Direktes Problem

Schätzung von Modellparametern
in PBPK
Direktes Problem vs.
Inverses Problem
Direktes Problem:
gegeben
• Kompartimentenmode
ll K,
• Parameter p
• Input x
cause
or
input
(x)
gesucht
• Output y
z.B.Konzentration
Model
(K)
Parameter ( p )
effect
or
output
(y)
?
Direktes Problem vs.
Inverses Problem
Ein inverses Problem:
gegeben
• Kompartimentenmodell
K,
• Output y
• Input x
cause
or
input
(x)
gesucht
• Parameter p
(model identification)
Model
(K)
Parameter ( p )
?
effect
or
output
(y)
Ein Beispiel
Lösen des Gleichungssystems:
Gx=y
•
y zu bestimmen ist einfach
(Matrix*Vektor)
•
x oder G zu bestimmen kann bei
größeren Matrizen aufwendig sein, da
eine, keine oder unendlich viele
Lösungen existieren können.
Parameter aus Experimenten
• Im letzter Vortrag: Näherungsweise
Bestimmung eines Parameter durch
einen anderen.
• Jetzt: Aus experimentellen Daten
werden Parameter zur Benutzung in
PBPK gefittet.
Idee
Gemessene Konzentrationen in einem
Kompartiment
y1,y2,y3,.....
Berechnete Konzentrationen
y(p,t1), y(p,t2), y(p,t3),.....
Wir versuchen den Euklidischen Abstand
zwischen den Vektoren zu minimieren.
 Minimierungsproblem
Objektivfunktion
• Zu minimieren: euklidische Norm von
g(p)= [experiment] - [modell] =
g(p)= yexp - y(p,t)
• d.h.
min g ( p)
p
2
(ein nicht-lineares Problem)
auf der Suche nach dem Minimum
• Lokal: Wo ist das nächste Tal?
• Global: Wo ist das tiefste Tal?
Optimierungsmethode
direkte Optimierung
–
–
Simplex (lineare Programmierung)
Nelder-Mead
lokale Optimierung (ableitungsbasiert)
•
Steepest Descent
•
Newton Methode ersten Grads
•
•
Conjugate Gradient
Quasi-Newton
globale Optimierung - „Brute-force“
–
–
Simulated Annealing
genetische/evolutive Algorithmen
Newton Methode 1. Grads
• Wir tauschen
–ein nicht-lineares Problem
• gegen
–viele lineare Probleme
–in einem iterativen Verfahren
Linearisierung
• wir tauschen das nicht-lineare:
min g ( p)
p
2
• gegen 1. Ordnung Taylor Linealisierung
min g ( p)  g ' ( p)p
2
p
• da die Funktion und ihre Quadrat monoton
anwachsen
min g ( p)  g ' ( p)p
p
2
2
Taylorentwicklung
• um gegebenen Punkt pk
g ' ' ( pk )p 2
g ( n ) ( pk )p n
g ( pk  p)  g ( pk )  g ' ( pk )p 
 ... 
 ...
2!
n!
• ursprüngliche Funktion
Taylorentwicklung
1. Ordnung
g ( p  p)  g ( p)  g ' ( p)p   2
2. Ordnung
g ' ' ( p)p 2
g ( p  p)  g ( p)  g ' ( p)p 
 3
2!
z.B. um Punkt pk=3.0
Lösung der linearen Gleichung
min g ( p)  g ' ( p)p
pk
einmal pro Iteration
2
2
Newton Methode
(auch Gauss-Newton-Raphson-Simpson-Fourier)
•
Parametersatz am Anfang p0 schätzen
•
bis p < Toleranz:
1. Löse Gleichungssystem zu Parametern pk
2. Setze g(pk)= [experiment] - [modell]= yexp - y(t,pk)
3. Berechne Ableitung g’ gegen p numerisch
4. Löse Minimierungsproblem
also
5. Setze
g ( pk )  g ' ( pk )p
p  [ g ' ( pk )T g ' ( pk )]1[ g ' ( pk )T g ( pk )]
pk 1  pk  p
2
Dicloxacillin
Hintergrund:
• Penicillin ähnliches Antibiotikum
• Wird bei bakteriellen Infektionen
der Haut gegen ein weites
Spektrum gram-positiver
Bakterien eingesetzt.
• Inhibiert die Zellwandsynthese
• Verhindert Quervernetzung
Dicloxacillin
Das PBPK-Toolbox Programm
modelliert die Konzentration von
Dicloxacillin in den Venen. Dabei
werden folgende Parameter benutzt:
• 1.
f_muscle 0.48521
Fraction that equilibrates between
blood and muscle tissue in one pass
• 2.
T_renal 3.22817
renal clearance
Dicloxacillin - Curve fitting
Dicloxacillin
• Zuvor exakte
Konzentrationen
ausrechnen  direktes
Problem lösen.
Dicloxacillin
Parameter 1
• renal clearance
Parameter 2
f_muscle
Dicloxacillin Contour Plot
Dicloxacillin
Konvergenz
für verschiedene
Startwerte
Rot [0,1;6,0]
Blau [0,9;5,0]
Grün [0,5;9,0]
Dicloxacillin 3D Contour Plot
Konvergenz
• Wenn g(p) eine konvexe Funktion und p € P,
P konvex dann ist das lokale Optimum auch
das globales Optimum
• Konvexe Funktion Hesse-Matrix positiv definit
das heißt alle Eigenwerte > 0
• Schlechter Startwert(vermuteter Parameter)
 Schlechte Konvergenz
• Vergrößerung des Konvergenzbereichs:
Dämpfungsstrategie
Berechnung von R2
Genetische Algorithmen
Start Population
Selektion
Fittestes Individuum
Abbruch?
Crossover
Mutation
GA für Parameterschätzung
• Individuen
– Chromosomen sind Funktionsparameter
p = (p1,...,pk)
– Fitness: g ( pk ) 2
• Crossover zwischen Individuen (X, Y)
– Tausch von zufälligen Parametern i:
pxi = pyi, pyi = pxi
• Mutation: zufällige Änderungen in p
Simulated Annealing
• Analogie mit Moleküldynamik
• Energie 
g ( p)
2
Bilder © Accelerys, Inc.
Umgehung von lokalen Minima
Nelson and Cox - Lehninger Principles of Biochemistry – p195
Simulated Annealing
Startwerte Vektor p0
pk mit zufälliges p
akzeptieren?
ja
beste Werte pk
ja
konvergiert?
nein
T wird gesenkt
nein
SA für Parameterschätzung
• Akzeptanzkriterium
Steigt
die
„Energie“?
g ( p)
2
nein: akzeptieren mit
Wahrsch=100%
 g ( pk )
ja: akzeptieren
exp  
mit Wahrsch=

• konvergiert wenn…
– T ist minimal
– Maximale Schrittanzahl erreicht
– Keine Verbesserung seit N Schritten
2
 g ( pk 1 )
T
2




Referenz
•
•
•
•
•
•
•
Tamar Schlick; “Molecular Modeling and Simulation”; Chap. 10 on
Multivariate Minimization in Computational Chemistry; Springer Verlag
NY 2002
Harvey.Greenberg; “Mathematical Programming Glossary”;
University of Colorado at Denver;
carbon.cudenver.edu/~hgreenbe/glossary
John A. Jacquez, „Compartmental Analysis in Biology and
Medicine“, Kap. 1, 2, 4 und 7.4
Charles W. Groetsch, „Inverse problems in the mathematical
sciences“, Kap. 3.1 und 3.3
Aarts and Korst; „Simulated Annealing and Boltzmann Machines: A
stochastic approach to combinatorial optimization and neural
computing“; Wiley 1989
W. Kinnebrock; „Optimierung mit genetischen und selektiven
Algorithmen“; Oldenburg 1994
Lawrence Davis; „Genetic Algorithms and Simulated Annealing“;
Pitman 1987