Meningeosis blastomatosa
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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Meningeosis blastomatosa Erwin Stark ie meningeale Aussaat eines soliden Tumors wurde von dem Pathologen Eberth erstmals vor mehr als 120 Jahren beschrieben (1). Die Diagnosestellung ante mortem wurde erst mit der Perfektionierung liquorzytologischer Untersuchungstechniken in den letzten Jahrzehnten möglich. Kennzeichen der Meningeosis blastomatosa sind Tumorzellen im Subarachnoidalraum. Im englischen Schrifttum ist auch der Begriff karzinomatöse Meningitis gebräuchlich. Der Tumor kann die Leptomenix auf verschiedene Weise erreichen: entweder primär hämatogen oder durch Einwachsen von Tumorzellen aus epiduralen oder in der Hirnrinde gelegenen Metastasen. Ausgehend von diesen meningealen Mikrometastasen kommt es dann entlang der liquorführenden Räume zur Tumorausbreitung. Ähnlich wie bei Meningitiden kommt es häufig entlang der Gefäßscheiden zur Infiltration des Gehirns (Abbildung 1). Die Meningeosis blastomatosa tritt vor allem bei fortgeschrittenem Tumorleiden auf, selten kann sie auch Erstsymptom eines Karzinoms sein. Die Häufigkeit hängt stark von der Art des Tumors und der Effektivität der systemisch durchgeführten Chemotherapie ab. Da die meisten Zytostatika die Blut-Hirn-Schranke kaum durchdringen können, führt eine durch Chemotherapie verbesserte Prognose zu einer deutlichen Zunahme intrakranieller Metastasen. Bei den soliden Tumoren tritt meningeA1 -1200 Leptomeningeale Aussaat ist bei systemischen Tumorleiden im Zunehmen begriffen. Das klinische Bild ist sehr variabel und in der Frühphase oft ausgesprochen symptomarm. Besonders bei Patienten mit Lymphomen, Leukämien, Melanomen, Bronchial- und Mamma-Karzinomen sollte deshalb immer auch an diese Tumorkomplikation gedacht werden und der Liquor cerebrospinalis zytologisch untersucht werden. Obwohl alle Therapiemaßnahmen nicht kurativ sind, kann durch Bestrahlung und lokale Chemotherapie in vielen Fällen eine über Wochen und Monate anhaltende klinische Besserung erzielt werden. ale Beteiligung am häufigsten bei Bronchial- und Mammakarzinomen auf, gefolgt von den malignen Melanomen. Bei bis zu fünf Prozent aller Patienten mit solchen Tumoren ist mit meningealer Aussaat zu rechnen. Komplizierter ist die Situation bei Leukämien und Lymphomen, da hier die Häufigkeit des Hirnhautbefalls noch stärker vom histologischen Tumortyp und der Effektivität der Chemotherapie abhängt. Am eindrucksvollsten war dies bei den akuten Leukämien im Kindesalter zu beobachten. Hier war früher ein meningealer Befall selten. Mit der Verlängerung der Überlebenszeit von Wochen auf wenige Jahre nahm die Häufigkeit sogenannter ZNS-Rezidi- ve drastisch zu und erreichte Anfang der 60er Jahre in manchen Zentren bis zu 75 Prozent. Durch regelmäßige prophylaktische Intrathekale Chemotherapie ist die Häufigkeit bei akuten lymphastischen Leukämien unter fünf Prozent gefallen. Bei Erwachsenen ist er bei nahezu allen Formen von Non-Hodgkin-Lymphomen und Leukämien zu erwarten. Beim Morbus Hodgkin kommt es dagegen kaum zu einer meningealen Beteiligung; hier sind erst wenige (gesicherte?) Einzelfälle in der Literatur mitgeteilt worden. Der Nachweis maligner Zellen im Liquor bei einem M. Hodgkin sollte deshalb in erster Linie dazu Anlaß geben, die Diagnose zu überprüfen. Klinik der Meningeosis basissymptome, das heißt Funktionsstörungen der verschiedenen Hirnnerven. Treten sie bei einem Patienten