Chemo- oder Immuntherapie – Was ist die Zukunft?
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Systemische Therapie des Colorektalen-karzinoms Carsten Grüllich Abteilung Medizinische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Systemische Therapie des Rektumkarzinoms 1957 5-Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin 2004 Cetuximab (Erbitux) 2005 Capecitabin (Xeloda) 2006 Bevacizumab (Avastin) 2009 Panitumumab (Vectibix) 2013 Aflibercept (Zaltrap) 2013 MonoChemotherapie 5-FU/FA Capecitabin Regorafenib (Stivarga) „Doublets/Triplets“ Infusionales 5-FU Irinotecan Fusionsprotein Aflibercept FOLFOX Bevacizumab FOLFIRI Cetuximab Orales 5-FU (Oxaliplatin) Antikörper Panitumumab Kinaseinhibitor Capox (Capiri) Regorafenib Gesamtüberleben beim nicht-resektablen kolorektalen Karzinom (Stadium IV) in klinischen Studien Supportive Care Saltz NEJM 2000 Douillard Lancet 2000 Saltz NEJM 2000 5-6 5-FU Bolus 12,6 Van Cutsem/Hoff 5-FU Infusion JCO 2000 Irinotecan/5-FU Bolus 14,1 14,8 Douillard Lancet 2000 Irinotecan/5-FU Infusion Goldberg JCO 2004 Doulliard Lancet 2000 Oxaliplatin/5-FU Infusion Hurwitz NEJM 2004 Irinotecan/5-FU Bolus/Bevacizumab 17,4 Tournigand JCO 2004 Irinotecan/5-FU Inf. gefolgt von Oxaliplatin/5-FU Köhne ASCO GI 2010 Irinotecan/Oxaliplatin + 5-FU Inf. +Cetuximab 19,5 20,3 21,5 23,5 Gesamtüberleben (Monate) FOLFIRI + Cetuximab bei „All-RAS-Wildtyp“: 33 Monate* *Heinemann et al., ESMO 2013 „Zielgerichtete“ Ansätze in der systemischen Therapie des Rektumkarzinoms Antikörper gegen 1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): Cetuximab – Erbitux® Panitumumab – Vectibix® 2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): Bevacizumab – Avastin® 3. VEGF-»Trap» Aflibercept - Zaltrap® Multikinaseinhibitor 1. Regorafenib (Stivarga®) Wirkmechanismus von Anti-EGFR-Antikörpern Signalkaskade Radiation Bestrahlung Chemotherapie Proliferation Metastasierung Zellreparatur Angiogenese Baselga, Eur J Cancer 2001 Chemotherapie + Cetuximab CRYSTAL & OPUS-Studien Metaanalyse Gesamtüberleben Köhne et al., ASCO GI 2010 EGFR-Signaltransduktion Anti-EGFR Antikörper Ligand EGF-Rezeptor KRAS PIP2 PI3K PTEN PIP3 MEK ERK AKT mTOR Schutz vor Apoptose Nucleus Zellproliferation Erweiterte RAS-Mutationsanalyse KRAS NRAS BRAF EXON 1 EXON 1 EXON 11 EXON 2 12 13 61 wt 4.3% EXON 2 Adpatiert von Heinemann et al., ESMO 2013 EXON 3 12 13 59 61 3.8% 2% EXON 15 600 0% EXON 3 10% EXON 4 146 4.9% EXON 4 117 146 0% FIRE3: Cetuximab bei “All-RAS-Wildtype” Heinemann et al., ESMO 2013 „Zielgerichtete“ Ansätze in der systemischen Therapie des Rektumkarzinoms Antikörper gegen 1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): Cetuximab – Erbitux® Panitumumab – Vectibix® 2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): Bevacizumab – Avastin® 3. VEGF-»Trap» Aflibercept - Zaltrap® Multikinaseinhibitor 1. Regorafenib (Stivarga®) Der „angiogene Switch“ bei der Tumorentwicklung Kleiner Tumor (1 - 2 mm) • avaskulär • ruhend „Angiogenic Switch” führt zur Überexpression pro-angiogener Faktoren VEGF Größerer Tumor • vaskularisiert • Metastasierungspotential Wege zur Hemmung von VEGF-Signalling ©Sanofi Oncology Irinotecan/5-FU/LV Bevacizumab in der Erstlinientherapie Patienten (n) IFL/Placebo 411 Ansprechrate Überleben (Monate) (%) Zeit zur Progression (Monate) 35 7,1 15,6 vs. IFL/Bevacizumab + 4,7 Monate 402 45 10,4 20,3 p=0,004 p=0,001 p<0,001 Hurwitz et al., N Engl J Med 2004 Erstlinientherapie mit Bevacizumab AVEX-Studie Pat. >70J n=280 OS: 20,7 vs. 16,8 Mo Cunningham et al., Lancet Oncol 2013 Target: VEGF-Signaling Aflibercept Mod. nach Wang TF et al., Clin Med Insights Oncol 2012 „Zielgerichtete“ Ansätze in der systemischen Therapie des Rektumkarzinoms Antikörper gegen 1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): Cetuximab – Erbitux® Panitumumab – Vectibix® 2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): Bevacizumab – Avastin® 3. VEGF-»Trap» Aflibercept - Zaltrap® Multikinaseinhibitor 1. Regorafenib (Stivarga®) Regorafenib – ein Multityrosinkinaseinhibitor Regorafenib KIT, PDGFR, RET PDGFR-ß, FGFR Proliferations- Inhibition Stromahemmung Signalling Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012 VEGFR1–3, TIE2 Inhibition Angiogenese Regorafenib nach Versagen Standardtherapie CORRECT Phase III Regorafenib 1.00 Survival distribution function Median 95% CI Placebo 6.4 mo 5.0 mo 5.9–7.3 4.4–5.8 Hazard ratio: 0.77 (95% CI: 0.64–0.94) 1-sided p-value: 0.0052 0.75 0.50 0.25 Placebo N=255 Regorafenib N=505 0 0 50 100 150 200 250 300 Days from randomization Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012 350 400 450 Kolorektales Karzinom - Stadium IV Gruppe 0 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 R0-resektabel Potentiell resektabel Nicht resektabel Nicht resektabel Schneller Progress und/oder langsamer Progress/wenig Symptome Leber- und/oder Lungenmetastasen und/oder Tumor-bedingte Symptome Klinischer Zustand erlaubt intensive Systemtherapie und/oder ausgeprägte Komorbidität Schmoll et al., Lancet 2007, Annals of Oncol 2012 Langzeitüberleben nach sekundärer Metastasenresektion Adam et al., JCO 2009 FOLFOXIRI + Bevacizumab Phase II nicht-randomisiert Masi et al., Lancet Oncol 2010 Fallbsp. 52J, ♂, ED lymphatisch metastasiertes Sigmakarzinom 01/2012, K-RAS-WT, keine Lungen/Leberfiliae Primär palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab 8 Zyklen 8.3.2012 13.9.2012 Neue Therapien Therapeutic Dual Inhibition of HER2 Pathway<br />in Metastatic Colorectal Cancer <br />The HERACLES Trial * Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting Responses by HER2 IHC Score Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting Neue Immuntherapien in der Onkologie T-cell Aktivierung und Regulation T cell Costimulation Recognition MHC I b2m Peptide mRNA Tumorantigen Tumor Pardoll Nature Rev Cancer 12, 2012 B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012 Mismatch Repair Deficiency Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting Mutations per tumor Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting PD-1 Pathway and Pembrolizumab Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting Slide 12 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting Slide 17 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting National Center for Tumor Diseases NCT Heidelberg
