Entwicklungsstörungen mit genetischer Ursache

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Entwicklungsstörungen mit
genetischer Ursache
01. Juni 2006
Charlotte Brüser & Miriam Junge
Gliederung
Genetik
Einführung Genetik
Strukturelle Chromosomenveränderungen
Vererbungsmuster
Genetisch bedingte Krankheiten
Williams- Beuren Syndrom
Prader- Willi Syndrom
Neurofibromatose
Phenylketonurie
Fragiles X Syndrom
Turner Syndrom
Übersicht
Einführung Genetik
Träger der menschlichen
Erbinformation:
- 22 autosomale Chromosomenpaare
- 2 Geschlechterchromosome
Sie enthalten zusammen etwa 100 000
Gene, von denen jedes ein
Matrizencode für mindestens 1 Protein
oder Enzym bereithält
Von der DNA zum Protein
Im Zellkern liegt die Erbinformation
als Desoxiribonucleinsäure (DNA) vor
DNAStränge
trennen
sich
voneinander, komplementärer Strang
(m-RNA) wird gebildet (Transkription)
m-RNA trägt genetische Info ins
Cytoplasma. Ribosome lesen an Codons
ab, welche Aminosäure an das
entstehende Protein angehängt wird
(Translation).
Strukturelle
Chromosomenveränderungen durch
Bruchprozesse
•
•
•
•
•
Deletion
Translokation
Fragile Bruchstellen
Duplikation
Inversion
Deletion
Ein Segment des Chromosoms bricht ab, wobei
durch den Verlust des Segments auch die darin
enthaltene genetische Information verloren geht
Translokation
Ein Segment eines
Chromosoms bricht ab und
bindet sich an ein anderes
Chromosom
Fragile Bruchstellen
Ein Chromosom bricht an einer bestimmten
Stelle teilweise ab. Wobei der Bruchort immer
gleich lokalisiert ist
(Fragiles X-Syndrom)
Duplikation
Ein Teil des Chromosoms kopiert sich selbst
auf dem selben Chromosom
Inversion
Abgebrochene Segmente des Chromosoms
binden sich in umgekehrter ( inverser )
Form wieder an das ursprüngliche
Chromosom an
Vererbungsmuster genetischer Störungen
Mosaik / Mosaicism:
Nicht alle Zellen innerhalb eines Organismus weisen die Mutation auf.
 häufig ein weniger ausgeprägtes Störungsbild. (Turner Syndrom)
Antizipation / Anticipation:
Frühere Manifestation und zunehmender Schweregrad einer genetisch
bedingten Krankheit bei aufeinanderfolgenden Generationen.
(Fragiles X Syndrom)
Genomische/genetische Prägung / genomic imprinting:
Unterschiedliche Ausprägung der genetischen Information, abhängig
von dem Elternteil, der das Gen vererbt.
Das inaktive Gen wird "geprägt / imprinted" genannt.
Bsp. Langer Arm des Chromosoms 15:
- Deletion des väterlichen Chromosoms  Prader- Willi Syndrom
- Deletion des mütterlichen Chromosoms  Angelmann Syndrom
Williams-Beuren Syndrom
nach den Kinderkardiologen Williams und Beuren
Williams-Beuren Syndrom (WBS)
• Auftretenswahrscheinlichkeit: ca. 1:9.000
• Ursache: Veränderung von mindestens 20 Genen auf dem
langen Arm des Chromosoms Nr. 7
 Deletion durch spontane Mutation
 Dadurch entstehende Störung des Elastin-Gens, das
mitverantwortlich für die Bildung von Bindegewebe ist
Defekt beim Vitamin D- Stoffwechsel, der zu 8-10fach
erhöhten Blutwerten einer bestimmten Vitamin D-Variante
führt.