mit polytopen oder womöglich in Verbindung mit spinalen radikulären Symptomen auf, darf eine meningeale Blastomatose als fast gesichert angesehen werden. Differentialdiagnostisch kommen hier allenfalls chronisch proliferative Meningitiden durch Borrelien, Lues, Tbc oder Pilze in Frage. Verläßliche Daten zur Spontanprognose der Meningeosis gibt es nicht. Auf eine Behandlung wird man heutzutage nur in finalen Krankheitsstadien verzichten. Die klinische Symptomatik ist so vielgestaltig, daß ein typisches Bild oder gar ein Leitsymptom nicht genannt werden kann. Die häufigsten in der Literatur angegeben Symptome und klinischen Befunde sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Wichtigstes Einzelsymptom ist der Kopfschmerz, ein eindeutiger Meningismus tritt selten auf. Relativ häufig sind außerdem Paresen an Armen und Beinen, diese können spastisch (zentral) bedingt sein oder als schlaffe (periphere) Lähmungen durch Infiltration von Nervenwurzeln auftreten. Bei diffuser Infiltration der Hirnrinde können psychische Veränderungen auftreten. Von besonderem diagnostischem Wert sind Hirn- (60) Dt. Ärztebl. 90, Heft 16, 23. April 1993 Neurologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. R. Dengler), Medizinische Hochschule Hannover Abbildung 1 a: Liquorpräparat einer Patientin mit massiver Meningeosis carcinomatosa bei Brustkrebs, bei der klinisch eine zerebeläre Ataxie im Vordergrund stand. Tumorzellen dominieren; im vorliegenden Bild ist nur eine nichtmaligne Zelle (Monozyt, Pfeil) zu sehen. Diagnostik Im Mittelpunkt der diagnostischen Verfahren steht die zytologisehe Untersuchung des Liquor cerebrospinalis. Die Trefferquote beim Tumorzellnachweis hängt von der Erfahrung und der Leistungsfähigkeit der Untersuchungsstelle ab. Bei einer einmaligen Lumbalpunktion wird die Nachweisquote mit 60 bis 80 Prozent angegeben. Bei jeder weiteren Lumbalpunktion reduziert sich die Quote falsch negativer Befunde um rund 50 Prozent. Diese hohe Nachweisquote trifft vor allem für Karzinome und Melanome zu, also Tumoren, bei denen bereits eine einzige Tumorzelle sicher als bösartig erkennbar ist (Abbildungen 2 und 3). Bei Lymphomen und Leukämien muß der Anteil an Tumorzellen höher sein, damit diese Zellen bei rein morphologischen Untersuchungen erkannt werden können. Am schwierigsten ist die Situation bei hochdifferenzierten und bei kleinzelligen Lymphomen sowie bei myeloischen Leukämien mit monoblastischer Differenzierung. In einem Teil der Fälle, das heißt, immer dann, wenn die neoplastischen Zellen tumorspezifische Antigene produzieren, kann die immunzytochemische Untersuchung des Liquors auch hier die Sensibilität er- heblich steigern (2, 15). Immunzytochemische Verfahren sind auch bei Abbildung 1 b: Sektionspräparat vom Kleinhirn, gleiche Patientin wie Abbildung 1 a. Im pialen Netzwerk besteht eine massive Infiltration durch Tumorzellen (heller Pfeil), an einer Stelle kommt es entlang eines Gefäßes zur Infiltration des Himparenchyms (dunkler Pfeil). Karzinomen von Nutzen, wenn reaktiv eine erhebliche Reizpleozytose besteht und die Tumorzellen deshalb nicht auffallen (12). Stellt die Meningeosis blastomatosa die Erstmanifestation des Tumorleidens dar, kann durch immunmorphologische Verfahren die Art des Primärtumors sicherer festgestellt und damit die Suche nach dem Ausgangstumor erleichtert werden (Abbildung 3). In vielen Fällen ist auch der Nachweis Tabelle 1: Symptome und klinische Befunde bei Meningeosis carcinomatosa (nach 4, 16, 20) ■ Meningeale Symptome und Hirndruckzeichen —Kopfschmerz - Ubelkeit, Erbrechen —Meningismus III Ausfälle im Bereich von Gehirn und Rückenmark —Paresen in den Extremitäten —Parästhesien —hinorganisches Psychosyndrom —dementielle Störungen —Ataxie —epileptische Anfälle —Schwindel —aphasische Störungen - Singultus ■ Radikuläre und Hirnnervensymptome —Rückenschmerzen —Fazialisparesen —Kaudasymptome —Doppelbilder —Sehstörungen —Hörstörungen —Hypoglossusparesen —Trigeminusstörungen —Heiserkeit 36%* 29%* 25% 18% 18% 8% 7% 4% 2% 20% 19% 12% 12% 12% 10% 6% 6% 2% * siehe hierzu auch Text Dt. Ärztebl. 90, Heft 16, 23. April 1993 (65) A1-1201 von Tumormarkern im Liquor von großem Nutzen. Besonders geeignet ist nach unserer Erfahrung als universeller Marker die Phosphohexoisomerase (PHI). Dieses auch Glucosephosphatisomerase oder Phosphoglucoisomerase genannte Enzym (PHI beziehungsweise PGI) ist im Liquor sowohl bei meningealer Metastasierung von soliden Tumoren als auch bei Meningeosis leucaemia meist erhöht (8, 19). Auch bei bakteriellen Meningitiden sind diese Enzyme vermehrt im Liquor nachweisbar, was differentialdiagnostisch aber selten ein Problem ist. Der Nachweis einer intrathekalen Synthese onkofetaler Antigene, wie dem carcinoembryonalen Antigen (CEA), ist ähnlich empfindlich und weitaus spezifischer. Die dabei notwendigen Nachweismethoden sind jedoch so aufwendig, daß ein Einsatz in der Praxis kaum möglich ist. Bildgebene Verfahren sind bislang zum Nachweis einer Meningealkarzinose nicht geeignet. Computertomographie oder Kernspintomographie sind nur von geringer Bedeu- Abbildung 2: Meningeosis carcinomatosa mit nur geringem Tumorzellanteil. Die gekennzeichnete Zelle (Pfeil) ist durch ihre Zytoplasmaausstülpungen und Kernanomalien so typisch, daß das Auftreten dieser Zelle zur Diagnosestellung ausreicht. tung; allenfalls mit Hilfe von Kontrastmittelanfärbung liefern diese Methoden in einigen Fällen diagnostische Informationen. Dabei kommt es zur Signalanhebung in den Meningen. Häufiger als diese relativ spezifische Anfärbung tritt eine unspezifische Anfärbung der Dura auf. Die Quote spezifisch positiver Befunde liegt unter 30 Prozent (10, 14, 21), wobei die Kernspintomographie der Computertomographie etwas überlegen ist. Tabelle 2: Therapieschemata bei Meningeosis blastomatosa Lymphome und Leuk- Karzinome ämien 1. Induktionstherapie 15 mg MTX*, 40 mg AraC*, 8 mg Dexa 2 x pro Woche bis zur zytologischen Sanierung 15 mg MTX 2 x pro Woche bis zur klinischen/zytologischen Besserung 2. Konsolidierungstherapie 1 x monatlich obiges Therapieschema für etwa ein halbes Jahr 15 mg MTX alle 14 Tage, insgesamt 4 x 34. Erhaltungstherapie wie unter 2. 15 mg MTX alle 4 Wochen, insgesamt 4 x 3. Strahlentherapie 30 Gy Ganzhirnbestrahlung, wenn möglich zusätzlich Rükkenmark bestrahlen bei klinischem/radiologischem Nachweis solider Metastasen Herdbestrahlung mit 30 Gy * Die Konzentration sollte bei MTX 2,5 mg/ml nicht überschreiten. MTX und Ara-C müssen nacheinander und nicht als Mischung appliziert werden. Ara-C = Cytosinarabinosid (Alexan®), Dexa § Dexamethason. MTX = Methotrexat (Methotrexat Lederle®) A1 1202 (66) Dt. Ärztebl. 