Tumoren im Mund-, Kiefer

Aus der Universitätsklinik für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde
Tübingen
Abteilung Klinik und Poliklinik für
Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Ärztlicher Direktor: Professor Dr. Dr. S. Reinert
Tumoren im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich
unter spezieller Berücksichtigung von
Plattenepithelkarzinomen
-
Datenbankgestützte Dokumentation
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
der
Medizinischen Fakultät
der Eberhard-Karls-Universität
zu Tübingen
vorgelegt von
Christian Adam
aus Stuttgart
2003
Dekan:
Professor Dr. C. D. Claussen
1. Berichterstatter: Privatdozent Dr. Dr. J. Hoffmann
2. Berichterstatter: Privatdozent Dr. M. Wehrmann
Sandra und meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung und Zielsetzung
1.1 Einleitung
1.2 Zielsetzung
Seite
1
1
3
2. Allgemeine Betrachtung der Tumoren des Mund-, Kiefer- und
Gesichtsbereiches, insbesondere des Plattenepithelkarzinoms
2.1 Ätiologie und Epidemiologie
2.2 Aktuelle Therapieformen
2.2.1 Chirurgie
2.2.2 Radiotherapie
2.2.3 Chemotherapie
2.2.4 Radiochemotherapie
2.2.5 Gentherapie
2.2.6 Photodynamische Therapie
2.2.7 Antikörperbasierte Therapie
2.3 Prognose
2.3.1 Prognostische Faktoren
2.3.2 TNM-Klassifikation
2.3.3 TIP
2.3.4 CIP
2.4 Nachsorge
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14
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16
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3. Patientengut und Methodik
3.1 Patientengut
3.2 Methodik
3.2.1 Datenerhebung
3.2.2 Erfasste Daten
3.2.3 Datenaktualisierung und Datenverarbeitung mit Hilfe der
Access-Datenbank
4. Ergebnisse
4.1 Darstellung des Patientengutes
4.1.1 Risikofaktoren
4.1.2 Prognosefaktoren
4.2 Diagnostik
4.2.1 Bildgebende Diagnostik des Primärtumors
4.2.2 Bildgebende Diagnostik des lokoregionalen
Lymphabflussgebietes
4.3 Therapie
4.4 Nachsorgeuntersuchung
4.4.1 Nachbeobachtungszeitraum
4.4.2 Auftreten von Rezidiven
4.4.3 Auftreten von Zweittumoren
4.4.4 Auftreten von Fernmetastasen
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25
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45
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58
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4.5 Abschluss der Dokumentation
5. Diskussion
5.1 Diskussion des Patientengutes
5.1.1 Diskussion der Risikofaktoren
5.1.2 Diskussion der Prognosefaktoren
5.1.3 Vergleich der Patienten im Klinikkrankengut und im
DÖSAK-Krankengut
5.2 Diskussion der bildgebenden Diagnostik
5.2.1 Diskussion der Primärtumordiagnostik
5.2.2 Diskussion der Lymphknotendiagnostik
5.2.3 Vergleich der bildgebenden Diagnostik im Klinikkrankengut
und im DÖSAK-Krankengut
5.3 Diskussion der Therapie
5.3.1 Diskussion der Therapieformen
5.3.2 Vergleich der Therapie im Klinikkrankengut und im
DÖSAK-Krankengut
5.4 Diskussion der Nachsorge
5.4.1 Diskussion des Nachbeobachtungszeitraums und zeitliches
Auftreten der Rezidive
5.4.2 Diskussion der Rezidive
5.4.3 Diskussion der Zweittumoren
5.4.4 Diskussion der Fernmetastasen
5.4.5 Vergleich der Nachsorge im Klinikkrankengut und im
DÖSAK - Krankengut
5.5 Diskussion des Abschlusses
60
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63
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75
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76
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89
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95
96
6. Zusammenfassung
97
7. Literaturverzeichnis
101
8. Lebenslauf
113
1. Einleitung und Zielsetzung
1.1 Einleitung
Unter den im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich vorkommenden Tumoren sind die Lippen-,
Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinome am zahlreichsten vertreten [1], hiervon sind
Plattenepithelkarzinome der Mundschleimhaut die häufigsten malignen Tumoren überhaupt
im Kopf-Hals-Bereich und stehen an sechster Stelle aller Tumoren weltweit [2]. Daneben
scheint sich nach neueren Untersuchungen der Altersgipfel von einst 60-65 Jahren zunehmend
nach unten, d.h. in ein jüngeres Lebensalter zu verlagern [3, 4].
Obwohl es v.a. in den letzten 30 Jahren zahlreiche Neuerungen in der Tumortherapie gegeben
hat und das Verständnis um die Tumorentstehung und molekularbiologische Einsichten zum
Teil
eklatant
zugenommen
haben,
ist
seither
kaum
eine
Veränderung
der
Gesamtüberlebensraten zu verzeichnen.
Vor diesem Hintergrund ist von neuen Therapieformen wahrscheinlich nur eine geringe
Verbesserung der Endergebnisse zu erwarten [5]. Der Nachweis solcher kleinen Fortschritte
verlangt wiederum große Patientenfallzahlen, die sich am besten durch Kooperation mehrerer
Kliniken erreichen lassen [6]. Diese Kliniken sollten im Idealfall eine einheitliche
Dokumentation vorweisen [7].
Die Methode, neue Erkenntnisse für medizinisch - wissenschaftliche Zwecke zu gewinnen,
besteht im Sammeln von Informationen aus der täglichen Behandlung der Patienten [7]. Diese
Informationen sind in der Regel in Hülle und Fülle vorhanden und liegen zum großen Teil
ungenutzt in den Archiven der Krankenhäuser [8].
Der individuelle Informationsgehalt der Krankengeschichte eines jeden Patienten wird
allerdings erst dann zu einer Quelle neuen medizinischen Wissens, wenn bei der
Dokumentation der Befunde eine Standardisierung im Sinne einer Klassifizierung stattfindet
[9, 10] und wenn die gesammelten Informationen graphisch oder tabellarisch darstellbar
werden. Der Vorteil der Vergleichbarkeit der Befunde wird dabei mit dem Nachteil einer
starren Informationsstruktur erkauft.
1
Der DÖSAK (Deutsch-Österreichisch-Schweizerischer Arbeitskreis für Tumoren im Kieferund Gesichtsbereich) und die Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren haben sich durch
die Etablierung eines einheitlichen Dokumentationsstandards zum Ziel gesetzt, genauere
Erkenntnisse über prognostisch relevante Faktoren zu erlangen und Therapieschemata
auszuwerten [7]. Dazu erfolgte im Tumorregister des DÖSAK in Gießen seit 1989 fortlaufend
die zentrale Dokumentation von Tumoren – insbesondere primären Plattenepithelkarzinomen
der Mundhöhle, Lippen sowie des Oropharynx.
Im Dezember 2000 endete diese Dokumentation mit den bis dahin üblichen ADT-Bögen
(Version III) [11], wodurch sich nun in einigen beteiligten Kliniken eine abschließende
Betrachtung des jeweilig dokumentierten, klinikeigenen Kollektivs anbietet.
Mit 576 dokumentierten Patienten stellt unsere Klinik das 6. größte Patientenkollektiv aller
DÖSAK – Kliniken und lohnt damit eine separate Analyse der gesammelten Daten.
In der vorliegenden Arbeit soll anhand der aktuellen Literatur diskutiert werden, ob unser
Kollektiv mit anderen Kollektiven aus der Literatur und speziell mit dem DÖSAK-Kollektiv
vergleichbar ist.
2
1.2 Zielsetzung
Ziel dieser Arbeit ist damit:
1. Der Datentransfer und die ergänzende Datenerfassung der Patienten mit Hilfe einer
relationalen Datenbank (MS Access).
2. Die Bildung eines klinikeigenen Patientenkollektivs mit unvorbehandelten, primären
Plattenepithelkarzinomen der Lippen, der Mundhöhle und des Oropharynx aus dem
Klinikkrankengut von 1989 bis 5/1999.
3. Die Patientenselektion und Homogenisierung nach den DÖSAK-Kriterien [11].
4. Die Datenanalyse und Analyse des Überlebensverhaltens einzeln gebildeter,
klinikinterner Kollektive.
5. Der Vergleich des klinikeigenen Kollektivs mit dem DÖSAK-Kollektiv.
6. Die Auswertung dieser Vergleiche bezogen auf das Patientenkollektiv unserer Klinik.
3
4
2. Allgemeine Betrachtung der Tumoren des Mund-, Kiefer und
Gesichtsbereiches, insbesondere der Plattenepithelkarzinome
Die Tumorkrankheit ist, auch bei Primärtumoren im Kopf-Hals-Bereich, eine Erkrankung des
ganzen Menschen, die sich auf seinen Körper, seinen Geist, seine Seele und sein
gesellschaftliches Leben auswirken kann [12].
Eine Beurteilung der tumor- und therapiebedingten Veränderungen der Lebensqualität,
welche bislang eine nur untergeordnete Rolle in der Onkologieforschung inne hatte, rückt
immer mehr ins Zentrum des Interesses und wird neben den Remissionsraten nach operativer
Therapie zu einem maßgeblichen Bewertungskriterium medizinischer Maßnahmen und
therapeutischen Erfolges in der Krebstherapie. Lebensqualität wird gewöhnlich anhand von
Fragebögen bestimmt [13]. Zu den anfänglich bestehenden Fragebögen, die allgemein
Anwendung bei gesunden und kranken Menschen jeglicher Art finden und sich mit
physischen, psychischen und allgemeinfunktionellen Einschränkungen befassen, kamen in
letzter Zeit Fragebögen hinzu, die sich mit der Erfassung spezifischer Komplikationen,
Nebenwirkungen und funktioneller Probleme speziell bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren
beschäftigen [14-21].
Insbesondere Patienten mit Tumoren der Mundhöhle, des Oropharynx und des Hypopharynx
weisen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung häufig schon Zeichen der Mangelernährung auf.
Betrachtet man die Lebens- und Ernährungsgewohnheiten dieser Patientengruppe, so sind
neben einem ausgeprägten Alkohol- und Tabakabusus und einem instabilen, sozialen Umfeld
auch eine einseitige Ernährung charakteristisch [22]. Selbst heute versterben in Deutschland
immer noch ca. 20% aller Tumorpatienten in Kachexie [23].
2.1 Ätiologie und Epidemiologie
Ätiologie:
Ätiologische Ursachenkombinationen sind bei der Entstehung oraler Präkanzerosen und
Karzinome in einer Vielzahl exogener und endogener Noxen sowie in der genetisch
5
determinierten Geschwulstbereitschaft zu suchen. Ihre Kenntnis ist für die Prophylaxe und
Therapie von großer Bedeutung, da das Erkrankungsrisiko nach Ausschalten der Noxe oft
erheblich sinkt. Doch ist eine wirksame Prophylaxe durch Ausschaltung der Ursachen nur in
begrenztem Umfang möglich, womit dem frühzeitigen Erkennen der Tumorentstehung eine
beachtliche Rolle zukommt [24].
Nach GRIMM [25] sind äußere und innere Faktoren der Krebsentstehung zu unterscheiden,
wobei bei den Karzinomen nachweislich äußere Einflussfaktoren überwiegen.
Umwelteinflüsse,
die
zur
Entstehung
von
Mundhöhlenkrebs
beitragen,
schließen
Tabakkonsum, Alkoholkonsum und Infektionen mit Humanen Papillomaviren (HPV) oder
Epstein-Barr Virus (EBV) ein [26, 27]. Unter den aufgezählten Risikofaktoren für die
Entwicklung von Mundhöhlenkrebs ist Tabakkonsum der bedeutendste Risikofaktor [28] und
schließt Rauchen in allen Formen von Zigarren und Pfeifen, Zigaretten sowie Tabakkauen
ein. Bezüglich des Alkoholkonsums steigt das Krebsrisiko im Sinne eines Dosis-WirkungsPrinzips an, die Art des Getränkes scheint dabei eine geringere Rolle zu spielen als die
Häufigkeit der Alkoholzufuhr [29] Nach METELMANN [12] sind die meisten Patienten
(84%) starke Raucher, alkoholkrank und / oder haben eine außerordentlich schlechte
Mundhygiene. Schlechte Mundhygiene und Alkoholabusus bei insuffizient saniertem Gebiss
führen nach REICHART et al [30] zu einer Prämorbidität der Mundschleimhaut im Sinne
einer chronischen Entzündung.
Obwohl Tabak- und Alkoholkonsum die beiden Hauptrisikofaktoren sind und deren
schädliche Wirkungen sich zudem potenzieren [31-33], entwickelt nur eine Minderheit aller
Menschen, die beiden Wirkstoffen ausgesetzt sind, Krebs. Dies erlaubt die Unterstützung des
Konzeptes, dass zwischen einzelnen Individuen große Unterschiede in der genetischen
Vulnerabilität gegenüber Karzinogenen bestehen [28].
Epidemiologie:
Die Inzidenzrate und Verteilung von Kopf-Hals-Tumoren variieren charakteristisch in
Abhängigkeit von geographischen Regionen und hängen von Unterschieden der Verteilung
bekannter Risikofaktoren wie Tabak- oder Betelnusskauen, Rauchen und Alkohol ab [34].
6
Auch Ernährungsunterschiede scheinen bei Kopf-Hals-Tumoren von Bedeutung zu sein, da
die Erkrankungsrisiken mit steigendem Konsum von Früchten und Gemüse sinken [34].
Nach einer Untersuchung von MACFARLANE et al. [35] gelten orale und oropharyngeale
Karzinome als die wohl am leichtesten zu verhindernde Krebserkrankung, da sie zu 80% in
Verbindung mit Alkohol und Tabak stehe. Speziell in Ländern wie Indien, Brasilien, SüdostAsien und weiteren Entwicklungsländern, in denen Mundhöhlenkrebs mit 35% aller malignen
Tumoren vertreten ist, stellt die primäre Prävention die denkbar effektivste Strategie zur
Minderung der Krebsinzidenz dar [34].
Im Vergleich hierzu repräsentieren Kopf-Hals-Tumoren in den USA „nur“ 4% aller
bösartigen Tumoren, weltweit rangieren die Kopf-Hals-Tumoren an sechster Stelle [36].
Der Altersgipfel der Erkrankungshäufigkeit bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-HalsBereiches liegt in Europa derzeit um das 5. bis 6. Lebensjahrzehnt [1, 3].
Das Geschlechterverhältnis Männer:Frauen liegt zwischen 4:1 bis 1,5:1 [33, 37, 38].
2.2 Aktuelle Therapieformen
Die Überlebensraten haben sich in den letzten 30 Jahren trotz der Fortschritte in chirurgischer
Rekonstruktion, Entwicklung neuer chemotherapeutischer Wirkstoffe und Einführung
verbesserter radiotherapeutischer Protokolle nicht signifikant steigern lassen.
Der einzigst bedeutende prognostische Faktor in der chirurgischen Therapie des
Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereiches ist die Frage der kompletten chirurgischen
Entfernbarkeit des Tumors [39].
Therapieversagen resultiert überwiegend aus der Entwicklung von Lokalrezidiven nach
Primärtherapie oder aus der Entwicklung von Fernmetastasen und Zweittumoren [2]. 2/3 aller
Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren befinden sich bei Erstdiagnose in den klinischen Stadien
III und IV, Lokalrezidive treten hierbei in 50-60% auf, Fernmetastasen in 25% aller Fälle
[40]. Die Angaben in der Literatur zur Häufigkeit von Zweittumoren differieren, Werte
zwischen 10-40% werden gefunden [41-43].
7
Lokoregionäre Rezidive, die am häufigsten infolge inkompletter chirurgischer Resektion und
nach primärer Radiotherapie entstehen [44], werden üblicherweise mit erneuter Operation
oder Bestrahlung behandelt. Sollten die Risiken einer erneuten Operation zu groß sein, kommt
eine Radiotherapie in Frage [45]. Eine Therapie der Fernmetastasen wird derzeit häufig mit
Chemotherapie versucht. Sowohl bei Lokalrezidiven als auch bei Fernmetastasen zeigen nur
ca. 35% der Patienten ein Ansprechen auf die Therapie, welches mit 6 bis 9 Monaten nur von
kurzer Dauer ist [46]. Dieses schlechte Ansprechen auf die Therapie lenkt das Interesse
vermehrt auf die (Weiter-) Entwicklung neuerer Therapieformen, von denen unter anderem
die
Gentherapie,
Antikörper-basierte
Therapie
und
photodynamische
Therapie
Aufmerksamkeit auf sich ziehen. Derartige Behandlungen haben das Potential, den Tumor
selektiv zu bekämpfen während normales Gewebe relativ unbeeinflusst bleibt. Einen
routinefähigen Einsatz gibt es aktuell allerdings für keine der genannten Optionen.
Es erfolgt nun ein kurzer Abriss über aktuelle Therapieformen wie Chirurgie, Radio- und
Chemotherapie, aber auch ein Einblick in neuere Behandlungsverfahren wie die Gen- und
Immuntherapie.
2.2.1 Chirurgie
Die Chirurgie spielt sowohl in der Therapie primärer Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle
als auch in der Behandlung von lokoregionären Rezidiven die Hauptrolle, sofern kuratives
Vorgehen möglich ist oder der chirurgische Eingriff eine signifikante Palliation bedeutet. Der
Hauptpfeiler der chirurgischen Behandlungsmaßnahmen bei der kurativ intendierten
Tumorchirurgie besteht im Versuch einer radikalen Entfernung des Primärtumors unter
Einhalten eines Sicherheitsabstandes in allen Richtungen sowie der Schnellschnittbeurteilung
der
Resektionsgrenzen.
Die
Lymphknotenausräumung
kann
als
selektive
Lymphknotenexstirpation, als supra- (omo-) hyoidale Lymphknotenausräumung oder als
Neck dissection (funktionell modifiziert oder klassisch radikal) durchgeführt werden. Für
welche Form der Lymphknotenausräumung letztlich die Entscheidung ausfällt, hängt
hauptsächlich von der Lokalisation, der Größe und vom Infiltrationsgrad des Primärtumors
ab.
Ein großer Schritt in Richtung einer weniger radikalen Chirurgie wurde mit der 4. DÖSAKTherapiestudie getan, in der die radikale mit der konservativen Neck dissection verglichen
8
wird. Bisherige Lifetable-Analysen der Studie sagen voraus, das es keinen signifikanten
Unterschied zwischen den beiden Therapiegruppen bezüglich Überlebenszeit gibt [47].
In unserer Klinik ist im klinischen N0-Hals bei anterior gelegenen Tumoren die ipsilaterale
supraomohyoidale Lymphknotenausräumung die Regel. Liegt der Primarius im dorsalen
Bereich der Mundhöhle (Zungengrund, retromolar) oder im Oropharynx, wird meist eine
modifiziert radikale Neck dissection ipsilateral und eine supraomohyoidale Neck dissection
kontralateral
durchgeführt.
Letztere
wird
in
Abhängigkeit
des
intraoperativen,
schnellschnittgestützten Lymphknotenstaging bei Metastasennachweis ggf. zur modifiziert
radikalen
Neck
dissection
erweitert.
Weiterhin
erscheinen
uns
bilaterale
Lymphknotenausräumungen bei anterior gelegenen Tumoren mit Mittellinienbezug
notwendig. Eine generelle Empfehlung zum Vorgehen am N0-Hals, die allgemein akzeptiert
wird, zeichnet sich derzeit allerdings noch nicht ab [48, 49].
Patienten mit präoperativ vermuteter Lymphknotenfilialisierung (N1+) erhalten bei uns nach
intraoperativer Schnellschnittbestätigung in jedem Falle eine modifiziert radikale Neck
dissection ipsilateral, unabhängig von der Lokalisation der Primärtumors.
Der Verzicht auf eine Lymphknotenausräumung bei klinischem N0-Hals wird von uns derzeit
bei kleinen T1-Unterlippen- sowie bei Oberkiefer- und Kieferhöhlenplattenepithelkarzinomen
in Erwägung gezogen, weiterhin bei kleinen Karzinomen der Gesichtshaut und bei
Carcinomata in situ. Eine engmaschige Tumornachsorge ist bei diesen Patienten obligat.
Rezidive im Halsbereich können gut chirurgisch behandelt werden sofern der Hals weder
vorbestrahlt noch chirurgisch vorbehandelt ist. Wurde zuvor eine supraomohyoidale
Ausräumung bzw. eine selektive Lymphknotenausrümung durchgeführt und trat in der Folge
ein Rezidiv außerhalb dieses Bereiches auf, kann eine komplette Neck dissection, in Form
einer radikalen oder modifiziert radikalen Neck dissection, durchgeführt werden [50-52].
Leider ist im Falle von Rezidiven der Hals oft bereits radiotherapeutisch vorbehandelt,
wodurch eine Tumorresektion am Hals technisch extrem anspruchsvoll wird.
Im Zusammenhang mit der chirurgischen Therapie sind einige Begriffe von großer
Bedeutung. Der Begriff der adjuvanten Therapie ist für alle Behandlungsformen reserviert,
bei denen, nach einer vorausgegangenen R0-Resektion, postoperative onkologische
9
Behandlungsmaßnahmen wie Chemotherapie oder Strahlentherapie eingesetzt werden. Wurde
dagegen bei der radikal intendierten Primäroperation Resttumor belassen (R1,R2-Resektion),
so wird jede weitere onkologische Behandlung als additive Therapie bezeichnet. Abgeleitet
von dem Begriff der adjuvanten Behandlung bezeichnet man als neoadjuvant präoperative
onkologische Behandlungsformen wie eine alleinige, sequentielle (alternierende) oder
simultane Radio- oder Chemotherapie, wenn anschließend eine radikalchirurgische
Tumorsanierung erfolgt. Oftmals wird auch eine Chemotherapie vor einer definitiven
Strahlentherapie als neoadjuvante Behandlung bezeichnet.
2.2.2 Radiotherapie
Die adjuvante Radiotherapie mit der Chirurgie oder die primäre Radiotherapie stellen
wichtige Säulen in der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren dar. Sofern der Tumor auf eine
Radiotherapie anspricht, kann prinzipiell eine gezielte Tumorzellvernichtung unter
größtmöglicher Schonung des gesunden Gewebes stattfinden. Als Faustregel kann gelten,
dass Tumoren umso sensibler gegenüber einer Bestrahlung sind, je schnell sich die
Tumorzellen
teilen.
Weiterhin
nimmt
die
Strahlensensibilität
mit
steigender
Sauerstoffsättigung im Gewebe zu. In vielen Fällen wird durch die Bestrahlung eine
Devitalisierung der Tumorzellen mit Verkleinerung des Tumors und Verhinderung der
Ausbreitung von bereits in die Lymphbahnen abgesiedelten Tumorzellen erreicht.
Gelegentlich schreitet das Tumorwachstum jedoch während der Radiotherapie fort oder es
entwickeln sich trotzdem Metastasen im Halsbereich. Eine lokale Tumorkontrolle von
ungefähr 50% kann bei Bestrahlungsdosen größer als 60 Gy erzielt werden [53].
Die Radiotherapie erlaubt zwar eine Organerhaltung, ist jedoch nicht ohne Nebenwirkungen.
Zu diesen gehören vor allem die Mukositis [54], Xerostomie und Schluckbeschwerden. Die
schwerwiegendste Spätkomplikation der Radiotherapie neben der Induktion eines
Zweittumors ist die Osteoradionekrose.
10
2.2.3 Chemotherapie
Die präoperative (= neoadjuvante) Chemotherapie hat das Ziel der lokalen Tumorreduktion
zur Verbesserung der Vorraussetzungen für eine radikale Operation. Gleichzeitig besteht die
Aussicht, einer bereits abgelaufenen Mikrometastasierung entgegenzuwirken.
Mundhöhlenkarzinome sind nur mäßig chemotherapiesensibel. Heilungen durch den
alleinigen Einsatz der Chemotherapie sind nicht möglich. Eine kurative Therapieintention hat
die Chemotherapie nur in Kombination mit der Strahlentherapie im Rahmen multimodaler
Therapiekonzepte bei lokoregionär fortgeschrittenen Tumoren (Stadium III + IV, M(0)),
welche allein chirurgisch und/oder strahlentherapeutisch nicht bzw. nur unter Inkaufnahme
verstümmelnder Maßnahmen heilbar wären [55].
