Management periprothetischer Infektionen des Kniegelenks
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Leitthema Orthopäde DOI 10.1007/s00132-015-3217-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 N. Renz · C. Perka · A. Trampuz Zentrum für septische Chirurgie, Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland Management periprothetischer Infektionen des Kniegelenks Mit der Anwendung eines optimalen Therapiekonzepts werden bei periprothetischen KniegelenkInfektionen Erfolgsraten von über 90 % erreicht. Eine Infektion kann mit präoperativer Gelenkpunktion, intraoperativer Mikrobiologie und Histologie sowie Sonikation der Prothese zuverlässig diagnostiziert werden. Essenziell ist ein optimales chirurgisches Débridement, Auswahl des chirurgischen Vorgehens nach Algorithmus und eine gezielte Antibiotikatherapie mit Biofilm-aktiven bakteriziden Substanzen. Einleitung Die endoprothetische Versorgung des Kniegelenks gehört zu den erfolgreichsten Operationen der modernen Medizin. Mit zunehmender Anzahl von implantierten Gelenkprothesen und steigender Lebenserwartung der Bevölkerung werden auch häufiger Infektionen beobachtet. Periprothetische Infektionen treten nach primärem Gelenkersatz in 2 bis 3 % auf [1]. Bei Wechseloperationen liegt die Infektionsrate deutlich höher (3–10 %) [2, 3]. Die tatsächliche Inzidenz von Infektionen wird aufgrund von unerkannten chronischen (s.g. „low-grade“) Infektionen unterschätzt, welche typischerweise in den ersten 2–3 Jahren nach Implantation auftreten. Das Infektionsrisiko wird auf 0,5 % pro Jahr innerhalb der ersten zwei Jahre nach Implantation geschätzt, in den folgenden Jahren beträgt die Infektionsrate 0,2 % pro Jahr. Aus diesem Grund sind Kenntnisse von diagnostischen und therapeutischen Konzepten essenziell. In diesem Beitrag werden aktuelle Erkenntnisse und die neuesten Empfehlungen hinsicht- lich Diagnostik und Therapie von periprothetischen Infektion des Kniegelenkes zusammengefasst. Pathogenese Die Gelenkprothese kann auf drei Wegen besiedelt werden (. Tab. 1). Die Pathogenese der Infektion und die Einteilung in akute und chronische Infektionen ist für die Auswahl der chirurgischen Behandlung entscheidend [4]: 55Perioperative Besiedlung der Prothese. Diese Infektionen manifestieren sich entweder früh, d. h. innerhalb der ersten 4 Wochen nach dem operativen Eingriff, mit akuten lokalen und systemischen Infektionszeichen oder verzögert („delayed“), d. h. in der Regel zwischen 3 und 36 Monaten nach operativem Eingriff, selten später. Während frühe Infektionen durch hoch-virulente Erreger verursacht werden (Staphylococcus aureus, Streptokokken, Enterokokken), verursachen niedrigvirulente Erreger (koagulasenegative Staphylokokken oder Propionibacterium acnes) verzögerte Infektionen. Ungefähr zwei Drittel der periprothetischen Infektionen entstehen intraoperativ; diese können mittels adäquater perioperativer Prophylaxe und chirurgisch-technischen Maßnahmen vorgebeugt werden. 55Hämatogene Infektionen: Diese Infektionen präsentieren sich akut durch hämatogene Streuung des Erregers von einem entfernten Infektionsherd. Dazu gehören Infektionen der Weichteile (z. B. Staphylococcus aureus), der Atemwege (z. B. Streptococcus pneumoniae), des Darmes (z. B. Salmonellen, Bacteroides, Streptococcus gallolyticus – früher Streptococcus bovis) oder der Harnwege (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia). Die hämatogene Streuung kann auch im Rahmen einer Zahnbehandlung oder Dentalhygiene auftreten (vergrünende Streptokokken). Bei infiziertem intravaskulären Device (Schrittmacher, künstliche Herzklappe, venöser Port oder intravaskulärer Katheter) können auch niedrig-virulente Erreger (z. B. Staphylococcus epidermidis) auf die Gelenkprothese streuen. Das Risiko für eine hämatogene Infektion besteht lebenslang, ist jedoch am höchsten in den ersten 2 Jahren nach Prothesen-Implantation. 