vorübergehende Hyperkalzämie resultiert
Symptome
• Gefäßverengungen und -veränderungen, insbesondere in
Herznähe
• typische Gesichtszüge (Elfengesicht)
• Schielen
• Kleinwuchs
• leichte bis mittelschwere geistige Behinderung
• Entwicklungsverzögerung (u.a. Laufen und Sprechen)
• Ess- und Trinkschwierigkeiten
• Geräuschempfindlichkeit
• musikalische Begabung
Diagnose
• Molekularzytogenetische Untersuchung mit Heparin
versetztem Vollblut, mittels FisH-Test mit Elastin Sonde
• Pränatal: theoretisch durch Analyse kindlicher Zellen im
Fruchtwasser
• Generell postnatal im Kindergarten oder Grundschule
anhand Verhaltensauffälligkeiten
Therapie
•
•
•
•
•
•
Nicht ursächlich heilbar
Heilpädagogische Frühforderung
Krankengymnastik
Ergotherapie
Förderung der musikalischen Begabung
regelmäßige Blutdruckkontrollen und Augenmerk auf
Kalziumgehalt im Blut
• Eventuelle Diät
• Gegebenenfalls innerorganische Korrekturoperationen in
Herz- und Nierennähe
• Im höheren Alter Behandlung einer eventuell auftretenden
Skoliose
Williams-Beuren Syndrom
Fallbeispiel: 8½ jähriger Peter
Prader-Willi-Syndrom
nach Züricher Kinderärzten Andrea Prader und
Heinrich Willi
Prader-Willi-Syndrom (PWS)
• Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:15.000
• Ursache: Unvollständigkeit des Chromosoms Nummer 15
 Paternale Deletion: Stück des vom Vater vererbten
Chromosom fehlt
 Maternale Disomie: 2 mütterliche Chromosomen 15
werden vererbt, das des Vaters fehlt
Auswirkungen lassen sich zum Großteil auf fehlende
Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons im
Hypothalamus zurückführen
Symptome
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Verminderte Kindsbewegungen während der Schwangerschaft
Muskuläre Hypotonie
Fütterungsprobleme
Massive Gewichtszunahme nach dem 12. Lebensmonat
Übermäßiger Appetit
Charakteristisches Gesicht mit mandelförmigen Augen und
herabgezogenen Mundwinkeln
Entwicklungsverzögerung
Verhaltensauffälligkeit
Schlafapnoe
Kleinwuchs
Hypopigmentierung
Kleine Hände und Füße
Fehlsichtigkeit
Artikulationsprobleme
Diagnose
•
Um die anhand klinischer Kriterien vorgenommene
Diagnose stellen zu können, müssen bei Patienten unter
drei Jahren mindestens fünf der eben genannten
Symptome vorliegen
•
über drei Jahren müssen insgesamt mindestens acht
Symptome vorliegen
Therapie
• nicht ursächlich heilbar
• Therapie vorwiegend symptomatisch
• frühzeitiger Eingriff zum Ausgleich der fehlenden
Hormone (umstritten)
• Wachstumshormontherapie : Normalisierung von
Körpergröße, Körperfettanteil und Muskelmasse
• Behandelte Kinder sollen im Laufe der Behandlung
körperlich aktiver und zufriedener geworden sein,
Verhaltensauffälligkeiten gingen zurück
• Verhaltenstherapie
• Voraussetzung: gewisse Selbstkontrolle über
zwanghaftes Verhalten
Prader-Willi Syndrom
Fallbeispiel: 7 jähriger Michael
Neurofibromatose
(Morbus von Recklinghausen)
Neurofibromatose
Nach den genetischen Ursachen Differenzierung
zwischen zwei Typen der Neurofibromatose:
• NF1 : Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000
genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 17
• NF2 : Auftretenswahrscheinlichkeit : 1:50.000
genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 22
Bedeutsam für klinische Kinderneuropsychologie ist die NF 1,
da sich die NF 2 erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt durch
Tumore des achten Hirnnervs bemerkbar macht
Neurofibromatose Typ I
Klassischer Morbus von Recklinghausen
•
•
Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000
Autosomal-dominanter Erbgang
(Ein verändertes und ein reguläres Allel werden vererbt, wobei das
pathologisch veränderte Allel das normale Allel dominiert)
•
Ursache: Genveränderungen auf Chromosom 17, bei etwa
50% aller Neuerkrankungen Spontanmutationen ohne
familiäre Vorgeschichte
- Genprodukt enthält hohe Anzahl Aminosäuren
Wichtig für Zellteilung: Regulation von
Zellwachstum und Zelldifferenzierung
- Neueste Erkenntnisse:
Neurofibromatose 1-Gen = Tumorsupressor-Gen,
