Gutamatrezeptoren

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Glutamat und Neurotoxizität
Claudia Bernards
Mareike Weimann
Definition Neurotoxizität
Die Neurotoxizität beinhaltet die schädliche Veränderung
der Struktur oder Funktion des Nervensystems, die
infolge der Exposition gegenüber einem chemischen,
biologischen oder physikalischen Agens entsteht.
Definition Exitoxizität
Neuroretinale Degeneration, die einer Hyperaktivierung
ionotroper Glutamatrezeptoren folgt
Glutamat
Glutamat ist in vielen
Stoffwechselkreisläufen
vertreten
• Citratzyklus
• Harnstoff
• Transaminierung
• ...
Glutamat im ZNS
• Im Gehirn wichtigster
exitatorischer Neurotransmitter
• Kreislauf des
Glutamat an der
Synapse:
Verstoffwechselung von Glutamat
zu GABA
Gutamatrezeptoren
Ionotrope
Rezeptoren
Ionotrope Rezeptoren
Direkte
Steuerung der
Ionenkanäle
Gutamatrezeptoren
Iontrope
Rezeptoren
Metabotrope
Rezeptoren
Metabotrope Rezeptoren
Indirekte
Steuerung
über secondmessenger
Moleküle
Gutamatrezeptoren
Iontrope Rezeptoren Metabotrope Rezeptoren
NMDA-Rezeptoren
AMPA-Rezeptoren
Kainat-Rezeptoren
Gruppe I
Gruppe II
Gruppe III
NMDA Rezeptor
NMDA Rezeptor
Spannungs- und Liganden-stimulierter Rezeptor
• Bindestelle für
Agonisten (Glutamat)
• Na+ und Ca²+ Kanal
• Mg²+-Ionen-Blockade
• Co-AktivatorBindestelle (Glycin)
• Inhibitorische
Bindestelle (Zn²+)
• Polyamin-Bindestelle
• Kanalblocker PCP
NMDA Rezeptor
2
• 4 oder 5 Untereinheiten
– 1x NR1
– 1x NR2a-c/d
• extrazellulärer N- Terminus
intrazellulärer C-Terminus
• 4 Transmembrandomänen
• NR1: Liganden- und
Spannungsabhängiger Bereich
• NR1: 8 funktionelle + 1 nichtfunktionelle Splicevarianten
 Durch Splicen:
unterschiedliche
Ligandenaffinitäten möglich
NMDA Rezeptor
Splice Variation
Ligand Binding Site
2
Splice Variation
Ursachen der Glutamatüberflutung
• Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose
vorhanden
– Keine ATP-Synthese
– Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden
– Depolarisierung der Zelle
– Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in
extrazellulären Raum sezerniert
–  [Glu] im synaptischen Spalt
Ursachen der Glutamatüberflutung
• Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose
– Keine ATP Synthese
– Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden
– Depolarisierung der Zelle
– Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in
extrazellulären Raum sezerniert
–  [Glu] im synaptischen Spalt
• Defekte der Glutamattransporter
– Glutamat wird nicht aus dem synaptischen Spalt entfernt und in
die Begleitzellen transportiert
Ursachen der Glutamatüberflutung
• Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose
– Keine ATP Synthese
– Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden
– Depolarisierung der Zelle
– Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in
extrazellulären Raum sezerniert
–  [Glu] im synaptischen Spalt
• Defekte der Glutamattransporter
– Glutamat wird nicht aus dem synaptischen Spalt entfernt und in
die Begleitzellen transportiert
• Gliäre Narben infolge von mechanischen Verletzungen
– keine Glutamataufnahme aus dem synaptischen Spalt möglich
Source-Specifity-Hypothese
„Über die PSD-Proteine erhalten die NMDA-Rezeptorvermittelten Ca2+ -Signale ihre Spezifität“
• NR2 und verschiedene
Splicevarianten
• Hochspezifische
Bindungen mit PSDProteine
Linker zwischen
Rezeptor und
Downstreamsignalen
Source-Specifity-Hypothese
z.B.:
PSD interagiert mit nNOS
(neuronal nitric oxide
sythase)
Synthase und Ca2+ werden
zusammen gebracht
Ca2+ aktiviert die Synthase
Folgen des Ca2+-Anstieges für die
Zelle
• Aktivierung von
Phospholipase A2
• Oxidase verarbeitet
Arachninsäure zu freien
Sauerstoffradikalen
(ROS)
• Hohe Reaktivität mit
DNA, Proteinen und
Lipiden
• Zerstörung der
Mitochondrien
• ATP-Haushalt sinkt
• pH-Wert sinkt
• Stickstoffmonoxid und
ROS bilden Peroxynitrit
• PARS wird aktiviert
=> braucht
Energievorräte auf
• Stickstoffmonoxid und
Peroxynitrit inhibieren
Enzyme der mitoch.
Atmungskette
• Depolarisation der
Mitochondrien
=> Cytochrom cFreisetzung, welches mit
AIF und APAF1
interagiert
• Calpain zerstört
Bestandteile des
Cytoskeletts
• Aktivierung der
Endonukleasen
durch hohe Ca2+Konzentrationen und
niedrigen pH
=> Zerstörung von DNA
Krankheiten im Zusammenhang
mit Glutamatneurotoxizität
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•
Hypoxie
Hyperoxie
Epilepsie
Ischämie
Huntington
Alzheimer
Parkinson
Inflammation
Trauma
Apoplex (Schlaganfall)
Degenerative Erkrankungen
Durch andauernde
höhere Glutamatkonzentrationen im
synayptischen Spalt
können Signale nicht
mehr richtig erkannt und
weitergeleitet werden, bis
die Zellen schließlich
absterben.
Therapieansätze
• Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“
Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiologische ZNSFunktionen
Therapieansätze
• Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“
Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNSFunktionen
• Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA:
Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im
Nachhinein nicht mehr möglich
Therapieansätze
• Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“
Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNSFunktionen
• Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA:
Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im
Nachhinein nicht mehr möglich
• Interaktion hindern ohne NMAD-R zu blocken:
Peptide, die an Bindedomäne von PSD/NMDA-R binden
zB neun c-term Reste von NR2b werden an zusätzliches Peptid
gebunden, welches an Membran bindet
 schützt Zellen vor Neurotoxizität und reduziert drastisch den
Hirnschlag während neuronale Funktionen ausgeübt werden
können
Therapieansätze
• Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“
Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNSFunktionen
• Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA:
Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im
Nachhinein nicht mehr möglich
• Interaktion hindern ohne NMAD-R zu blocken:
Peptide, die an Bindedomäne von PSD/NMDA-R binden
zB neun c-term Reste von NR2b werden an zusätzliches Peptid
gebunden, welches an Membran bindet
 schützt Zellen vor Neurotoxizität und reduziert drastisch den
Hirnschlag während neuronale Funktionen ausgeübt werden
können
• Verhinderung der Bildung freier Radikale
Zusammenfassung
• Glutamat kann als Neurotoxin wirken,
indem es zur Dauererregung führt, welche
den Zelltod auslöst.
• Viele Krankheiten stehen mit Glutamat im
Zusammenhang.
• Es gibt verschiedene Therapieansätze.
Quellen
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T.H. Murphy, M. Miyamoto, A. Sastre, R.L. Schnaar, J.T. Coyle (1989) –
Glutamate toxicity in a neural cell line involves inhibition of cystine transport
leading to oxidative stress
Rita Sattler, Michael Tymiansky (2000) – Molecular mechanisms of calciumdependent excitotoxicity
A. Atlante, P.Calissano, A. Bobba, S. Giannattasio, E. Marra, S. Passarella
(2001) – Glutamate neurotoxicity, oxidatve stress and mitochondria
M. Arundine, M. Thymiansky (2003) – Molecular mechanisms of glutamatedependent neurodegeneration in ischemia and traumatic brain injury
www.bris.ac.uk/synaptic/info/glutamate.html
http://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook/receptors/glutamatereceptor.html
www.synapsis.mcg/edu/lab/harris/lecture13/sld026.htm
www.fz-juelich.de/ibi/ibi1/datapool/page/214/Neurotransmitter%20Synthese%20SS2005.ppt
http://homepage.psy.utexas.edu/HomePage/class/Psy308/salinas/Neurotra
nsmission/metabotropic.gif
http://webvision.med.utah.edu/imageswv/GLU6.jpeg
http://www.opus-bayern.de/uniregensburg/volltexte/2003/210/pdf/Diss%20korrigiert.pdf
http://www.diss.fu-berlin.de/2004/24/kap1.pdf
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