Im
Falle
von
Metastasen
oder
Rezidiven
nach
erfolgter
chirurgischer
und
strahlentherapeutischer Therapie besteht auch mit der Chemotherapie (in Form einer additiven
Therapie) kein kurativer Therapieansatz mehr, sie hat lediglich palliativen Charakter mit dem
Ziel der Lebenszeitverlängerung und Lebensqualitätsverbesserung.
Chemotherapie kann systemisch, intratumoral oder intraarteriell gegeben werden.
Systemische Chemotherapie kann entweder mit einer einzelnen Substanz, z.B. Cisplatin oder
Methotrexat oder in Kombination, z.B. Cisplatin-5-Fluorouracil gegeben werden. Die
Behandlung mit kombinierter Chemotherapie steigert die Gesamtansprechrate auf 30-40%
[56] verglichen mit einzelnen Substanzen bei denen die Ansprechrate nur 10-20%, im Falle
der Cisplatintherapie immerhin 30% erreicht [57]. Unter der neueren Generation von
Chemotherapeutika, den Taxanen Docetaxel und Paclitaxel, die eine signifikant hohe
Aktivität in Kopf-Hals-Tumoren zeigen, konnten Ansprechraten von bis zu 40% gezeigt
werden [58]. Trotz Verbesserung der Ansprechraten durch Einführung unterschiedlicher
Kombinationsformen oder neuer Präparate konnte bislang noch keine Verbesserung der
Überlebensdauer erzielt werden, sie beträgt im Mittel immer noch 6 Monate [46, 59]. Auch
LAAK [55] stellt fest, das die adjuvante Chemotherapie nach R0-Resektion bei Kopf-HalsTumoren keinen Einfluss auf die Lokalrezidivrate, das krankheitsfreie Überleben sowie auf
die Gesamtüberlebenszeit hat. Nur die Fernmetastasierungsrate konnte signifikant gesenkt
werden [60]. Dasselbe gilt für R1/R2-Resektionen, im Falle derer die additive Chemotherapie
nach Operation und postoperativer Strahlentherapie keinen Überlebensvorteil erbringt [61].
11
2.2.4 Radiochemotherapie
Eine Form der neoadjuvanten Therapie in der Behandlung fokal fortgeschrittener Kopf-HalsTumoren stellt die parallele Chemotherapie dar. Hierbei erfolgt der Einsatz von Radio- und
Chemotherapie gleichzeitig oder abwechselnd.
Parallele Radiochemotherapie ist gegenwärtig der einzige chemotherapeutische Ansatz, der
durchweg einen Überlebensvorteil demonstriert [62].
Eine Chemotherapie kann in gewissen radioresistenten Tumorzellsubtypen, wie z.B.
hypoxischen Zellen, Zellen mit niedrigem pH oder Zellen in der radioresistenten S-Phase,
wirksamer sein. Weiterhin mag Chemotherapie unter Umständen die Reparatur von
strahleninduzierten DNA-Schäden behindern, Zellen während ihrer radiosensitiven Phase
synchronisieren oder aufhalten oder erneutes Zellwachstum zwischen einzelnen Fraktionen
behindern [63].
Durch die parallele Radiochemotherapie kann in ausgewählten Fällen auf eine Operation
verzichtet werden oder das Operationsausmaß in Grenzen gehalten werden, womit ein Erhalt
des Organs erreicht werden kann [55]. Meist wird diese Therapieform bei uns jedoch genutzt,
wenn eine chirurgische Tumorentfernung aufgrund der Tumorausdehnung nicht mehr sinnvoll
erscheint und zugunsten eines Organerhalts radiochemotherapiert wird.
2.2.5 Gentherapie
GANLY [2] zufolge gibt es vier Haupttypen von Genen, die in Tumorzellen eingeschleust
werden können:
1. Gene, die Onkogene unterdrücken (z.B. Therapie mit Anti-Onkogenen)
2. Gene, die defekte Tumorsuppressorgene wiederherstellen (replacement gene therapy)
3. Gene mit fördernder Wirkung auf das Immunsystem (Immuntherapie)
4. Gene, die Vorläufersubstanzen (pro-drugs) in aktive chemotherapeutische Wirkstoffe
umwandeln (gene directed enzyme pro-drug therapy (GDEPT)).
In der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren können diese vier Therapieformen in drei klinischen
Situationen potentiell nützlich sein: für die Behandlung von lokoregionären Rezidiven durch
direkte Tumorinjektion, für die Therapie von Fernmetastasen durch systemische Therapie
12
oder für die Therapie eventuell vorhandener mikroskopischer Residualtumoren durch
Injektion in die Resektionsränder bzw.
in das Resektionsbett zur Vorbeugung lokaler
Rezidive.
Größter Nachteil der genetischen Therapieformen ist momentan noch die Notwendigkeit der
direkten Injektion in das Tumorgewebe, da im Falle einer systemischen Gabe die für die
Gentransduktion verwendeten viralen Vektoren vom Immunsystem eliminiert werden [2].
Gerade für die Stadien III und IV mit dem Vorhandensein persistierender Mikrometastasen an
vom Primärtumor fernen Stellen wäre aber eine systemische Therapie von großer Wichtigkeit,
dazu müssen allerdings bessere Vektoren entwickelt werden, die dem Immunsystem
entweichen können [2]. Untersuchungen hierzu gibt es bereits, deren Erkenntnisse finden
momentan aber noch keine Anwendung im klinischen Alltag [64], [65].
2.2.6 Photodynamische Therapie (PDT)
Photodynamische Therapie beinhaltet die Gabe eines lichtsensitivierenden Medikaments,
welches selektiv von Tumorzellen aufgenommen wird und dadurch die durch eine
photochemische Reaktion getriggerte Tumorzellzerstörung nach Laserlichtapplikation
einleiten
kann
[66].
Das
am
häufigsten
sensibilisierende
Medikament
ist
das
Hämatoporphyrinderivat Photoferin II, welches jedoch einige Nachteile aufweist [67].
Neuerdings gibt es bessere Photosensibilisierer, von denen der vielversprechendste
Meta(tetrahydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) ist.
Im Gegensatz zu früherer Palliation wird heute die Photodynamische Therapie auch kurativ
eingesetzt. Kurativ können Fälle mit kleinen, lokalisierten Primärtumoren, Sekundärtumoren,
Rezidiven, Feldkanzerisierung, mikroinvasiven Tumoren und prämalignen Läsionen
angegangen werden [67]. Zum derzeitigen Entwicklungsstand der Photodynamischen
Therapie werden jedoch nur Läsionen therapiert, in denen Operation und Radiotherapie
obsolet sind [67, 68]. Die Lokalisation der Läsionen sollte eine homogene Illumination mit
Laserlicht zulassen, dies reduziert drastisch die Anzahl geeigneter Patienten [67]. Des
weiteren werden alle derzeitig erhältlichen Photosensitizer in gewissem Maße von normalem
Gewebe aufgenommen, darüber hinaus sind lange Behandlungszeiten und hohe Kosten
entmutigend.
13
Daher scheint die photodynamische Therapie derzeit nur in ausgewählten Fällen und nur an
wenigen Kliniken durchführbar zu sein [69]. Ob der photodynamischen Therapie der Einzug
in den klinischen Alltag gelingt, ist unklar. Es kann jedoch festgestellt werden, das die PDTProzedur „benutzerfreundlich“ geworden ist, überdies konnten erste klinische Versuchsreihen
zeigen, das PDT ohne signifikanter Morbidität angewandt werden kann und in diesem Punkt
potentiell der Chirurgie und Radiotherapie überlegen ist [67, 68].
2.2.7 Antikörperbasierte Therapie
Während der letzten zwei Jahrzehnte wurden in der Literatur mindestens 30 monoklonale
Antikörper (MAbs) beschrieben, die gegen Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches
gerichtet sind. Die vielversprechendsten MAbs werden in zwei Gruppen eingeteilt [67]: (1)
MAbs gegen Plattenepithel-assoziierte-Antigene und (2) MAbs gegen EGFR (epidermal
growth factor receptor). Letztere sind besonders interessant, da in Plattenepithelkarzinomen
des Kopf-Hals-Bereiches eine hohe Anzahl von EGF-Rezeptoren gefunden wurde [70]. Durch
Kopplung
antitumoröser
Substanzen
an
monoklonale
Antikörper
werden
äußerst
tumorzellspezifische Präparate geschaffen, wobei derzeit die Kopplung radioaktiver
Substanzen zu den favorisiertesten Optionen zählt [71].
2.3 Prognose
2.3.1 Prognostische Faktoren
Die Prognose von Patienten mit Tumorerkrankungen ist weitgehend abhängig von multiplen
prognostischen Faktoren, die entscheidenden Einfluss auf die unterschiedlichen Verläufe
haben
[72,
73].
Prognostische
Faktoren
bestimmen
wesentlich
die
Überlebens-
wahrscheinlichkeit, die posttherapeutisch rezidivfreie Zeit und den allgemeinen Verlauf der
Tumorerkrankung vor, während und nach angegangener Therapie. Eine Einteilung in drei
Kategorien hat sich als sinnvoll erwiesen [39, 74, 75]:
14
1. tumorkorrelierte Faktoren, hierbei hauptsächlich Tumorhistologie. Weitere Beispiele:
Tumordicke, Lymphknotenbefall,
2. tumorunabhängige Faktoren, die sich auf den Tumorträger, den Patienten beziehen,
beispielsweise Alter, Geschlecht, Allgemeinerkrankungen, Immunstatus des Patienten
und
3. die
Gruppe
der
therapieabhängigen
Faktoren.
Beispiele:
R-Klassifikation,
Radiotherapie, Chemotherapie, Operationsart, Rehabilitation.
Üblicherweise wurde jeder individuelle Faktor isoliert betrachtet und auf seinen Einfluss auf
die Prognose hin im Sinne einer univariaten Analyse untersucht. Jedoch zeigte sich, dass bei
den meisten Tumoren die Prognose durch mehrere Faktoren beeinflusst wird und zwischen
einzelnen Faktoren etliche Interaktionen vorkommen können. Daher können univariate
Analysen irreführend sein und zu falschen Ergebnissen führen. Um die große Anzahl
prognostischer Faktoren bei Tumorerkrankungen untersuchen zu können, sind multivariate
Analysen notwendig [74], deren Hauptanliegen es ist, unabhängige prognostische Faktoren zu
identifizieren.
Als Beispiel sei das multivariate Regressionsmodell für Überlebensdaten [76], ein
Standardinstrument in der klinischen Krebsforschung, genannt, welches die simultane
Analyse
vieler
prognostischer
Faktoren
und
daraus
ableitend
eine
individuelle
Prognosestellung erlaubt. Voraussetzungen für solche Analysen sind große Patientenzahlen,
die sich nur durch Kooperation mehrerer Kliniken erreichen lassen und eine einheitlichstandardisierte
Befunderhebung
mit
definierten
Vergleichbarkeit erhobener Befunde zu gewährleisten [74].
15
Untersuchungsmethoden,
um
2.3.2 TNM-Klassifikation
Die TNM-Klassifikation beschreibt die anatomische Ausdehnung des Tumors [77]. Bei der
Einführung im Jahr 1977 waren die fünf Ziele der TNM-Klassifikation:
1. eine Entscheidungshilfe in der Behandlungsplanung zu stellen,
2. auf die Prognose hinzudeuten,
3. den Informationsaustausch zwischen Behandlungszentren zu erleichtern,
4. die Evaluierung von Behandlungsergebnissen zu unterstützen und
5. einen Beitrag zur Erforschung menschlichen Krebses zu leisten.
Wie viele Untersuchungen zeigen, reicht zur Beschreibung prognostisch homogener
Gruppen eine Einteilung nach den drei TNM-Kriterien, nämlich Tumorgröße, regionale
Lymphknoten und Fernmetastasen, nicht aus [78]. Besonders wichtige Faktoren wie z.B.
die Tumordicke werden im TNM-System gänzlich ausgespart. Dem TNM-System für sich
betrachtet kann daher lediglich ein deskriptiver Charakter zugeschrieben werden [79, 80].
Dennoch basiert das operative Vorgehen weitestgehend auf den Ergebnissen des
präoperativen Stagings, die sich in der jeweiligen Tumorformel anhand des TNM-System
wiederspiegeln.
Weiterhin
Behandlungsergebnissen
und
ist
–
dieses
System
wie
geschildert
hilfreich
-
mit
zum
Vergleich
von
Einschränkungen
zur
Prognosebestimmung.
2.3.3 TPI
Die Kombination von TNM-System und weiteren prognostischen Faktoren führte im
Rahmen der „Retrospektiven DÖSAK-Studie“ zum „Therapieabhängigen Prognoseindex
TPI“ [81], der eine wesentlich bessere Prognosestellung erlaubte. Neben dem TNMSystem wurden hierbei auch die Therapie und der Therapieerfolg (R-Klassifikation) als
beeinflussende Faktoren berücksichtigt. Der TPI erlaubt je nach Faktorenkombination die
Einteilung eines Patienten in eine prognostische Gruppe.
16
2.3.4 CIP
Trotz hoher Wertigkeit konnte der TPI um weitere prognostische Faktoren ergänzt
werden, wodurch CIP, die Computerunterstütze Individuelle Prognosestellung, entstand
[82]. CIP liegen Daten der „Prospektiven DÖSAK-Studie über Plattenepithelkarzinome
der Lippen, der Mundhöhle und des Oropharynx“ zugrunde. Die heute genaueste
Beschreibung des Krankheitszustandes und individuelle Verlaufsprognose wird mit der
CIP erstellt [12]. Das CIP-System nutzt die statistisch gesicherte Feststellung, dass die
individuelle Prognose besonders von der gewählten Tumortherapie abhängt und mit acht
Hauptfaktoren zusätzlich eingegrenzt werden kann [82]:
-
Größe des Primärtumors
-
Befund der regionären Lymphknoten
-
Befund von Fernmetastasen
-
Infiltrationstiefe des Primärtumors
-
Lokalisation des Primärtumors
-
Behandlung des Primärtumors
-
Alter des Patienten
-
Geschlecht des Patienten
Zugrundeliegende statistische Methode beim TIP und CIP ist das o.g. multiple
Regressionsmodell nach Cox. Das Modell stellt eine multivariate Analyse dar. Es erlaubt,
simultan Faktorenkombinationen zu analysieren mit der daraus resultierenden Möglichkeit
einer individuellen Prognosestellung.
17
2.4 Nachsorge
Follow-up ist von 4-fachem Nutzen [83]:
1. Erkennung (und damit Behandlung) von lokoregionären Rezidiven, Fernmetastasen
oder Zweittumoren,
2. für klinische Studien, um eine Auswertung von Behandlungsergebnissen zu erlauben,
3. zur emotionalen Unterstützung der Patienten,
4. für die frühzeitige Erkennung von Komplikationen, die aus der Therapie resultieren.
Viele Kliniker sehen ihre Patienten dabei im ersten Jahr monatlich, im zweiten Jahr alle zwei,
im dritten Jahr alle vier Monate, im vierten und fünften postoperativen Jahr halbjährlich. Nach
fünf Jahren gilt die Phase der unmittelbaren Rezidivgefährdung zumeist als beendet.
18
3. Patientengut und Methodik
3.1 Patientengut
Die retrospektive Studie umfasst Patienten, die mit der Diagnose eines unvorbehandelten
Primärtumors, vorbehandelten Primärtumors, Zweittumors, Lokalrezidivs oder wegen
Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor im Zeitraum vom 01.01.1994 bis
zum 31.05.1999 in die Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie in
Tübingen aufgenommen wurden und die Patienten, die bereits seit 01.04.1989 im DÖSAKTumorregister
in
Gießen
erfasst
waren.
Berücksichtigt
wurden
dabei
folgende
Tumorentitäten: Plattenepithelkarzinome, Adenoidzystische Karzinome, Adenokarzinome,
maligne
Melanome,
Metastasen
der
genannten
Tumoren,
Basaliome,
Mucoepidermoidkarzinome, Karzinome o.n.A. und weitere seltenere Tumoren mit je
einmaligem Auftreten in unserem Patientengut (Merkelzell-Karzinom, adenosquamöses
Karzinom, pleomorphes Adenom, u.a.), vgl. Tab.1.
Nachlässigkeiten in der Tumordokumentation während der Anfangsjahre des DÖSAK sowie
zahlreiche Ausschlusskriterien zur Aufnahme in das DÖSAK-Kollektiv reduzieren die Anzahl
erfasster Tumorpatienten drastisch auf 574 Fälle. Diese wurden auf die unter 3.2.1 beschriebe
Weise akquiriert. Eine weitere Reduzierung erfährt unser Kollektiv dahingehend, dass im
Verlauf dieser Disserationsschrift das Hauptaugenmerk nur noch auf die primären,
unvorbehandelten Plattenepithelkarzinomen der Lippen, der Mundhöhle und des Oropharynx
(n=373) gerichtet wird (Tab. 2).
19
Tab. 1: Tumorentitäten des Gesamtkollektivs der Jahre 1988 bis 1999 (n=574).
Tumorentität
Tab.
Anzahl der Fälle
Plattenepithelkarzinom, nicht verhornend
301
Plattenepithelkarzinom, verhornend
148
Adenoidzystisches Karzinom
24
Tumor, klinisch bösartig ohne mikrosk. Bestätigung
20
Malignes Melanom
14
Mucoepidermoidkarzinom
11
Metastase eines Plattenepithelkarzinoms
8
Metastase eines Tumors ohne mikrosk. Bestätigung
8
Carcinoma in situ des Plattenepithels
6
Basaliom
5
Adenokarzinom
5
Metastase eines Malignen Melanoms
3
Karzinom o.n.A.
3
sonstige (je 1 Mal vorkommend: Karzinom o.n.A., verruköses
Karzinom, adenosquamöses Karzinom u.a.)
18
Gesamt
574
2:
Aufteilung
des
Gesamtkollektivs
in
primäre,
unvorbehandelte
Plattenepithelkarzinome (n=373) und andere Tumoren (n=201)
Tumorentität
Anzahl der Fälle
Primäre, unvorbehandelte Plattenepithelkarzinome der
Lippen, der Mundhöhle und des Oropharynx
373
andere (vorbehandelte Tumoren, andere Entitäten)
203
Gesamt
576
20
3.2 Methodik
3.2.1 Datenerhebung
Neben den teilweise bereits vorhandenen Daten der Patienten von 1988 bis 31.12.1993
wurden alle Patienten von 01.01.94 bis 31.05.99, deren histologischer Befund einen der unter
3.1 genannten Tumor enthielt, miteinbezogen. Um dieses Patientengut ausfindig zu machen,
wurden
die
Histologieordner
der
Klinik
und
Poliklinik
für
Mund-Kiefer-
und
Gesichtschirurgie Tübingen von 01.01.94 bis 31.05.99 gesichtet und unter Zuhilfenahme der
stationären Akten die Daten gemäß der ADT-Bögen der Arbeitsgemeinschaft Deutscher
Tumorzentren (ADT), Version III, erhoben [84, 85]. Ferner wurden die seit 1988 bereits
registrierten Patientendaten vervollständigt.
3.2.2 Erfasste Daten
Erfasst wurden alle von den ADT-Bögen Version III geforderten Daten [84].
Die Datenerhebung umfasst die Daten zur Aufnahme (Bogen 0) des Patienten in die Klinik
wie z.B. Wohnort, einweisender Arzt, Hausarzt, die prätherapeutischen Daten (Bögen 1A und
1B), die Daten zur Therapie (Bogen 2), zur Pathologie (Bogen 3), zur Nachsorge (Bogen 4)
und zum Abschluss der Patientendokumentation (Bogen 5).
Die prätherapeutischen Daten 1A beinhalten das Datum der Befundaufnahme, die Tumorart,
das Datum der ersten ärztlichen Verdachtsdiagnose, Angaben zu Körpergröße und Gewicht
und zum allg. Leistungszustand, Risikofaktoren, gravierende Begleiterkrankungen, Angaben
zu früheren Tumorerkrankungen, zu synchronen Tumorerkrankungen, zur Tumorlokalisation
des jetzigen Tumors mitsamt Seitenlokalisation und Tumorausdehnung.
Die prätherapeutischen Daten 1B enthalten Daten zur Infiltration benachbarter Strukturen
(Knochen,
Weichteile/
Muskel,
Haut),
zum
regionären
Lymphknotenbefund,
zu
Fernmetastasen, die klinische TNM-Klassifikation, Angaben zur Diagnosesicherung
(histologisch, zytologisch, ungesichert), den histologischen Befund im Falle einer PE.
21
Die Daten zur Therapie umfassen die Behandlungsart, den Gesamt-Behandlungserfolg, Daten
zur operativen Behandlung des Tumors, der Lymphknoten. Des weiteren werden Daten zur
Bestrahlung und zur Chemotherapie erfragt.
Der Bogen 3 befasst sich mit allen Daten zur Pathologie, sofern eine PE erfolgte, die den
Tumor vollständig entfernte oder eine Operation erfolgte.
Die Nachsorge wurde aus den Ambulanzkarten erhoben. Nach allgemeinen Richtlinien des
DÖSAK wurden die Patienten im ersten Jahr nach der Operation alle 4 Wochen zur
Nachsorge einbestellt, im 2. Jahr alle 8 Wochen, im 3. Jahr alle 3 Monate, im 4. Jahr alle 6
Monate und im 5. Jahr post operationem alle 12 Monate.
Zum Abschluss des Falles musste der Grund des Abschlusses angegeben werden und sofern
der Patient verstorben war, spezifische Angaben zur Todesursache gemacht werden.
3.2.3 Datenaktualisierung und Datenverarbeitung mit Hilfe der Access-Datenbank
Die in den ADT-Erhebungsbögen 0-V (Version III) gesammelten ca. 260 Daten pro Patient
wurden in einer Access-Datenbank festgehalten. Jeder Patient erhielt eine eindeutige
Patientenidentifizierung. Die Daten wurden mit Hilfe der Datenbank sowohl in Tabellenform
als auch in Formularansicht dargestellt. Die Formularansicht kann individuell gestaltet werden
und erlaubt es, gewünschte Daten herauszufiltern und übersichtlich darzustellen. Fehlbestände
in der Patientendokumentation wurden durch eine automatisierte Suchabfolge erkannt und
aufgezeigt.
Hauptsächlich
handelte
es
sich
dabei
um
Überschreitungen
des
Nachsorgeintervalls.
Für wissenschaftliche Auswertungen sind jedoch neben einer möglichst großen Fallzahl und
der Güte der Datenerhebung besonders auch die Güte der Nachsorge von Bedeutung. Die
Vollständigkeit der Nachbeobachtung stellt hierbei oft das größte Problem dar.
Um unabhängig von Nachsorgelisten zu sein, die halbjährlich vom zentralen Tumorregister
verschickt wurden, und um einen ständigen Überblick über die Nachbeobachtungsaktualität
der Patienten zu erhalten, nutzten wir die Vorteile datenbankgestützter Dokumentation anhand
einer Access-Datenbank.
22
Der Nachsorgestatus jedes Patienten wurde automatisch kontrolliert und im Falle eines
Überschreitens
des
Nachsorgeintervalls
Patientenübersichtsseite
erkennbar.
Das
an
einer
Warnmeldung
Nachsorgeintervall
wurde
mit
auf
der
folgenden
Zeitabständen in Abhängigkeit vom letztmaligen Tumorauftreten festgelegt:
1. Jahr nach letzter Tumormanifestation: Nachsorge alle 4 Wochen,
2. Jahr nach letzter Tumormanifestation: Nachsorge alle 8 Wochen,
3. Jahr nach letzter Tumormanifestation: Nachsorge alle 3 Monate,
4. Jahr nach letzter Tumormanifestation: Nachsorge alle 6 Monate,
5. Jahr nach letzter Tumormanifestation: Nachsorge alle 12 Monate.
Neben einer Warnmeldung bei Überschreiten des Nachsorgeintervalls erfolgte automatisch
ein Anschreiben an den Hausarzt und den Patienten mit Hinweisen auf den
Nachsorgemisstand
und
der
Bitte
um
erneute
Vorstellung
in
der
Tumornachsorgesprechstunde.
Eine persönliche Kontrolle des Nachsorgestatus wird aufgrund des hohen zeitlichen
Aufwandes oft vernachlässigt oder erfolgt überhaupt nicht. Einzige Kontrolle stellten die
Plausibilitätsfehlermeldungen bezüglich der Nachsorge dar, die den Kliniken vom DÖSAKTumorregister regelmäßig zugeteilt wurden.