55Direkte (per continuitatem) Ausbreitung durch Kontakt der Prothese mit der Außenwelt (z. B. offene periprothetische Fraktur) oder mit einem benachbarten Infektionsherd (z. B. vorbestehende septische Arthritis). Bei akuten Infektionen mit Symptomdauer < 3 Wochen (bei hämatogenen bzw. per continuitatem Infektionen) oder Manifestation der Infektion innerhalb von 4 Wochen nach Operation (bei perioperativen Infektionen) kann der frühe (unreife) Biofilm ohne Prothesenwechsel eradiziert werden. Die beweglichen Teile müssen jedoch in jedem Fall gewechselt werden. Die Identifikation und Behandlung des Primärfokus ist entscheidend für den Therapieerfolg und für die Vorbeugung von Rezidiven. In allen anderen Situationen handelt es sich um eine chronische Infektion, bei welcher ein reifer Biofilm vorhanden ist und eine Heilung nur mit einem kompletten Prothesenwechsel erreichbar ist. Der Orthopäde 1 Leitthema Tab. 1 Einteilung der periprothetischen Infektionen Pathogenese - Perioperativ - Hämatogen oder per continuitatem Biofilm Klinik Erreger Behandlung Akut Chronisch früh postoperativ (< 4 Wochen nach Operation) < 3 Wochen Symptomdauer Verzögert, „low-grade“ Infektion (> 4 Wochen nach Operation) > 3 Wochen Symptomdauer Unreif Akute Schmerzen, Fieber, Rötung, Wundsekretion, Schwellung Hoch-virulent: Staphylococcus aureus, Streptokokken, Enterokokken, gramnegative Bakterien (z. B. E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa) Débridement und Erhalt der Prothese (jedoch immer Wechsel der beweglichen Teile) Reif Chronische Schmerzen, Früh-Lockerung der Prothese, Fistel Niedrig-virulent: koagulase-negative Staphylokokken (z. B. Staphylococcus epidermidis), Anaerobier (z. B. Propionibacterium acnes) Prothesenwechsel (ein-, zwei- oder mehrzeitig) Tab. 2 Definition der Protheseninfektion: Vorliegen einer periprothetischen Infektion bei ≥ 1 erfülltem Kriterium mit >90 % Wahrscheinlichkeit [8] Untersuchung Klinik Histologie Zellzahl im Punktatc Mikrobiologie Kriterium Fistelung oder Eiter um die Prothesea Akute Entzündung im periprothetischen Gewebeb > 2000/µl Leukozyten oder > 70 % Granulozyten (polymorphnukleäre Zellen) Erregernachweis in - Synovialflüssigkeit oder - ≥ 2 Gewebeprobend oder - Sonikat ≥ 50 Kolonien/mle Sensitivität 20–30 % 95–98 % Spezifität 100 % 98–99 % 93–96 % 97–98 % 60–80 % 70–85 % 85–95 % 97 % 92 % 95 % aBei der Metall-Metall Gleitpaarung kann durch Abrieb das Punktat makroskopisch eitrig aussehen („Pseudo- pus“), die Leukozytenzahl im Aspirat ist jedoch normal, dafür jedoch Metalldebris sichtbar. bAkute Entzündung definiert als ≥ 2 Granulozyten pro high-power Gesichtsfeld (= Typ 2 oder 3 nach Krenn und Morawietz [25]). cBei rheumatischer Arthropathie, Luxationen, periprothetischer Fraktur und 6 Wochen postoperativ nicht verwertbar. Die Leukozytenzahl sollte innerhalb von 24 Std. bestimmt werden (Mikroskopie oder automatisierte Auszählung); geronnene Proben werden mit 10 µl Hyaluronidase versetzt. dBei hoch-virulenten Erregern (z. B. S. aureus, E. coli) ist bereits der Nachweis in einer Gewebeprobe für die Diagnose der Infektion ausreichend. eUnter Antibiotikatherapie und bei Anaerobiern können schon < 50 Kolonien/ml relevant sein. Biofilme bestehen aus einer amorphen Matrix aus polymerisiertem Polysaccharid, in welche Mikroorganismen eingebettet sind und auf der ImplantatOberfläche adhärieren [5]. Diese befinden sich in einem reduzierten metabolischen Stadium und teilen sich deutlich langsamer. Aus diesem Grund sind konventionelle Kulturen der Gelenkflüssigkeit oder des periprothetischen Gewebes häufig falsch negativ [6]. Bereits eine kleine Anzahl von Bakterien (100– 1000 Bakterien) ist ausreichend, um auf Fremdmaterial einen Biofilm zu bilden [7]. In Form eines Biofilmes verschaffen sich Bakterien Schutz vor der körper- 2 Der Orthopäde eigenen Abwehr und persistieren in metabolisch reduzierter Form. Definition der periprothetischen Infektion Häufig gebrauchte Kriterien für eine Protheseninfektion sind in . Tab. 2 zusammengefasst [1]. Eine positive Mikrobiologie ist für die Diagnose der perioprothetischen Infektion nicht zwingend. Nicht-mikrobiologische Kriterien (Histologie des periprothetischen Gewebes, Leukozytenzahl im Punktat) haben in der Regel eine bessere Sensitivität, insbesondere bei vorgängiger Antibiotikatherapie. Der Nachweis von niedrig-virulenten Erregern in nur einer Probe (koagulasenegative Staphylokokken, Bacillus, Corynebacterium, Propionibacterium acnes) spricht für eine Verunreinigung (Kontamination), sofern kein anderes Kriterium erfüllt ist. Umgekehrt ist der Nachweis eines hoch-virulenten Erregers (Staphylococcus aureus oder Escherichia coli) immer klinisch relevant. Staphylokokken verursachen mehr als 50 % der periprothetischen Infektionen, gefolgt von anderen grampositiven Erregern (Streptokokken, Enterokokken) sowie gramnegativen Bakterien und Anaerobiern (Propionibacterium acnes) [8]. Eine therapeutische Herausforderung stellen die sogenannten Problemerreger (difficult-to-treat) dar, gegen welche kein Biofilm-aktives Antibiotikum zur Verfügung steht [5, 9]. Dazu gehören Rifampicin-resistente Staphylokokken, Chinolon- (Ciprofloxacin)resistente gramnegative Bakterien sowie Pilze (Candida spp.). In 10–30 % handelt es sich um eine Mischinfektion und in weiteren 10–30 % kann kein Erreger gefunden werden, insbesondere bei vorangegangener Antibiotikatherapie. Die Amerikanische Akademie für orthopädische Chirurgie (American Academy of Orthopedic Surgery, AAOS) hat Leitlinien für Diagnostik [10] und Prophylaxe von hämatogenen periprothetischen Infektionen nach Zahneingriffen herausgegeben [11]. Auch die Amerikanische Gesellschaft für Infektionskrankheiten (Infectious Diseases Society of America, IDSA) hat Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Protheseninfektionen publiziert [12]. Diese Leitlinien wurden durch Konsensus von Experten aus verschiedenen Fachdisziplinen erstellt und nach Evidenzgrad eingestuft. In einer KonsensusKonferenz in 2013 wurden Kriterien für die Definition einer periprothetischen Infektion vorgeschlagen [13], welche noch klinisch validiert und möglicherweise modifiziert werden müssen. Insbesondere muss die Sensitivität der Diagnostik von „low-grade“-Infektionen optimiert werden, weil ca. 20 % der Infektionen mit diesen Kriterien verpasst werden (nicht veröffentlichte Daten). Zusammenfassung · Abstract Diagnostik Eine konsequente Diagnostik bei Schmerzen im endoprothetisch versorgten Knie ist entscheidend für den Therapieerfolg. Bei schmerzhafter Knieprothese oder Zeichen einer Frühlockerung der Prothese (innerhalb von 2–3 Jahren nach Primärimplantation) muss eine Protheseninfektion mittels einer Gelenkpunktion ausgeschlossen werden, auch wenn die systemischen Entzündungsparameter normal sind [6]. Eine erhöhte Leukozytenzahl oder ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) im Blut sind zwar richtungsweisend, fallen jedoch bei „lowgrade“ Infektionen in mindestens einem Drittel der Patienten normwertig aus. Eine prolongierte Wundsekretion nach der Voroperation (> 7 Tage), mehrere Revisionseingriffe und antibiotische Behandlungen in der Anamnese erhärten den Infektionsverdacht. Zur Planung der bevorstehenden septischen Operation reicht in der Regel ein konventionelles Röntgenbild. Eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) ist nur in ausgewählten Fällen erforderlich (z.B. bei Verdacht auf periprothetischen Abszess). Die Synovialflüssigkeit wird mikrobiologisch und zytologisch untersucht. Für die mikrobiologische Untersuchung wird das Punktat nativ und/oder in einer Blutkultur-Flasche inokuliert. Die Sensitivität des kulturellen Bakteriennachweises liegt bei 60–80 %, eine negative Kultur schließt eine periprothetische Infektion nicht aus. Für die Bestimmung der Leukozytenzahl wird das Punktat in Röhrchen mit Antikoagulantien (EDTA oder Heparin) inokuliert, durchmischt und innerhalb von 24 h in ein Hämatologie- oder Pathologielabor geschickt. Die Leukozytenzahl und Differenzierung wird mikroskopisch oder automatisiert mittels Durchfluss-Zytometrie bestimmt. Bei zähem oder geronnenem Punktat muss die Synovialflüssigkeit vor Leukozytenzahl-Bestimmung mit Hyaluronidase enzymatisch verflüssigt werden. Im prothetischem Gelenk liegt bei > 2000 Leukozyten/µl oder > 70 % Granulozyten (polymorphonukleäre Zellen) eine Infektion vor. Die Leukozytenzahl ist jedoch frühestens 6 Wochen Orthopäde DOI 10.1007/s00132-015-3217-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 N. Renz · C. Perka · A. Trampuz Management periprothetischer Infektionen des Kniegelenks Zusammenfassung Der endoprothetische Ersatz gehört zu den erfolgreichsten Operationen der modernen Medizin. Mit zunehmendem Einsatz von Knieprothesen steigt auch die Anzahl von periprothetischen Infektionen. Bei schmerzhafter Gelenkprothese oder Zeichen einer Frühlockerung muss mittels Gelenkpunktion eine Infektion ausgeschlossen werden. Ein Erhalt der Prothese mit Wechsel der beweglichen Teile ist nur bei akuten Infektionen möglich (< 4 Wochen nach Operation bzw. bei Symptomdauer < 3 Wochen bei hämatogenen Infektionen), sofern die Prothese stabil, die Weichteile intakt und kein Problemerreger nachgewiesen ist. In anderen Fällen muss ein kompletter ein- oder zweizeitiger Prothesenwechsel durchgeführt werden. Beim zweizeitigen Wechsel ist ein kurzes Intervall von 2–3 Wochen möglich, sofern eine Biofilm-aktive Therapie verfügbar ist. Rifampicin soll gezielt (nach Erregernachweis) und nur in Kombination mit einem weiteren wirksamen Antibiotikum eingesetzt werden. In diesem Beitrag werden die aktuellen Management-Konzepte der periprothetischen Infektion des Kniegelenkes diskutiert. Schlüsselwörter Periprothetische Infektion · Biofilm · Management · Antibiotikatherapie Management of periprosthetic infections of the knee Abstract Endoprosthetic replacement is one of the most successful operations in current medicine. As the implantation of knee prostheses increases, the number of periprosthetic infections is also rising. In case of painful or early loosening of the prosthesis an infection should be excluded by joint aspiration. Retention of the prosthesis with change of mobile parts is possible only in acute infections (< 4 weeks after surgery or duration of symptoms of <3 weeks in the case of hematogenous infection), if the prosthesis is stable, the soft tissue is intact, and no difficult-to-treat pathogens were found. In other cases a one- nach Operation verwertbar, da diese in den ersten Wochen durch den Heilungsprozess erhöht sein können. Neue Biomarker in der Synovialflüssigkeit (z. B. alpha-Defensin) werden zurzeit klinisch geprüft. Erste Ergebnisse zeigen eine gute Sensitivität und Spezifität für den Nachweis von periprothetischen Infektionen. Diese Ergebnisse müssen jedoch in größeren Studien validiert und mit der Leukozytenzahl verglichen werden. Eine diagnostische Arthroskopie ist indiziert, wenn der Infektverdacht hoch ist, jedoch mittels Punktion keine Diagnose gelingt und keine klare Indikation für einen Prothesenausbau besteht. Bei der Wechseloperation ist die Kultur und Histologie der intraoperativ or two-stage prosthesis exchange should be performed. In a two-stage exchange, a short interval of 2–3 weeks is possible, if biofilmactive treatment is available. Rifampin should be used targeted (after isolation of the pathogen) and only in combination with another efficient antibiotic. In this article the current management concepts of periprosthetic infection of the knee are discussed. Keywords Periprosthetic joint infection · Biofilm · Management · Antibiotic treatment entnommenen Gewebeproben richtungsweisend. Das Abwarten auf Resultate von intraoperativ entnommenen Gefrier-(Schnell-)Schnitte ist selten noch notwendig, da prothetische Gelenke in der Regel präoperativ punktiert werden und im Punktat die Leukozytenzahl bestimmt wird. Durch Sonikation (Ultraschall) des ausgebauten Fremdmaterials können Mikroorganismen von der Oberfläche des Implantates abgelöst und nachgewiesen werden [14, 15]. Die Sensitivität ist insbesondere bei vorheriger Antibiotika-Therapie besser, weil die im Biofilm geschützten Bakterien trotz Antibiotika überleben und in der Sonikationsflüssigkeit nachgewiesen werden [16]. Neue molekulare Methoden, Der Orthopäde 3 Leitthema Akute Infektion Chronische Infektion Heilung beabsichtigt? – Problemerreger? – Schlechte Weichteile /Knochen? – Lockere Prothese? Nein Antibiotische Langzeitsuppression, permanente Arthrodese, Girdlestone Ja Ja Prothesenwechsel Nein – Problemerreger? – Schlechte Weichteile/ Knochen/Fistel? – Multiple Revisionen? Ja Nein Débridement & Erhalt der Prothese Einzeitiger Wechsel Zweizeitiger Wechsel Dreizeitiger Wechsel – Problemerreger? – Schlechte Weichteile/Knochen? Nein Problemerreger: - Rifampicin resistente Staphylokokken - Ciprofloxacin resistente gramnegative Bakterien - Pilze (Candida) Chirurgischer Eingriff Débridement, Erhalt der Prothese Kurzes Intervall (2-3 Wochen) Ja Langes Intervall (6-8 Wochen) Unzufriedenstellender Verlauf? Intervention Antibiotika (total 12 Wochen) Wechsel der mobilen Teile 2W Legende 10 W Wechsel der Prothese 2W Einzeitiger Wechsel Débridement 10 W i.v. Antibiotika Explantation Zweizeitiger Wechsel (kurzes Intervall) Implantation 2W 1W Explantation Zweizeitiger Wechsel (Ianges IntervalI) p.o. Antibiotika ohne Biofilmaktivität 9W p.o. Antibiotika mit Biofilmaktivität Implantation 2W 1W 4W 5W Explantation Spacerwechsel Implantation 3W 3W 1W 5W Ex- und Implantation der Prothese Wechsel der Prothese bzw. des Spacers Dreizeitiger Wechsel Abb. 2 8 Chirurgische Behandlung von periprothetischen Infektionen wie die Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR), befinden sich in der Phase der klinischen Validierung, werden jedoch in Zukunft die Diagnostik der Infektionen wahrscheinlich weiter verbessern. Die Multiplex-PCR konnte die Sensitivität verglichen zur Kultur deutlich erhöhen (96 % versus 67 %) [17]. Neue, kommerziell erhältliche Multiplex-PCRKits können auch niedrig-virulente Erreger (z. B. Propionibacterium acnes) und 4 Der Orthopäde deren genotypische Resistenz innerhalb von 3–6 h nachweisen [18]. Behandlung Die bestehenden Therapieempfehlungen zur Behandlung von periprothetischen Infektionen [9, 19] wurden durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse und klinische Erfahrung weiter verfeinert und optimiert [5, 20] und in einem chirurgischen und antibiotischen Be- Abb. 1 9 Behandlungsalgorithmus von periprothetischen Infektionen handlungsalgorithmus zusammengefasst (. Abb. 1). Chirurgische Behandlung. D i e Therapiestrategie wird abhängig von anamnestischen, klinischen und mikrobiologischen Faktoren festgelegt. Der Erhalt der Prothese ist bei akuter Infektion, Abwesenheit von Problemerreger, guten Weichteilen (keine Fistel) und nicht gelockerter Prothese möglich. Voraussetzung für einen erfolgreichen Prothesenerhalt ist der Wechsel der beweglichen Teile und ein ausreichendes Débridement [21]. Liegt eine chronische Infektion vor, ist ein Prothesenwechsel notwendig. Ein einzeitiger septischer Wechsel kann bei chronischer Protheseninfektion ohne komplizierende Faktoren erfolgen (keine Vorrevisionen, keine Fistel, kein Problemerreger nachgewiesen). Ansonsten ist ein zweizeitiger Wechsel vorzuziehen [22]. Dabei kann zwischen Explantation und dem Wiederaufbau der Prothese ein kurzes Intervall (2–3 Wochen) gewählt werden. Nur bei Problemerregern oder kompromittierten Weichteilen oder Knochen muss ein langes Intervall (6– 8 Wochen) durchgeführt werden. Zur lokalen Antibiotikatherapie kann ein Spacer mit antibiotika-haltigem Zement Tab. 3 Empfohlene gezielte Antibiotikatherapie (nach Erhalt der Erregeridentifikation und antimikrobieller Resistenzprüfung) Erreger Staphylococcus spp. - Oxacillin-/Methicillin-empfindlich - Oxacillin-/Methicillin-resistent - Rifampicin-resistent Streptococcus spp. - Enterococcus spp. Penicillinempfindlich - Penicillin-resistent - Vancomycin-resistent (VRE) Gramnegative Bakterien - Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Enterobacter etc.) - Nonfermentative (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) - Ciprofloxacin-resistent Antibiotikuma Dosisb Flucloxacillinc 4 × 2 g i.v (oder Fosfomycin) (3 × 5 g) i.v. + Rifampicind 2 × 450 mg p.o. für 2 Wochen, dann (abhängig vom Antibiogramm) - Levofloxacin oder 2 × 500 mg p.o. - Cotrimoxazol oder 3 × 960 mg p.o. - Doxycyclin oder 2 × 100 mg p.o. - Fusidinsäure 3 × 500 mg p.o. + Rifampicind 2 × 450 mg p.o. Daptomycin oder 1 × 8 mg/kg i.v. Vancomycine 2 × 1 g i.v. (oder Fosfomycin) (3 × 5 g) i.v. + Rifampicind 2 × 450 mg p.o. für 2 Wochen, dann gleiche Kombination wie für Oxacillin-/Methicillin-empfindliche Staphylokokken Vancomycin oder Daptomycin für 2 Wochen, dann: Langzeitsuppression für ≥ 1 Jahr, abhängig von Empfindlichkeit (z. B. mit Cotrimoxazol, Doxycyclin oder Clindamycin) Penicillin Gc oder 4 × 5 Mio. U i.v. Ceftriaxon 1 × 2 g i.v. für 2 Wochen, dann Levofloxacin oder 2 × 500 mg p.o. Amoxicillin 3 × 1000 mg p.o. Ampicillinc + 4 × 2 g i.v. Gentamicinf 2 × 60–80 mg i.v. (+/- Fosfomycin) (3 × 5 g) (i.v.) für 2–3 Wochen, dann Amoxicillin 3 × 1000 mg p.o. Vancomycine oder 2 × 1 g i.v. Daptomycin 1 × 10 mg/kg i.v. + Gentamicinf 2 × 60–80 mg i.v. (+/- Fosfomycin) 3 × 5 g i.v. für 2–4 Wochen, dann Linezolid (max. 4 Wochen) 2 × 600 mg p.o. Daptomycin oder 1 × 10 mg/kg i.v. Linezolid 2 × 600 mg p.o. Dann individuell, Entfernung des Implantates oder lebenslängliche Suppression notwendig Ciprofloxacin 2 × 750 mg p.o. Piperacillin/Tazobactam oder 3 × 4.5 g i.v. Meropenem oder 3 × 1 g i.v. Ceftazidim 3 × 2 g i.v. + Tobramycinf 1 × 300 mg i.v. für 2–3 Wochen, dann Ciprofloxacin 2 × 750 mg p.o. Abhängig von der Empfindlichkeit des Erregers: Meropenem 3 × 1 g i.v., Colistin 3 × 3 Mio. E i.v., Fosfomycin 3 × 5 g i.v., dann orale Suppression (individuell) oder Entfernung der Prothese verwendet werden (z. B. Beimischung von 1–2 g Vancomycin in 40 g PMMA für Spacer-Zement). Bei chronisch rezidivierenden oder persistierenden Infektionen ist ein dreizeitiges Vorgehen empfohlen, wobei ein zusätzliches Débridement und Spacerwechsel nach 2–3 Wochen durchgeführt wird. Nur in Ausnahmefällen ist eine permanente Arthrodese des Kniegelenkes oder eine Unterschenkel-Amputation erforderlich. Wenn das Ziel der Behandlung keine Heilung ist, kann bei inoperablen Patienten, Patienten welche eine Operation ablehnen oder keine Gelenksfunktion benötigen (paretische Extremität, insuffizienter Streckapparat) eine antibiotische Langzeit-Suppression durchgeführt werden. Dazu werden gut verträgliche Antibiotika abhängig vom Antibiogramm (z. B. Cotrimoxazol, Doxycyclin oder Clindamycin) über Monate bis Jahre eingesetzt. Nach Absetzen der Antibiotika oder bereits unter der Behandlung ist jedoch mit einem Rezidiv der Infektion zu rechnen [10]. Eine artifiziell angesetzte (stabile) Fistel zur dauerhaften Entlastung von Flüssigkeit wird heute selten eingesetzt, da in den meisten Fällen mit oben beschriebenem Behandlungsalgorithmus eine Heilung möglich ist. Bei vorhandener Fistel soll wegen Gefahr der Resistenzentwicklung durch Erregerselektion keine Antibiotikagabe erfolgen [23]. Antibiotische Behandlung. Für alle chirurgischen Vorgehensweisen wird eine gesamthafte antibiotische Therapiedauer von 12 Wochen empfohlen (. Abb. 2, [9]). Die früher empfohlene Behandlungsdauer von 6 Monaten bei Infektionen der Knieprothese wurde neu auf 3 Monate verkürzt und somit für alle Gelenkprothesen vereinheitlicht. In . Tab. 3 ist die empfohlene gezielte Antibiotikatherapie nach Erregernachweis und Resistenzprüfung zusammengefasst. Postoperativ wird in der Regel 2 Wochen intravenös antibiotisch behandelt, gefolgt von einer oralen Antibiotikagabe. Beim zweizeitigen Wechsel mit kurzem Intervall wird im prothesenfreien Intervall zuerst eine Reduktion der Bakterienzahl erzielt, erst nach Re-Implantation der Der Orthopäde 5 Leitthema Tab. 3 (Fortsetzung) Erreger Anaerobier - Grampositiv (Propionibacterium, Peptostreptococcus, Finegoldia magna) - Gramnegativ (Bacteroides) Candida spp. - Fluconazol-empfindlich Antibiotikuma Dosisb Penicillin Gc oder Ceftriaxon + Rifampicind für 2 Wochen, dann Levofloxacin oder Amoxicillin + Rifampicind Ampicillin/Sulbactamc für 2 Wochen, dann Metronidazol 4 × 5 Mio. E 1 × 2 g i.v. i.v. 2 × 450 mg p.o. 2 × 500 mg 3 × 1000 mg p.o. p.o. 2 × 450 mg 3 × 3 g p.o. i.v. 3 × 400 mg p.o. Caspofungin oder 1 × 50 mg (am 1. Tag: 70 mg) 1 × 100 mg (am 1. Tag: 200 mg) i.v. Anidulafungin - Fluconazol-resistent Kultur-negativ i.v. für 2 Wochen, dann Fluconazol (Suppression für ≥ 1 1 × 400 mg p.o. Jahr) Individuell (z. B. mit Voriconazol 2 × 200 mg p.o.), Entfernung des Implantates oder lebenslange Suppression notwendig Ampicillin/Sulbactamc 3 × 3 g i.v. für 2 Wochen, dann Levofloxacin oder 2 × 500 mg p.o. Cotrimoxazol 3 × 960 mg p.o. + Rifampicind 2 × 450 mg p.o. aDie Gesamtdauer der Antibiotikatherapie beträgt 12 Wochen, in der Regel 2 Wochen intravenös (i.v.), gefolgt von oraler Gabe (p.o.). bDosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min) und abweichendem Körpergewicht < 40 kg oder > 100 kg. Laborkontrolle während der i.v.-Gabe 2x/Woche erforderlich: Leukozytenzahl, C-reaktives Protein, Kreatinin/geschätzte glomeruläre Filtration (eGFR), Leberenzyme (AST/GOT und ALT/GPT). cBei Penicillin-Allergie vom nicht-Typ 1 (z. B. Exanthem): Cefazolin (3 × 2 g i.v.) oder Cefuroxim (3 x 1,2 g i.v.). Bei Anaphylaxie = Allergie vom Typ 1 (z. B. Quincke-Ödem, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock): Vancomycin (2 × 1 g i.v.) oder Daptomycin (1 × 8 mg/kg i.v.). dRifampicin erst nach Prothesen-Wiederaufbau und bei trockenen Wundverhältnissen bzw. gezogenen Drainagen einsetzen. Dosisreduktion vom Rifampicin auf 2 × 300 mg im Alter > 75 Jahre oder bei Körpergewicht < 50 kg. Levofloxacin und Fusidinsäure nicht als Monotherapie geben (d. h. keine Gabe im prothesenfreien Intervall). eZiel-Talspiegel von Vancomycin beträgt 15–20 µg/ml. Bestimmung des Vancomycin-Talspiegels (d. h. Blutentnahme unmittelbar vor nächster Gabe) mindestens 1x/Woche, häufiger bei eingeschränkter Nierenfunktion. fGentamicin nur anwenden, wenn Gentamicin als high-level (HL) empfindlich getestet wird (im MikrobiologieLabor nachfragen). Ziel-Talspiegel von Gentamicin oder Tobramycin ist < 2 µg/ml. neuen Prothese wird die Biofilm-aktive Therapie eingesetzt. Beim zweizeitigen Wechsel mit langem Intervall ist das früher empfohlene antibiotische Fenster (sogenannte „drug holidays“) mit erneuter Biopsie-Entnahme bzw. Gelenkpunktion vor Implantation der neuen Prothese obsolet [20]. Die Infektionsfreiheit kann mit dieser Untersuchung nicht nachgewiesen oder ausgeschlossen werden. Ausserdem ist die Infektfreiheit keine Voraussetzung für die Reimplantation mehr, da nun durch den Einsatz bakterizider Biofilm-aktiver 6 Der Orthopäde Antibiotika die neue Prothese vor einer Besiedlung geschützt wird. Rifampicin ist das einzige Biofilmaktive Antibiotikum für Staphylokokken [9]. Aufgrund des Risikos einer Resistenzentwicklung soll Rifampicin nicht im prothesenfreien Intervall, bei offenen Wunden oder liegenden Drainagen sowie als Monotherapie eingesetzt werden [24]. Bei Patienten älter als 75 Jahre oder bei Körpergewicht < 50 kg wird die Dosis auf 2 × 300 mg reduziert. Bei gastrointestinaler Unverträglichkeit stehen folgende Möglichkeiten zur Verfügung: i) alle Antibiotika für 2–3 Tage pausieren, ii) Dosis auf 2 × 300 mg reduzieren, iii) Antiemetikum 30–60 min. vor der Einnahme verabreichen (z. B. Ondansetron 4 mg p.o.), iv) galenische Form ändern (z. B. Rifampicin als orale Suspension), v) Ausweichen auf Rifabutin (anderes Rifamycin-Derivat). Rifampicin soll mit oral gut bioverfügbaren Antibiotika resistenzgerecht kombiniert werden (z. B. Levofloxacin, Cotrimoxazol). Die Kombination mit bakteriostatischen Antibiotika (Clindamycin und Linezolid) führte häufig zu Therapieversagen und gilt es zu vermeiden. Bei Rifampicin müssen außerdem mögliche Interaktionen mit anderen Medikamenten berücksichtigt werden. Durch Induktion von Cytochrom P450-Enzymen kommt es zum schnelleren Abbau von mehreren Substanzen in der Leber: Antihypertensiva (cave: hypertensive Krise), Opiate (cave: Aufhebung der analgetischen Wirkung), Antiepileptika (cave: epileptischer Anfall), orale Antikonzeptiva (cave: ungewollte Schwangerschaft), antiretrovirale Medikamente (cave: Aufhebung der antiHIV-Wirkung), Immunsuppressiva (cave: Transplantat-Abstossungsreaktion) und Antikoagulanzien (cave: ungenügende Antikoagulation). Eine Dosisanpassung und ein Monitoring des Medikamentenspiegels sind in diesen Fällen erforderlich. Nach Absetzen des Rifampicins müssen die Medikamente erneut eingestellt werden. In . Tab. 4 sind die häufigsten Nebenwirkungen aufgelistet. Regelmäßige klinische Untersuchungen und Laborkontrollen sind für Früherkennung von Nebenwirkungen wichtig. Während das allergische Hautexanthem in der Regel frühzeitig erkannt wird, werden Medikamenten-induziertes Fieber, Leukopenie, toxische Hepatitis, interstitielle Pneumonitis und Nephritis oft verzögert mit Antibiotika in Verbindung gebracht. Korrespondenzadresse PD Dr. A. Trampuz Zentrum für septische Chirurgie, Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie Charité – Universitätsmedizin Berlin, Charitéplatz 1 10117 Berlin [email protected] Tab. 4 Wichtigste und häufigste Antibiotikanebenwirkungen nach Substanzklasse Antibiotika Alle Substanzen Betalaktame (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme) Rifamycine (Rifampicin, Rifabutin) Chinolone (Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin) Cotrimoxazol (= Trimethoprim + Sulfamethoxazol) Tetrazykline (Doxycyclin) Vancomycin Lipopeptid (Daptomycin) Oxazolidinon (Linezolid) Fosfomycin Aminoglykoside (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin) Beschreibung der Nebenwirkung Allergisches Exanthem, Medikamentenfieber („drug fever“), Antibiotika-assoziierte Kolitis durch Clostridium difficile Myelosuppression (Leukopenie), interstitielle Nephritis (Niereninsuffizienz) Gastrointestinale Symptome (Nausea, Erbrechen), Exanthem, toxische Hepatitis, Polyarthralgien Tendinopathie (insbesondere der Achillessehne), neuropsychiatrische Symptome (Depression, Schlafstörungen, Psychose), Long-QTSyndrom Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Steven-Johnson-/Lyell-Syndrom (toxische Epidermolyse), chemische Meningitis Phototoxizität, Mukositis (Mund, Ösophagus) Nephrotoxizität, „Red-man“-Syndrom (Histamin-Ausschüttung bei Infusionsdauer < 1 h), chemische Phlebitis (pH der Infusionslösung ist 3) Eosinophile Pneumonie, Rhabdomyolyse, CK-Erhöhung Myelosuppression, irreversible Neuropathie (periphere Nerven, Nervus opticus) Elektrolyten-Störung (Hypernatriämie, Hypokaliämie), gastrointestinale Symptome (Nausea, Erbrechen) Nephrotoxizität, Ototoxizität (Audiogramm vor und während der Therapie bei Gabe > 2 Wochen erforderlich) Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. N. Renz, C. Perka, A. Trampuz geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie von periprothetischen Infektionen, sowie Weiterbildungsveranstalltungen und Forschungsprojekte, sind auf der Internetseite der PRO-IMPLANT Stiftung (www.pro-implant-foundation.org) laufend aktualisiert. Der vorliegende Beitrag enthält keine Studien an