Die Huntingtonsche Krankheit
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Die Huntingtonsche Krankheit Vorgetragen von: Kristina Marten & Gabriela Poch Gliederung Überblick Ursache - Pathophysiologie - Molekulare Hintergründe Symptome Therapieansätze Überblick Eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen Benannt nach dem amerikanischen Arzt Georgem Summer Huntington aus New York, der sie 1872 beschrieb Überblick Wird auch Chorea Huntington genannt Chorea (griechisch) = Tanzen Ist eine progressiv verlaufende, autosomal-dominant vererbte Erkrankung Erste Krankheitssymptome: meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr Dies sind: Neurologische Symptome (Bewegungsstörungen), psychische Veränderungen, Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten Tod im Durchschnitt 14 - 17 Jahre nach den ersten Symptomen Ursache Eine Mutation in einem Gen auf Chromosom 4 1993 wurde dieses Gen isoliert Bei gesunden Menschen wiederholt sich das Basentriplett CAG 9 - 33 Mal Bei Kranken kommt es 38 - 250 Mal vor Inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungen und Erkrankungsalter Das betreffende Gen kodiert für das Protein Huntingtin CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin Das veränderte Huntingtin führt zu progressivem, irreversiblem und selektiven Neuronenverlust mit starker Akzentuierung im Striatum Ursache Pathophysiologie Es kommt zum Untergang der striatalen, fortsatzreichen Projektionsneuronen zum Globus pallidus externus gesteigerte thalamokortikale Erregung Pathophysiologie Molekulare Hintergründe Wie kommt es zum Untergang der striatalen Projektionsneuronen? Exzitotoxizität Glutamat und andere Verbindungen zerstören Neuronen durch anhaltende, exzitatorische, synaptische Transmission Anhaltende Wirkung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren erhöhter Einstrom von Calcium 1. Aktivierung Calcium- abhängiger Proteasen 2. Aktivierung von Phospholipase A2 Freisetzung von Arachidonsäure Produktion von Eicosanoiden Entzündungen und freie Radikale Schädigung der mitochondrialen Zellatmung (oxidativer Stress) Apoptose Huntingtin in der Entwicklung Huntingtin ist essentiell für die Embryogenese Huntingtin knock-out Mäuse: Tod vor dem 8,5 Tag Entwicklung: mutiertes Huntingtin hat die gleiche Funktion wie WildtypHuntingtin Erwachsenenalter: Wildtyp Huntingtin ist wichtig für das Beibehalten neuronaler Identität Fehlfunktion des Huntingtin Annahme: „gain of function“ Toxizität Neurodegeneration Die verlängerte Glutaminstrecke im mutierten Huntingtin hat starke Auswirkungen auf die physiologischen Eigenschaften des Proteins: Konformationsänderungen diese stellen eine Basis für die Interaktionen mit verschiedenen Proteinen dar Polyglutaminketten bilden starke Bindungen aus: führen zu Selbstaggregation oder grösseren Proteinaggregaten Fehlfunktion des Huntingtin Mutiertes Huntingtin bildet cytoplasmatische Aggregate & sog. intranukleare Einschlusskörper (INEK) Unter anderem im Striatum von HD Patienten zu finden mögliche Rolle in der Pathogenese Die INEK bestehen aus Polyglutaminketten des normalerweise ausschliesslich cytoplasmatisch lokalisierten Huntingtin Hypothese: INEK wirken toxisch Gegenhypothese: INEK sind nicht Ursache für Zelltoxizität, sondern stellen einen Schutzmechanismus dar Funktion des Wildtyp Huntingtin Huntingtin ist anti-apoptotisch Die Überexpression des Wildtyp Huntingtin schützt die Zelle unter anderem vor Exzitotoxizität Huntingtin = „Lebensretterptotein“ in Nervenzellen Huntingtin kontrolliert die BDNF-Produktion Huntingtin kontrolliert die BDNF Produktion Symptome 3 Guppen: 1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen 2. Neurologische Symptome typisch: Bewegungsstörungen 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten Symptome 1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen - Veränderungen im persönlichen und sozialen Verhalten sowie in der Lebensweise des Patienten: verschlossen, launenhaft neigen zu Wutausbrüchen, Angstzuständen, Wein-und Schreikrämpfen Depressionen Suizidgefahr aber auch euphorisch oder gleichgültig - Verlust des Vertrauens Kontrollzwänge & erhöhtes Misstrauen Familienmitgliedern gegenüber Symptome 2. Neurologische Symptome - Choreatische Bewegungen schnelle, eckige, sich wiederholende Bewegungen ohne den Willen des Erkrankten treten zu Beginn weniger auf, jedoch können Tic-artige Muskelzuckungen erste Anzeichen sein bei fortschreitender Krankheit verstärken sich die Anzeichen - unwillkürliche Bewegungsstürme durchziehen den ganzen Körper (Choreatische Hyperkinesen) - im weiteren Verlauf: Hypokinesie Symptome 2. Neurologische Symptome - Verlust der Kontrolle über die Zungen- und Schlundmuskulatur Massive Sprech - und Schluckstörungen: - Sprache wirkt abgehackt - Laute werden explosionsartig ausgestoßen - Sprache wird unverständlich - erschwerte Nahrungsaufnahme - Schluckprobleme können zu Erstickungsanfällen führen Symptome 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten - Interessenverlust (Beruf, Hobby, Familie) - Konzentrationsstörungen - Vergesslichkeit - Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich anzupassen nimmt ab - Endstadium: Demenz - sozialer Rückzug Therapie 1. 2. 3. 4. Eine kausale Therapie existiert bisher nicht Medikamentöse Behandlung der Symptome - Bewegungsstörungen: Neuroleptika - Psychische Symptome: - Angstzustände: Benzodiazepine - Depressionen: Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI) - Aggressivität: Neuroleptika Physiotherapeutische, ergotherapeutische und logopädische Behandlung Kalorienreiche Ernährung Psychotherapie Therapieansätze Zelltransplantation Neuronale Stammzellen Gentherapie Angriffsziel: BDNF - Promotor Literatur J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current Opinion in Neurobiology 1998, 8, 425 G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691 E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum der Wissenschaft 2004, 1, 60 E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919 P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9 E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition, McGraw-Hill Companies 2000 D. Purves, Neuroscience, 2. Edition, Sinauer Associates 2001, Sunderland M. Schwarz, Klinische Neurologie, 2. Auflage, Springer Verlag Deutsche Huntington Hilfe e.V.: http://www.metatag.de www.onmeda.de www.wikipedia.de http://edoc.mpg.de http://www.stanford.edu
