.80 – 1.61) 0.1 1.0 2.0 Benefit with anti-EGFR Benefit without anti-EGFR 1 Ciardiello F et. al., ASCO 2014, Chicago/USA, Abstract #3600. Van Cutsem E et. al., J Clin Oncol 2011; 29(15):2011-9. Douillard JY et. al. Ann Oncol 2014; Apr 8 (ahead of print). 3 Maughan TS et. al., Lancet 2011; 377:2103-14. 4 Stintzing S et. al., Eur J Cancer 2013; 49(Suppl 3):s8-9; Abstract #LBA 17. Heinemann V et. al., J Clin Oncol 2013; 31(suppl): Abstract LBA3506. 5 Venook A et. al., ASCO 2014, Abstract #LBA3. 6 Tveit KM et. al., J Clin Oncol 2012; 30(15):1755-62. 2 vs. CT vs. CT+ VEGF vs. other CT Stratum BRAF Mutation Events n/N (%) Median (months) 95% CI ― FOLFIRI + Cetuximab 18/23 (78.3%) 12.3 5.5 – 21.7 ― FOLFIRI + Bevacizumab 24/25 (96.0%) 13.7 7.8 – 19.5 1.0 Probability of survival 0.75 HR 0.87 (95% CI: 0.47 – 1.61) p (log-rank)= 0.65 0.50 0.25 0.0 12 No. at risk 23 25 11 12 48 36 24 months since start of treatment 4 3 1 1 60 1 72 10% BRAF Mutationen Stintzing S et al. ASCO-GI 2014 Stratum BRAF-Mutation Hong DS, …Kopetz S, et al. ASCO 2014 Phase I B Studie: Vemurafenib in Kombination mit Irinotecan und Cetuximab bei BRAF Mutation Vemurafenib + Cetuximab + Irinotecan Hong DS, …Kopetz S, et al. ASCO 2014 Andere Kombinationen • Dabrafenib + Panitumumab; • Dabrafenib + Panitumumab + Trametinib (MEK-Inhibitor) • Encorafenib + Cetuximab + BYL719 (PIK3CA-Inhibitor) Stratum KRAS G13D Mutation Subgruppe der KRAS Exon 2 Mutationen Progression after treatment with fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan and bevacizumab or no other valid therapeutic option N = 12 Patients H0: ≤3 /12 patients progression-free at 4 mo Fazit: Die Hypothese einer Wirksamkeit von Cetuximab bei mCRC Patienten mit KRAS G13D Mutation wurde zurückgewiesen Schirripa M, …Falcone A, et al. ASCO 2014 FIRE-3: Effekt der Tumorlokalisation auf PFS und OS Fazit •Höhere Effektivität der anti-EGFR Therapie bei linksseitigen Tumoren •Dieser Effekt erscheint bei Bevacizumab-basierter Therapie geringer ausgeprägt Heinemann V….Stintzing S., et al. ASCO #3600 Molekulare Subgruppen des CRC CRCSC: Colorectal Cancer Subtyping Consortium CMS1 13% Females, older age, right colon, MSI, hypermutation, BRAF mut, immune activation Better RFS, intermediate OS, worse SaR CMS2 35% Left colon, epithelial, MSS, high CIN, TP53 mut, WNT/MYC pathway activation Intermediate RFS, better OS, better SaR CMS3 11% Epithelial, CIN/MSI, KRAS mut, IGFBP2 overexpression Intermediate RFS, OS and SaR CMS4 20% Younger age, stage III/IV, mesenchymal, CIN/MSI, TGFβ/VEGF activation, NOTCH3 overexpression Worse RFS, worse OS Intermediate SaR Mixed subtype with variable epithelialmesenchymal activation? Intermediate RFS, OS and SaR Unclassified 21% Presented by: Rodrigo Dienstmann CRCSC – Results Survival after relapse Overall logrank p= 0.0004* CMS1 vs. CMS2 HR = 2.3 (1.4 – 3.8) p = 0.001* CMS2 left-sided CMS4 vs. CMS2 HR = 1.5 (1.1 – 2.1) p = 0.008* CMS1 right-sided * Adjusted for stage, MSI, BRAF mut, and stratified by dataset. N at risk 593 371 243 All follow-up times censored at 72 months Presented by: Rodrigo Dienstmann 142 78 28 1 Zusammenfassung • Die Erstlinientherapie hat für das Gesamtüberleben eine ausschlaggebende Bedeutung • Patienten mit RAS Wildtyp Tumoren zeigten in der FIRE-3 und PEAK Studie ein signifikant längeres Überleben wenn sie einer primären anti-EGFR Therapie zugeführt wurden • Keine Effektivität von anti-EGFR Substanzen bei RAS Mutation • BRAF Mutationen sind mit einer schlechten Prognose verbunden, was die Entwicklung neuer Therapiestrategien erfordert • Erste Daten der FIRE-3 Studie belegen, dass eine anti-EGFR Therapie insbesondere bei linksseitigen Tumoren effektiv ist Metastasiertes, nicht resektables KRK Patient kann keine DoubletChemotherapie erhalten Patient qualifiziert für Doublet (Triplet) Chemotherapie 50% Capecitabin + Bevacizumab 5-FU/FA + Bevacizumab RAS-mutiert FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab 50% RAS-Wildtyp FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + Panitumumab FOLFOX + Cetuximab FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab
