Drug Shows Promise for Huntington`s Disease

Medikamentöse Therapie der
Huntington-Krankheit
Matthias Dose
Huntington-Zentrum Süd
Taufkirchen
Prävalenz, Krankheitsbeginn
und Erstsymptome
• Prävalenz
– 1,8-6,7 pro 100.000 EW ( 5,15)
• Manifestationsalter
– N-Typ: 42 Jahre (39%)
– P-Typ: 37,9 Jahre (39%)
– NP-Typ: 41,3 Jahre (22%)
Daten der Gruppe von Prof. Weindl, TU München
Therapeutische Strategien bei
HK
• Neuroprotektive Behandlung als
Merkmals-träger identifizierter
Risikopersonen
• symptomatische Behandlung
psychischer/neurologischer Störungen
• psychosoziale Betreuung
• andere Therapieverfahren
• Zukunft: Transplantation? Gentherapie?
Expertengruppe der DGNLeitlinie (2008)
Prof. Dr. Matthias Dose, Huntington-Zentrum Süd;(für den wissenschaftlichen
Beirat der Deutschen Huntington-Hilfe)
Prof. Dr. Jörg T. Epplen, HZ NRW, Humangenetik Ruhr-Universität Bochum
PD DR. Hans Jung, Neurologische Klinik, Universitätsspital Zürich
Prof. Dr. Christoph Kosinski, Neurologische Universitätsklinik Aachen
Prof. Dr. Bernhard Landwehrmeyer, Neurologische Universitätsklinik Ulm
Prof. Dr. Josef Priller, Neurologische und Psychiatrische Klinik, Charité, Berlin
Dr. Ralf Reilmann, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum
Münster
Prof. Dr. Rudolf Töpper, Neurologische Abteilung, Asklepios-Klinik Harburg
Prof. Dr. Gregor K. Wenning, Sektion für klinische Neurobiologie,
Neurologische Universitätsklinik Innsbruck
Federführend: Prof. Dr. Rudolf Töpper, Neurologische Klinik, Asklepios-Klinik
Harburg, Eißendorfer
Pferdeweg 52, 21075 Hamburg
E-Mail: [email protected]
Leitlinien der DGN 2008
Chorea
Was gibt es Neues?
• Eine wirksame neuroprotektive Therapie für die Huntington-Erkrankung ist
weiterhin nicht verfügbar. In einer randomisierten, doppelblinden Studie
zeigte Riluzol keine signifikanten Effekte auf die Krankheitsprogression (↓↓).
• Ein symptomatischer Effekt von Tetrabenazin auf die Chorea wurde
nachgewiesen (↑).
Tetrabenazin ist zudem nun in Deutschland zur symptomatischen Therapie
der Chorea zugelassen. Andere symptomatische Therapiestudien mit
randomisiertem, doppelblindem Studiendesign verliefen negativ (z. B. 2
Studien in Europa und in Nordamerika mit der ungesättigten Fettsäure EthylIcosapent (↓↓).
• Zur symptomatischen Therapie der kognitiven und psychiatrischen
Symptome der Huntington-Erkrankung ist die Datenlage weiterhin sehr
unbefriedigend. Verfahren der Stammzelltransplantation sind bisher
experimentell.
