Polyglanduläre Autoimmunsyndrome - gfid-ev

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6. IMMUNDIAGNOSTISCHES MEETING
Moderne Diagnostik und Therapie
immunologisch bedingter Erkrankungen
Dresden, 7.–9. Oktober 2008
Polyglanduläre Autoimmunsyndrome
(PGAS)
Referentin:
Dr. med. Helen Joller-Jemelka
FAMH Immunolgie Zürich
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 1
Multidirektionales Netzwerk
Zellen des Immun-, Endokrin- und Nervensystems sind fähig Rezeptoren
für Zytokine, Hormone, Neuropeptide und Neurotransmitter
zu exprimieren
1/2/3
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Externe
Inputs
en
Me
Ho
3. Hormone und Neurotransmitter
beeinflussen Immunsystem
Nervensystem
Hormone
Me
2. Produkte co-existieren in
allen drei Systemen
Neurohormone
Endokrines
System
Ne
1. Alle Verbindungen
beeinflussen Homeostase
1/2/3
Immunsystem
2
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 2
Wechselwirkungen
zwischen Nerven-,
endokrinem und
Immunsystem
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
L. Hodel / P.J. Grob, 1993
Folie 3
Genmutationen bei PGAS
Gen
Erkrankung
Mechanismus
AIRE
PGAS Typ I
Erniedrigte „self“Ag Expression
Defektive negative Selektion „self“ T- Lymphozyten
CTLA4
M. Basedow
Ausbleiben der T-Zell Anergie
Diabetes mellitus Typ 1
FOXP4
IPEX
Erniedrigte Funktionsfähigkeit
Regulat. T-Zellen CD4 CD25
MIC-A
Diabetes mellitus Typ 1
Verlust der Interaktion mit NKG2D
Gluten sens. Enteropathie
Maturation von T-Zellen gestört
M. Addison
(Janeway 7. Ed. 2008)
Abkürzungen:
AIRE: A uto i mmune Re gulator
CTLA4: T-Zellrezeptor für B7 (co-stimulatory mol.)
MIC: MHC classI-like molekules (expressed in GIT),
IPEX : Immune Dysregulation, Polyendokrinopathy,
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
E nteropathy, X -linked syndrom
Folie 4
Virusinduzierte Veränderungen im Endokrinsystem
Organ - Infektion
Indirekter Effekt
• Stimulation des Immunsystems
• Immunvermittelter Effekt
• Entzündungsreaktion und deren Folgen
Direkter Effekt
• Veränderung der Funktion
• Zellzerstörung durch virale Replikation/Proliferation
• Organzerstörung
• Zerstörung nicht virusinfizierten Organen (Mimikry)
(K.Tomoshiga 2007)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 5
Beispiele der durch Viren induzierte autoimmune
Endokrinopathie
Virus
Organ
Erkrankung
HCV
Schilddrüse
Chronische Thyreoiditis
Rubella Virus
Pankreas Inselzellen
Multiorgan PGAS
Hypophyse
Schilddrüse
Nebenniere
Mumps, Coxsackie B, EBV
Pankreas Inselzellen
Diabetes mellitus Typ 1
Influenza, Enteroviren, Coxsackie B
Schilddrüse
Subakute Thyreoiditis
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 6
Endokrine Autoimmungerkrankungen und
relevantes Antigen
Organ
Krankheit
Autoantigen
Schilddrüse
Thyreoiditis
TPO
M. Basedow
TSH Rezeptor
Nebenniere
M. Addison
21-Hydroxylase
Parathyreoidea
Hypoparathyreoidismus
Kalcium-sensing Rezeptor
NACHT (leucin rich repeat-Protein 5)
Pankreas
Diabetes mellitus Typ 1
Pankreas Inselzellen
GAD
IA2
Insulin
Magen
Dünndarm
Atrophische Gastritis
H+ / K+ pump ATPase
Perniziöse Anaemie
Intrinsic Faktor
Zöliakie
Gluten
Endomysium
Transglutaminase
Hypophyse
Hypophysitis
49kD zytoplasmatisches Protein
PGSFaktor 1, 2
Haut
Vitiligo
SOX9, SOX10
Alopecia
Tyrosin hydroxylase
(C. Betterle 2004)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 7
Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS)
• PAGS Typ I
• PAGS Typ II
(Schmid’s – Syndrom)
• PAGS Typ III
• IPEX
(Immunodysregulation, polyendokrinopathie,
enteropathie, X-linked Syndrom)
(modifiziert nach C. Betterle 2004)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 8
PGAS Typ I
Prävalenz:
Beginn:
Gene / Vererbung:
selten
im Kindesalter
autosomal rezessiv
AIRE – Gen
Phänotyp:
Nebennierenrindeninsiffizienz (100%)
Hypoparathyreoidismus (18%)
Mukokutane Candidiasis (15%)
Assoziierte
Erkrankungen:
Gluten sensitive Enteropathie (5%)
M. Basedow / Hypothyreose (55%)
Hypogonadismus (7%)
Periniziöse Anaemie (3%)
Autoimmune Hepatitis (9%)
Vitiligo (5%)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 9
PGAS Typ II (Schmid’s – Syndrom)
Prävalenz:
Beginn:
Gene / Vererbung:
häufig
Kindheit bis mittleres Alter
polygen
Phänotyp:
Nebennierenrindeninsuffizienz (100%)
Hypothyreose (88%)
Diabetes mellitus Typ 1 (23%)
Assoziierte
Erkrankungen:
Hypophysitis (<1%)
Alopezie (4%)
Myasthenia gravis (<1%)
Autoimmune Hepatitis (4%)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 10
PAGS Typ III / IPEX
PGAS III
IPEX
(immunodysregulation,
polyendokrinopathie,
enteropathie, X-linked
Syndrom)
Autoimmunthyreopathie
Diabetes mellitus Typ 1
Perniziöse Anaemie
Vitiligo
FOXP3 Genmutation
frühkindlicher Diabetes
Enteropathie
frühe Mortalität
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 11
Fallbeispiel: PGAS Typ I
Patient:
Symptome:
Klinik:
Labor:
Diff. Diagnose:
W / 69-jährig
Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Anorexie, Nausea,
Gewichtsverlust, Raynaud Phänomen
schlank, BD 105/74, Puls 86/min., kardiopulmonal unauffällig,
Sonographie, Abdomen ohne Befund, Hautbräune ohne
Sonnenexposition seit 1 Jahr
Hyponatriämie, Hyperkaliämie, erhöhte Urea, Kreatinin,
Kalzium, Glukose, Hämatologie und Leberparameter
unauffällig, anti-U1- RNP positiv
MCTD (Prädisposition für eine Autoimmunerkrankung)
Antiphospholipid-Syndrom Tumoren in der HypothalamusHypophysen Achse
Weitere Laboruntersuchungen: TSH erhöht, T4 normal, positive anti-TPO Antikörper
Neue Diagnose: subklinische Hypothyreose auf Grund einer
autoimmmuner Thyreoiditis
Weitere Laboruntersuchungen: ACTH Synacthen Test: Cortisol tief, ACTH hoch,
Plasmareninaktivität erhöht, Aldosteron tief, Anti –
Nebennierenrinde Antikörper und 21-Hydroxylase
Antikörper positiv
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 12
Fallbeispiel: PGAS Typ II (Schmid’s Syndrom)
Patient:
W / 56-jährig
Symptome:
Totale Alopezie, 4 Jahre später Gangstörung, Schmerzen,
lumbale Steifigkeit, langsam progrediente Beinschwäche
Klinik:
Neurologische Abklärung: langsamer, unsicherer Gang, steife
Rumpfmuskulatur, lebhafte Sehnenreflexe, keine sensorische
Auffälligkeiten, allgemeiner Status und Routine Labor
inkl. Liquor unauffällig. Rehabilitation verordnet.
1 Jahr später:
Diagnose eines Diabetes mellitus, Behandlung mit Diät und
oralen Antidiabetika
Labor:
Pankreas Inselzellen positiv, anti-GAD > 50 000 U/ml,
freies T4 tief, TSH erhöht, kein Anhaltspunkt für M. Addison,
perniziöse Anaemie.
Familienanamnese:
Tochter – idiopathisches M. Addison
Sohn – Alopecia areata
Schlussdiagn.:
PGAS II (Schmid’s Syndrom) / Stiff – man Syndrom
Behandlung:
Insulin, Cyclosporin und Prednison, nach 6 Wochen normaler
Haarwuchs, normale Lebensqualität
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 13
Methodenauswahl
Methode
IIF
Vorteile
billig
beliebige Auswahl an Trägergewebe
Konjugat Vielfalt (IG, C)
ELISA, RIA
Spezifität
automatisierbar
quantifizierbar
standardisierbar (WHO)
gezielte Ag Kombinationen
automatisierbar
semiquantifizierbar
flexible Ag Kombination
automatisierbar
quantifizierbar
Dot Blot
Multiplex Assay
(Assay der Zukunft!)
Nachteile
verlangt grosse Erfahrung
arbeitsaufwändig
nicht automatisierbar
tiefere Sensitivität
semiquantitativ (Titer)
teuer, da mehrere Einzelteste
durchgeführt werden müssen
teils nur in RIA Format
teuer
noch zu teuer
(Joller-Jemelka, 2008)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 14
Empfehlung
Diabetes mellitus Typ 1 kommt in PGAS Typ II, III und IPEX vor.
Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 sollten
regelmässig (alle 2 Jahre) getestet werden :
1. Schilddrüse - TSH, anti-TPO
2. Gluten sensitive Enteropathie - Gliadin, Endomysium,
tTransglutaminase
3. Nebenniere - Nebennierenrinden Antikörper, 21- Hydroxylase
4. In Abhängigkeit von Symptomatik, Klinik, Labor - auch andere
assoziierte Endokrinopathien immunserologisch abklären
5. Stiff-man und CAPA
(cerebellar ataxia associated with polyendocr. Autoimmunity)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 15
Abklärungsschematik
KLINIK
Anamnese (inkl. Familie!), Symptomatik
Dauer, Organmanifestationen
HINWEISE
Schöpfen aus laborchemischen-, bakteriologischen-, virologischen- und Grunduntersuchungen
LABOR
Diagnostisch relevante und differentialdiagnostische
Autoantikörper bestimmen
DIAGNOSE vs. KEINE
a) Man therapiert keinen Laborbefund
b) Ein negativer Befund schliesst die Erkrankung
nicht aus
VERLAUF
a) etablierte Marker
b) den geeignetsten Parameter suchen
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 16
Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008
Folie 17
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