Mensch oder Tier. Literatur 1. Corvec S, Portillo ME, Pasticci BM, Borens O, Trampuz A (2012) Epidemiology and new developments in the diagnosis of prosthetic joint infection. Int J Artif Organs 35(10):923–934 2. Kurtz S, Ong K, Lau E, Mowat F, Halpern M (2007) Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030. J Bone Joint Surg Am 89:780–785 3. Kurtz SM, Ong KL, Schmier J, Mowat F, Saleh K, Dybvik E et al (2007) Future clinical and economic impact of revision total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 89(Suppl 3):144 −1 51 4. Trampuz A, Zimmerli W (2008) Diagnosis and treatment of implant-associated septic arthritis and osteomyelitis. Curr Infect Dis Rep 10:394–403 5. Winkler T, Trampuz A, Hardt S, Janz V, Kleber C, Perka C. (2014) [Periprosthetic infection after hip arthroplasty]. Orthopade 43:70–78 6. Portillo ME, Salvado M, Alier A, Martinez S, Sorli L, Horcajada JP et al (2014) Advantages of sonication fluid culture for the diagnosis of prosthetic joint infection. J Infect 69:35–41 7. Trampuz A, Zimmerli W (2005) New strategies for the treatment of infections associated with prosthetic joints. Curr Opin Investig Drugs 6:185– 190 8. Corvec S, Portillo ME, Pasticci BM, Borens O, Trampuz A (2012) Epidemiology and new developments in the diagnosis of prosthetic joint infection. Int J Artif Organs 35:923–934 9. Zimmerli W, Trampuz A, Ochsner PE (2004) Prosthetic-joint infections. N Engl J Med 351:1645– 1654 10. Della Valle C, Parvizi J, Bauer TW, DiCesare PE, Evans RP, Segreti J et al (2011) American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical practice guideline on: the diagnosis of periprosthetic joint infections of the hip and knee. J Bone Joint Surg Am 93:1355–1357 11. Jevsevar DS, Abt E (2013) The New AAOSADA Clinical Practice Guideline on Prevention of Orthopaedic Implant Infection in Patients Undergoing Dental Procedures. J Am Acad Orthop Surg 21:195–197 12. Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Lew D, Zimmerli W, Steckelberg JM et al (2013) Diagnosis and management of prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 56:e1– e25 13. Parvizi J, Gehrke T, Chen AF (2013) Proceedings of the International Consensus on Periprosthetic Joint Infection. Bone Joint J 95-B:1450–1452 14. Renz N, Cabric S, Janz V, Trampuz A (2015) Sonication in the diagnosis of periprosthetic infections: significance and practical implementation. Orthopade 44:942–945 15. Janz V, Wassilew GI, Hasart O, Matziolis G, Tohtz S, Perka C (2013) Evaluation of sonicate fluid cultures in comparison to histological analysis of the periprosthetic membrane for the detection of periprosthetic joint infection. Int Orthop 37:931–6 16. Trampuz A, Piper KE, Jacobson MJ, Hanssen AD, Unni KK, Osmon DR et al (2007) Sonication of removed hip and knee prostheses for diagnosis of infection. N Engl J Med 357:654–663 17. Portillo ME, Salvado M, Sorli L, Alier A, Martinez S, Trampuz A et al (2012) Multiplex PCR of sonication fluid accurately differentiates between prosthetic joint infection and aseptic failure. J Infect 65:541– 548 18. Borde JP, Hacker GA, Guschl S, Serr A, Danner T, Hubner J et al (2015) Diagnosis of prosthetic. joint infections using UMD-Universal Kit and the automated multiplex-PCR Unyvero i60 ITI(R) cartridge system: a pilot study. Infection 43:551– 60 19. Zimmerli W (2015) Orthopaedic implantassociated infections: Update of antimicrobial therapy. Orthopade 44:961–966 20. Trampuz A, Perka C, Borens O (2013) Prosthetic joint infection: new developments in diagnosis and treatment. Dtsch Med Wochenschr 138:1571– 1573 21. Sendi P, Zimmerli W (2011) Challenges in periprosthetic knee-joint infection. Int J Artif Organs 34:947–956 22. Mühlhofer HM, Schauwecker J, Banke IJ, von Eisenhart-Rothe R (2015) Septic endoprosthesis exchange: Preoperative diagnosis and reimplantation. Orthopade 44:946–951 23. Trampuz A, Zimmerli W (2005) Prosthetic joint infections: update in diagnosis and treatment. Swiss Med Wkly 135:243–251 24. Achermann Y, Eigenmann K, Ledergerber B, Derksen L, Rafeiner P, Clauss M et al (2013) Factors associated with rifampin resistance in staphylococcal periprosthetic joint infections (PJI): a matched case-control study. Infection 41:431– 437 25. Krenn V, Morawietz L, Perino G, Kienapfel H, Ascherl R, Hassenpflug GJ et al (2014) Revised histopathological consensus classification of joint implant related pathology. Pathol Res Pract 210:779–786 Der Orthopäde 7