Trehalose alleviates polyglutamine-mediated
pathology in a mouse model of Huntington‘s
disease
( Tanaka et al., Nature Medicine (2004), 10: 148-154)
• Trehalose (2%)
– vermindert die Aggregation von Polyglutamin in
Gehirn und Leber im Zellmodell für HD
– Verbessert motorische Funktionsstörungen und
– verlängert die Lebenszeit im Maus-Modell für HD
– Nicht toxisch
– Hoch löslich
– Wirksam bei oraler Aufnahme
Verhinderung – Verlangsamung
Neuroprotektive Ansätze
• Hemmung der Aggregatbildung („Grüntee-Extrakt“
Epigallocatecin-3 Gallat/EGCG)
• Hemmung der Glutamat-Synthese oder Freisetzung
(z.B. Riluzol, Lamotrigin, Gabapentin)
• Glutamat-Rezeptorblocker (Akatinol-Memantine,
Remacemid)
• Verbesserung des Zellstoffwechsels (Coenzym Q10,
Nikotinamid)
• Ethyl-EPA (ω-Fettsäure, „Miraxion“, „Amarin“)
• Antioxidantien (Vitamine, insb. Vitamin E)
Akatinol/Memantine im 24-Monatsvergleich
(Beister, Kraus, kuhn et al., J Neural Transm (2004) 68:117-122
UHDRS
Kontrollgruppe
MemantineGruppe
Total motor score
21,2%
4,35%
Total functioning
15,4%
9,3% (ADL)
SEP-Amplitude
1,7 mV
1,1 mV
Balance between synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor
activity influences inclusions and neurotoxicity of mutant huntingtin
Nature, 2009
Shu-ichi Okamoto1,5, Mahmoud A Pouladi2,5, Maria Talantova1,5, Dongdong Yao1,5, Peng Xia1, Dagmar E Ehrnhoefer2, Rameez Zaidi1,
Arjay Clemente1, Marcus Kaul1, Rona K Graham2, Dongxian Zhang1, H-S Vincent Chen1,3, Gary Tong1,4, Michael R Hayden2 & Stuart A
Lipton1,
Treatment of transgenic mice expressing a yeast artificial
chromosome containing 128 CAG repeats (YAC128) with low-dose
memantine blocks extrasynaptic (but not synaptic) NMDARs and
ameliorates neuropathological and behavioral manifestations. By
contrast, high-dose memantine, which blocks both extrasynaptic
and synaptic NMDAR activity, decreases neuronal inclusions and
worsens these outcomes.
Our findings offer a rational therapeutic approach for protecting
susceptible neurons in Huntington’s disease.
Symptomatische Therapie
• Hyperkinesen und psychiatrische Symptome
sprechen phasenweise gut auf eine
symptomatische pharmakologische Therapie an.
• Neuropsychologische Defizite und die Demenz
sind bislang pharmakologisch nicht behandelbar.
• Die folgende Aufstellung enthält Empfehlungen,
die z. T. auf kontrollierten Studien, oft aber auf
Kasuistiken und Expertenwissen beruhen.
Hyperkinesen
• Tiaprid (Tiapridex 3 × 100 mg bis 4 × 300 mg pro Tag).
• Alternativ oder in Ergänzung zu Tiaprid wird Tetrabenazin
(Nitoman 3 × 25 mg bis 3 × 75 mg pro Tag) verabreicht.
• Olanzapin zeigte einen günstigen Effekt in 2 von 3 kleinen
offenen Studien (Zyprexa bis 30 mg/d). Olanzapin bewirkte
auch eine Verbesserung der Gangstörung und
Fingermotorik in einer der Studien.
• Clozapin zeigte zur Behandlung von Hyperkinesen bei
Huntington-Erkrankung unbefriedigende Effekte und hat
relevante Nebenwirkungen
(Leukopenie).
Hyperkinesen
• Wegen ungünstiger Effekte auf häufig bestehende
Hypokinese und Bradykinese sollten Antihyperkinetika
einschließlich klassischer Neuroleptika nur sparsam bei
subjektiv behindernden Hyperkinesen eingesetzt
werden.
• Zwei große Multi-Center-Studien in Europa und in
Nordamerika mit der ungesättigten Fettsäure EthylIcosapent zeigten keine Besserung der motorischen
Symptome der Patienten nach sechsmonatiger Therapie
(↓↓). Die Datenlage zu Amantadin ist widersprüchlich
(↔).
• Verfahren der tiefen Hirnstimulation bei der HuntingtonErkrankung werden zurzeit in kleineren Studien erprobt
und stellen bisher ein experimentelles Verfahren dar.
Empfehlungen können erst nach
• Veröffentlichung dieser Studienergebnisse abgegeben
werden (↔).
Medikamentöse Behandlung anderer
neurologischer Symptome
• Antispastische Medikation (z.B. Sirdalud), (evtl.
Muskelrelaxantien), Cannabis
• Analgetische Behandlung
• Antikonvulsive Behandlung bei Myokloni und
(häufig bei frühem Krankheitsbeginn und hoher
CAG-repeat-Zahl) Krampfanfällen (CBZ, VPA,
Levotiracetam/Keppra, Lamotrigin/Lamictal, ggf.
Clonazepam/Rivotril )
Depressionen
• Depressionen sind bei der Huntington-Erkrankung häufig
und schwerwiegend. Hervorzuheben ist die hohe
Suizidrate. Die Behandlung sollte bevorzugt mit Sulpirid
(Dogmatil 400– 600 mg/d), einem nahezu selektiven D
2-Antagonisten, der daher auch die Hyperkinesen
bessert, oder mit SSRIs erfolgen.
• Der Einsatz von trizyklischen Antidepressiva sollte
vermieden werden, da diese aufgrund des
anticholinergen Wirkprofils die Hyperkinesen häufig
verschlechtern.
• Zur antidepressiven Therapie der HuntingtonErkrankung gibt es bisher keine adäquaten Studien.
Behandlung depressiver Syndrome
• Mittel der Wahl
– Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(SSRI‘s)
– Speziell: (S) - Citalopram, (wegen des günstigen
Interaktionspotentials)
– Mirtazapin (wenn Gewichtszunahme erwünscht)
– Achtung:
– bei gleichzeitiger Gabe mit Dopamin-Antagonisten
(Neuroleptika, Tiaprid) und Tetrabenazin →
– extrapyramidale Nebenwirkungen (Unruhe) möglich
Angst/Unruhe/Schlafstörungen
• Buspiron, Hydroxyzin, nichttrizyklische Antidepressiva (z.
B. Mirtazapin) und sedierende Neuroleptika mit geringem
anticholinergem Nebenwirkungsprofil (↔).
• Benzodiazepine oder Benzodiazepinrezeptor-Agonisten
(Zolpidem, Zopiclon)
• Aggressivität ist häufig ein Problem in der Versorgung von
Patienten, die an der Huntington-Erkrankung leiden.
Verbesserungen wurden in Einzelfällen unter Risperidon,
Olanzapin und Betablockern berichtet.
Psychosen
• Psychosen sollten mit atypischen Neuroleptika
behandelt werden, da bei längerer Anwendung
klassischer Neuroleptika eine mögliche
Überlagerung der Chorea durch Spätdyskinesien zu
beachten ist. Aussagekräftige Studien zur
Psychosebehandlung fehlen bislang.
• Erfahrungen liegen mit Olanzapin, Clozapin und
Amisulprid (100– 200 mg/d) vor. Nach vereinzelten
Berichten sind auch Risperidon und Quetiapin
wirksam.
Wahnvorstellungen und
Halluzinationen
• Neuroleptika
– cave: EPS, insbesondere Akathisie und
tardive Dyskinesien
• Differenzialindikation
– Verstärkung antidopaminerger Wirkungen
erwünscht?
– Dann: 1. Generation bzw. Risperidon
Wahnvorstellungen und
Halluzinationen
• Verstärkung antidopaminerger Wirkungen
nicht erwünscht?
– 2. Generation (Olanzapin, Quetiapin) oder
Clozapin
– Cave
• Chorea wegen anticholinerger Effekte
• Senkung der Krampfschwelle
Demenz
• Bislang sind keine ausreichend validen
Therapieempfehlungen möglich. In einer
offenen Studie hat sich Memantine
bezüglich der neuropsychologischen
Defizite als progressionsverlangsamend
erwiesen.
• Cholinesterase-Inhibitoren waren in zwei
offenen Studien nicht wirksam.
Demenzielle Syndrome
Rivastigmin (Reminyl®) bei HK
(de Tomasso, Specchio, Scirucchio et al., Movement Disorders (2004), 19: 1516-1518
• 21 HK-Patienten
– 14 mit, 7 ohne Behandlung
• Wirksamkeitsprüfung nach 8 Monaten
– Viele zusätzliche Medikamente
– Nach 6 Monaten „Trend“ zu verbesserten
MMSE-Werten unter Rivastigmin
– Kein Einfluss auf Motorik
Domestic drug Dimebon provides an alternative
treatment for Alzheimer's disease.
Dimebolin hydrochloride (Dimebon)*, ….can help to suppress cell death in
patients with Alzheimer's and Huntington's diseases and can be used as an
agent for the treatment of these neurodegenerative diseases.
In the USA, Dimebon is currently undergoing Phase 3 clinical trials for
determining its effectiveness as a drug for the treatment of Alzheimer's disease.
Latrepirdine
2,3,4,5-tetrahydro-2,8-dimethyl-5(2-(6-methyl-3-pyridyl)ethyl)
-1H-pyrido(4,3-b)indole
Drug Shows Promise for Huntington’s Disease
February 08, 2010
Karl Kieburtz, M.D.
An early stage clinical trial of the experimental drug dimebon (latrepirdine) in
people with Huntington’s disease appears to be safe and may improve
cognition. That is the conclusion of a study published today in the Archives of
Neurology.
Pfizer-Medikamentenkandidat Dimebon scheitert in Phase-III-Studie
03.03.2010 - 15:38
NEW YORK (Dow Jones)—
Der US-Pharmakonzern Pfizer hat mit seinem Alzheimer-Medikamentenkandidaten "Dimebon" einen Rückschlag erlitten.
Unerwartet habe Dimebon sowohl die primären als auch die sekundären
Endpunkte in der klinischen Studie "Connection" verfehlt, teilten Pfizer
und ihr Entwicklungspartner Medivation am Mittwoch mit.
Beide Konzerne wollen nun die Testdaten auswerten und die
kommenden Schritte festlegen.
Inkontinenz
• Gelegentlich kommt es bei Patienten mit der
Huntington-Erkrankung zum Auftreten von sog.
„precipitate micturitions“ , d. h. einem plötzlichen
Urinabgang ohne Vorwarnung und einer
Unfähigkeit, die Blasenentleerung zu stoppen,
bevor die Blase völlig entleert ist.
• Anticholinergika sind hier unwirksam,
Carbamazepin (200 mg/d) hingegen ist häufig
wirksam.
Abhängigkeit/Süchte
• bei sekundärer Abhängigkeit: symptomatische Behandlung der Grundstörung (z.B.
Depression, Angststörung)
• "anti craving" Substanzen: Acamprosat,
Tiaprid
Verhaltensstörungen
(z.B. Aggressivität, Sexualstörungen)
• Antikonvulsiva
– Carbamazepin (Tegretal®, Timonil®)
• cave: Enzyminduktion und dadurch bedingte Senkung des
Plasmaspiegels anderer Medikamente
– Valproinsäurederivate (Convulex ®, Ergenyl ®,
Leptilan®)
• bei intermittierenden Bewusstseinstörungen
• Bei V.a. Myokloni
• Neuroleptika
• Benzodiazepine
• Verhaltenstherapie
Gewichtsverlust
• Patienten mit Huntington-Erkrankung sind
katabol und bedürfen daher auch –
unabhängig von einer eventuell zusätzlich
bestehenden Schluckstörung – einer
hochkalorischen Diät, ggf. bis zu 6– 8
Mahlzeiten pro Tag.
• Leichtes Übergewicht verbessert häufig
die Chorea.
Psychosoziale Betreuung
• Die symptomatische Behandlung sollte neben
der Pharmakotherapie auch psychologische,
psychosoziale, krankengymnastische,
ergotherapeutische und logopädische
Maßnahmen beinhalten.
• Auf Selbsthilfegruppen sollte verwiesen werden
(Deutsche Huntington Hilfe, www.dhh-ev.de;
• Huntington’ s Disease Society of America,
www.hdsa.org).
Andere Therapieverfahren
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Ergotherapie
Kreativtherapien (Kunst-, Musiktherapie)
Logopädie
Physiotherapie
Bewegungs- und Tanztherapie
Selbsthilfe
Nicht alles muss medikamentös
behandelt werden
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Verständnis
Einfühlungsvermögen
Respekt
Wertschätzung
und manchmal einfach
Humor!