Durch automatisiertes Anschreiben von
Hausarzt und Patient ist diese persönliche Kontrolle nicht mehr notwendig. Voraussetzung
dafür ist allerdings eine sorgfältige Dokumentation der Nachsorge in der Access-Datenbank,
die bis Ende 2000 durch Einsenden der Nachsorgelisten an das DÖSAK-Tumorregister
erfolgte, jedoch in Zukunft dezentral, d.h. vor Ort in den beteiligten Kliniken, vorgenommen
werden kann.
Einen weiteren großen Anteil an Datenfehlbeständen stellten fehlende Angaben zur
Radiotherapie und Radiochemotherapie.
23
Da viele Patienten nicht im ansässigen Klinikum, sondern heimatnah und damit oft außerhalb
der ansässigen Klinikzentrums bestrahlt bzw. chemotherapiert wurden, kam es wiederholt zu
Dokumentationslücken aufgrund fehlerhaften Datentransfers zwischen den Kliniken.
Durch automatisierte Suchabfolgen wurden Fehlbestände entdeckt und mit einer Verknüpfung
der Access-Datenbank zu Microsoft Word war es möglich, auch diese Daten automatisiert
von den jeweiligen Kliniken anzufordern.
24
4. Ergebnisse
4.1 Darstellung des Patientengutes
Abzüglich aller Patienten, welche die Einschlusskriterien zur Aufnahme ins DÖSAKTumorregister nicht erfüllten, wurden zwischen 1989 und 1993 213 Patienten erfasst, aus den
Jahren 1994 bis 05/1999 361 Patienten. Hiermit ergibt sich ein Gesamtkrankengut von 574
Patienten mit Malignomen im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich. Eine Übersicht bieten die
Tab. 1, 2, 6 und 8.
Um ein prognostisch homogenes Kollektiv zu erhalten, werden im weiteren Verlauf dieser
Arbeit
von
574
Tumorpatienten
nur
noch
die
primären,
unvorbehandelten
Plattenepithelkarzinome der Lippen, der Mundhöhle und des Oropharynx (n=373)
abgehandelt (Tab. 2). Alle weiteren Tumoren wie Rezidive und Metastasen von
Plattenepithelkarzinomen, vorbehandelte Plattenepithelkarzinome oder solche der Haut
werden nicht weiter analysiert. Ebenfalls kommen von Plattenepithelkarzinomen abweichende
Tumorentitäten nicht zur näheren Betrachtung.
Tumorentitäten
Primäre,
unvorbehandelte
Plattenepithelkarzinome
der Lippen, der
Mundhöhle und des
Oropharynx
201
373
andere (vorbehandelte
Tumoren, andere
Entitäten)
Abb. 1: Aufteilung aller dokumentierten Tumoren in ein homogenes Hauptkollektiv (n=373)
und sonstige Tumoren (n=201)
25
Abb. 2 veranschaulicht das Verhältnis männlicher und weiblicher Patienten im KlinikKollektiv, es beträgt 3,3 : 1 erkrankte Männer zu Frauen.
männlich
76,9
weiblich
23,1
0
20
40
60
80
100
[%]
Abb. 2: Geschlechtsverteilung
Der Altersgipfel lag im untersuchten Kollektiv bei Männern zwischen dem 50. und 60.
Lebensjahr (Durchschnitt bei Männern 57,3 Jahre bei Diagnosestellung, im Mittel bei 57,1
Jahren), bei Frauen lag der Altersgipfel zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr (im
Durchschnitt bei 64,7 Jahren bei Diagnosestellung, im Mittel bei 62,0 Jahren). Der
Gesamtaltersdurchschnitt betrug 59 Jahre.
Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-J-ÜR) für Männer belief sich auf 56%, für Frauen auf 44%.
Bei stationärer Aufnahme waren 76,7% der Patienten in ihrer Leistungsfähigkeit (ECOG)
nicht eingeschränkt, weitere 14,5% der Patienten waren leicht und die verbleibenden 8,8% der
Patienten mittel bis schwer eingeschränkt (Tab. 3)
26
Tab. 3: Verteilung des allgemeinen Leistungszustandes nach ECOG bei stationärer Aufnahme
von Männern und Frauen
ECOG
Anzahl Männer
Anteil Männer
Anzahl Frauen
Anteil Frauen
Gesamt
Anteil
Gesamt
0
224
76,7%
62
72,1%
286
76,7%
1
40
14,5%
14
16,3%
54
14,5%
2
15
5,2%
6
7,0%
21
5,6%
3
4
1,4%
2
2,3%
6
1,6%
4
4
1,4%
2
2,3%
6
1,6%
Gesamt
287
100%
86
100%
373
100%
ECOG 0=normale, uneingeschränkte Aktivität, 1= Einschränkung bei körperlicher Anstrengung,
gehfähig, 2= gehfähig, Selbstversorgung, nicht arbeitsfähig, kann mehr als 50% der Wachzeit
aufstehen, 3= begrenzte Selbstversorgung, 50% oder mehr der Wachzeit an Bett oder Stuhl gebunden,
4= völlig pflegebedürftig, völlig an Bett oder Stuhl gebunden
Die berechnete allgemeine 5-J-ÜR ergab mit 57% für Patienten ohne körperliche
Einschränkungen (ECOG 0) das beste Ergebnis. Es folgten niedrigere 5-J-ÜR für Patienten
mit ECOG 2 (44%) und Patienten mit ECOG 1 (27%), Patienten mit ECOG 3 erreichten nicht
das 5-J-Überleben. Abb. 3 zeigt die Kurvenverläufe für ECOG 0, 1, 2 und 3. Patienten der
Gruppe ECOG 4 entfielen der Betrachtung.
1.0
0.9
0.8
Überlebensrate
0.7
ECOG 0
0.6
ECOG 2
0.5
0.4
ECOG 1
0.3
ECOG 3
0.2
0.1
0.0
0
365
730
1095
Überlebenszeit in Tagen
Abb. 3: 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit ECOG 0-3
27
1460
1825
Tab. 4: Tabellarische Übersicht der 5-Jahres-Überlebensraten für Patienten mit ECOG 0-3
ECOG
1-J-ÜR
2-J-ÜR
5-J-ÜR
0
99,0%
94,0%
57,0%
1
98,0%
88,0%
27,0%
2
100,0%
83,0%
44,0%
3
100,0%
100,0%
0,0%
In Tab. 5 findet sich der durchschnittliche Körpermassenindex = BMI (body mass index, in
KG (kg)/ Körpergröße (m²) ) bezogen auf den jeweiligen Leistungszustand bei Männern und
Frauen wieder. Laut Ernährungsbericht der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e.V. stellt
dieser Index das sinnvollste Maß zur Beurteilung des Ernährungszustandes dar. Bei Frauen
gilt folgende Bewertungsregel: Untergewicht (BMI < 19), Normalgewicht (BMI ≥19 – 24),
Übergewicht (BMI ≥24 – 30), Adipositas (BMI ≥30 – 40), massive Adipositas (BMI ≥ 40).
Bei Männer unterscheidet man: Untergewicht (BMI < 20), Normalgewicht (BMI ≥20 - 25),
Übergewicht (BMI ≥25 - 30), Adipositas ( BMI ≥ 30 – 40) und massive Adipositas (BMI ≥
40).
Demnach waren zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme 52 Männer untergewichtig
(18,1%), 130 Männer normalgewichtig und 105 Männer waren übergewichtig bis adipös.
Unter den Frauen waren inital 14 untergewichtig (16,3%), 37 normalgewichtig und 35 Frauen
übergewichtig bis adipös.
Tab. 5: Durchschnittlicher BMI in Abhängigkeit des ECOG bei stationärer Aufnahme, nach
Geschlecht getrennt
ECOG
BMI bei Männern (kg/m²) im
Durchschnitt
BMI bei Frauen (kg/m²) im
Durchschnitt
0
24,3
24,2
1
22,7
22,8
2
23,5
23,5
3
18,5
19,1
4
21,8
17,7
23,9
23,6
Gesamtdurchschnitt:
28
Verteilung der Primärlokalisation:
In Abb. 4 und Tab. 6 sind die Primärlokalisationen für den Tumorbefall aufgeführt.
Ersichtlich ist neben der Anzahl betroffener Patienten auch deren prozentuale Verteilung
bezogen auf das Gesamt-Kollektiv (n=373). Bei Befall der Lippen wurden nur die Tumoren
im Bereich des Lippenrotes oder der Lippenschleimhaut gewertet, Tumoren der Lippenhaut
wurden ausgeschlossen.
Die Lokalisation „Mundschleimhaut“ umfaßte die Ober- und Unterkieferschleimhaut, die
Gingiva beider Kiefer, die Schleimhaut der Alveolarfortsätze sowie die der Wangen.
Auffallend ist die Anhäufung der Tumoren im kaudalen Anteil der Mundhöhle, dem
Mundboden- und Unterkieferschleimhaut-Bereich. Zusammen machen sie über 50% aller
Tumoren in unserem Kollektiv aus, zählt man noch die Zungentumoren hinzu sind es knapp
75%.
Wesentlich seltener kommen Tumoren im kranialen Teil der Mundhöhle (OK, Gaumen,
Wange) vor, sie ergeben zusammen 10%.
Lokalisationsgruppen
Oropharynx
2%
weicher Gaumen,
Tonsillen, Uvula
3%
Lippen
9%
Zunge
19%
Mundschleimhaut
32%
Mundboden
35%
Abb. 4: Lokalisation der Tumoren
29
Tab. 6 Verteilung der Primärlokalisation im Patientenkollektiv (n=373)
Lokalisation
Anzahl Patienten
Anteil am Kollektiv (%)
Zungenrand, Zungenkörper
50
13,4
Zungengrund
21
5,6
Mundboden
133
35,7
* Mundschleimhaut UK
76
20,4
* Mundschleimhaut OK
12
3,2
Wangenschleimhaut
14
3,8
Mundschleimhaut mehrere Bereiche
überlappend
17
4,6
weicher Gaumen, Tonsillen, Uvula
11
2,9
Oropharynx
6
1,6
Lippen
33
8,8
Gesamt
373
100,0
* Die Mundschleimhaut des Oberkiefers bzw. Unterkiefers umfaßte die jeweilige
Kieferschleimhaut, die Gingiva, die Schleimhaut der Alveolarfortsätze und die Alveolen.
Tumorverschleppungszeit:
Der Zeitraum von ärztlicher Diagnosestellung bis zum Beginn der Therapie wird als
Tumorverschleppungszeit bezeichnet. Im Gesamtanalysezeitraum des näher untersuchten
Klinikkrankengutes von 1989 bis 1999 (n=373) betrug die mittlere Tumorverschleppungszeit
30,4 Tage. Inwieweit die Verschleppungszeit patientenbedingt oder iatrogen war, konnte aus
dem Datensatz nicht ermittelt werden. Die Verschleppung lag im Klinikkrankengut im Mittel
bei 21 Tagen (zwischen 770 und 0 Tagen).
Zeitverzögerung der Dokumentation:
Die Zeit zwischen Therapieende und Datenerfassung im DÖSAK-Tumorregister variierte
zwischen 0 und 1260 Tagen, im Mittel wurden die Patienten 136 Tage nach Abschluss der
Therapie im Register erfasst.
30
4.1.1 Risikofaktoren
Der Mindestanteil der Raucher betrug bei den Männern 88,5%, bei den Frauen 37,2%,
Alkohol wurde von mindestens 77,4% der Männer und 25,6% der Frauen regelmäßig
konsumiert. Bei zumindest 67,2% der Männern und 27,9% der Frauen lag eine schlechte
Mundhygiene vor. Die Kombination Alkohol, Rauchen, schlechte Mundhygiene zeigten 167
aller Patienten (44,8%), wobei 54,9% der Männer und nur 3,5% aller Frauen diese
Risikofaktorenkonstellation präsentierten.
Die geschlechterspezifische Verteilung der Risikofaktoren ist aus Tab. 7 ersichtlich.
Tab. 7 Verteilung der Risikofaktoren bei Männern und Frauen
Risikofaktor (RF)
Anteil Männer (%)
Anteil Frauen (%)
Gesamtanteil (%)
Rauchen
88,5
37,2
76,7
Alkohol
77,4
25,6
65,4
schlechte Mundhygiene
67,2
27,9
58,2
Kombination Rauchen,
Alkohol und schlechte
Mundhygiene
54,9
3,5
44,8
Die 5-J-ÜR der Raucher fiel mit 54% gleich aus wie die der Nichtraucher.
Hingegen konnte beim Vergleich der Überlebenskurven der Patienten mit gesteigertem
Alkohol und derer ohne Alkoholkonsum ein deutlicher Unterschied festgestellt werden. Die
5-J-ÜR betrug 48% für Alkoholkonsumenten, 64% für Alkoholabstinente.
31
4.1.2 Prognosefaktoren
Tumorkorrelierte Prognosefaktoren:
Tumorhistologie:
Ein wesentlicher Prognosefaktor ist mit der Tumorhistologie gegeben. Aus Tab. 8 ist die
Häufigkeit der Histologieschlüssel prä- und postoperativ angegeben. Aus der Tabelle kann
weiterhin gelesen werden, inwiefern die präoperativ gewonnenen Histologien nach der
Tumoroperation bestätigt werden konnten. So konnten beispielsweise die in 44 Fällen
präoperativ diagnostizierten nicht verhornenden Plattenepithelkarzinome nach der Operation
nicht mehr festgestellt werden, der Tumor wurde durch die Probeentnahme bereits vollständig
entfernt. Gleiches galt für die 29 diagnostizierten verhornenden Plattenepithelkarzinome und
für ein spindelzelliges Plattenepithelkarzinom.
In
96
von
133
Fällen
(72,2%)
durch
PE
diagnostizierter,
verhornender
Plattenepithelkarzinome kam zu einer histologischen Bestätigung nach definitiver Operation.
Die zweithäufigste Diagnose der nicht verhornenden Plattenepithelkarzinome fand hingegen
nur in 108 von 223 Fällen (48,4%) histologische Bestätigung nach definitiver operativer
Therapie.
Tab. 8: Vergleich der Anzahl prä- und postoperativ gewonnener Histologien und deren
Übereinstimmung
Histologie nach
operativer Therapie
kein Tumornachweis
Histologie nach PE
Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl
80103 80702 80703 80713 80743 99900 99903 Gesamt
0
0
44
29
1
0
0
74
80702
0
2
0
0
0
0
0
2
80703
0
1
108
6
0
0
3
118
80713
1
2
63
96
0
1
6
169
80723
0
0
1
0
0
0
0
1
80763
0
0
1
0
0
0
0
1
99900
0
0
6
2
0
0
0
8
1
5
223
133
1
1
9
373
Anzahl Gesamt
Histologieschlüssel: 80103 = Karzinom o.n.A., 80702 = Carcinoma in situ, 80703 = PEC nicht
verhornend, 80713 = PEC verhornend, 80723 = PEC großzellig, 80743 = PEC spindelzellig, 80763 =
PEC mikroinvasiv, 99900 = tumor, klinisch gutartig, ohne mikroskop. Bestätigung, 99903 = Tumor,
klinisch bösartig, ohne mikroskop. Bestätigung.
32
Tumordicke:
In 91,4 % aller Fälle waren präoperativ Angaben zur Tumordicke gegeben, in der
postoperativen Präparateaufbereitung waren in 67,8 % Angaben zur Tumordicke zu finden.
Präoperativ lag die durchschnittliche geschätzte Tumordicke bei 1,1 cm (Spanne zwischen
0,1 cm und 6,0 cm), auch postoperativ betrug sie im Durchschnitt 1,1 cm (0,1 - 4,5 cm).
Tumordurchmesser:
Angaben zum Tumordurchmesser waren präoperativ in 98,9 % aller Fälle und postoperativ in
75,9 % gegeben. Der Durchmesser variierte präoperativ zwischen 0,3 cm bis 10 cm und lag
im Durchschnitt bei 3,2 cm. Nach histologischer Aufbereitung konnten postoperativ
Durchmesser von 0,3 cm bis 8,0 cm, im Durchschnitt 2,7 cm festgestellt werden.
Die Einteilung unserer Patienten in die einzelnen T- und pT-Kategorien ist aus Tab. 12
ersichtlich.
Infiltration von Nachbarstrukturen
Sowohl prä- als auch postoperativ wurde die Tumorregion auf Infiltration umliegender
Strukturen wie Haut, Muskeln oder Knochen untersucht. Es fanden sich präoperativ in 113
Fällen Infiltrationen von Knochen, in 164 Fällen von Muskeln und in 31 Fällen Infiltrationen
von Haut. Postoperativ konnte durch Aufarbeitung der histologischen Präparate in 57 von 290
untersuchten Fällen Knochenbefall nachgewiesen werden, in 46 Fällen kam es zur Infiltration
von Nachbarstrukturen. Als Nachbarstrukturen gelten beim Mundhöhlenkarzinom die
Infiltration von äußerer Haut, Skelettmuskulatur oder Knochenspongiosa (die 46 Fälle mit
Knocheninfiltration sind hiervon bereits abgezogen). Bei Zungenkarzinomen gilt lediglich die
Infiltration der tiefen Zungenmuskulatur (extrinsic) als Infiltration von Nachbarstrukturen.
Infiltrationsgrad:
Für
einen
prognostisch
relevanten
Vergleich
wurden
der
prognostisch
günstige
Infiltrationsgrad „superficial“ (Tumoreinbruch ≤ 5 mm) und die prognostisch ungünstigen
Infiltrationsstufen „deep / into adjaction structure“ (Tumoreinbruch > 5 mm) miteinander
verglichen. Zu bedenken gilt, dass in unserem Kollektiv in nur 115 von 301 operierten Fällen
(38,2%) Angaben zur Infiltrationstiefe bekannt sind und daher keine statistisch verwertbaren
33
Aussagen ableitbar sind. Oftmals lässt sich die Infiltrationstiefe vom Pathologen aufgrund der
Präparatebeschaffenheit oder Präparategröße nicht bestimmen, leider fehlen jedoch auch in
den anderen Fällen immer wieder Angaben zur Infiltrationstiefe. Auf die gute
Kommunikation zwischen Kliniker / Operateur und Pathologen kann an dieser Stelle nicht
ausdrücklich genug hingewiesen werden.
In Tab. 9 sind die Infiltrationstiefen „superficial, deep und into adjaction structure“
aufgeführt. Ersichtlich ist die Anzahl der betroffenen Patienten und deren prozentualer Anteil
am operierten Krankengut.
Tab. 9 Verteilung der Infiltrationstiefen im operierten Krankengut (n=301)
Anzahl der Patienten (n)
Anteil am operierten
Patientengut (%)
superficial
35
11,6
deep /
into adajaction structure
80
26,6
keine Angaben
186
61,8
Gesamt
301
100
Infiltrationsgrad
Histologischer Differenzierungsgrad (Grading)
Im Rahmen der Analyse unseres Klinikkrankengutes erfolgte die Einteilung der
Plattenepithelkarzinome in Anlehnung an die WHO in fünf Malignitätsgrade G1 – G4, sowie
Gx, entsprechend gut, mäßig, schlecht, undifferenzierten sowie nicht bestimmbaren
Plattenepithelkarzinomen.
Tab. 10 zeigt die Gegenüberstellung der Differenzierungsgrade nach Probeentnahme und nach
definitivem operativem Eingriff. Am häufigsten kamen in beiden Fällen mäßig differenzierte
Plattenepithelkarzinome (G2) vor, nach PE waren es 271 von 373 G2-Tumoren (72,7%),
postoperativ 220 G2-Tumoren (59%). Aus der Tabelle können auch die Häufigkeiten von
„up-
bzw. downgrading“ der Tumoren nach operativer Therapie im Vergleich zum
Tumorgrading nach Probeentnahme gelesen werden.
34
Tab. 10: Grading der Plattenepithelkarzinome nach Probeentnahme und definitiver Operation
Grading nach PE
Grading nach OP
gut
mäßig
schlecht
undifferenziert unbestimmt
Gesamt
gut (G1)
31
14
0
0
3
48
mäßig (G2)
18
179
4
1
18
220
schlecht (G3)
0
13
6
0
0
19
undifferenziert (G4)
0
0
1
0
0
1
unbestimmt (Gx)
13
65
3
0
4
85
Gesamt
62
271
14
1
25
373
Tab. 11 zeigt die Häufigkeiten von Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit vom Grading.
Wie zu erwarten stieg die Wahrscheinlichkeit, Lymphknotenmetastasen zu entwickeln, mit
dem Grad der Entdifferenzierung an. Von 48 gut differenzierten Plattenepithelkarzinomen
wiesen 6 einen LK-Befall vor (12,5%), bei mäßig differenzierten Plattenepithelkarzinomen
waren es 35%, bei schlecht differenzierten 53%.
Tab. 11: Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit vom Grading
Grading nach OP
LK-Befall
gut
mäßig
schlecht
undifferenziert
unbestimmt
Gesamt
nein
42
143
9
1
84
279
ja
6
77
10
0
1
94
48
220
19
1
85
373
Gesamt
In Bezug zum Differenzierungsgrad der Tumorzellen (Grading) errechneten wir für die
allgemeine 5-J-ÜR Werte zwischen 64% für die gut differenzierten Plattenepithel-karzinome
(G1), 58% für die mäßig differenzierten Plattenepithelkarzinome (G2) und 52% für die
entdifferenzierten Plattenepithelkarzinome (G3). Da die Gruppe von G3 nur sehr wenige
Patienten enthielt, ist dieser Wert mit großer Vorsicht zu betrachten.
35
TNM-Klassifizierung
Die Tab. 12 und 13 geben einen Überblick über die präoperative Einteilung der T - und N –
Kategorie aller Patienten des Kollektivs (n=373) sowie über die pT – und pN – Kategorie
aller operierten Patienten (n=301 bzw. n=264).
Es fällt eine deutliche Herabstufung von der klinischen zur pathologischen T-Kategorie auf.
Bei stationärer Aufnahme wurden 48% der Patienten T4 klassifiziert, postoperativ waren es
nur noch 28%. Eine starke Zunahme erfuhr die pT1-Kategorie im Vergleich zur T1Kategorie.
Tab. 12: T – Kategorien aller Patienten (n=373) und pT-Kategorien aller operierten Patienten
(n=301) im Vergleich
Vergleich
T- und pT
T
pT
T-Kategorie
0
1
2
3
4
Gesamt
Anzahl
0
91
87
17
178
373
in %
0
24,4
23,3
4,6
47,7
100,0
Anzahl
12
111
75
19
84
301
in %
4,0
36,9
24,9
6,3
27,9
100,0
T Lippe, Mundhöhle, Oropharynx: T1 ≤ 2 cm, T2 >2 bis 4 cm, T3 > 4cm, T4 Infiltration von
Nachbarstrukturen, Knochen, Muskel.
Wie aus Tab. 13 ersichtlich, kam es auch in der N-Kategorie zu einer Abstufung von der präzur postoperativen Lymphknotenbewertung. Nach erfolgtem Staging wurden 56% der
Patienten N1-2 eingestuft, 42% wurden als N0-Patienten behandelt. Postoperativ erwiesen
sich „nur“ noch 36% der Patienten als pN1-2 bzw. 64% der Patienten als pN0.
36
Tab. 13: N – Kategorien aller Patienten (n=373) und pN – Kategorien aller Lymphknotenoperierten Patienten (n=264) im Vergleich
N-Kategorie
Vergleich
N- und pN
N
pN
0
1
2a
2b
2c
3
Gesamt
Anzahl
157
75
6
55
74
6
373
in %
42,1
20,1
1,6
14,8
19,8
1,6
100,0
Anzahl
170
30
1
50
13
0
264
in %
64,4
11,4
0,4
18,9
4,9
0,0
100,0
N Lippe, Mundhöhle, Kieferhöhle: N0 = keine pathologischen Lymphknoten nachweisbar, N1 =
ipsilateral solitär ≤ 3 cm, N2a = ipsilateral solitär >3 bis 6 cm, N2b = ipsilateral multipel ≤ 6 cm, N2c
= bilateral, kontralateral ≤ 6 cm, N3 ≥ 6 cm.
Abb. 5 zeigt die 5-Jahres-Überlebensrate von pT0-pT4 - Patienten. Sie beträgt bei pT1Patienten 63%, bei pT2-und pT3-Patienten je 65% und bei pT4-Patienten 42%. Die pT0Patienten erreichten nicht das 3-Jahres-Überleben. Die kleine Gruppe an pT0-Patienten
relativiert allerdings die Aussagekraft dieses Wertes.