dessen Mutation zu Tumorentwicklung führt
Symptome
(medizinisch)
•
•
•
•
•
•
•
Café-au-lait Flecke (Durchmesser bei Präpubertären mehr
als 5mm, Postpubertären mehr als 15mm)
Gutartige Neurofibrome und Optikusgliom (Tumor am
Sehnerv)
Sommersprossenartige Pigmentierung der Achselhöhle oder
Leistengegend
Lisch-Knötchen (Pigmentanreicherungen auf der
Regenbogenhaut des Auges)
Typische Knochenveränderungen oder Verkrümmungen der
langen Röhrenknochen
Skoliosen
auch bösartige Tumore
Symptome
(psychisch und kognitiv)
Lern-, Leistungs- und Verhaltensstörungen
• Syndrom nonverbaler Lernstörungen
• Häufig raumanalytisch und visuo-konstruktive Störungen
• Defizite im visuellen und räumlichen Gedächtnis
• Im HAWIK-Test nach unten abweichender Handlungs-IQ
• Störungen des Lesens, Schreibens und mathematischen
Operationen
• Sprachbezogene Lernstörungen, expressive und rezeptive
Sprachstörung
• Im Go/No-Go Paradigma signifikant häufigere
Auslassungen
Diagnose
Kardinalsymptome: mehr als 95 % : mind. 5 Café-au-Lait Flecken
mehr als 90 % : kutane Tumore
bei 90 bis 100 %: Lisch-Knötchen
bei ca. 80 % : Pigmentierung der Achselhöhle
bei 20 % : große plexiforme Tumore
weniger als 5%: alle anderen Tumore
Etwa ein Drittel der Patienten haben unspezifische Symptome wie:
Schulprobleme (30 %)
Minderwuchs (15 %)
Macrozephalie (25 %)
Skoliosen (30 %)
Pseudoarthrosen und Epilepsien bei weniger als 5 %
Therapie
Ursächlich nicht heilbar
• operative Entfernung der Neurofibrome und Tumore
• In Ausnahmefällen Bestrahlung
Üblicherweise nur Entfernung von Veränderungen mit
• Risiko bösartiger Entwicklung
• schwerer neurologischer oder orthopädischer
Symptomatik
• gravierende kosmetische Probleme
• bei drohender Erblindung
Neurofibromatose
Fallbeispiel: 2 ½ jährige Jessica
PKU- Phenylketonurie
Autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung
Besonderheit: genetisch verursacht aber von der Umwelt
beeinflussbar
Auftretenswahrscheinlichkeit:
- Etwa 1% der Europäer tragen das PKU- Gen, aber weil
es rezessiv ist, entwickelt sich PKU nur bei: 1:10.000
Ursache:
- Entstehung durch Mutation eines einzigen Gens auf dem
langen Arm des Chromosoms 12 (Single- gene disorder)
Phenyl-4-monooxygenase
Phenylalanin
Phenylbrenztraubensäure
(mit Urin
ausgeschieden)
Tyrosin
Adrenalin,
Schilddrüsenhormone,
Dopamin,
Melanin
etc.
Symptome
- Durch Mangel an Melanin: auffallend helle Hautfarbe, oft hellblond,
blaue oder rote Augen
- Ekzemähnliche Hautveränderung
- ataktisches Gangbild, Spastik der Muskulatur
- Durch Überfluss von Phenylalanin Beeinträchtigung der
Hirnentwicklung bereits im ersten Lebensmonat
 schwere kognitive Störungen, epileptische Anfälle, Mikrozephalie
- IQ selten über 60
- Hyperaktivität, erhöhte Reizbarkeit, Erbrechen
Diagnose & Therapie
Diagnose:
- Mittels Pränataldiagnostik können schon während der
Schwangerschaft eventuelle Stoffwechseldefekte festgestellt
werden
- Screening (anhand des Guthrie-Tests) bereits bei Neugeborenen
Therapie:
- Phenylarme Diät: vegane Kost
- Diät muss in den ersten Lebenswochen angefangen werden und
lebenslang eingehalten werden  kann Symptomatik extrem
einschränken
- Unbehandelte PKU führt aufgrund starker Hirn- und
Nervenschäden meist noch vor Erreichen der Volljährigkeit zum
Tod
PKU- Studie von Diamond et al. (1997)
Trotz Behandlung ist bei PKU-Kindern der Phenylalaninspiegel im Blut
über, der Tyrosinspiegel dagegen unter dem Normalwert
Diamond et al. (1997)
- Verschiedene kognitive Tests mit jungen PKU-Patienten, die bereits als
Neugeborene auf phenylarme Diät gesetzt wurden
- Defizite bei der Fähigkeit zur Antwortunterdrückung und im
Arbeitsgedächtnis
 lässt auf Schädigung des Frontallappens schließen, wohin die meisten
dopaminergen Neurone projezieren
 Dopamin spielt wesentliche Rolle bei der Entstehung kognitiver
Defizite von PKU- Kindern
 Diät verringert zwar kognitive Defizite, verhindert sie aber nicht
vollständig
Fragiles X- Syndrom/ fra(X)Syndrom
Nach Trisomie 21 die häufigste Form von genetisch bedingter
kognitiver Behinderung.