90, Heft 16, 23. April 1993 - Therapie der Meningeosis Basis jeder Behandlung ist eine zytostatische Therapie, die ausreichende Medikamentenspiegel im Subarachnoidalraum erreicht. Dies geschieht in der Regel dadurch, daß zytostatische Substanzen intrathekal appliziert werden. Bislang stehen nur wenige Substanzen zur Verfügung, die intrathekal verabreicht werden können. Am wichtigsten ist Methotrexat, daneben können Thiotepa, Alexan und Dexamethason auf diese Weise appliziert werden. Kombinationen aus diesen vier Substanzen bilden seit vielen Jahren die Grundlage der intrathekalen Behandlung von Neoplasien, Versuche mit anderen vielen Zytostatika blieben vorwiegend wegen schlechter Verträglichkeit wenig erfolgreich. Einige Substanzen befinden sich zur Zeit in der Erprobung. Bei einer klinischen Studie mit intrathekaler Gabe eines Nitrosoharnstoffderivats (ACNU) erwies sich dieses als gut verträglich, die Therapie war in einem Teil der Fälle erfolgreich. Die intrathekale Applikation von ACNU kann man dann versuchen, wenn die gängigen Substanzen ohne Effekt bleiben (6). Eine weitere Therapieform, die in Zukunft Bedeutung erlangen könnte, ist die lokale Applikation von radioaktiv markierten, tumorspezifischen monoklonalen Antikörpern (7). Von Bedeutung ist auch der Applikationsweg. Als Alternative stehen die intrathekale Gabe im engeren Sinne, das heißt die Instillation über eine normale Lumbalpunktion, und die intraventrikuläre Gabe über ein sogenanntes Ommayareservoir zur Verfügung. Theoretisch ist die Gabe über das Ventrikelsystem sinnvoller, weil auf diese Weise entsprechend dem normalen Fluß der gesamte Liquorraum erreicht wird. Da jedoch der normale Liquorfluß besonders bei meningealer Aussaat von Karzinomen gestört ist (3), ist es unsicher, ob dieser theoretische Vorteil zum Tragen kommt. Beim Vergleich beider Applikationswege ist auch zu berücksichtigen, daß die perioperative Letalität bei der Implantation des Reservoirs zwar nur 0,5 Prozent beträgt (9), im Laufe der Behandlung können jedoch schwerwiegende bakterielle Infektionen in bis zu 15 Prozent der Fälle vorkommen (11). Die mediane Überlebenszeit bei Meningeosis durch Brustkrebs lag in mehreren Studien mit intraventrikulärer Behandlung bei rund sechs Monaten (16, 17, 20). Obwohl in unserer Klinik fast ausschließlich die lumbale Applikation der Chemotherapie erfolgte, war die Überlebenszeit nicht kürzer (18). Da das Liquorgesamtvolumen bei Erwachsenen und älteren Kindern nahezu konstant ist, erfolgt die Dosierung, anders als bei der sonst angewendeten zytostatischen Therapie, hier unabhängig von Größe und Gewicht. Früher wurden die Substanzen einmal pro Woche intrathekal verabreicht. Theoretisch am günstigsten wäre eine kontinuierliche Infusion der Zytostatika in den Liquorraum, was jedoch nur mit einem Ommayareservoir durchführbar ist. Wir führen die Behandlung anfangs zwei bis drei mal pro Woche, dann in grö- Abbildung 3: Die in der Bildmitte liegende Zelle ist aufgrund ihrer zytologischen Kriteri-, en eindeutig als maligne zu klassifizieren (a). Die pseudopodienartigen Zytoplasmaausläufer lassen zunächst an ein Adenokarzinom denken. Die immunzytochemische Färbung mit einem melanomspezifischen Antikörper bringt hier die diagnostische Klärung (b). ßeren Zeitabständen durch (siehe Therapieschemata in Tabelle 2). Bei der lumbalen Applikation ist darauf zu achten, daß die Nadelspitze sicher intrathekal liegt. Vor der Instillation der Zytostatika sollten mindestens zehn ml Liquor entnommen werden. Keinesfalls sollte bei der Entnahme das danach bei der Therapie wieder zugeführte Volumen unterschritten werden. Von großer Bedeutung ist die zusätzliche Durchführung einer Strahlentherapie. Bei den in den Liquorraum verabreichten Zytostatika ist anzunehmen, daß die Tumorzellen, die im Netzwerk der Arachnoida wachsen, zwar sehr gut erreicht und zerstört werden. Grundsätzlich ist aber bei jeder Meningeosis davon auszugehen, daß es entlang der Gefäße zum Eindringen von Tumorzellen ins Gehirn kommt. Daneben ist zusätzlich zur diffusen Metastasierung im SA-Raum auch mit kleinen soliden Metastasen in den Hirnhäuten, dem angrenzenden Hirngewebe und in Nervenwurzeln beziehungsweise Hirnnerven zu rechnen. Bei Leukämien hat es sich als sinnvoll erwiesen, besonders bei jüngeren Patienten Gehirn und spinale Achse zu bestrahlen. Da bei dieser Bestrahlung auch nahezu das gesamte hämatopoetisch wirksame Knochenmark mitbestrahlt wird, ist diese Form der Bestrahlung bei älteren Patienten oft nicht durchführbar. Hier erscheint es sinnvoll, Areale mit größeren Metastasen gezielt zu bestrahlen. Der Nachweis solch umschriebener Metastasen erfolgt einerseits durch bildgebende Diagnostik, andererseits durch den klinischen Nachweis neurologischer Ausfallserscheinungen. So wird man auch ohne den Nachweis von Metastasen in CT oder NMR beim Vorliegen spinaler und radikulärer Ausfälle oder Reizerscheinungen in der entsprechenden Höhe bestrahlen. Bei Vorliegen von Hirnnervenausfällen erfolgt die Bestrahlung der Schädelbasis, beim Vorhandensein einer kortikalen Störung einschließlich dem Auftreten eines hirnorganischen Psychosyndroms eine Ganzschädelbestrahlung. Die akute Verträglichkeit der intrathekal applizierten Medikamente ist meist relativ gut. Bei der intrathekalen Applikation von Thiotepa sind Nebenwirkungen bisher nicht berichtet worden, bei der Instillation von Methotrexat und von Cytosinarabinosid ist, selten, mit dem Auftreten von aseptischen Meningoenzephalitiden zu rechnen. Abhängig von der kumulativen Gesamtdosis kommt es bei beiden Substanzen zum Auftreten disseminierter Leukenzephalopathien, besonders, wenn gleichzeitig eine Strahlentherapie durchgeführt wurde. Bei MTX steigt das Risiko einer solchen Leukenzephalopathie bei Gesamtdosen über 200 mg deutlich an (5). Es wird deshalb teilweise empfohlen, die Ge- samtdosis auf etwa 150 mg zu begrenzen. Da bei Meningeosis carci- Dt. Ärztebl. 90, Heft 16, 23. April 1993 (69) A1 1205 - nomatosa diese Therapie ohnehin nur palliativen Charakter hat, ist es bei Patienten, die unter regelmäßiger intrathekaler Therapie eine Beschwerdebesserung erfahren, durchaus vertretbar, auch höhere Dosen zu geben und damit das Auftreten einer Leukenzephalopathie in Kauf zu nehmen. Prognose der Meningeosis Verläßliche Daten zur Überlebenszeit ohne Therapie sind nicht bekannt. Die Prognose hängt zunächst ganz wesentlich davon ab, ob zusätzlich zur Meningealkarzinose noch massive Metastasierung in anderen Organen besteht. Obwohl die mediane Überlebenszeit ohne Therapie bei Karzinomen sicher unter zwei Monaten liegt, wurden selbst Fischöl bei Colitis ulcerosa Bei der Durchfallsymptomatik und dem Entzündungsprozeß von Patienten mit einer Colitis ulcerosa können Arachidonsäuremetaboliten eine Rolle spielen; in der Rektumschleimhaut lassen sich vermehrt Leukotrine B4 nachweisen, deren Höhe mit der Schwere des Krankheitsbildes korreliert. Die Autoren evaluierten die Effizienz von Fischöl (Omega-Fettsäuren) als Hemmstoffe für die Leukotriensynthese bei 11 Patienten mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa. In der acht Monate dauernden plazebokontrollierten DoppelBlind-Crossover-Studie wurden täglich 4,2 g Omega-Fettsäuren gegeben. Die Leukotrien-B 4-Produktion in der Schleimhaut wurde radioimmunologisch bestimmt. Der