1.0
0.9
pT3
0.8
pT2
Überlebensrate
0.7
0.6
pT4
pT1
0.5
0.4
0.3
pT0
0.2
0.1
0.0
0
365
730
1095
1460
1825
Überlebenszeit in Tagen
Abb. 5: Gegenüberstellung der 5-Jahres-Überlebensrate für pT0-4 - Patienten
Für einen prognostisch relevanten Vergleich der Tumorgrößen wurden die prognostisch
günstigen Tumorkategorien pT1 / pT2 und die prognostisch ungünstig-en pT3 / pT4 –
Gruppen betrachtet. Die 5-J-ÜR betrug für die erste Gruppe 64%, für die pT3/4-Gruppe 45%.
37
Abb. 6 und Tab. 14 zeigen die 5-J-ÜR der Lymphknoten-operierten Patienten. Sie betrug 64%
für pN0, 54% für pN1 und 33% für pN2b. Patienten der Gruppen pN2a und pN2c schieden
werden aufgrund der geringen Anzahl nicht näher betrachtet.
Wie Abbildung Nr. 7 veranschaulicht, setzte sich die Gruppe der Patienten mit
extrakapsulärem Lymphknotenwachstum drastisch ab, deren 5-J-ÜR betrug 22%. Patienten
ohne Durchbruch der Lymphknotenkapsel erfuhren kaum eine Einschränkung ihrer 5-J-ÜR
im Vergleich zu Patienten mit pN0-Hals (62% im Vgl. zu 64%). Erst nach 7 und mehr Jahren
fiel bei Patienten mit Lymphknotenbefall (ohne Kapseldurchbruch) die Überlebensrate
deutlich unter die von pN0-Patienten.
1.0
0.9
0.8
pN0
Überlebensrate
0.7
pN1
0.6
pN2b
0.5
0.4
0.3
pN2a
0.2
pN2c
0.1
0.0
0
365
730
1095
1460
Überlebenszeit in Tagen
Abb. 6: 5-Jahres-Überlebensrate der pN0-2 - Patienten
Tab. 14: Tabellarische Übersicht der Überlebensraten für pN0-2 – Patienten
N-Kategorie
1-J-ÜR
2-J-ÜR
5-J-ÜR
pN0
99,0%
94,0%
64,0%
pN1
100,0%
100,0%
54,0%
pN2a
100,0%
100,0%
0,0%
pN2b
98,0%
88,0%
33,0%
pN2c
100,0%
85,0%
0,0%
38
1825
1.0
0.9
kein Kapseldurchbruch
0.8
Überlebensrate
0.7
0.6
0.5
mit Kapseldruchbruch
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
365
730
1095
1460
1825
Überlebenszeit in Tagen
Abb. 7: 5-Jahres-Überlebensrate lymphknotenoperierter Patienten mit und ohne
Kapseldurchbruch
Tab. 15: Tabellarische Übersicht der Überlebensraten für Patienten mit / ohne
Kapseldurchbruch
Kapseldurchbruch
1-J-ÜR
2-J-ÜR
5-J-ÜR
nein
99,0%
95,0%
62,0%
ja
98,0%
84,0%
22,0%
Vergleich klinisches Tumor-Stadium mit pathologischem Tumor-Stadium:
Nach erfolgter Staging-Untersuchungen mit Festlegung der TNM-Merkmale kam es zu
folgender Stadiengruppierung zum Zeitpunkt kurz nach stationärer Aufnahme: 67 Patienten
(18%) befanden sich im Stadium I, 38 Patienten (10,2%) in Stadium II, 37 Patienten (9,9%) in
Stadium III und 231 Patienten (61,9%) in fortgeschrittensten Stadium IV. Der Unterschied
zwischen Männern und Frauen war hierbei nur geringfügig.
39
Nach erfolgter chirurgischer Therapie und histologischer Aufbereitung der Präparate ergab
sich die nachstehende Gruppierung in pathologische Stadien: 4 Patienten (1,4%) in Stadium 0
(entsprechend einem Carcinoma in situ), 102 Patienten (34,7%) in Stadium I, 48 Patienten
(16,3%) in Stadium II, 27 Patienten (9,2%) in Stadium III und 113 Patienten (38,4%) in
Stadium IV. Die verbleibenden 79 Patienten wurden entweder primär bestrahlt und lieferten
somit keine Histologiepräparate, oder die Präparate erbrachten keinen Tumornachweis mehr,
womit durch die präoperative Probenentnahme zugleich die vollständige Tumorentfernung
stattgefunden hatte.
Die Tab. 16 und 17 erlauben einen Überblick über die prä- und postoperative TumorStadieneinteilung.
Tab. 16 Häufigkeitsverteilungen im klinischen Stadium
klinisches Stadium
Anzahl Patienten
Anteil am Gesamt-Kollektiv
0
0
0
I
67
18.0%
II
38
10.2%
III
37
9.9%
IV
231
61.9%
373
100%
Gesamt
Tab. 17 Häufigkeitsverteilung im pathologischen Stadium
pathologisches Stadium
Anzahl Patienten
Anteil am Gesamt-Kollektiv
0
4
1.4%
I
102
34.7%
II
48
16.3%
III
27
9.2%
IV
113
38.4%
294
100%
Gesamt
40
Wie zu erwarten sank die 5-J-ÜR vom günstigsten Stadium I zum Stadium IV kontinuierlich
ab. Die 5-J-ÜR der Patienten im Stadium 0 ist aufgrund der geringen Fallzahl im Stadium 0
nicht verwertbar. Die 5-J-ÜR betrug für Stadium I 69%, für Stadium II 64%, für Stadium III
62% und für Stadium IV 40% (Abb. 8 und Tab. 18).
1.0
St. III
0.9
St. I
0.8
Überlebensrate
0.7
St. II
0.6
0.5
St. IV
St. 0
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
365
730
1095
1460
1825
Überlebenszeit in Tagen
Abb. 8: 5-Jahres-Überlebensraten für die pathologischen Stadien 0-IV
Tab. 18: Tabellarische Übersicht der Überlebensraten, getrennt nach den pathologischen
Stadien I-IV
pathologisches
Stadium
1-J-ÜR
2-J-ÜR
5-J-ÜR
0
100,0%
50,0%
0,0%
I
99,0%
94,0%
69,0%
II
98,0%
95,0%
64,0%
III
100,0%
94,0%
62,0%
IV
99,0%
93,0%
40,0%
41
Therapieabhängige Prognosefaktoren:
R-Klassifikation
Die klinische R-Klassifikation berücksichtigt die lokoregionäre Situation (Primärtumor (PT)
und regionäres Lymphabflussgebiet sowie auch evtl. Fernmetastasen).
-
R0 trifft zu, wenn der PT (mit oder ohne regionäres Lymphabflussgebiet und
etwaige Fernmetastasen) nach makroskopischer Beurteilung durch den
Operateur komplett im Gesunden entfernt wurde und die Resektionsflächen
des PT mikroskopisch tumorfrei sind.
-
R1 tritt zu, wenn im Unterschied zu R0 mikroskopisch Tumorgewebe an den
Resektionsflächen erkennbar ist
-
R2a trifft zu, wenn der PT makroskopisch nicht / oder wahrscheinlich nicht
entfernt wurde, dies jedoch mikroskopisch nicht verifiziert ist
-
R2b trifft zu, wenn im Unterschied zu R2a eine mikroskopische Verifizierung
des makroskopisch sichtbaren Residualtumors vorliegt.
In Tab. 19 ist eine Gegenüberstellung der klinischen und der definitiven R-Klassifikation zu
sehen. In 133 von 301 operativ behandelten Fällen (44,2%) kam es zu einer Bestätigung der
klinischen durch die definitive R-Klassifikation, in 4 Fällen stellte sich jedoch die klinische
R0-Situation als definitiver R1-Befund heraus.
Unter Zuhilfenahme von Tab. 20 lässt sich entschlüsseln, dass in 154 von 301 durchgeführten
Operationen eine R0-Resektion stattgefunden hat, wobei 150 der 154 Operationen radikal
intendiert waren (Tab. 21). Eine R1-Resektion fand in 16 Fällen und eine R2b-Resektion in
einem Fall statt. In 130 Fällen erfolgte keine Spezifizierung der definitiven R-Klassifikation.
In unserem Patientengut tritt keine R2a-Resektion auf, was auf die konsequente Durchführung
histologischer Sicherungen aller makroskopischen Befunde zurückzuführen ist.
42
Tab. 19: Gegenüberstellung klinische – definitive R-Klassifikation
klinische R-Klassifikation
definitive
R-Klassifikation
R0
R1
R2a
R2b
unbekannt
Gesamt
R0
125
3
0
1
25
154
R1
4
8
0
0
4
16
R2b
0
0
0
0
1
1
unbekannt
99
17
1
0
85
202
228
28
1
1
115
373
Gesamt
Tab. 20: Definitive R-Klassifikation des Gesamtkollektivs (n=373) bezogen auf abgelaufene
Operationen
definitive
R-Klassifikation
Operation stattgefunden
nein
ja
Gesamt
R0
0
154
154
R1
0
16
16
R2b
0
1
1
unbekannt
72
130
202
72
301
373
Gesamt
Tab. 21: Zusammenhang der Operationsradikalität und der definitiven R-Klassifikation
definitive
R-Klassifikation
R0
R1
R2b
unbekannt
Gesamt
Operationsradikalität
nicht radikal
intendiert
4
1
1
5
11
radikal intendiert
Gesamt
150
15
0
125
290
154
16
1
130
301
In Bezug zur definitiven R-Klassifikation errechneten wir nach Kaplan und Meier für die
allgemeine 5-J-ÜR Werte folgende Werte: 46% für R0-Resektionen, 10% für R1Resektionen. Die Abbildung Nr. 9 zeigt eindrücklich, dass beide Überlebenskurven erst im 5.
Jahr deutlich divergieren, sich zuvor jedoch mehrmals kreuzen. Von statistischer Seite ergibt
43
sich
folglich
auch
keine
Signifikanz
(p
=0,55)
in
der
Differenz
Überlebenswahrscheinlichkeiten beider Gruppen.
1.0
0.9
0.8
Überlebensrate
0.7
0.6
R0
0.5
0.4
0.3
R1
0.2
0.1
0.0
0
365
730
1095
1460
Überlebenszeit in Tagen
Abb. 9: 5-Jahres-Überlebensrate für definitive R0- und R1-Resektionen
44
1825
der
4.2 Diagnostik
4.2.1 Bildgebende Diagnostik des Primärtumors
Eine lückenlose Dokumentation bildgebender Verfahren liegt uns seit 01.01.1994 vor
(n=202). Die häufigste angewandte diagnostische Methode zur Bestimmung der
Tumorausdehnung
war
die
Computertomographie
der
Kopf-Hals-Region.
Diese
Untersuchung wurde seit 1994 in 190 von 202 Fällen (94,1%) durchgeführt. An zweiter Stelle
folgte die konventionelle Röntgendiagnostik mit 157 von 202 Fällen (77,7%). Der
kernspintomographischen Untersuchung unterzogen sich 101 Patienten (50%), der
Sonographie 43 Patienten (21,3%).
Abb. 10 zeigt die Häufigkeiten durchgeführter diagnostischer Methoden bzw. deren
Kombination seit 01.01.1994. Die Abbildung ist so zu verstehen, dass insgesamt 190
Patienten ein CT erhielten, davon in 99 Fällen zusätzlich ein MRT und hiervon wiederum
zusätzlich in 84 Fällen ein konventionelles Röntgen.
Sonographie
43
CT + MRT +
Röntgen
84
CT + MRT
99
Röntgen
157
MRT
101
CT
190
0
50
100
150
200
Anzahl
Abb.
10:
Häufigkeitsverteilung
diagnostischer
Tumorausdehnung seit 01.01.1994 (n=202)
45
Methoden
zur
Bestimmung
der
Mehr als Häufigkeitsangaben zu den einzelnen Untersuchungsmethoden können im Rahmen
dieser Arbeit nicht gemacht werden, da die dokumentierten Werte zur Tumorgröße nicht
sicher auf die zu diesem Ergebnis erlangte Untersuchungsmethode rückschließen ließen.
Bei der bildgebenden Diagnostik der Lymphknoten hingegen wurde neben der Anwendung
der einzelnen Methoden auch der jeweilige Nachweis pathologischer Lymphknoten
dokumentiert. Es erlaubt sich hierbei eine Diskussion der Sensitivität und Spezifität der
einzelnen Untersuchungsmethoden.
4.2.2 Bildgebende Diagnostik des lokoregionalen Lymphabflussgebietes
Von 202 Patienten mit unvorbehandeltem Plattenepithelkarzinom wurden bei 61 Patienten
(30,2%) histologisch gesicherte Lymphknotenmetastasen gefunden.
Tab. 22 und 23 stellen die seit 01.01.1994 durchgeführte Lymphknotendiagnostik dem
histologisch gesicherten Lymphknotenbefall unserer Patienten gegenüber. Tab. 24 zeigt die
Gegenüberstellung der Sensitivität und Spezifität der jeweiligen Untersuchungsmethoden.
Palpatorisch erkannt wurde der histologisch gesicherte Lymphknotenbefall in 37 von 61
Fällen (60,7% richtig positiv). Insgesamt erbrachte die Palpation in 56 Fällen (60,2%) falsch
positive Befunde und 24 falsch negative Befunde (22,2%). Es ergab sich somit eine
Sensitivität von 60,7% und eine Spezifität von 60%.
Sonographisch wurden nur 40 von 202 Patienten (19,8%) untersucht. Von 61 Fällen mit
Lymphknotenmetastasen wurde in 14 Fällen eine sonographische Untersuchung durchgeführt.
Diese ergab in 5 Fällen (38,5%) einen pathologischen Befund (richtig positiv), in 9 Fällen
(33,3%) wurde der LK-Befall nicht erkannt (falsch negativ).
Hingegen wurde in 8 von 13 untersuchten Fällen (61,5%) mit pN0-Hals ein
Lymphknotenbefall vermutet, dieser war jedoch falsch positiv.Ein richtig negatives Ergebnis
erbrachte die Sonographie in 18 pN0-Hälsen (66,7%). Die ermittelte Sensitivität für diese
Methode erlangte 35,7%, die Spezifität 69,2%.
Eine computertomographische Untersuchung erfolgte hingegen in 189 der 202 Fälle
(93,6%), in 49 Fällen (80,3%) war der Befund richtig positiv, in 11 Fällen (18,0%) wurde
46
dabei der LK-Befall nicht erkannt (falsch negativ). Falsch positiv wurden 63 Fälle (44,7%)
gewertet. Die höchste Sensitivität erzielte die Computertomograhpie mit 81,7% bei einer
Spezifität von 51,1%.
Insgesamt wurden 104 aller 202 Patienten (51,5%) kernspintomographisch untersucht. Der
MRT-Befund war in 30 Fällen (53,6%) richtig positiv, in 10 Fällen (16,4%) wurde ein Befall
der LK nicht erkannt (falsch negativ). Falsch positive Ergebnisse brachte diese Untersuchung
in 26 Fällen (18,4%). Die Sensitivität erbrachte 75% bei einer Spezifität von 59,4%.
Tab. 22: histologisch gesicherter Lymphknotenbefall und präoperative Diagnostik (n=202),
Palpation und Computertomographie
Palpation
LK-Befall
CT
Gesamt
negativ
positiv
nicht erfolgt
negativ
positiv
nicht erfolgt
nein
141
84
56
1
66
63
12
ja
61
24
37
0
11
49
1
202
108
93
1
77
112
13
Gesamt
Tab. 23: histologisch gesicherter Lymphknotenbefall und präoperative Diagnostik (n=202),
MRT und Sonographie
MRT
Sonographie
LK-Befall
Gesamt
negativ
positiv
nicht erfolgt
negativ
positiv
nicht erfolgt
nein
141
38
26
77
18
8
115
ja
61
10
30
21
9
5
47
202
48
56
98
27
13
162
Gesamt
Tab. 24: Gegenüberstellung der Sensitivität und Spezifität jeweiliger diagnostischer
Methoden
Diagnostische Methode
Sensitivität
Spezifität
Palpation
60,7%
60,0%
Sonographie
35,7%
69,2%
CT
81,7%
51,1%
MRT
75,0%
59,4%
47
48
4.3 Therapie
Therapie des Primärtumors:
Wie oben bereits angeführt, wurde durchschnittlich 27 Tage nach Erstdiagnose operiert. Von
373 Patienten mit Erstdiagnose eines unvorbehandelten Plattenepithelkarzinoms erfuhren 301
Patienten (80,7%) eine operative Therapie Ihres Tumorleidens (Tab. 25).
In der großen Mehrzahl der Fälle (96,4%) viel die Operationsart radikal intendiert aus. Der
durchschnittlich gewählte Sicherheitsabstand betrug 9,7 mm. Damit wurde der Anforderung
nach einem Mindestabstand von 10 mm annähernd genüge geleistet.
Ebenfalls aus Tab. 25 zu entnehmen ist, dass 15 Patienten keine herkömmliche Therapie
erhielten (auch keine Chemotherapie, diese wurde nur in Kombination mit einer der in Tab.
25 genannten Optionen gewählt). Eine Kombination von operativer Therapie und
Radiotherapie wurde in 88 Fällen durchgeführt.
Tab. 25: Häufigkeiten gewählter Therapieoptionen
Operation
Bestrahlung
nein
ja
Gesamt
nein
15
213
228
ja
57
88
145
Gesamt
72
301
373
Vergleicht man die 5-J-ÜR von Patienten die nur einer operativen Therapie unterzogen
wurden mit der 5-J-ÜR von Patienten, die eine kombinierte operativ-radiotherapeutische
Behandlung erfuhren, erstaunt die um 9% niedrigere Überlebensrate der (monotherapeutisch)
operierten Patienten gegenüber den kombiniert behandelten. Die eine Gruppe hatte eine
Überlebensrate von 61%, die andere von 70%. Zu bedenken ist hierbei, dass die Wahl einer
kombinierten Behandlung vornehmlich in besonders fortgeschrittenen Fällen fiel, bei denen a
priori mit einer schlechteren 5-J-ÜR zu rechnen sein sollte.
49
Operative Therapie des Lymphabflusses:
Die operative Therapie der Lymphabflusswege umfasste die selektive Exstirpation, die
suprahyoidale Ausräumung, die klassisch-radikale Neck dissection und die konservative Neck
dissection. Von 373 Patienten wurden bei 264 Patienten (70,8%) insgesamt 439
Ausräumungen (ipsi-, kontra- oder bilateral) durchgeführt (Tab. 26), 109 Patienten (29,2%)
erhielten keine operative Therapie der Lymphabflusswege.
Eine Übersicht über die gewählten Lymphknotenoperationen nach Seitenlokalisation getrennt
liefert Tab. 26.
Tab. 26: Arten der lokoregionären Lymphknotenausräumung nach Seitenlokalisation getrennt
aufgeführt
LK-Ausräumungen rechts
LK-Ausräumungen
links
keine
keine
selektive
supra-(omo-) hyoidale klassisch konservative
Gesamt
Exstirpation
Ausräumung
radikale ND
ND
109
1
25
4
16
155
selektive Exstirpation
2
1
0
0
0
3
supra- (omo-) hyoidale
Ausräumung
14
0
96
8
38
156
klassisch radikale ND
4
0
6
0
2
12
konservative ND
23
1
20
0
3
47
Gesamt
152
3
147
12
59
373
Bei der selektiven Exstirpation werden einzelne verdächtige Lymphknoten und zugehöriges
Fettgewebe entfernt. Sie war in unserer Klinik eine nicht häufig gewählte Therapieform und
wurde bei 6 von 439 Lymphknotenoperationen (1,6%) durchgeführt.
Die supra- (omo-) hyoidale Ausräumung umfasst die Entfernung des Lymphknoten- und
Fettgewebes aus der Submandibular-, Submentalloge und dem oberen Carotisdreieck,
beschränkt sich also auf die erste Filterstation. Als häufigste Therapieform wurde die supra(omo-) hyoidale Lymphknotenausräumung bei 303 von 439 Ausräumungen (69,0%) gewählt.
50
Bei der klassisch radikalen Neck dissection (RND) werden außer dem Lymphknoten- und
Fettgewebe weitere Strukturen entfernt wie Muskulatur (M. sternocleidomastoideus, M.
digastricus, M. stylohyoideus, M. omohyoideus), Fascien, Nerven (N. accessorius, Hautäste
des Plexus cervicalis), Drüsen (Gl. Submandibularis), große Gefäße (V. jugularis int.,
superficialis ventralis et dorsalis). Die RND wurde in unserer Klinik bei 24 der 439
dokumentierten Fälle durchgeführt (5,5%).
Bei der konservativen Neck dissection (CND) wird lediglich das Lymphknoten- und
Fettgewebe entfernt, während Muskeln, N. accessorius und V. jugularis interna erhalten
bleiben. Diese Modifikation bietet den Vorteil eines in funktioneller, ästhetischer und
psychosozialer Hinsicht geringeren und weniger belastenden Eingriffes. Die CND wurde im
Tübinger Krankengut in 106 von 439 Lymphknotenoperationen (24,2%) gewählt.
Aus Tab. 27 ist die Art der Lymphknotenoperation in Abhängigkeit von der T-Kategorie
dargestellt. Bei 373 Patienten mit 746 Halssituen (linke und rechte Halsseite) wurden in 439
Fällen (58,8%) eine Lymphknotenoperation durchgeführt. Die supraomohyoidale Neck
dissection war in allen T – Kategorien die am häufigsten gewählte Operationsform, jedoch
nahm ihr Anteil innerhalb der jeweiligen T-Kategorie von 84,2% bei T1-Tumoren (96 von
114 ) auf 72,2% (83 von 115) bei T2-, 70% (14 von 20) bei T3- und 57,9% (110 von 190) bei
T4-Tumoren ab.
Der Anteil der radikalen Neck dissection nahm von 1,8% bei T1-Tumoren auf 4,3% bei T2Tumoren und 7,9% bei T4-Tumoren zu. Ein Ausnahme stellten T3-Tumoren dar, hier betrug
der Anteil der RND 1% (2 von 20).
Ebenfalls einen deutlichen Anstieg zeigte die konservative Neck dissection. In 9,7% aller T1Fälle durchgeführt stieg sie auf 23,5% aller T2- und auf 33,7% aller T4-Fälle an. Eine
Abweichung dieses Trends zeigte sich bei Patienten mit T3-Tumoren, bei denen die CND in
nur 2% der Fälle gewählt wurde.
51
Tab. 27: Lymphknotenoperationen in Abhängigkeit von der T-Kategorie (n=439)
T1
T2
T3
T4
Gesamt
LK-OP
abs.
%
abs.
%
abs.
%
abs.
%
abs.
%
SE
5
1,1
0
0,0
0
0,0
1
0,2
6
1,4
SOHND
96
21,9
83
18,9
14
3,2
110
25,1
303
69,0
RND
2
0,5
5
1,1
2
0,5
15
3,4
24
5,5
CND
11
2,5
27
6,2
4
0,9
64
14,6
106
24,1
114
26,0
115
26,2
20
4,6
190
43,3
439
100
Gesamt
SOHND:Gesamt 84,2%
72,2%
70,0%
57,9%
RND:Gesamt 1,8%
4,3%
1,0%
7,9%
CND:Gesamt 9,6%
23,5%
2,0%
33,7%
SE= selektive Exstirpation, SOHND= supraomohyoidale Neck dissection, RND= klassisch radikale
Neck dissection, CND= konservative Neck dissection
Vorgehen am N0-Hals:
Im klinikeigenen Kollektiv wurden von 373 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lippen,
der Mundhöhle und des Oropharynx 157 Patienten präoperativ N0 klassifiziert (Tab. 28) ,
entsprechend 314 Halssituen (linke und rechte Halsseite eines jeden Patienten) ohne
nachweisbarem Lymphknotenbefall nach erfolgtem Staging. In 180 dieser 314 Situen (57,3%)
mit präoperativem N0-Hals (Tab. 28 und 29) wurde eine Lymphknotenoperation links, rechts
oder beidseitig durchgeführt. Dabei wurde nach histologischer Präparateaufbereitung in 18
von 180 Fällen (10%) eine oder mehrere Lymphknotenmetastasen gefunden, womit die
präoperative Angabe „N0-Hals“ falsch negativ war. Die restlichen 162 N0-Fälle (90%)
wurden präoperativ richtig negativ diagnostiziert.
Wie eine weitere Aufschlüsselung der 18 Metastasen-positiven Fälle zeigt, verteilen sich die
18 befallenen Halsseiten auf 17 Patienten (Tab. 28), ein Patient hatte einen bilateralen
Lymphknotenbefall, der durch Staging nicht erkannt wurde. In 6 der 18 Fälle (33,3%) lag
bereits ein Lymphknotenbefall mit extrakapsulärem Wachstum vor.
52
Tab. 28: Vergleich prä- und postoperativer N-Stadien
Postoperatives N-Stadium
Präoperatives
N-Stadium
pN0
pN1-3
Gesamt
N0
140
17
157
N1-3
139
77
216
279
94
373
Gesamt
Tab. 29: Anzahl durchgeführter Operationen der Lymphabflusswege in Abhängigkeit vom NStadium
Operationsseite
N-Stadium
LK-OP re
LK-OP li
Gesamt
N0
91
89
180
N1-3
130
129
259
221
218
439
Gesamt
Radiotherapie:
Eine Radiotherapie erhielten 145 der 373 Patienten (38,9%) des Klinik-Kollektivs, davon fand
in 135 Fällen (93,1%) eine Bestrahlung der Tumorregion und der abführenden Lymphwege
statt, bei 6 Patienten fand eine alleinige Bestrahlung der Tumorregion und bei 4 Patienten eine
Bestrahlung der Lymphabflusswege statt. Präoperativ und damit neoadjuvant wurden 3 von
373 Patienten bestrahlt, 85 Patienten (22,8%) erhielten eine adjuvante Bestrahlung nach
operativer Therapie und 57 Patienten (15,3%) wurden primär radiotherapiert (Tab. 30).
Tab. 30: Verteilung neo- / adjuvanter Therapien aller Bestrahlungen
Neo-/ Adjuvante Therapie
Bestrahlung
nein
ja
Gesamt
keine
-
-
228
nur Tumor
1
5
6
nur Lymphknoten
1
3
4
Tumor und
Lymphknoten
55
80
135
Gesamt
57
88
373
53
In Abb. 11 ist die Häufigkeit von Bestrahlungen in Abhängigkeit der T – Kategorie
dargestellt. Von 145 Bestrahlungen wurden 88 Bestrahlungen (60,7%) der Tumorregion und
des Lymphabflussgebietes bei klinischem T4-Stadium durchgeführt. Am zweithäufigsten
(18,6%) fand eine Bestrahlung des Tumors und der Lymphknoten bei T2 – Tumoren statt,
insgesamt in 27 Fällen.
88
4
2
4
8
3
TU + LK
LK
27
2
1
1
1
1
1
TU
12
0
20
40
60
80
100
Häufigkeit Bestrahlungen (abs.)
Abb. 11: Bestrahlungen in Abhängigkeit der T-Kategorie
Abb. 12 stellt die Situation in Abhängigkeit der N – Kategorie dar. Eine kombinierte
Bestrahlung der Lymphknoten und der Tumorregion erhielten 27 Patienten mit klinischem
N0-Hals (18,6%), 31 Patienten mit N1-Hals (21,4%) und je 34 Patienten mit N2b- bzw. N2cHals (je 23,5%). Eine alleinige Bestrahlung der Tumorregion oder der Lymphabflusswege
kam selten vor.
54
3
3
1
34
2c
1
2b
1
34
TU + LK
3
LK
6
2a
TU
31
1
0
27
2
2
0
10
20
30
40
Häufigkeit Bestrahlungen
Abb. 12: Bestrahlungen in Abhängigkeit von der N-Kategorie
Am häufigsten fand eine Bestrahlung mit Photonen statt (39,5%), in 36,3% kam eine
Elektronen-Photonen-Bestrahlung zur Anwendung. Seltener wurde mit Elektronen allein
(12,1%) oder mit Kobalt 60 bestrahlt (11,3%)
Die Strahlendosis im Tumorgebiet unter Berücksichtigung der T-Kategorie ist in Tab. 31 und
Abb. 13 zu sehen. Mit 61,5% war der Anteil von T4-Patienten unter allen bestrahlten
Patienten am größten. 62,5% aller Patienten wurden mit einer Strahlendosis von 60 Gy oder
mehr bestrahlt.
Tab. 31: Tumor-Strahlendosis in Abhängigkeit der T-Kategorie
Strahlendosis Tumor
T-Kategorie
< 50 Gy
50 - 59 Gy
60 - 69 Gy
> 69 Gy
Gesamt
T1
1,0%
4,8%
6,7%
1,0%
13,5%
T2
1,9%
8,7%
6,7%
2,9%
20,2%
T3
1,9%
1,0%
1,9%
0,0%
4,8%
T4
7,7%
10,6%
31,7%
11,5%
61,5%
Gesamt
12,5%
25,0%
47,1%
15,4%
100,0%
55
11,5
31,7
T4
10,6
7,7
0
1,9
T3
1
>69 Gy
1,9
60 -69 Gy
50 - 59 Gy
2,9
<50 Gy
6,7
T2
8,7
1,9
1
6,7
T1
4,8
1
0
5
10
15
20
25
30
35
%
Abb. 13: Verteilung der Strahlendosis auf die Kategorien T1 – T4
Tab. 32 zeigt die Strahlendosis im Bereich der Lymphabflusswege in Abhängigkeit der
klinischen N-Kategorie. In 61% der Fälle lag die gewählte Strahlendosis im Bereich zwischen
50 und 59 Gy, in weiteren 23% der Fälle sogar bei über 60 Gy.
Tab. 32: Lymphknoten-Strahlendosis in Abhängigkeit von der N-Kategorie
Strahlendosis Lymphabflusswege
N-Kategorie
< 50 Gy
50 - 59 Gy
> 59 Gy
Gesamt
N0
1%
15%
5%
21%
N1
4%
16%
3%
23%
N2a
1%
4%
1%
6%
N2b
6%
14%
6%
26%
N2c
3%
11%
7%
21%
N3
1%
1%
1%
3%
16%
61%
23%
100%
Gesamt
56
Chemotherapie und Immuntherapie:
Sowohl die Chemo- als auch die Immuntherapie war eine sehr selten gewählte Therapieoption
in unserem Patientenkollektiv. Sie wurde gerne in Fällen gewählt, in denen eine operative
Therapie nicht mehr sinnvoll erschien oder in Fällen von Rezidivtumoren. Diese Patienten
erhielten die Chemotherapie zumeist in externen Krankenhäusern. Eine Übermittlung der
Therapieschemata fand zum Teil lückenhaft statt und im nachhinein war aus den stationären
Akten häufig nicht ersichtlich, ob die Patienten chemotherapiert wurden.
Statistische verwertbare Aussagen sind bei der geringen Anzahl bei uns dokumentierter,
chemotherapeutisch behandelter Patienten nicht zulässig und sind daher nicht weiter
ausgeführt.
Therapiekombinationen
Wie aus Tab. 30 ersichtlich, fand bei 88 der 373 Patienten eine kombinierte Therapie aus
Operation und Bestrahlung statt, bei nur weiteren 4 davon liegen uns dokumentatorisch
zusätzlich Daten zu einer Chemotherapie vor. Bei mindestens 5 der 57 primär bestrahlten
Patienten wurde eine kombinierte Radio-Chemotherapie gewählt. Ein Patienten erhielten eine
Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Immuntherapie, ein weiterer die
Kombination aus Operation und Immuntherapie.
57
4.4 Nachsorgeuntersuchung
4.4.1 Nachbeobachtungszeitraum
Die Nachbeobachtung des Tübinger Patientengutes lief bis zum Stichtag 31.12.2000. Der
durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 2 Jahre und 10 Monate. Mindestens 5
Jahre nachbeobachtet wurden 82 Patienten der 373 Patienten (22%), 167 Patienten (44,8%)
verstarben vor Abschluss des 5 Jahreszeitraumes. Unter den verbleibenden 124 lebenden
Patienten fanden sich zum Stichtag noch 42 Patienten in regelmäßiger Nachsorge, 82
Patienten (22%) waren mit der Nachsorge in Verzug geraten und hatten ihr jeweiliges
Nachsorgeintervall überschritten. Diese Patienten können als „lost to follow-up“ bezeichnet
werden.
Ursachen hierfür waren Arztwechsel, Ablehnung der Weiterbehandlung oder einfaches NichtErscheinen in unserer Klinik innerhalb des vorgegebenen Nachsorgeintervalls.
Relativiert wird der 20% „lost to follow-up“ - Wert, betrachtet man nur die Patienten, die vom
Datum der Erstdiagnose aus gesehen überhaupt die Chance hatten, das 5-Jahresüberleben
erreicht zu haben. Dies betrifft alle Patienten mit Erstdiagnosen bis Dezember 1994 und damit
insgesamt 70 der oben genannten 82 Patienten. Es verbleiben demnach lediglich 12 Patienten
(3,2%), die als „lost to follow-up“ im engeren Sinne betrachtet werden können.
4.4.2 Auftreten von Rezidiven
Rezidivhäufigkeit:
Im beobachteten Zeitraum waren in 66 Fällen (17,7%) Rezidive zu finden, diese traten nach 4
bis 91 Monaten auf, im Mittel nach 11,5 Monaten, im Durchschnitt nach 25,1 Monaten.
Abb. 14 zeigt das zeitliches Auftreten der Erstrezidive nach Abschluss der Primärtherapie.
Etwas
über
Zweidrittel
aller
Erstrezidive
traten
innerhalb
der
ersten
beiden
Nachbeobachtungsjahre auf, bis zum 5. Nachbeobachtungsjahr kamen 21,2% aller Rezidive
58
hinzu. Nach über 5 Jahren der Nachbeobachtung traten 10,6% aller dokumentierten Rezidive
in Erscheinung. Im Durchschnitt traten Rezidive nach 736 Tagen (2 Jahren) auf.
Jahre
>5
10,6
2 bis 5
21,2
68,2
bis 2
0
20
40
60
%
80
Abb. 14: Zeitliches Auftreten von Rezidiven nach Primärtherapie
Lokalisation der Rezidive:
Von 66 dokumentierten Rezidiven gehörten 69,7% dem Bereich des Primärtumorbettes an
und 30,3% dem des zervikalen Lymphabflussgebietes.
4.4.3 Auftreten von Zweittumoren
Insgesamt waren in 24 Fällen (6,4%) Zweittumoren dokumentiert. Die Hauptlokalisation
dieser Tumoren lag in 83,3% der Fälle im Bereich der Mundhöhle, in 16,7% extraoral im
Gesichtshautbereich.
Erstaunlich hoch fiel die 5-J-ÜR der Patienten mit Zweittumoren aus: 94% erreichten fünf
Jahre Überleben nach Diagnosestellung. Zu bedenken gilt, dass bei nur 24 aller Patienten eine
Zweittumor dokumentiert wurde, womit die Aussagekraft der Überlebensrate erheblich
relativiert wird.
59
4.4.4 Auftreten von Fernmetastasen
Von 373 Patienten, deren Indextumor ein Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, der Lippen
oder des Oropharynx war, entwickelten 30 (8%) Fernmetastasen. Die Patienten waren
durchschnittlich 60 Jahre alt, 43% aller Patienten waren bei Diagnosestellung allerdings unter
60 Jahren alt. Die Metastasen wurden im Durchschnitt nach 308 Tagen entdeckt, im Mittel
nach 193 Tagen. Innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung des Primärtumors wurden
70% der Fernmetastasen entdeckt, innerhalb der ersten zwei Jahre waren es insgesamt knapp
93%. Die Patienten lebten im Durchschnitt 2,5 Jahre nach Diagnosestellung des Primarius,
keiner erreichte das Fünfjahresüberleben.
Mit 12 von 30 Fällen (40%) wurden am häufigsten Lungenmetastasen gezählt, weitere
Lokalisationen waren mit Knochen-, Haut- oder sonstigen Metastasen nicht näher bezeichnet.
4.5 Abschluss der Dokumentation
Grund des Abschlusses
In 167 von 178 Fällen (93,8%) war der Tod Ursache des Studienabschlusses, wobei dieser bei
103 Patienten (61,7%) tumorabhängig, bei weiteren 23 Patienten (13,8%) fraglich
tumorabhängig war. Von 41 Patienten mit nicht tumorabhängigem Versterben wiesen 5
Tumorzeichen vor. Therapiebedingt sind mindestens weitere 5 Patienten (4,2%) verstorben.
Eine autoptische Sicherung der Todesursache erfolgte in 4,4% der Fälle.
Die bereits verstorbenen Patienten lebten nach Diagnosestellung im Durchschnitt 573 Tage (1
Jahr 7 Monate). Die durchschnittliche Überlebenszeit aller Patienten des Kollektivs betrug
1340 Tage zum Zeitpunkt des Stichtages am 31.12.2000.
Bei 92 der 167 verstorbenen Patienten lagen zum Zeitpunkt des Todes Daten zum
Vorhandensein von Fernmetastasen vor. In 30 Fällen (32,6%) waren Fernmetastasen
vorhanden, über die verbleibenden 75 Patienten kann keine Aussage getroffen werden.
60
5. Diskussion
5.1 Diskussion des Patientengutes
Altersverteilung:
Die Inzidenzraten von Kopf-Hals-Krebs bei Männern in Europa scheinen eine klare
Beziehung zu aktuellen Trends in der Prävalenz von Risikofaktoren zu haben. In Zentral- und
Osteuropa stiegen in den letzten Jahren der Alkohol- und Zigarettenkonsum bei Menschen
mittleren und jungen Alters stark an, ebenso die Inzidenz, wohingegen in Frankreich der pro
Kopf Konsum an Alkohol die letzten drei Jahrzehnte ebenso abnahm wie die Inzidenz und
Mortalität von oropharyngealen- und laryngealen Karzinomen [86].
Bei Betrachtung der altersstandardisierten Inzidenzrate von Kopf-Hals-Tumoren im
Geschlechtervergleich fallen große Schwankungen auf, sowohl innerhalb eines Geschlechts
als auch zwischengeschlechtlich. Ein Beispiel verdeutlicht dies: In der bekannten Serie
„Cancer Incidence in Five Continents“ [87] beziffert PARKIN die höchste Inzidenzrate mit
63.58 bei Männern mit Kopf-Hals-Tumoren vom Niederrhein in Frankreich, bei Frauen liegt
sie mit 15.97 in Madras, Indien, deutlich niedriger. Der höchsten Inzidenzrate von 63.58 bei
französischen Männern steht eine niedrigste Inzidenzrate bei Männern mit Kopf-HalsTumoren mit 3.91 in Qidong, China gegenüber, bei Frauen mit 1.41 in Macerata, Italien.
Der Altersgipfel im Tübinger Patientenkollektiv lag zwischen 55 und 60 Jahren. Dies deckt
sich mit den Feststellungen in der Literatur. Hiernach verlagert sich der Altersgipfel der
Erkrankungshäufigkeit bei Plattenepithelkarzinomen in Europa seit den 80er Jahren von 6065 Jahren [38, 88] in neueren Studien nach unten auf einen Altersgipfel um das 5. bis 6.
Lebensjahrzehnt [1, 3, 4]. Ein Grund kann der Anstieg einwirkender Risikofaktoren im
jüngeren Lebensalter sein, wie am obigen Beispiel des steigenden Alkohol- und
Zigarettenkonsums europäischer junger Menschen gezeigt wurde. ERISEN et al. [89]
erreichen in ihrer Studie sogar einen Altersgipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr für
Karzinome des Kopf-Hals-Bereiches. Die Tatsache der allgemein ansteigenden Tumorrate in
den höheren Lebensjahren erklärt GRIMM [25] mit der Summation exogener und endogener
Ursachengruppen im Alter.
61
In einer US-Studie der National Cancer Data Base (NCDB) [37] wurden zwei
Patientenkollektive mit Kopf-Hals-Krebs miteinander verglichen: ein Kollektiv mit 118292
Fällen in den Jahren 1985-89 und eines mit 176730 Fällen zwischen 1990 und 1994. Die
Altersverteilung blieb hier unverändert mit einem Manifestationsmaximum zwischen dem 60.
und 69. Lebensjahr (27% aller Fälle).
Geschlechtsverteilung:
Über viele Jahrzehnte führten Männer das Feld erkrankter Personen mit Karzinomen im
Kopf-Hals-Bereich an, vermutlich bedingt durch die bis dahin vorwiegend „männlichen“
Lebensgewohnheiten wie das Rauchen und konsumieren von Alkohol.
Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen betrug in den 80er Jahren bei PINDBORG [33]
3,8 : 1 und bei weiteren Autoren [38, 88] 3:1. In der o.g. aktuelleren US-Studie der NCDB
[37] ist das Verhältnis Männer zu Frauen mit 1,5 : 1 in beiden beobachteten Kollektiven
bereits wesentlich ausgeglichener, bei HUSSEINY et al [4] liegt das Verhältnis bei 1,7:1 für
Männer zu Frauen, bei ERISEN et al. [89] 2,5:1 Männer zu Frauen.
Ein Trend zur Angleichung der Erkrankungsraten bei Männern und Frauen ist somit in den
letzten Jahren zu verzeichnen.
Die Ursachen für den abnehmenden Häufigkeitsunterschied zwischen den Geschlechtern sind
unter anderem im steigenden Tabakkonsum unter Frauen zu suchen [4, 90].
Im Tübinger Patientengut kommen auf 287 erkrankte Männer 86 erkrankte Frauen,
entsprechend einer Verteilung von 3,3 : 1. Die allgemeine Tendenz einer beobachteten
Angleichung der Erkrankungsraten im männlichen und weiblichen Geschlecht wurde damit in
Frage gestellt.
Verteilung der Primärlokalisation:
Die Zuordnung zur jeweilig befallenen Region der Mundhöhle erfolgte entsprechend dem
Tumorlokalisationsschlüssel, wie er von der WHO publiziert und allgemein verbindlich
62
ist [85]. In unserem Patientenkollektiv waren die Mundbodenkarzinome mit 35,7% am
häufigsten vertreten. Danach folgten die Mundschleimhautkarzinome im Unterkiefer mit
einem Anteil von 20,4% und die Zungenkarzinome mit 19%.
LEIKE [91] berichtet über Häufigkeiten der Primärlokalisationen im Jenenser Kollektiv,
welches als Teil des DÖSAK-Kollektivs gute Vergleiche zulässt. Hier führten unter den
intraoral lokalisierten Tumoren mit jeweils ungefähr 15% Häufigkeit Karzinome der Zunge,
des Mundbodens und des UK-Alveolarfortsatzes. Im Rahmen der „Prospektiven DÖSAKStudie“ wurde von PLATZ et al [92] ein Anteil der Mundbodenkarzinome von 21,8%
angegeben, gefolgt von 19,6% Zungenkarzinomen und 15,6% UK-AlveolarfortsatzKarzinomen.
Auch CHEN et al. [28] kamen zu dem Ergebnis, dass die häufigsten Lokalisationen von
Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle (ohne Lippen) in der Zunge und dem Mundboden
zu finden sind. Im Krebszentrum der Universität Texas wurden zwischen 1970 und 1999 3308
Patienten mit Karzinomen der Mundhöhle (ohne Lippe) erfasst, hierunter traten mit 32% der
Fälle Tumoren der Zunge an die Spitze, gefolgt von 28% Mundbodenkarzinomen. Tumoren
der retromolaren Zone (17%) und des Alveolarkammes (14%) wurden separat aufgezählt und
belegten die Ränge drei und vier der Häufigkeiten. Im eigenen Kollektiv wurden diese
Tumorlokalisationen oftmals der Schleimhaut des Unterkiefers zugerechnet und begründen
damit deren häufiger gezähltes Auftreten.
5.1.1 Diskussion der Risikofaktoren
Zahlreiche Studien untersuchten die Vielzahl epidemiologischer Faktoren und deren Einfluss
auf die Entstehung und den Verlauf von Tumorerkrankungen im Bereich der Lippen, der
Mundhöhle und des Oropharynx.
Bei den Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle, des Oro- und des Hypopharynx sowie des
Larynx gelten Tabak- und Alkoholkonsum als wesentlichste Risikofaktoren [12, 31-33].
Im Tabak enthaltene Karzinogene und Pro-Karzinogene veränderten nach ZÖLLER et al [93]
orale Epithelien im Sinne dysplastischer Transformationen in dafür prädisponierten
63
Lokalisationen. Tierexperimentell waren in statistischen Untersuchungen Mundboden, Wange
und Zunge am häufigsten von der Tumorenentstehung betroffen. Eine analoge Betrachtung
konnte auch für menschliche Karzinome erfolgen. Im Tübinger Kollektiv waren in 61,2%
aller Raucher der Mundboden oder die Zunge vom Tumor befallen, zusammen mit der
Mundschleimhaut wurden 82,5% abgedeckt.
Epidemiologische Studien zeigten ein sechsfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines
Malignoms bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern [94].
Nach den Angaben des Statistischen Bundesamts 1992 [95] konsumieren in Deutschland
36,8% der Männer und 21,5% der Frauen Tabakprodukte. In unserem Kollektiv wurden diese
Zahlen deutlich überschritten, da 88,5% der Männer und 37,2% der Frauen rauchten.
Verglichen mit dem DÖSAK-Kollektiv, bei dem mindestens 75,7% Raucher (bei 1,9% fanden
sich keine Angaben zum Rauchen) waren, fallen nur geringe Unterschiede auf.
HUSSEINY et al [4] stellten in einer univariaten Analyse ihres Patientenkollektives eine
signifikant höhere Gesamt- und rezidivfreie Überlebensrate bei Nichtrauchern und NichtTabak-Kauern fest, multivariate Analysen bestätigten die signifikant höhere Gesamt- und
rezidivfreie Überlebenszeit allerdings nur für Nichtraucher (P=0,02 und 0,01) Patienten die
nicht Tabak kauten, hatten eine signifikant bessere rezidivfreie Überlebenszeit (P=0,03),
zeigten allerdings keinen Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit.
Bei Betrachtung der Lebenszeitanalysen für die Gruppe der Raucher und Nichtraucher viel in
unserem Kollektiv kein Unterschied in der 5-J-ÜR auf, in beiden Fällen betrug sie 54%.
ZÖLLER et al [93] zeigten in ihren tierexperimentellen Untersuchungen, dass Alkohol durch
eine Vielzahl möglicher Angriffspunkte als Kokarzinogen zur Tumorentstehung beigetragen
hatte. KOLBE et al [96] stellten außerdem fest, dass Zusammenhänge zwischen Tumoren der
Mundhöhle
und
des
oberen
Verdauungstraktes
mit
Alkoholmissbrauch
und
Alkoholabhängigkeit vielfach beschrieben wurden. Der synergistische Effekt von Alkohol
und Rauchen ist etabliert, es ist jedoch noch unklar, ob Alkohol denselben karzinogenen
Effekt besitzt, wenn er alleine konsumiert wird [97].
Bei der anamnestischen Erhebung in unserem Klinikskrankengut wurde die Frage zum
regelmäßigen Alkoholkonsum von 69,1% unserer Tumorpatienten bejaht. In einer
64
Untersuchung von DAMMER et al [98] tranken zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 83,1%
aller Patienten regelmäßig Alkohol, wobei insgesamt 71,9% als alkoholgefährdet galten. Von
einer Gefährdung durch Alkohol wurde ausgegangen, wenn die täglich konsumierte Menge
Ethanol bei Männern 40g und bei Frauen 20g überschritt. Nach Angaben des
Bundesgesundheitsministeriums überschreiten 13,8% der männlichen Bevölkerung die 40gAlkoholgrenze [99], in unserem Kollektiv lag diese Überschreitung um mehr als das 5fache
höher und betrug 73,5% unter den Männern.
Das Anteil regelmäßig trinkender Männer betrug in dieser Studie 93%, bei Frauen waren dies
47%. In unserem Kollektiv betrug der Anteil 77,4% aller Männer und 25,6% aller Frauen.
Bei Betrachtung der Überlebenszeitanalyse für die Gruppe der Trinker und Patienten mit
normalem bis mäßigen Alkoholkonsum in unserem Klinikkrankengut war der Unterschied der
5-J-ÜR mit 48% zu 64% statistisch auffällig.
5.1.2 Diskussion der Prognosefaktoren
Tumorunabhängige Prognosefaktoren
Ernährungszustand:
Die Mangelernährung hat viele Ursachen. Neben einseitigen Ernährungs-gewohnheiten [22]
und reichlichem Tabak- und Alkoholabusus tragen tumorbedingten Störungen der
Nahrungsaufnahme durch Raumforderungen im Bereich der oberen Schluckstrasse,
anatomische Veränderungen in Form von Strikturen und Stenosen, desolaten Zahnstatus und
Schluckschmerzen zur Unterernährung bei. Postoperative funktionelle Defizite nach
ausgeprägter Resektionschirurgie oder nach Radiotherapie induzieren häufig eine verminderte
Zufuhr, Resorption und Verwertung von Nährstoffen. Die im späteren Stadium auftretende
Tumorkachexie
durch
Mangelerscheinungen
tumorinduzierten
[100].
Gegenüber
Katabolismus
dem Gesunden
führt
oder
nicht
zu
weiteren
tumorkranken
chirurgischen Patienten weist der Stoffwechsel des Krebspatienten einige Besonderheiten auf,
die eine spezifische Ernährungstherapie erfordern [101].
65
Der Ernährungszustand der Patienten lässt sich durch den Body-Mass-Index ausdrücken, der
geschlechtsspezifisch mit Hilfe der Parameter Körpergewicht und Körpergröße errechnet
wird. Laut Ernährungsbericht 1992 der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e.V. kann von
Untergewicht ausgegangen werden, wenn der Body-Mass-Index unter 19 kg/m² zu liegen
kommt. Im eigenen Kollektiv waren 16,3% der Frauen und 18,1% der Männer
untergewichtig.
Bei Betrachtung eines weiteren wesentlichen tumorunabhängigen Prognoseparameters, dem
Leistungszustand nach ECOG [102], fällt wie zu erwarten auf, dass der BMI von körperlich
uneingeschränkten Patienten (ECOG = 0) mit durchschnittlich 24,3 kg/m² über dem von
körperlich eingeschränkten Patienten (ECOG 1 bis 4) lag, im Schnitt betrug dieser 22,5 kg/m².
Der Verteilung der 5-J-ÜR bei unseren Patienten scheint auf den ersten Blick unlogisch, da
Patienten der Gruppe ECOG 2 eine höhere 5-J-ÜR haben (44%) als Patienten der Gruppe
ECOG 1 (37%). Zu bedenken ist jedoch die besonders niedrige Anzahl von Patienten mit
ECOG 2, die schnell zur Verfälschung der Ergebnisse führen kann. Die 5-J-ÜR bei ECOG 3
und 4 betrug 0%.
Eine hinsichtlich Patientengut vergleichbare aktuelle Studie präsentieren JONES et al. [103].
Sie betrachteten retrospektiv 2701 Patienten mit unvorbehandelten Plattenepithelkarzinomen
der Mundhöhle, des Oropharynx und des Hypopharynx, deren Leistungszustand ebenfalls
nach ECOG eingeteilt wurde. Die Gruppen ECOG 0-4 zeigten den erwarteten Abfall in der 5J-ÜR (57%, 47%, 34%, 4%, 2%). Da dieses Kollektiv mit 2701 Patienten wesentlich größer
als das eigene ist und in jeder Gruppe eine ausreichende Anzahl Patienten akquiriert werden
konnte, halten wir diese Ergebnisse für aussagekräftig. Weiterhin wurde festgestellt, dass
eingeschränkt leistungsfähige Patienten tendenziell jünger sind als voll leistungsfähige
Patienten. Diese Aussage können wir aus eigenen Untersuchungen nicht unterstützen.
Tumorabhängige Prognosefaktoren
Tumordicke:
Die Tumordicke gehört zu den Parametern, die oftmals ungenau bzw. nicht angegeben sind.
Sie ist eine Größe, die vom Pathologen grundsätzlich problemlos angegeben werden kann,
66
jedoch aufgrund mangelnder Zusammenarbeit zwischen den Kliniken und PathologieInstituten nicht immer explizit genannt ist.
Der Stellenwert der Tumordicke wird am Beispiel des Wangenschleimhautkarzinoms
deutlich, bei dem sie den bedeutendsten prognostischen Risikofaktor darstellt und bezüglich
Lokalversagen bessere Aussagen zulässt als das TNM - Stadium [104, 105]. Es wurden daher
bereits Vorschläge gemacht, die TNM - Klassifizierung auf der Tumordicke basieren zu
lassen [106].
Im klinikeigenen Kollektiv fanden sich präoperativ in 91,4% Angaben zur Tumordicke,
postoperativ nur in 67,8%. Sie betrug in beiden Fällen durchschnittlich 11 mm. Nach
MOHIT-TABATABAI et al. [104] liegt die Tumordicke damit deutlich in einem Bereich mit
erhöhter Rezidivgefahr. Sie fanden in nur 2% der Fälle mit Tumordicken < 1,5 mm Rezidive,
hingegen bei Tumordicken > 3,6 mm eine Rezidivrate von 60%. Bei einer durchschnittlichen
Tumordicke von 11mm in unserem Kollektiv liegt mit 17,7% Rezidiven eine vergleichsweise
niedrige Rezidivrate vor.
Infiltrationstiefe:
Eine zunehmende Infiltration des Tumors hat eine Verschlechterung der Prognose zur Folge
[80]. Während der Malignitätsgrad eines Tumors die potentielle Aggressivität des malignen
Prozesses wiederspiegelt, hat sich die Infiltrationstiefe als ein prognostischer Faktor höherer
Aussagekraft für den Verlauf der Krankheit herausgestellt [107]. Mit zunehmender
Infiltrationstiefe des Primärtumors steigt das Risiko von Lymphknotenmetastasen stark an.
SHAH und LYDIATT [108] beobachteten bei einer Infiltrationstiefe von < 2 mm in 13%
Lymphknotenmetastasen, bei Tiefen zwischen 2-9 mm in 46% und bei Tumorinfiltration über
9 mm erreichte die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen 65%.
Im Tübinger Kollektiv waren nur in 38,2% Angaben zur Infiltrationstiefe gegeben. Eine
Aussage für das gesamte Kollektiv kann damit nicht getroffen werden. In 115 der 301
operierten Fälle wurde jedoch die Infiltrationstiefe bestimmt. In den 5 Fällen mit
Infiltrationstiefe < 2 mm trat keine Lymphknotenmetastase auf. Bei den 74 Tumoren mit
Tiefenwachstum zwischen 2 und 9 mm kamen in 22 Fällen (29,7%) Lymphknotenmetastasen
vor, bei der Gruppe mit Infiltrationstiefen über 9 mm kamen in 20 von 41 Fällen (48,8%)
Lymphknotenmetastasen vor. Es zeigte sich somit mit zunehmender Infiltrationstiefe ein
67
Anstieg der Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenmetastasen, jedoch nicht in dem Umfang
wie von SHAH und LYDIATT [108] beschrieben.
Tumordurchmesser - T-Kategorie:
Große Tumoren bedingen im Allgemeinen eine schlechtere Prognose und die schlechte
Differenzierung trägt zu deren aggressivem Verhalten bei [109, 110]. Nach ihrer
Literaturrecherche kommen ROWE et al [111] zu dem Schluss, dass Tumoren mit > 2 cm
Durchmesser zweifach höhere Rezidivraten (15.2% gegenüber 7.4%) und dreifach erhöhte
Metastasenraten (30.3% gegenüber 9.1%) gegenüber Tumoren mit < 2 cm Durchmesser
aufweisen.
Im Tübinger Patientengut viel eine derartige Anhäufung von Rezidiven bei Tumoren > 2 cm
nicht auf. Insgesamt entwickelten 17,6% jener Patienten ein Rezidiv, diese Rate liegt sogar
etwas unter der Rezidivrate von 18,2% der Patienten mit Tumoren < 2 cm. Eine Ursache ist
sicherlich in der Radikalität der Tumoroperation zu sehen. 92,2% der Patienten mit
Tumordurchmesser kleiner 2 cm erhielten eine radikal intendierte Operation, unter den
Patienten mit größer 2 cm Tumoren wurden nur 74% radikal operiert, d.h. mit einem
Sicherheitsabstand größer 10 mm.
Die 5-J-ÜR betreffend zeigten sich in unserem Krankengut, abweichend wie von FRIES und
PLATZ beschrieben [38, 112], keine derart klare Tendenz im Abfall der Überlebensrate mit
höherer pT-Kategorie. Lediglich die pT4-Gruppe setzte sich von den anderen Gruppen durch
eine größere Differenz ab, statistisch jedoch ohne Signifikanz. Zu diesem Ergebnis gelangte
auch HILTMAN [113] bei Betrachtung von 377 Patienten mit Platteneptihelkarzinomen im
Kopf-Hals-Bereich. Hier ließen sich bei den Überlebenswahrscheinlichkeiten zwischen den
verschiedenen pT-Kategorien keine signifikanten Unterschiede feststellen.
Bei uns betrug die 5-J-ÜR bei pT1-Patienten 63%, bei pT2- und pT3-Patienten je 65% und
bei pT4-Patienten 42%, VELLGUTH [114] berichtet von 61% für pT1-Patienten und 62% für
pT2-Patienten, die pT3- und pT4-Gruppen waren in diesem Kollektiv für Vergleiche jedoch
zu klein.
68
Lymphknotenstatus – N-Kategorie:
Der bedeutendste prognostische Faktor bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-HalsBereiches ist das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen [55, 115, 116]. Das Risiko
einer Streuung in die Halslymphknoten hängt von der Primärtumorlokalisation, dem TStadium, der Infiltrationstiefe und vom histologischen Malignitätsgrad ab [108]. Zu den
signifikantesten, Lymphknoten betreffenden Faktoren zählt wiederum das Vorhandensein
extrakapsulären Wachstums (ECS = extracapsular spread) [117]. Lymphknoten >3cm laufen
in 75% der Fälle Gefahr extrakapsulären Wachstums. ECS ist mit einer 50%igen Reduktion
der Überlebensraten assoziiert [118]. Wenn ECS fehlt, ähnelt die Prognose der Patienten derer
von N0-Patienten [119].
Im eigenen Patientengut konnten wir feststellen, dass bei singulärem positivem
Lymphknotenbefall die 5-Jahres-Überlebensrate 54% betrug und nur zu einer relativ geringen
Verminderung der Überlebensrate verglichen mit pN0-Patienten führte. Die 5-J-ÜR von
Patienten mit ECS hingegen viel auf nur 22% ab. Wir unterstützen daher die von MARAN
[119] getroffenen Aussage, welche die überragende Bedeutung des Kapseldurchbruchs für die
Überlebensrate beschreibt.
Die Werte für die allgemeine 5-J-ÜR unseres Kollektivs liegen in einer Spannweite, wie sie
auch in der Literatur beschrieben wurde [118].
Im Klinikkrankengut konnten 40,4% der histologisch gesicherten Lymphknoten in der
klinischen Untersuchung palpiert werden. Davon waren 34,2% nicht mehr verschieblich. Bei
MOHR et al [120] fanden sich 86% palpable Lymphknoten mit einem Anteil von 23,5%
fixierten Lymphknoten.
HEMPRICH
et
al.
[116]
fanden
in
33%
ihrer
Fälle
histologisch
gesicherte
Lymphknotenmetastasen, wohingegen klinisch in 60% aller Patienten Lymphknoten palpabel
waren. Bei unserem Kollektiv fanden sich in 25,2% der Fälle histologisch gesicherte
Lymphknotenmetastasen, die Palpaption erbrachte hingegen in 45,1% den Verdacht auf einen
Metastase.
69
Histologischer Malignitätsgrad:
Die Einteilung von Plattenepithelkarzinome des Kopfes und des Halses in unterschiedliche
Malignitätsgrade (Grading) wurde von BRODERS [121] in seiner Arbeit über
Lippenkarzinome initiiert. Er teilte Plattenepithelkarzinome in drei Klassen ein: gut, mäßig
und schlecht differenzierte Plattenepithelkarzinome, abhängig vom Grad der Keratinisation,
Verhornung und allgemeiner Übereinstimmung von Karzinomgewebe mit normalem
Plattenepithel.
Patienten mit gut differenzierten Plattenepithelkarzinomen haben eine bessere Prognose [80,
110] als Patienten mit schlecht differenzierten Plattenepithelkarzinomen [80, 122].
In den letzten Jahren wurde den histopathologischen Kriterien des Primärtumors und der
Lymphknotenmetastasen zunehmende Bedeutung anerkannt, da sie neben Tumorgröße und
Lymphknotenbefall ein wesentliches prognostisches Kriterium bei Plattenepithelkarzinomen
des Kopf-Hals-Bereiches darstellen [123, 124]. Einige Studien konnten zeigen, das
Lymphknotenmetastasen häufiger bei Patienten mit schlecht differenzierten Tumoren
auftreten [108], andere Studien konnten eine Korrelation zwischen histologischem Grad und
Metastasierungshäufigkeit nicht nachweisen [125]. Der Grad zellulärer Differenzierung
scheint letztlich einen nicht gänzlich geklärten Einfluss auf die Inzidenz von
Lymphknotenmetastasen zu haben [115].
ROLAND et al. [126] ermittelten in einer retrospektiven Studie an 3294 Patienten signifikante
Unterschiede in der Ausbildung von Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit vom
Differenzierungsgrad des Tumors: nur 28% der Patienten mit gut differenziertem Tumor
bildeten Lymphknotenmetastasen aus verglichen mit 46% der Patienten mit schlecht
differenzierten Karzinomen.
Im
eigenen
Patientengut
konnten
wir
ebenfalls
eine
deutliche
Zunahme
von
Lymphknotenmetastasen mit dem Grad der Entdifferenzierung verzeichnen. Während bei gut
differenzierten Karzinomen in 12,5% Lymphknotenmetastasen auftraten, waren es bei mäßig
differenzierten Karzinomen 35% und bei schlecht differenzierten Karzinomen gar 52,6%. Der
einzige Fall eines undifferenzierten Karzinoms in unserem Kollektiv blieb ohne
Lymphknotenmetastasen.
ROWE et al. [111] wiesen für schlecht differenzierte Tumoren mehr als doppelt so hohe
Rezidivraten (28.6% gegenüber 13.6%) und dreifach erhöhte Metastasenraten gegenüber gut
differenzierten Tumoren fest. Das Tübinger Kollektiv bot ein komplett anderes Bild mit
70
negativer Korrelation zwischen Rezidivrate und Differenzierungsgrad des Tumors. Die
Rezidivrate nahm von 20,8% bei gut differenzierten auf 19,6% bei mäßig und 15,8% bei
schlecht differenzierten Karzinomen ab. Erklärungen lassen sich hierfür in der radikaleren
Therapie bei schlechterem Differenzierungsgrad finden. Eine adjuvante Strahlentherapie zur
Operation erhielten nur 12,5% der Patienten mit gut differenzierten Karzinomen, hingegen
30,5% der Patienten mit mäßig und sogar 52,6% derer mit schlecht differenzierten
Karzinomen. Es liegt damit eine positive Korrelation zwischen umfangreicher Therapie und
abnehmender Rezidivhäufigkeit vor.
HUSSEINY et al. [4] erkannten in ihren Untersuchungen keine signifikanten Unterschiede in
der Gesamtüberlebensrate bei verschiedenen pathologischen Graden (P=0.2). Die 5- und 10Jahre-rezidivfreie Überlebensrate für Patienten mit Grad I Tumoren betrug 59% für Männer
und 36% für Frauen, 58% und 46% für Grad II Tumoren und 48% und 40% für Grad III
Tumoren (P=0.7). ROLAND et al. [126] beschrieben in ihrem 2358 Tumorpatienten
umfassenden Kollektiv die Überlebensraten von Patienten mit gut differenzierten
Plattenepithelkarzinomen respektive mit schlecht differenzierten Plattenepithel-karzinomen.
Die Überlebensraten differierten hierbei nur um 6%.
Im Tübinger Patientengut fanden sich 12,9% G1, 59% G2, 5,1% G3 und 0,3% G4 Tumoren,
deren allgemeine 5-J-ÜR ergaben Werte zwischen 64% für die gut differenzierten
Plattenepithelkarzinome (G1), 58% für die mäßig differenzierten Plattenepithelkarzinome
(G2) und 52% für die entdifferenzierten Plattenepithel-karzinome (G3). Letztere sind jedoch
aufgrund der geringen Patientenzahl kritisch zu betrachten. Die Überlebensraten liegen somit
in einem Bereich, wie er von o.g. Autoren ermittelt wurde.
5.1.3. Vergleich der Patienten im Klinikkrankengut und im DÖSAK-Krankengut
Die folgenden Vergleiche zwischen dem Tübinger Krankengut und dem DÖSAKGesamtkollektiv beruhen auf dem 10. Projektbericht des zentralen Tumorregisters [127].
Dieser beschreibt den Zwischenstand der Dokumentation bis zum 29.02.2000 und umfasst
15927 Fälle aus 70 Kliniken, wovon
86,4% (13759 Fälle) beginnend mit der
unvorbehandelten Primärtumorerkrankung dokumentiert sind.
71
Plattenepithelkarzinome der Lippen, der Mundhöhle und des Oropharynx sind unter diesen
Primärtumoren am häufigsten (10278 Patienten = 74,8%), im Tübinger Patientengut lag der
Anteil primärer Plattenepithelkarzinome bei 64,8%.
Im DÖSAK - Gesamtkollektiv zählte der prozentuale Anteil dokumentierter Primärerkrankungen in der Region Mundhöhle 90%, in der Lippenregion 8%, in der Region
Oropharynx 2%. Nahezu identisch gestaltete sich die Verteilung im Tübinger Kollektiv:
Mundhöhlenkarzinome führten mit 89,6%, es folgten Lippenkarzinome mit 8,8% und
Oropharynxkarzinome mit 1,6% aller dokumentierten Karzinome.
Die häufigste Lokalisation des Primärtumors im DÖSAK – Gesamtkollektiv war mit 25,7%
der Mundbodenbereich, gefolgt von Tumoren der Zunge (16,1%) und der Mundschleimhaut
(12,3%).Im eigenen Kollektiv stellten wir ebenfalls am häufigsten Plattenepithelkarzinome
des Mundbodens (35,7%) fest, gefolgt vom Auftreten in der Mundschleimhaut (27,2%) und in
der Zunge (19%).
Im DÖSAK - Krankengut kam die Geschlechtsverteilung mit 2,6 : 1 Männern zu Frauen dem
allgemeinen Trend der Häufigkeitsangleichung beider Geschlechter etwas näher als das
Tübinger Patientengut (Männer zu Frauen = 3,3 : 1).
Der Anteil unterernährter Patientinnen lag im DÖSAK – Gesamtkollektiv bei 18,4%, bei
Männern lag dieser Anteil bei 12,5%. Im eigenen Kollektiv waren zum Zeitpunkt der
stationären Aufnahme 18,1% der Männer und 16,3% der Frauen untergewichtig.
Risikofaktoren
Im Tumorregister zeigte sich folgende Verteilung von Risikofaktoren: 75,7% aller Patienten
rauchten, 50% waren alkoholkrank und 54,5% hatten eine schlechte Mundhygiene. Die
Kombination aller drei schädigenden Noxen vereinten 35,1% der Patienten.
In unserem Klinikkrankengut rauchten 76,7% der Patienten, 65,4% tranken regelmäßig
Alkohol und 58,2% hatten eine als schlecht zu bezeichnende Mundhygiene. In 44,8% trafen
alle drei Noxen zusammen.
72
Prognosefaktoren:
Bezüglich der Verteilung der therapieunabhängigen Prognosefaktoren Tumordicke,
Tumordurchmesser und Grading ergaben sich praktisch keine Unterschiede zwischen den zu
vergleichenden Kollektiven.
Die therapieabhängigen Prognosefaktoren unterschieden sich jedoch etwas deutlicher. Die
definitive R-Klassifikation erbrachte im eigenen Klinikkrankengut in 41,3% eine R0Resektion, in 4,3% R1-, in 0,3% R2b- und in 22,8% Rx-Resektionen. Im DöSAK-Krankengut
konnte operativ in 31,2% der Fälle eine R0-Resektion erzielt werden, in 2,2% eine R1Resektion, eine R2a- bzw. R2b-Resektion in insgesamt 0,35%. Somit wurden im eigenen
Krankengut mit rund 10% häufiger R0-Resektionen erreicht.
pTNM – Klassifizierung und Tumorstadien:
Im DÖSAK-Kollektiv tauchten am häufigsten pT1-Tumoren auf (40%), pT2-Tumoren folgten
mit 25,8%, pT3- und pT4-Tumoren zählten 4,4% bzw. 25,1%. Im Tübinger Kollektiv fanden
sich 36,9% T1-Tumoren, 24,9% T2-Tumoren und 6,3% bzw. 27,9% T3- und T4-Tumoren.
Die Häufigkeitsverteilung ist somit sehr ähnlich. Gleiches gilt für die pN-Klassifizierung, in
der sich nur geringe Unterschiede zwischen dem Gesamtregister und dem Tübinger Kollektiv
auftaten.
Auffallende Unterschiede treten jedoch bei der Tumorstadiengruppierung auf. Im Vergleich
DÖSAK zu Tübinger Kollektiv fanden sich folgende Differenzen: 0,3% zu 1,4% in Stadium
0, 15,1% zu 34,7% in Stadium I, 7% zu 16,3% in Stadium II, 4,1% zu 9,2% in Stadium III
und 13,4% zu 38,4% in Stadium IV. Ohne Angaben zum Stadium waren im 59,6% im
Gesamtregister bzw. 21,2% in Tübingen.
Die größte Diskrepanz, der Unterschied im Stadium IV, beruht darauf, dass im Tübinger
Kollektiv etwas mehr pT4-Tumoren und mehr pN2-Patienten vorhanden waren. Beide
Gruppen führen unweigerlich zur Einstufung in das pathologische Stadium IV. Weiterhin
fanden sich im Gesamtregister knapp dreimal mehr Patienten ohne Angaben zum
pathologischen Stadium, was einen Vergleich beider Gruppen letztlich kaum zulässt.
73
74
5.2
Diskussion der Bildgebenden Diagnostik
5.2.1 Diskussion der Primärtumordiagnostik
Die klinischen und endoskopischen Verfahren ermöglichen eine Aussage über die
oberflächliche Ausdehnung des Primärprozesses. Die Beurteilung der Infiltrationstiefe und
der Ausbreitungswege obliegt den Schnittbildverfahren wie Computertomographie und
Kernspintomographie. Das Hauptproblem der radiologischen Auswertung der Tumordicke
von kleinen Mundhöhlenkarzinomen ist, das diese Tumoren oftmals weder im CT noch im
MRT dargestellt werden können. Andererseits bedeutet eine für die CT oder MRTDarstellung zu kleine Tumorausdehnung eher eine oberflächliche Ausbreitung des
Karzinoms, welche wiederum ein günstigeres prognostisches Zeichen ist [128].
Computertomographie - Kernspintomographie
Die computertomographische Untersuchung gehört in Tübingen zum Routineprogramm bei
Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren. Die seit 01.01.1994 erstdiagnostizierten Patienten
erhielten zu 94,1% ein CT zur Bestimmung der Tumorausdehnung.
Ein Vergleich der in der Literatur beschriebenen Sensitivitäten und Spezifitäten dieser
Untersuchungsmethode
mit
unserem
Patientenkollektiv
ist
nicht
möglich,
da
Untersuchungsergebnisse wie der Tumordurchmesser oder die Tumordicke nicht explizit für
jede diagnostische Methode dokumentiert wurden.
Die kernspintomographische Untersuchung wurde seit dem 01.01.1994 bei 50% aller
Patienten des Kollektivs durchgeführt.
Sonographie:
In Tübingen wurde seit 1994 die Tumorausdehnung bei nur 21,3% aller Patienten
sonographisch untersucht. Dies lässt, bedingt durch geringe Fallzahlen, auf wenig Routine
schließen und muss mit Einbussen in der Sensitivität und Spezifität einhergehen. Auf dieses
Manko im eigenen Klinikbetrieb soll aufmerksam gemacht werden, bedenkt man, dass die
75
Sonographie im Rahmen des Primärstaging auf C2-Sicherheitsniveau genaue Angaben über
Lage, Größe, Struktur insbesondere von Tumoren der Lippen, der Wangen, des Mundbodens
und der Tonsillenregion liefert. Weniger geeignet dagegen ist sie bei Befall von Epipharynx,
Schädelbasis, Pharynxhinterwand, Retroparyngeal- und subglottischem Raum [129].
5.2.2 Diskussion der Lymphknotendiagnostik
Sowohl die Behandlung als auch die Prognose von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren hängt
vom korrekten Tumorstaging ab. Eine wesentliche Aufgabe dieses Prozesses ist es, die Anoder Abwesenheit von Lymphknotenmetastasen zu bestimmen.