Auftretenswahrscheinlichkeit:
Männer 1:2000 bis 1:4000,
Frauen 1:2500 bis 1:8000.
Ursachen
- Veränderung des Gens FMR1 auf dem X-Chromosom
- FMR 1 enthält eine sich wiederholende Sequenz aus CGGTrinukleotiden: Normalbereich: 6 bis 44 Wiederholungen
- Bei Fragilem X-Syndrom 2 Arten von Mutationen:
- Prämutation: 59 bis 200 Wiederholungen
 Im höheren Lebensalter Fragiler X Tremor und
Ataxie Syndrom
- Vollmutation: 200+ Wiederholungen
 Stilllegung der Genexpression des FMR-Proteins 
FMRP fehlt zur Synthetisierung weiterer Proteine 
Atrophie (Gewebsschwund) von Hirnzellen
 fragiler Bruchbereich
- Die Anzahl der Triplett-Wiederholungen steigt im Verlauf
aufeinander folgender Meiosen (bis zu über 1000).
 Zunahme der Schwere der Krankheit im Verlauf der
Generationen (Antizipation)
Symptome
Männer
- Abstehende Ohren, vorspringende Stirn,
hervorstehendes Kinn bei gleichzeitig
schmalem Gesicht
- Breite Füße
- Herzgeräusche
- Bei 80%: vergrößerte Hoden
 FMRP bereits bei frühester
Embryonalentwicklung wichtiges Protein
- Unterschiedlich stark ausgeprägte
Intelligenzminderung
- Sprachsstörungen & Perseveration
- Soziale Ängste und wenig Augenkontakt
- Wutanfälle, Stimmungsschwankungen
Frauen
- nur 20% haben IQ-Werte im kognitiv
beeinträchtigten Bereich
- Spezifische kognitive Defizite: visuellbildliche Fähigkeit, Mathematik,
Problemlösen
- Gute verbale Fähigkeiten
- Soziale (Umgangs)Schwierigkeiten
Symptome und Therapie
Symptome allgemein:
- Behinderung kann in ihrer Schwere stark variieren und von leichten
Lernschwierigkeiten bis zu extremer kognitiver Beeinträchtigung
reichen
- Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörungen
- Bei ca. 15% der betroffenen Kinder autistische Verhaltensweisen
- Bei ca. 20% Krampfbeschwerden (Epilepsie)
- Bei Frauen sind die Symptome häufig milder ausgeprägt, was auf die
zufällige Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in
weiblichen Zellen zurückzuführen ist
 Produktion unterschiedlicher Mengen an FMRP
Therapie:
- Heilung nicht möglich aufgrund der genetischen Ursache
- Behandlung: Ergotherapie, Verhaltenstherapie, logopädische
Betreuung etc.
(Ullrich-) Turner Syndrom
X- gebunden- rezessiver Erbgang
Auftretenswahrscheinlichkeit:
- 1: 3000
- Nur Frauen betroffen
Ursache:
- Fehlverteilung der Chromosomen bei der Zellteilung  Nur ein XChromosom in allen oder einem Teil ihrer Zellen (Mosaik)
- Familiäre Häufung oder hohes Alter der Eltern keine Risikofaktoren
- 98 % der Schwangerschaften mit Embryonen, die einen
Chromosomenbefund 45,X haben, enden während der ersten 12
Schwangerschaftswochen mit einer Fehlgeburt
Symptome
- Kleinwuchs: durchschnittliche Körpergröße: 146 cm
- Schwellungen an Hand und Fuß der Neugeborenen
- Tiefer Haaransatz im Nacken
- Pterygium colli (Hautfalte rechts und links vom Hals)
- Ein schildförmiger Brustkorb mit weit auseinanderliegenden Brustwarzen
- Viele sehr große Leberflecken
- Keine oder reduzierte Produktion von Geschlechtshormonen
 Unfruchtbarkeit
- Fehlerhafte Entwicklung der Ovarien
(an ihrer Stelle bindegewebige Stränge, streak gonads)
- Ausbleiben der Pubertätsentwicklung: Menstruation bleibt aus, sowie die
Entwicklung von Busen und Geschlechtsbehaarung
- Bei 10%: Verengung der Hauptschlagader  oft erfolgreiche OP
- Bei 12%: andere weniger schwere Herz- Anomalien
- Evtl. Nierenfehlbildung
