Polyglanduläre Autoimmunsyndrome - gfid-ev
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6. IMMUNDIAGNOSTISCHES MEETING Moderne Diagnostik und Therapie immunologisch bedingter Erkrankungen Dresden, 7.–9. Oktober 2008 Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS) Referentin: Dr. med. Helen Joller-Jemelka FAMH Immunolgie Zürich Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 1 Multidirektionales Netzwerk Zellen des Immun-, Endokrin- und Nervensystems sind fähig Rezeptoren für Zytokine, Hormone, Neuropeptide und Neurotransmitter zu exprimieren 1/2/3 to r en ns mi tte r to r d ia u ro e d ia on tr a rm Externe Inputs en Me Ho 3. Hormone und Neurotransmitter beeinflussen Immunsystem Nervensystem Hormone Me 2. Produkte co-existieren in allen drei Systemen Neurohormone Endokrines System Ne 1. Alle Verbindungen beeinflussen Homeostase 1/2/3 Immunsystem 2 Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 2 Wechselwirkungen zwischen Nerven-, endokrinem und Immunsystem Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 L. Hodel / P.J. Grob, 1993 Folie 3 Genmutationen bei PGAS Gen Erkrankung Mechanismus AIRE PGAS Typ I Erniedrigte „self“Ag Expression Defektive negative Selektion „self“ T- Lymphozyten CTLA4 M. Basedow Ausbleiben der T-Zell Anergie Diabetes mellitus Typ 1 FOXP4 IPEX Erniedrigte Funktionsfähigkeit Regulat. T-Zellen CD4 CD25 MIC-A Diabetes mellitus Typ 1 Verlust der Interaktion mit NKG2D Gluten sens. Enteropathie Maturation von T-Zellen gestört M. Addison (Janeway 7. Ed. 2008) Abkürzungen: AIRE: A uto i mmune Re gulator CTLA4: T-Zellrezeptor für B7 (co-stimulatory mol.) MIC: MHC classI-like molekules (expressed in GIT), IPEX : Immune Dysregulation, Polyendokrinopathy, Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 E nteropathy, X -linked syndrom Folie 4 Virusinduzierte Veränderungen im Endokrinsystem Organ - Infektion Indirekter Effekt • Stimulation des Immunsystems • Immunvermittelter Effekt • Entzündungsreaktion und deren Folgen Direkter Effekt • Veränderung der Funktion • Zellzerstörung durch virale Replikation/Proliferation • Organzerstörung • Zerstörung nicht virusinfizierten Organen (Mimikry) (K.Tomoshiga 2007) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 5 Beispiele der durch Viren induzierte autoimmune Endokrinopathie Virus Organ Erkrankung HCV Schilddrüse Chronische Thyreoiditis Rubella Virus Pankreas Inselzellen Multiorgan PGAS Hypophyse Schilddrüse Nebenniere Mumps, Coxsackie B, EBV Pankreas Inselzellen Diabetes mellitus Typ 1 Influenza, Enteroviren, Coxsackie B Schilddrüse Subakute Thyreoiditis Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 6 Endokrine Autoimmungerkrankungen und relevantes Antigen Organ Krankheit Autoantigen Schilddrüse Thyreoiditis TPO M. Basedow TSH Rezeptor Nebenniere M. Addison 21-Hydroxylase Parathyreoidea Hypoparathyreoidismus Kalcium-sensing Rezeptor NACHT (leucin rich repeat-Protein 5) Pankreas Diabetes mellitus Typ 1 Pankreas Inselzellen GAD IA2 Insulin Magen Dünndarm Atrophische Gastritis H+ / K+ pump ATPase Perniziöse Anaemie Intrinsic Faktor Zöliakie Gluten Endomysium Transglutaminase Hypophyse Hypophysitis 49kD zytoplasmatisches Protein PGSFaktor 1, 2 Haut Vitiligo SOX9, SOX10 Alopecia Tyrosin hydroxylase (C. Betterle 2004) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 7 Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS) • PAGS Typ I • PAGS Typ II (Schmid’s – Syndrom) • PAGS Typ III • IPEX (Immunodysregulation, polyendokrinopathie, enteropathie, X-linked Syndrom) (modifiziert nach C. Betterle 2004) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 8 PGAS Typ I Prävalenz: Beginn: Gene / Vererbung: selten im Kindesalter autosomal rezessiv AIRE – Gen Phänotyp: Nebennierenrindeninsiffizienz (100%) Hypoparathyreoidismus (18%) Mukokutane Candidiasis (15%) Assoziierte Erkrankungen: Gluten sensitive Enteropathie (5%) M. Basedow / Hypothyreose (55%) Hypogonadismus (7%) Periniziöse Anaemie (3%) Autoimmune Hepatitis (9%) Vitiligo (5%) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 9 PGAS Typ II (Schmid’s – Syndrom) Prävalenz: Beginn: Gene / Vererbung: häufig Kindheit bis mittleres Alter polygen Phänotyp: Nebennierenrindeninsuffizienz (100%) Hypothyreose (88%) Diabetes mellitus Typ 1 (23%) Assoziierte Erkrankungen: Hypophysitis (<1%) Alopezie (4%) Myasthenia gravis (<1%) Autoimmune Hepatitis (4%) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 10 PAGS Typ III / IPEX PGAS III IPEX (immunodysregulation, polyendokrinopathie, enteropathie, X-linked Syndrom) Autoimmunthyreopathie Diabetes mellitus Typ 1 Perniziöse Anaemie Vitiligo FOXP3 Genmutation frühkindlicher Diabetes Enteropathie frühe Mortalität Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 11 Fallbeispiel: PGAS Typ I Patient: Symptome: Klinik: Labor: Diff. Diagnose: W / 69-jährig Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Anorexie, Nausea, Gewichtsverlust, Raynaud Phänomen schlank, BD 105/74, Puls 86/min., kardiopulmonal unauffällig, Sonographie, Abdomen ohne Befund, Hautbräune ohne Sonnenexposition seit 1 Jahr Hyponatriämie, Hyperkaliämie, erhöhte Urea, Kreatinin, Kalzium, Glukose, Hämatologie und Leberparameter unauffällig, anti-U1- RNP positiv MCTD (Prädisposition für eine Autoimmunerkrankung) Antiphospholipid-Syndrom Tumoren in der HypothalamusHypophysen Achse Weitere Laboruntersuchungen: TSH erhöht, T4 normal, positive anti-TPO Antikörper Neue Diagnose: subklinische Hypothyreose auf Grund einer autoimmmuner Thyreoiditis Weitere Laboruntersuchungen: ACTH Synacthen Test: Cortisol tief, ACTH hoch, Plasmareninaktivität erhöht, Aldosteron tief, Anti – Nebennierenrinde Antikörper und 21-Hydroxylase Antikörper positiv Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 12 Fallbeispiel: PGAS Typ II (Schmid’s Syndrom) Patient: W / 56-jährig Symptome: Totale Alopezie, 4 Jahre später Gangstörung, Schmerzen, lumbale Steifigkeit, langsam progrediente Beinschwäche Klinik: Neurologische Abklärung: langsamer, unsicherer Gang, steife Rumpfmuskulatur, lebhafte Sehnenreflexe, keine sensorische Auffälligkeiten, allgemeiner Status und Routine Labor inkl. Liquor unauffällig. Rehabilitation verordnet. 1 Jahr später: Diagnose eines Diabetes mellitus, Behandlung mit Diät und oralen Antidiabetika Labor: Pankreas Inselzellen positiv, anti-GAD > 50 000 U/ml, freies T4 tief, TSH erhöht, kein Anhaltspunkt für M. Addison, perniziöse Anaemie. Familienanamnese: Tochter – idiopathisches M. Addison Sohn – Alopecia areata Schlussdiagn.: PGAS II (Schmid’s Syndrom) / Stiff – man Syndrom Behandlung: Insulin, Cyclosporin und Prednison, nach 6 Wochen normaler Haarwuchs, normale Lebensqualität Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 13 Methodenauswahl Methode IIF Vorteile billig beliebige Auswahl an Trägergewebe Konjugat Vielfalt (IG, C) ELISA, RIA Spezifität automatisierbar quantifizierbar standardisierbar (WHO) gezielte Ag Kombinationen automatisierbar semiquantifizierbar flexible Ag Kombination automatisierbar quantifizierbar Dot Blot Multiplex Assay (Assay der Zukunft!) Nachteile verlangt grosse Erfahrung arbeitsaufwändig nicht automatisierbar tiefere Sensitivität semiquantitativ (Titer) teuer, da mehrere Einzelteste durchgeführt werden müssen teils nur in RIA Format teuer noch zu teuer (Joller-Jemelka, 2008) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 14 Empfehlung Diabetes mellitus Typ 1 kommt in PGAS Typ II, III und IPEX vor. Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 sollten regelmässig (alle 2 Jahre) getestet werden : 1. Schilddrüse - TSH, anti-TPO 2. Gluten sensitive Enteropathie - Gliadin, Endomysium, tTransglutaminase 3. Nebenniere - Nebennierenrinden Antikörper, 21- Hydroxylase 4. In Abhängigkeit von Symptomatik, Klinik, Labor - auch andere assoziierte Endokrinopathien immunserologisch abklären 5. Stiff-man und CAPA (cerebellar ataxia associated with polyendocr. Autoimmunity) Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 15 Abklärungsschematik KLINIK Anamnese (inkl. Familie!), Symptomatik Dauer, Organmanifestationen HINWEISE Schöpfen aus laborchemischen-, bakteriologischen-, virologischen- und Grunduntersuchungen LABOR Diagnostisch relevante und differentialdiagnostische Autoantikörper bestimmen DIAGNOSE vs. KEINE a) Man therapiert keinen Laborbefund b) Ein negativer Befund schliesst die Erkrankung nicht aus VERLAUF a) etablierte Marker b) den geeignetsten Parameter suchen Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 16 Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 17