Beim Mundhöhlenkarzinom ist die Symptomatik im Frühstadium meistens nur sehr gering, so
dass häufig bis zur Diagnosestellung viel Zeit vergeht. Erst im späteren Verlauf – wenn
meistens
schon
Halslymphknotenfiliae
vorliegen
–
treten
Schmerzen,
Blutungen,
Ulzerationen, Speichelfluss, Foetor ex ore sowie Störungen der Artikulation und
Nahrungsaufnahme auf. Diagnostisch ist dies von Bedeutung insofern, dass Krankheiten wie
das Bronchialkarzinom, Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome primär oft in Form
von
Halslymphknotenveränderungen
präsent
werden.
An
die
unterschiedlichen
diagnostischen Verfahren werden hohe Anforderungen gestellt, die - wie unten erläutert teilweise gut erfüllt werden. Es gilt zu bedenken, dass die Behandlung und Prognose von
Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren hauptsächlich durch Lymphknotenmetastasen bestimmt
werden [130-132], speziell das extrakapsuläre Lymphknotenwachstum [119] (siehe
Diskussion therapieunabhängiger Prognosefaktoren, Lymphknotenstatus).
Die Dignität zwischen benignen und malignen Lymphknotenvergrößerungen ist durch
Sonographie, Computertomographie und Magnetresonanztomogaphie nicht erfassbar, es gibt
jedoch Kriterien, die für die radiologische Diagnose einer Lymphknotenmetastase sprechen:
Mindestdurchmesser von 10mm, zentrale Nekrosen, zystische Umwandlungen und
perikapsuläre Ausbreitung von vermeintlichem Tumorgewebe [132].
Allgemein wird die an der Grenze zum Pathologischen gelegene Lymphknotengröße mit 1cm
angegeben [133]. Histopathologische Studien zeigen, dass Lymphknoten ab einer Länge von
1cm in bis zu 83% tumorfrei, Lymphknoten unter 1cm Länge in bis zu 42% metastatisch
befallen sind [132, 134]. Mit der festgelegten Lymphknotengrenzlänge von 1cm sind also
76
zugunsten der Vermeidung falsch negativer Befunde falsch positive Befunde mit eventueller
Überbehandlung vorprogrammiert. Wie im folgenden gezeigt, trifft dieser Sachverhalt auch
auf unser Patientengut zu, bei dem die diagnostischen Methoden vergleichbar niedrige
Spezifitäten (51-69%) aufwiesen und folglich eine Übertherapie aufgrund falsch-positiver
Befunde vermuten lassen.
Sonographie:
Bei festem Stellenwert der Computertomographie als Standardmethode [135, 136] und
wachsender Bedeutung der Magnetresonanztomographie [128, 136] wird die Aussagekraft der
Sonographie oft noch unterschätzt [129]. Dies ist weniger begründet durch die
Leistungsfähigkeit des Verfahrens selbst als vielmehr dadurch, dass die Wertigkeit der
Sonographie stark vom individuellen Können, von der Erfahrung und Sorgfalt des
Untersuchers abhängig ist. Mit heutzutage erhältlichen hochauflösenden Real-timeSonographiegeräten sollte die Sonographie in der bildgebenden Stufendiagnostik den ersten
Platz einnehmen [129]. Das dies noch nicht durchgängig der Fall ist, zeigen die
Untersuchungen im eigenen Patientenkollektiv. Seit 1994 wurden lediglich 40 Patienten
(19,8%) sonographisch auf Lymphknotenmetastasen untersucht. Retrospektiv lässt sich dabei
in der Indikationsstellung für eine sonographische Untersuchung keine Systematik erkennen,
da die untersuchten Patienten sich hinsichtlich palpatorisch ermitteltem Lymphknotenstatus
und der Tumorausdehnung nicht von den anderen Patienten unterschieden.
Die geringe Fallzahl lässt bezüglich der Wertigkeit dieses Untersuchungsverfahrens keinen
sinnvollen Vergleich mit Erkenntnissen aus anderen Studien-Kollektiven zu. Eine weitere
Diskussion wird daher sehr kurz gehalten.
In unserem Kollektiv stellte sich die Sonographie als die spezifischste Methode heraus, mit
69,2% lag sie jedoch deutlich unter den aus der Literatur bekannten und erreichbaren Werten.
STEINKAMP [137] erreichte mittels Sonographie und unter Anwendung des M/QQuotienten (Maximal-/ Querdurchmesser) Sensitivitäten von 96% (in Tübingen nur 35,7%)
und Spezifitäten von 96%. Ein M/Q-Quotient < 2 wies zu 95% eine Lymphknotenmetastase
zervikal nach. In der Literatur sind - unter alleiniger Betrachtung des Längsdurchmesseres der
Lymphknoten - mit 78-98% ähnlich hohe Werte für die Sensitivität der Sonographie
angegeben [132, 138-140], bei jedoch signifikant geringeren Werten für die Spezifität (61%
77
bis 90% im Vergleich zu 96% unter Verwendung des M/Q-Quotienten). Unsere Werte für die
Spezifität liegen somit zwar im Bereich des Üblichen, die Sensitivität ist jedoch indiskutabel
niedrig.
Wie in der Literatur eruiert [134, 141-144] überstieg die Treffsicherheit (= Sensitivität) der
Sonographie (70-95%) und der Computertomographie (85-93%) mit Ausnahme der
Untersuchungen von EICHHORN [134] und FEINMESSER [141] die Treffsicherheit der
Palpation (70-91%), selbige Erkenntnis unterstützen auch die eigenen Ergebnisse, bei denen
die Sensitivität der MRT (75%) und der CT (81,7%) die der Palpation (60,6%) übertrifft.
Die gegenüber der Palpation erhöhte Sensitivität der schnittbildgebenden Verfahren wird
jedoch durch eine Verminderung der Spezifität erkauft [132], in Tübingen belief sich diese
auf 51,2% für die CT, 59,4% für die MRT bei führenden 60% für die Palpation (Sonographie
69,2%).
Computertomographie:
LENZ [145] zufolge ist die CT mit Kontrastmittel zur Zeit die Methode der Wahl für die
Erhebung des Lymphknotenstatus bei Tumorpatienten. Wie aus dem Vergleich zum DÖSAKGesamtkollektiv ersichtlich, nimmt die CT im Ländervergleich gerade ein Tübingen einen
sehr hohen Stellenwert ein und wurde in 94% aller Fälle (im DÖSAK-Gesamtkollektiv
40,4%) angewandt.
STEINKAMP [146] vermutete im Spiral-CT von zervikalen Lymphknoten eine
Metastasierung für Lymphknoten < 8mm Maximaldurchmesser, wenn der M/Q-Quotient < 2
war und die Lymphknoten durch deutliche Inhomogenitäten nach KM-Gabe oder durch
zentrale Hypodensität und peripheres Enhancement nach KM-Gabe gekennzeichnet waren.
Auf diese Weise ist es nach STEINKAMP [147] im Spiral-CT möglich, eine Spezifität von
97% und Sensitivität von ebenfalls 97% zu erreichen. Ältere Angaben in der Literatur
belaufen sich auf 84% für die Sensitivität und 82-86% für die Spezifität, hierbei jedoch ohne
Achtung des M/Q-Quotienten [139, 140]. FEINMESSER et al. [141] beschreiben für die
Computertomographie sogar eine Sensitivität von nur 60%. Die hohen Differenzen in den
Ergebnissen der einzelnen Untersucher sind in der unterschiedlichen Festlegung der
computertomographischen Kriterien für den Nachweis einer Lymphknotenmetastase zu
sehen [146].
78
Die in der Radiologischen Klinik der Universitätsklinik Tübingen durchgeführten
computertomographischen Untersuchungen erzielten, ohne konsequente Beachtung des M/QQuotienten, eine Sensitivität von 81,7%. Sie liegt damit weit über den 60% von
FEINMESSER et al. [141], jedoch noch deutlich unter erreichbaren Resultaten mit bis zu
97% Sensitivität wie von STEINKAMP [147] erlangt.
Kernspintomographie:
Neben
der
Sonographie
und
der
Computertomographie
bietet
die
Magenetresonanztomographie als modernes bildgebendes Verfahren die Möglichkeit
zervikale Lymphknoten in ihrer Ausdehnung darzustellen. Eine sichere Differenzierung
zwischen reaktiv vergrößerten Lymphknoten und Lymphknotenmetastasen ist auch hier nicht
immer möglich.
Bisher galten in der MRT Lymphknoten mit einem maximalen Durchmesser größer 10-15mm
mit bei Patienten mit Tumoranamnese metastasensuspekt. Eine alleinige Betrachtung des
Längsdurchmessers führte zu befriedigenden Sensitivitäten (80-90%) und zu eher
unbefriedigenden Spezifitäten (55-85%) [147]. In der gleichen Weise erreichte die MRT in
Tübingen aktzeptable Werte für die Sensitivität (75%) bei niedrigen Resultaten in der
Spezifität (59,4%). Diese Ergebnisse grenzen zwar die Güte der kernspintomographischen
Untersuchungen in Tübingen im Vergleich zu anderen Kollektiven nicht ab, doch sollte der
Versuch zur Erzielung höherer Genauigkeiten nicht ausbleiben: unter Anwendung des M/QQuotienten in der Magnetresonanztomographie ist eine Spezifität von 94% und Sensitivität
von 95% möglich [147].
Schlussfolgerung:
Die klinische Palpation hat lediglich orientierenden Charakter und bietet keine Sicherheit bei
der Diagnose von Lymphknotenmetastasen (Sensitivität 60,7%). Die Sonographie in unserer
Klinik entzieht sich aufgrund seltener Anwendung einer näheren Betrachtung (19,8% der
Fälle untersucht). Gerade im Rahmen der Nachsorge wäre jedoch eine regelmäßige
sonographische
hochspezifische
Untersuchung
und
eine
sensitive
ungefährliche,
unbelastende
Untersuchungsmethode
79
zum
und
gleichzeitig
Bestimmung
des
Lymphknotenstatus und sollte in der bildgebenden Stufendiagnostik an erster Stelle stehen.
Diese Untersuchungsmethode muss im eigenen Klinikbetrieb weiter ausgebaut werden.
Die computertomographischen und kernspintomographischen Untersuchungen im eigenen
Patientengut sind hinsichtlich Sensitivität und Spezifität mit Ergebnissen anderer Studien
zwar vergleichbar, lassen jedoch nach oben genügen Spielraum für weitere Verbesserungen.
5.2.3 Vergleich der bildgebenden Diagnostik im Klinikkrankengut und im DÖSAKKrankengut
Die Gegenüberstellung angewandter diagnostischer Verfahren lässt auffällige Unterschiede
zwischen den zwei zu vergleichenden Kollektiven hervortreten. War in Tübingen die
computertomographische Untersuchung die Methode der Wahl (93,6%) zu Darstellung des
Lymphabflussgebietes, so wurde von dieser Methode im Gesamtregister in nur 40,4% der
Fälle Gebrauch genommen. Die Häufigkeitsverteilung der Diagnostika im Rahmen des
Lymphknoten-staging war im Gesamtregister allgemein wesentlich ausgeglichener: die CT
wurde durchschnittlich in 40,4% angewandt, die MRT in 14,6% und die Sonographie in
42,9%.
Mit der Unterrepräsentierung der Ultraschalldiagnostik (19,8%) im Tübinger Klinikalltag
ging die Wahl zur Untersuchung des Lymphabflussgebietes zugunsten der CT aus, aber auch
die MRT erfuhr mit 51,5% aller Fälle großen Anklang. Seit der Anschaffung eines modernen
Ultraschallgerätes kann in Zukunft allerdings in mit verstärktem Einsatz dieser Methode in
der Lymphknotendiagnostik unserer Klinik gerechnet werden. Ob hierdurch künftig in
ausgewählten Fällen auf die CT verzichtet werden kann ohne Einschränkungen in der
Treffsicherheit tragen zu müssen (Sensitivität der CT bisher 81,7%, bei der Sonographie
35,7%), ist bei den in Tübingen seit Jahren fest etablierten Verfahren fraglich. Im Rahmen der
Reduzierung der Strahlenbelastung für den Patienten wäre dies zumindest erstrebenswert.
Die Häufigkeitsverteilung in der Primärtumordiagnostik deckte sich in beiden Kollektiven
nahezu und entsprach von der prozentualen Aufteilung her weitgehend jener der
Lymphknotendiagnostik.
80
5.3
Diskussion der Therapie
5.3.1 Diskussion unterschiedlicher Therapieformen
Chirurgische Therapie des Primärtumors
Die chirurgische Therapie des Primärtumors unterscheidet sich je nach Lokalisation und
Stadium erheblich. Eine Verbesserung der regionären Kontrolle konnte erreicht werden, nicht
jedoch eine Verbesserung der Gesamtüberlebensrate. [148]. Auf Details soll im Rahmen
dieser Arbeit nicht weiter eingegangen werden.
Chirurgisches Vorgehen am N0-Hals
Trotz der Fortschritte in der bildgebenden Diagnostik bleibt das Vorgehen beim klinisch
Lymphknoten-negativen Hals (N0) bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des KopfHals-Bereichs kontrovers diskutiert [48, 49, 149]. Universelle Richtlinien liegen nicht vor.
Einige Studien wollen zeigen, dass das Risiko eines okkulten Tumors anhand durchgeführter
Diagnostik (CT, MRT, Sonographie) ausgeschlossen werden kann [150-154], andere Studien
jedoch kommen zu gegenteiligem Ergebnis [155, 156]: CT- und MRT-Untersuchungen
lieferten bei histologisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen in einer großen Anzahl
falsch negative Ergebnisse, sogar in 16% der Fälle mit extranodalem Wachstum wurden
Patienten klinisch N0 gewertet. In der vorliegenden Arbeit wird dies bestätigt: in 17,1%
extranodalen Tumorwachstums war das CT-Ergebnis und in 22,7% der MRT-Befund falsch
negativ.
Zwei Faktoren sprechen für die Behandlung des N0-Halses: zum einen die Schwierigkeit, die
Konversion eines N0-Halses in einen positiven Hals frühzeitig zu entdecken bevor
extranodales Tumorwachstum beginnt und zum anderen das geringe Risiko eines Eingriffes
am Hals zu diesem frühen Zeitpunkt [148, 149].
Hierzu erfolgt eine Betrachtung der Mortalität und der Morbidität heutzutage durchgeführter
Lymphknotenausräumungen.
81
Einfluss auf Mortalität:
Die Auswirkungen auf die 5-Jahres-Überlebensrate (Mortalität) sind bei frühzeitiger
chirurgischer Behandlung des richtig positiven N0-Halses gering bis nicht feststellbar,
darüber hinaus wird jedoch die lokoregionäre Kontrolle signifikant verbessert und der Gefahr
einer Konversion vorgebeugt [148, 157, 158]. In unserem Kollektiv hatten N0-Patienten, die
eine Form der Lymphknotenausräumung erhielten, eine 5-J-ÜR von 68% verglichen mit einer
5-J-ÜR von 45% bei N0-Patienten, die keinerlei Lymphknotenausräumung unterzogen
wurden sondern in 63% eine Bestrahlung der Lymphabflusswege erhielten. Es drängt sich die
Überlegung auf, ob diese Patienten von einer prophylaktischen Lymphknotenausräumung
profitiert hätten und ob die niedrige 5-J-ÜR bei N0-Patienten ohne Neck dissection auf
okkulte Tumorausläufer zurückzuführen ist.
Einige Autoren sehen für schwer nachzusorgende Patienten oder solche mit mangelnder
Compliance die Indikation zur Chirurgie oder Bestrahlung, wenn die Wahrscheinlichkeit von
Halslymphknotenmetastasen 20% überschreitet [159-161] oder bei Patienten mit minimalem
Befall der Lymphknoten (N1-Hals) [159].
Leider gibt es derzeit noch keine stichfesten Daten, die einen Überlebensbenefit der elektiven
Neck dissection belegen [149].
In unserer Untersuchung hatten die elektiv operierten
Patienten jedenfalls eine deutlich höhere 5-J-ÜR, wie oben erwähnt.
Einfluss auf Morbidität:
In einer Vielzahl von Studien konnte eine konsistente Rate okkulter Lymphknoten-metastasen
im klinischen N0-Patienten gezeigt werden. Diese Rate variiert in Abhängigkeit des Stadiums
und der Lokalisation des Primärtumors, liegt jedoch bei ungefähr 30% nach Kombination
aller Stadien und Lokalisationen [162-164]. Geht man nun von universellen Richtlinien für
elektive oder prophylaktische Behandlung dieser N0-Patienten aus, erfahren knapp 70% aller
Patienten eine Überbehandlung, in anderen Worten, 70% der Patienten werden einer erhöhten
Morbidität durch Behandlung ausgesetzt. Sicherlich ist jegliche nicht notwendige
Behandlung mit höherer Morbidität verbunden als eine unterlassene Behandlung in diesem
Fall, jedoch halten ANDERSEN et al. [149] die Aussage, dass elektive, selektive Behandlung
82
des Halses mit stark erhöhter Morbidität verknüpft ist, für nicht mehr aktuell in Anbetracht
der Entwicklung schonender, effektiver und dadurch weniger morbidisierender Methoden der
Neck dissection.
In unserem Patientengut wurden 180 Lymphknotenausräumungen bei klinischem N0-Hals
durchgeführt, 18 Fälle (10%) stellten sich dabei als falsch negativ diagnostizierter N0-Hals
heraus. Diese Patienten hätten eine „Untertherapie“ erfahren, wäre auf eine prophylaktische
Neck dissection verzichtet worden.
Diese Zahl falsch negativ diagnostizierter Patienten liegt deutlich unter den 30%
„Untertherapie“ oben genannter Autoren und lassen auf eine höhere Treffsicherheit von
Lymphknotenmetastasen im Rahmen des Staging schließen. Dies kann, wie im
Diskussionsteil „Diagnostik“ überlegt wurde, am hohen Prozentsatz durchgeführter CTUntersuchungen liegen, der bei uns 93,6% erreichte, im DÖSAK-Gesamtkollektiv jedoch nur
43% umfasste.
Spiro [163] sieht im N0-Hals die idealen Vorraussetzungen für selektive Neck dissection, bei
der nur metastasengefährdetes Lymphknotengewebe entfernt wird und nicht-lymphatische
Strukturen erhalten werden. Es wurde bereits früh gezeigt, das selektive Neck dissection im
Vergleich zu radikaleren Methoden die Morbidität der Neck dissection deutlich senkt [165].
In Tübingen waren von 180 Lymphknotenausräumungen bei N0-Hals 3 selektive
Exstirpationen, 138 suprahyoidale Ausräumungen, 8 klassisch-radikale Neck dissections und
31 konservative Neck dissections. Hier gehen wir mit der Ansicht SHAH’s [108] konform,
dass bei Patienten mit Primärtumorsitz in der Mundhöhle und N0-Hals die supraomohyoidale
Neck dissection eine angemessene Form der elektiven Neck dissection ist.
Patienten mit Primärtumorsitz im Larynx oder Pharynx ist die Lymphknotenausräumung der
Level II, III und IV eine gerne gewählte Therapie und für median gelegene Tumoren sollte die
bilaterale elektive Neck dissection als probate Therapie betrachtet werden [108]. Im eigenen
Kollektiv wurden keine Patienten mit Primärtumorsitz in diesen Regionen operiert, es können
daher keine Aussagen zur operativen Strategie diesbezüglich getroffen werden.
83
Vorgehen bei fixierten Lymphknotenmetastasen:
Eine generelle Empfehlung für das Vorgehen bei fixierten Lymphknotenmetastasen –
gleichbedeutend mit Kapseldurchbruch - fällt eindeutig aus und sie gilt – im Falle einer
Operation – seit Jahren unverändert der radikalen Neck dissection [166-168], weil sie die
Nachbarstrukturen der Lymphbahnen grundsätzlich miterfasst und einen Sicherheitsabstand
um rupturierte Lymphknoten herum vorsieht. Ansonsten ist, aus o.g. Gründen, die
konservative Neck dissection vorzuziehen. Nahezu alle Patienten unseres Krankengutes
(88,9%) mit klinisch fixierten Lymphknoten wurden einer konservativen Neck dissection
unterzogen, kontralateral wurde in 56% eine supraomohyoidale Ausräumung vollzogen.
Im eigenen Kollektiv wurden 75 Fälle (150 Halsseiten) mit fixierten Lymphknoten
dokumentiert, 64 (42,7%) davon wurden einer Lymphknotenausräumung unterzogen. Unter
diesen Operationen fanden sich 21 konservative Neck dissections (14%), 7 radikale Neck
dissections (4,7%), 33 suprahyoidale Ausräumungen (22%) und 3 selektive Exstirpationen
(2%). Aus diesen Zahlen geht hervor, dass bei uns der Trend in Richtung zurückhaltender
Methoden liegt, speziell die suprahyoidale Neck dissection erfährt bei uns großen Anklang.
Der Vergleich unserer Rezidivrate im Lymphabflussgebiet von 30,3% mit Rezidivraten aus
der Literatur muss kritisch geführt werden, da den einzelnen Arbeiten unterschiedliche
therapeutische Konzepte und Nachbeobachtungszeiten zugrunde liegen.
HILTMAN [113] beobachtete in seinem 377 Patienten umfassenden Kollektiv mit
Mundhöhlenkarzinomen in 28,3% Rezidive des zervikalen Lymphabflusses. In diesem
Kollektiv wurden alle Patienten einer Form der Neck dissection (CND, RND, SOHND)
unterzogen, vergleichbar mit der Therapieform des Tübinger Kollektivs.
Vorgehen bei klinisch beweglichen Lymphknotenmetastasen (N1-N2-Hals):
Bei Patienten mit dieser Lymphknotenkonstellation wird die konservative Neck dissection
heute bereits von vielen Operateuren als allgemein akzeptiert angesehen [169-171]. Diese
Ansicht stützt sich auf eine Vielzahl klassischer Vergleichsstudien CND versus RND [172].
84
Bestrahlung:
Radiotherapie hat den größten Effekt bei schlecht-differenzierten, schnell proliferierenden
Zellen [173]. Beinahe alle Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren im fortgeschrittenen Stadium
benötigen eine adjuvante Radiotherapie, die prä- oder postoperativ durchgeführt werden kann
[108]. Die Indikationen für postoperative Radiotherapie in Bezug auf den Primärtumor
schließen Primärtumoren mit signifikantem Rezidivierungsrisiko (T3 und T4), histologisch
positive Schnittränder und perineurale oder perivaskuläre Manifestationen durch den Tumor
ein. Indikationen für postoperative Radiotherapie in Bezug auf den Lymphknotenstatus stellen
der chirurgisch nicht vorbehandelte N0-Hals mit hohem Risiko für Mikrometastasen dar, des
weiteren große Residualtumoren im Halsbereich nach Neck dissection, multiple befallene
Lymphknoten und extranodales Wachstum des Tumors [174, 175].
Die Angaben aus der Literatur decken sich mit den Erkenntnissen aus dem eigenen
Patientengut. Am häufigsten wurde die Bestrahlung bei T4-Tumoren durchgeführt (61,5%),
danach folgten mit 20,2% T2- und mit 13,5% T1-Tumoren.
Wie von SHAH [108] für Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko beschrieben, erfolgte
bei der Mehrheit unserer T4 - Patienten eine Bestrahlung mit > 60 Gy. Mit 7,7% bzw. 9,6%
aller T1- bzw. T2-Tumoren lag der Anteil derer, die ebenfalls > 60 Gy im Bereich der
Lymphabflussbahnen bestrahlt wurden, relativ hoch. Eine Erklärung liegt sicher darin, dass
die primär-chirurgische Therapie dieser Patienten weniger radikal ausfiel und der Bedeutung
und damit Radikalität der Bestrahlung ein größeres Gewicht zukam.
5.3.2 Vergleich der Therapie des Klinikkrankengutes mit der des DÖSAKKrankengutes
Der DÖSAK hat seit Beginn seiner Arbeit versucht, einheitliche Begriffsdefinitionen und
Behandlungsstandards zu definieren [116]. Die einheitlichen Behandlungsstandards betreffen
jedoch im wesentlichen die Chirurgie. Es zeigt sich, dass der Anteil der operierten Patienten
zwischen den einzelnen Kliniken des DÖSAK nur relativ begrenzt schwankt, die
angewandten adjuvanten Therapiebausteine sind jedoch sehr unterschiedlich. Zum Zeitpunkt
des 8. Projektberichtes des DÖSAK differierte der Prozentsatz der rein operativ behandelten
85
Patienten zwischen 71% und 100%, hingegen der der adjuvant therapierten Patienten
zwischen 11% und 79%.