- Später kann es zu Osteoporose kommen
Symptome und Diagnose
Kognitive und psychische Symptome:
- Intelligenz nicht beeinträchtigt
- Verbaler IQ normal
- Probleme mit räumlichen Vorstellungsvermögen, Mathematik,
Arbeitsgedächtnis, visuelles Gedächtnis. Einige Wissenschaftler
nehmen an, dass dies auf Lateralisierungsunterschiede
zurückzuführen ist
- Oft wenig Selbstbewusstsein, unreifes Verhalten,
Verhaltensstörungen, wenige Freundschaften, Aufmerksamkeitsund Impulsivitätsprobleme
- Symptomatik kann bei Mosaik abgeschwächt sein
Diagnose:
- Per Chromosomenanalyse
Therapie
- Verabreichung von Wachstumshormonen:
Einnahme mit ca. 7 Jahren: Anstieg der Körpergröße
- Verabreichung weiblicher Geschlechtshormone im Alter von
12/ 13
 Brustentwicklung, Regelblutung, Entwicklung der äußeren
Geschlechtsorgane, höhere Körpergröße. Unfruchtbarkeit bleibt
- Verabreichung sollte bestenfalls bereits im Kleinkindalter
erfolgen
- Geschlechtshormonbehandlung muss lebenslang erfolgen um
Osteoporose zu verhindern
- Wichtig, dass sie in ihrer Kindheit stimuliert werden und
ihrem Alter entsprechend behandelt werden
Studie: Ross et al.
Ross et al. (1999) :
12 jährige Turner-Mädchen bekamen Östrogene und wurden
während ihrer Pubertät beobachtet
 Selbstbewusstsein und Verhalten wurden signifikant besser,
soziale Schwierigkeiten nahmen ab
Ross et al. (2000) :
Versuch mit Placebo vs. Östrogen
 Östrogengruppe signifikant besser in verbalen- und
Arbeitsgedächtnis- Aufgaben.
 Annahme, dass Östrogene wichtige Rolle in kognitiver
Entwicklung spielen
Syndrom
WilliamsBeuren
Ursache
Mikrodeletion am Chromosom 7
durch Spontanmutation während
der Meiose
PraderWilli
Paternale Deletion: Stück des
vom Vater vererbten Chromosom
15 fehlt
Maternale Deletion: 2
Chromosomen 15 der Mutter,
keins des Vaters
Neurofibro Genetische Veränderung
Chromosom 17
matose
(Genetische Veränderung
Chromosom 22)
PKU
Fragiles X
Turner
Single gene disorder (Chr. 12)
 Anhäufung von Phenylalanin
 Mangel an Tyrosin, Dopamin
Vermehrte Triplett-Wiederholung
auf X,
Antizipation
Nur bei Frauen: Nur ein X.
Evtl. Mosaik
Symptome
Unterschiedl. kog. Behinderung
Muskelhypotonie
Motorische Störungen
Elfengesicht
Therapie
Nur
symptomatisch,
Heilpädagog.
Frühförderung,
Krankengymn.,
Ergotherapie
Muskelhypotonie
Übergewicht
Mandelförmige Augen
herabgezogene Mundwinkel
Nur
Symptomatisch
Wachstumshormontherapie
(umstritten)
Diät
Op. Entfernung
der Neurofibrome,
neuropsycholog
Diagn. + Therapie
der Lernstörungen
Café-au-lait Flecken
Neurofibrome, Optikusgliom
Hyperpigmentierung
Lisch-Knötchen
ADS
Entwicklungsverzögerung
Helle Haare & Haut
IQ +/- 60
Phenylarme Diät
Unterschiedlich starke
Behinderung
Nur Symptombehandlung
Kleinwuchs,
IQ normal
Wachstums- &
Geschlechtshormone
Quellen
Heubrock, D. & Petermann, F. (2000). Lehrbuch der Klinischen
Kinderneuropsychologie: Grundlagen, Syndrome, Diagnostik
und Intervention. Göttingen: Hogrefe- Verlag. S. 40- 58
Pinel, J. P. J. (2001). Biopsychologie, Forth Edition. Heidelberg:
Spektrum
Psychrembel (1997). Klinisches Wörterbuch, 158. Auflage. Berlin:
Walter de Gruyter
Tager- Flusberg, H. (2003). Developmental disorders of genetic
origin. In: M.de Haan, & M. H. Johnson (Eds.) The cognitive
neuroscience of development, New York: Psychology Press 237261.
Wikipedia
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