Aktivitätsindex nahm unter Fischöl um 56 Prozent, unter Plazebo nur um 4 Prozent ab; allerdings ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied im histologischen Befund und der Leukotrien-Konzentration. Die Gabe von Fischöl wurde gut toleA1 1206 - bei hochmalignen Tumoren wie Melanomen Fälle beobachtet, bei denen zwischen Einsetzen der klinischen Symptomatik einerseits und Diagnosestellung und Behandlungsbeginn andererseits mehr als ein halbes Jahr verging (13). Trotz dieser Vorbehalte ist anzunehmen, daß durch intrathekale Chemotherapie und Bestrahlung die mediane Überlebenszeit verlängert wird. Die medianen Überlebenszeiten bei Karzinomen liegen dann im Bereich von einem halben Jahr. Berücksichtigt man die Tatsache, daß es sich dabei um ein vorselektiertes Krankengut handelt, so ist der mittlere Gewinn an Lebenserwartung unter vier Monaten. Das primäre Ziel der Therapie bei Karzinomen kann derzeit deshalb nur Beschwerdelinderung sein, sei es in Form einer Rückbildung neurologischer Ausfallerscheinungen, sei es in Form einer oft erstaunlich prompt riert, eine Verschlechterung trat bei keinem Patienten auf, die antiinflammatorische Basistherapie konnte bei acht Patienten (72 Prozent) unter der Fischöl-Medikation reduziert oder ganz abgesetzt werden. Unklar bleibt noch, wie die Omega-Fettsäuren bei der Colitis ulcerosa wirken, zumal das Konzept der Beeinflussung der Leukotrienkonzentration nicht aufgeht. Aslan, A., G. Triadafilopoulus: Fish Oil Fatty Acid Supplementation in Active Ulcerative Colitis: A Double-Blind, PlaceboControlled, Crossover Study. Am. Gastroenterol. 87: 432- 437 1992 Gastroenterology Section, Veterans Affairs Medical Center, Martinez, California Ascaris — ein hartnäckiger Wurm Infektionen mit Ascaris lumbricoides sind in Entwicklungsländern häufig. Die Autoren führten in Dhaka, Bangladesch, Untersuchungen durch, die sich speziell mit der ReInfektionsrate beschäftigten. Insgesamt wurden 880 Personen mit Pyrantelpamoate dreimal in sechsmonatigem Abstand behandelt, jedes- (70) Dt. Ärztebl. 90, Heft 16, 23. April 1993 einsetzenden Besserung heftigster Schmerzen. Bei Lymphomen und Leukämien ist der Effekt der Therapie wesentlich besser, hier sind sogar Heilungen oder Langzeitremissionen möglich. Dt. Ärztebl. 90 (1993) A 1 -1200-1206 [Heft 16] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser. Anschrift des Verfassers: PD Dr. med. Erwin Stark Oberarzt, Neurologische Klinik mit Klinischer Neurophysiologie Medizinische Hochschule Hannover Konstanty-Gutschow-Straße 8 Postfach 61 01 80 W-3000 Hannover 61 mal sammelten die Patienten ihren Stuhl für 48 Stunden und zählten oder wogen die abgetriebenen Würmer. Die Prävalenz der Infektion nach dem ersten Behandlungszyklus betrug 89 Prozent, die durchschnittliche Menge an Würmern 18,5. Offensichtlich kam es zu einer raschen Re-Infektion; die Prävalenz nach der zweiten Runde lag bei 82 Prozent und nach dem dritten Behandlungszyklus bei 80 Prozent, wobei wiederum durchschnittlich 14,0 beziehungsweise 11,5 Würmer abgingen. Insgesamt waren über 60 Prozent aller Patienten mindestens einmal schwer verwurmt (mehr als 15 Parasiten). Die Autoren empfehlen eine breit gefächerte Chemotherapie, nicht nur bei schwer infizierten Individuen. A. Hall, K. S. Anwar, A. M. Tomkins: Intensity of reinfection with Ascaris lumbricoides and its implications for parasite control. Lancet 339: 1253-1257, 1992 International Centre for Diarrhoeal Disease Research. Bangladesh, PO Box 128, Dhaka 1000.