Die Wahl der Therapie viel im eigenen Kollektiv in 80,7% zugunsten der operativen Therapie
aus, im Gesamtregister zum Zeitpunkt des 10. Projektberichtes in 81,7%. Davon entfielen auf
die alleinige operative Therapie 70,8% bzw. 59,6%, die weiteren Patienten erhielten adjuvant
zur Operation eine weitere Therapie. In beiden Kollektiven wurde größtenteils mit radikaler
Intention operiert (96,4% bei uns bzw. 95,3% im DÖSAK). Von Interesse ist an dieser Stelle
der Vergleich der definitiven R-Klassifikation beider Kollektive. Eine R0-Resektion fand im
Gesamtkollektiv in 92,4% der dokumentierten Fälle statt, in Tübingen in 97,4%.
Die Kaplan-Meier-Überlebenskurve radikal operierter Patienten zeigte in beiden Kollektiven
einen unterschiedlichen Verlauf, wenn auch die 5-Jahres-Überlebensraten mit 57% im
Gesamtregister und 58% in Tübingen sehr nahe beieinander zu liegen kamen. Nach einem
Jahr lebten im Register 87,6% der radikal operierten Patienten (Tübingen 99%), nach zwei
Jahren 75% (93%), nach drei Jahren 67,9% (81%) und nach vier Jahren 62% (74%). Es kam
demnach im eigenen Patientengut im vierten Jahr zu einem deutlichen Einbruch der
Überlebensrate um 16%, eine Erklärung hierfür können wir nicht finden.
In eigenen Patientengut wurde in 23,6% adjuvant zur Operation eine Bestrahlung
durchgeführt, im Gesamtregister in 19,2%.
Sehr zurückhaltend scheint bei uns die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie gefallen
zu sein. In nur 1,1% aller dokumentierten Fälle wurde dieser Therapiearm hinzugezogen.
Dieses Ergebnis weicht wesentlich vom Trend im Gesamtregister ab. Dort wurden in 17,9%
aller Fälle Patienten chemotherapeutisch (prä- / postoperativ) behandelt. Es muss davon
ausgegangen werden, dass auch im eigenen Kollektiv die Anzahl chemotherapeutisch
behandelter
Patienten
wesentlich
höher
liegt,
jedoch
nicht
zu
behebende
Dokumentationslücken die Gesamtzahl niedrig halten. In den meisten Fällen wurden die
Patienten außerhalb unseres Klinikums chemotherapiert. Fand zudem die weitere Nachsorge
extern
statt,
konnte
selten
nachvollzogen
chemotherapiert wurden.
86
werden,
welche
Patienten
tatsächlich
Bei der Therapie der Lymphabflusswege bildeten die Patienten mit supraomohyoidalen
Lymphknotenausräumungen die größte Gruppe im DÖSAK-Patientengut. Diese Form der
Ausräumung wurde in 71,2% aller Lymphknotenoperationen durchgeführt (in Tübingen
69%), wobei in zwei Drittel dieser Fälle auf der Tumor-ipsilateralen Seite ebenfalls
Lymphknoten entfernt wurden, entweder als CND in 10,8%, in 21,9% als RND, als
suprahomohyoidale Lymphknotenausräumung in 22,8% oder als selektive Exstirpation in
0,6%.
87
88
5.4
Diskussion der Nachsorge
5.4.1 Diskussion des Nachbeobachtungszeitraums und zeitliches Auftreten der
Rezidive
In Zeiten steigender Krankenhauskosten und ständiger Veränderungen im Gesundheitssystem
muss die Kosten-Nutzen-Relation der Tumornachsorge kritisch begutachtet werden. Die
Klinikbudgets sind von einer Fülle von Unwägbarkeiten belastet, folglich müssen
Versorgungsaufträge und Budgets derart exakt aufeinander abgestimmt werden, das sich
möglichst eine „Punktlandung“ ergibt [176]. So können auch die Kosten der Tumornachsorge
unmöglich genau angegeben werden, Schätzungen müssen jedoch folgende Punkte
berücksichtigen [83]:
• die Kosten jedes Arztbesuches
• die Anreisekosten zum Arzt
• die Kosten der Routineuntersuchungen (z.B. Röntgenuntersuchungen, Tumormarker)
• die Kosten weiterer Untersuchungen als Folge der Nachsorge (z.B. CT, Endoskopische
Untersuchungen)
• die Behandlungskosten sofern ein Rezidiv gefunden wurde
• die Kosten für die Dokumentation (z.B. Tumorzentren, DÖSAK)
• die Kosten, die für die Gesellschaft aufgrund Arbeitsunfähigkeit des Patienten entstehen.
Diesen Kosten steht die Frage nach dem Nutzen der Nachsorge gegenüber. Der Nutzen einer
routinemäßigen Nachsorge für die Gesamtüberlebensdauer bei Plattenepithelkarzinome des
Kopfes und des Halses wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Routinemäßige Nachsorge im
Gegensatz zu symptombasierter Nachsorge sollte für sinnvoll betrachtet werden, wenn
asymptomatische und damit frühzeitig erkannte Läsionen besser heilbar sind als dies
symptomatisch und damit oft erst später erkannte Läsionen sind. Es ist zwar anzunehmen,
dass frühzeitiges Erkennen von Rezidiven häufiger eine sekundäre kurative Behandlung
erlaubt, jedoch ist diese Vermutung für Plattenepithelkarzinome des Kopfes und des Halses
noch nicht bewiesen [83]. Studien über andere Krebstypen haben gezeigt, das routinemäßige
Nachsorge im Vergleich zu symptombasierter Nachsorge nur von geringem Nutzen für eine
verbesserte Gesamtüberlebensrate ist [177, 178].
89
Das Nachsorgeintervall sollte anhand empirisch ermittelter Erkenntnisse so lange wie nötig,
aufgrund der allgemeinen Kosten und der Belastung für die Patienten aber auch so kurz wie
möglich andauern.
Bei Plattenepithelkarzinomen der Lippen, der Mundhöhle und des Oropharynx scheint die
Kenntnis der 2-Jahres-Überlebensrate in zwei von drei Fällen ausreichend zu sein [82, 179].
ROWE et al. [111] und HEMPRICH et al. [116] stellten fest, das sich in ungefähr 75% aller
Fälle innerhalb der ersten zwei Jahre nach abgeschlossener Primärtherapie Lokalrezidive oder
Metastasen entwickeln, innerhalb von 5 Jahren nach Primärtherapie steigt die Zahl aller
Lokalrezidive und Metastasen nur noch um 20% auf 95% an. Andere Autoren berichten
innerhalb der ersten zwei Jahre nach Primärtherapie sogar Rezidivraten von 90 bis 100%
[113, 180].
Im Tübingen traten 68,2% der Rezidive innerhalb 2 Jahren nach Primärtherapie auf, bis zum 5
Jahr nach Primärtherapie kamen 21,2% Rezidive hinzu. Nach 5 Jahren Nachsorge waren
somit knapp 90% aller Rezidive aufgetreten. Im Unterschied zu den oben genannten Studien
mit hohen Frührezidivraten scheint die mindestens 5-jährige Nachsorge in Tübingen ihre volle
Berechtigung zu besitzen. Über 20% der Rezidive wären sonst nicht erkannt worden.
Die von der UICC oder anderen Organisationen geforderte vollständige Nachbeobachtung
von 80% der Patienten eines Kollektives, entweder bezüglich der Ereignisse „Tod“ oder „5Jahres-Überleben“ lässt sich naturgemäß in einem sich fortlaufend weiterentwickelnden
Datensatz nicht realisieren [181]. Die Angaben zum Stand der Nachbeobachtung eines
solchen Kollektivs sind also nur in begrenztem Umfang geeignet, eine Aussage über die
Nachbeobachtungsqualität vorzunehmen.
Im Tübinger Krankengut wurde eine sorgfältige Nachsorge betrieben. Insgesamt 22% aller
Patienten waren bei Studienabschluss mit ihrer Nachsorge in Verzug geraten und hatten ihr
jeweiliges Nachsorgeintervall von einem, zwei, drei oder sechs Monaten überschritten. Wie
im Ergebnisteil erwähnt, wird dieser Wert jedoch dadurch relativiert, dass nach Abzug aller
Patienten, die aufgrund des Studienendes die 5 jährige Nachbeobachtungszeit überhaupt nicht
erreichen konnten, nur noch 12 Patienten (3,2%) verblieben, die als „lost to follow-up“ im
engeren Sinne bezeichnet wurden. Dieser geringe Prozentsatz ist unter anderem darauf
zurückzuführen, dass im Rahmen dieser Studie alle Patienten mit Nachsorgeverzug von uns
angeschrieben wurden und zu einer Wiedervorstellung in unserer Klinik geladen wurden. Auf
diese Weise konnten etliche Patienten erneut rekrutiert werden.
90
Die meisten Todesfälle unter Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, die innerhalb der 5Jahres-Nachsorgeperiode starben, ereigneten sich bei SNOW [182] innerhalb der ersten zwei
Jahre nach Diagnosestellung. Dies deckt sich mit den Feststellungen in unserem Patientengut.
Hiernach sind 74,8% aller Patienten innerhalb der ersten zwei Jahre nach Diagnosestellung
gestorben, 21,6% innerhalb des dritten und fünften Jahres und nur 3,6% nach mehr als fünf
Jahren.
Es muss selbstverständlich bedacht werden, dass die Überlebensrate in Abhängigkeit von
Tumorlokalisation, Tumorhistologie und Tumorstadium differierte. Der Anteil an Patienten,
die innerhalb 2 Jahren nach Diagnosestellung verstarben, war bei HOFFMANN [37] unter
Trägern von Plattenepithelkarzinomen und von nicht näher spezifizierten Karzinomen am
größten. Im Gegensatz hierzu war die Überlebensrate bei Patienten, die an Adenokarzinomen
erkrankt waren, über die einzelnen Nachsorgeintervalle hin konstant. Dies deckt sich mit den
Angaben [183], dass eine auf 2-5 Jahre angesetzte Nachsorge für die Auswertung der
Behandlungseffizienz von Plattenepithelkarzinomen ausreicht, hingegen wesentlich längere
Nachsorgezeiten – z.B. 10-15 Jahre – im Falle von Adenokarzinomen notwendig sind. In
unserer Studie wurden ausschließlich Plattenepithelkarzinome beobachtet die wie oben
geschildert, eine durchschnittliche Überlebenszeit von 1,7 Jahren zeigten.
HOFFMAN et al. [37] sehen insbesondere bei Patienten, die mit nur einer Therapieform
behandelt wurden, die Indikation für eine engmaschige Nachsorge in den Folgejahren nach
Diagnosestellung und Primärtherapie. Diesen Patienten bleiben mehr Behandlungsoptionen
als Patienten, die bereits eine kombinierte Therapie (Operation und Radiotherapie) erhalten
haben. Für letztere scheint die Nachsorge bedeutender für die Evaluation von
Therapieergebnissen und zur Beruhigung der Patienten zu sein als sie von Nutzen und
Einfluss auf die Überlebensrate dieser Patienten ist.
Weitere Bedeutung erhält die Nachsorge für Patienten mit N0-Hals, die nicht chirurgisch
behandelt wurden weil angenommen wird, dass eine engmaschige Nachsorge frühzeitig die
Konversion eines N0-Halses in einen nicht-N0-Hals festzustellen vermag. Frühzeitig
entspricht
in
diesem
Zusammenhang
einem
Anfangsstadium,
in
dem
die
Lymphknotenmetastasen kurativ behandelt werden können. Arbeiten wie die von
ANDERSEN [149] wiederlegen jedoch diese Annahme. Eine Vielzahl Patienten zeigte bei
91
prophylaktischer
Lymphknotenentfernung
bei
klinischem
N0-Hals
bereits
einen
pathologischen Befund in der Histologie.
Dies lies sich auch im eigenen Patientengut feststellen. In 10% fanden sich beim klinischen
N0-Patient Lymphknotenmetastasen, womit ein Unterlassen der Neck dissection einer
„Untertherapie“ gleich gekommen wäre.
5.4.2 Diskussion der Rezidive
Die Unterscheidung zwischen einem neuen Primärtumor und einem Rezidiv beinhaltet
signifikante prognostische Unterschiede. Derzeit beruht diese Unterscheidung hauptsächlich
auf der Tumorlokalisation: wenn beide Veränderungen in demselben Gebiet liegen, wird die
neue – histologisch identische - Veränderung als Rezidiv betrachtet, liegen beide an
unterschiedlichen Orten, wird die zweite Veränderung als neuer Primärtumor bezeichnet
[184].
Insgesamt trat in Tübingen bei 66 der 373 Patienten ein Erstrezidiv nach Abschluss der
Therapie auf, entsprechend einer Rezidivrate von 17,7%. Dazu gehören insgesamt 46
Rezidive im Bereich des Primärtumorbettes (69,7%) und 20 Rezidive im Bereich des
zervikalen Lymphabflussgebietes (30,3%).
HILTMANN [113] kam in seinem Kollektiv auf eine Rezidivrate von 26,5%, wobei 10,3%
im
Bereich
des
Primärtumorbettes
und
15,1%
im
Bereich
des
zervikalen
Lymphabflussgebietes zu finden waren.
Hinsichtlich
des
Auftretens
von
Halsrezidiven
und
dem
histopathologischen
Lymphknotenstatus zum Zeitpunkt der Primärtherapie ergab sich im vorliegenden eigenen
Patientenkollektiv erwartungsgemäß eine Zunahme der Rezidivrate mit zunehmender pNKategorie. Während unter den Patienten der Kategorie pN0 5% ein regionäres Rezidiv
entwickelten, betrug die Rate unter den Patienten mit positiver Lymphknotenhistologie 6,4%.
In der Literatur ließen sich für pN0-Tumoren ähnliche regionäre Rezidivraten finden, MANN
et al. [185] gaben 6,3% regionäre Rezidive an, HILTMANN [113] beobachtete in der pN0Kategorie 11,9% und in der pN+ -Kategorie 17,9%.
Eine Erklärung für diese recht differierenden Angaben einerseits und die andererseits häufig
trotz erfolgter Neck dissection den pN1-Tumoren ähnlich hohe regionäre Rezidivraten der
92
pN0-Tumoren könnte eine falsche histologische Diagnose sein. Es ist zu vermuten, dass zu
einem unbekannten Prozentsatz nicht erkannte Mikrometastasen im zervikalen Lymphabfluss
auch bei Patienten mit pN0-Kategorie verblieben, die für die ähnlich hohe Rezidivraten
verantwortlich sind.
5.4.3 Diskussion der Zweittumoren
Patienten, die bereits eine Therapie ihres Kopf-Hals-Tumors erhalten haben, sind im
Vergleich zur Normalpopulation einem 10 bis 30 mal höheren Risiko ausgeliefert, einen
Zweittumor im Kopf-Hals-Bereich zu entwickeln [186]. Auf die Notwendigkeit einer
sorgfältigen Nachsorge dieser Patienten – mit der Möglichkeit einer entsprechenden
frühzeitigen Therapieeinleitung und konsekutiv günstigerer Prognose - wurde von vielen
Autoren eingegangen [186, 187].
Die Rate aufgetretener Zweittumoren betrug in der vorliegenden Arbeit 6,4%. Sie liegt damit
unter der von MARCHETTA [188] festgestellten Rate von 7,5%, unter den 9,1% von JONES
[42] und unter der von CIANFRIGLIA [189] beobachteten Rate von 14%.
In unserem Kollektiv wurden die meisten Patienten nicht autopsiert, zusätzlich mögen
klinisch „stumme“ Zweittumoren“ nicht diagnostiziert worden sein. Die wahre Rate an
Zweittumoren liegt daher mit hoher Wahrscheinlichkeit über der in unserer Klinik gezählten
Rate von 6,4%.
SCHWARTZ et al. [190] bildeten in ihrer Untersuchung das Patientengut in eine Gruppe mit
hohem Risiko, einen Zweittumor zu bekommen und in eine Gruppe mit niedrigem Risiko,
einen Zweittumor zu bekommen. Die einzigen Patienten mit niedrigerem Risikopotenzial
waren hierbei die Nichtraucher und Nichttrinker zum Zeitpunkt der Ersttumordiagnose. Alle
weiteren liefen hohe Gefahr, einen Zweittumor zu entwickeln.
Im Tübinger Kollektiv rauchten 79,2% aller Patienten mit Zweittumoren, 78,3% tranken
regelmäßig Alkohol. Sie erfüllten damit Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von
Zweittumoren im oberen Verdauungstrakt. Im Vergleich hierzu rauchten ebenfalls 79,2%
aller Patienten ohne Zweittumor, jedoch „nur“ 68,5% tranken regelmäßig Alkohol. Es lässt
sich bei uns demnach eine Häufung regelmäßig alkoholkonsumierender Patienten unter
Trägern von Zweittumoren feststellen.
93
5.4.4 Diskussion der Fernmetastasen
Die Häufigkeit von Fernmetastasen variiert in der Literatur erheblich mit Angaben zwischen
4% und 26% in klinischen Studien und 37% bis 57% in Autopsiestudien [191]. Die hier
vorliegende retrospektive Arbeit zählt eine Fernmetastasenrate von 8%.
Bei Betrachtung der Fernmetastasen bei Patienten mit Kopf-Hals Tumoren werden zwei
unterschiedliche Situationen angetroffen: einerseits findet man Patienten, bei denen eine
lokoregionäre Tumorkontrolle nicht erreicht werden konnte. Hier gehört das Auftreten von
Fernmetastasen zur natürlichen Weiterentwicklung der Tumorerkrankung. Auf der anderen
Seite kommt es in einer unterschiedlichen Anzahl von Patienten zur Entwicklung von
Fernmetastasen, obwohl lokoregionäre Tumorkontrolle erreicht wurde. Diese Patientengruppe
hätte geheilt sein können, wenn nicht Fernmetastasen aufgetaucht wären. Es wird
angenommen, dass sich bei diesen Patienten Fernmetastasen aufgrund subklinischer
Tumorzellstreuung entwickeln, die bereits während der Behandlung des lokalen
Tumorgeschehens stattgefunden hat [191]. In unserem Kollektiv traten bei mindestens 27,6%
der Patienten, bei denen eine Vollremission angenommen wurde und bei mindestens 37% der
Patienten, die postoperativ keinen Residualtumor aufwiesen (R0-Resektion), Fernmetastasen
auf. Bei geringer Fallzahl als auch vermutlich häufig okkulter Fernmetastasen sind diese
Werte als Mindestangaben zu sehen und müssen insgesamt kritisch betrachtet werden.
Die Manifestation eines lokalen und/oder regionären Tumorrezidivs hat nahezu eine
Verdreifachung der Fernmetastasenrate zur Folge [192, 193]. Im eigenen Kollektiv
errechneten wir eine sogar eine Steigerung der Fernmetastasenrate um das 4,7-Fache bei
Patienten mit Tumorrezidiven verglichen mit dem Klinikgesamtkollektiv.
Alle Autoren scheinen sich einig zu sein, dass die meisten Fernmetastasen innerhalb der
ersten zwei Jahre nach Diagnosestellung klinisch apparent werden. Gleiches gilt für unsere
Studie, in der 93% aller Fernmetastasen innerhalb der ersten zwei Jahre Nachsorge
diagnostiziert wurden, 70% sogar schon im ersten Jahr.
94
5.4.5 Vergleich der Nachsorge im Klinikkrankengut und im DÖSAK-Krankengut
Die Vollständigkeit der Nachbeobachtung stellt im DÖSAK – Tumorregister das größte
Problem dar. Richtlinien für Prognosestudien fordern eine „Nachbeobachtungsrate“ von ≥
80% der Patienten bis zu einem Hauptstudienendpunkt oder dem Studienende [194]. Nach
diesem Grundsatz müssen für wissenschaftliche Auswertungen 80% aller Patienten verstorben
sein oder das 5-Jahresüberleben erreicht haben. Maximal 20% der Patienten dürfen ohne
Endzeitpunkt (= Tod oder Nachsorgedatum > 5 Jahre) sein. Diese Patienten werden als „lost
to follow-up“ bezeichnet.
Im DÖSAK-Gesamtkollektiv lag dieser Anteil bei 43%, nach Abzug aller Patienten, die das
5-Jahresüberleben überhaupt erreichen konnten, reduzierte sich dieser Anteil auf 22,7%. Im
eigenen Kollektiv erzielten wir 22% bzw. 3,2% „lost to follow-up“ Patienten. Dies niedrige
Rate im eigenen Patientengut ist, wie bereits erläutert, unter anderem auf gezieltes
Anschreiben nachlässiger Patienten zurückzuführen.
Bezüglich der Häufigkeit von Rezidiven fallen kaum Unterschiede zwischen beiden
Kollektiven auf, im DÖSAK-Gesamtregister wurden insgesamt 2% weniger Rezidive
dokumentiert.
Fernmetastasen und Zweittumoren tauchten dafür im Gesamtregister geringfügig häufiger auf
als im eigenen Patientengut, in beiden Gruppen jedoch ohne statistische Auffälligkeiten. Es
sind somit keine Vor- oder Nachteile der jeweils gewählten Therapiestrategien offensichtlich,
die sich hauptsächlich dahingehend unterschieden, dass in Tübingen seltenst chemotherapiert
wurde. Den Patienten des Gesamtregisters kann, auch wenn sie diesem Therapiearm
zusätzlich unterzogen wurden, kein Benefit bezüglich rezidivfreier Überlebenszeit oder 5-JÜberlebensrate zugesprochen werden.
95
5.5
Diskussion des Abschlusses
Todesursachen
In unserem Kollektiv war der Tod in 62%
tumorabhängig, bei weiteren 14% fraglich
tumorabhängig. Damit liegen wir sehr nahe an den von SLOOTWEG et al. [195] aus ihrer
Autopsie-Studie ermittelten 68% tumorabhängig Verstorbener. Es ist immer kritisch, im
Rahmen klinischer Studien Aussagen zur Todesursache treffen zu wollen, die autoptisch nicht
gesichert wurden. Inwieweit die Angabe 62% tumorabhängig verstorbener Patienten korrekt
ist, kann somit abschließend nicht beurteilt werden.
Das Durchschnittsalter zum Todeszeitpunkt lag in unserer Studie mit 60 Jahren unter dem von
SLOOTWEG et al. [195] konstatierten Alter von 63 Jahren.
96
6. Zusammenfassung
In der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität
Tübingen wurden im betrachteten Zeitraum vom 01.04.1989 bis 31.05.1999 insgesamt 574
Patienten mit einem Malignom im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich nach den Kriterien des
DÖSAK-Tumorregisters dokumentiert. Davon wurden im Rahmen dieser retrospektiven
Studie 373 Patienten mit primären, unvorbehandelten Plattenepithelkarzinomen der Lippen,
der Mundhöhle und des Oropharynx näher betrachtet, die den Kern dieser Arbeit bilden.
Die retrospektive Auswertung der Krankenunterlagen der 373 Patienten hinsichtlich
Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Metastasierungsverhalten sowie Rezidiv- und
Überlebensraten ist Gegenstand der vorliegenden Dissertationsschrift.
Im Dezember 2000 endete die zentrale Dokumentation von Tumoren des Kopf-HalsBereiches im Tumorregister des DÖSAK mit den bis dahin üblichen ADT Bögen (Version
III).
Es war daher ein weiteres Ziel dieser Arbeit, das Tübinger Kollektiv in
Gegenüberstellung mit anderen Kollektiven aus der Literatur zu diskutieren als auch mit dem
Gesamtkollektiv des DÖSAK zu vergleichen
Die Geschlechtsverteilung zeigte mit 3,3 : 1 Männer zu Frauen eine deutliche Bevorzugung
des männlichen Geschlechts. Das Verhältnis lag damit zwar im Rahmen der in der Literatur
gefundenen Verhältnisse von 1,5 : 1 bis 4 : 1, zeigte aber nicht den derzeitig zu
beobachtenden Trend der Häufigkeitsangleichung beider Geschlechter. Der Altersgipfel lag
für Männer zwischen 55 und 60 Jahren, für Frauen zwischen 60 und 65 Jahren und befand
sich damit im oberen Bereich der Alterspanne aktueller Kollektive in Europa. Die typischen
Risikofaktorenkonstellation aus Alkoholkonsum, Tabakkonsum und schlechter Mundhygiene
fand sich in großer Anzahl hauptsächlich bei männlichen Patienten, eine Einschränkung in der
5-J-ÜR erfuhren dabei allerdings nur die Potatoren unter ihnen.
Der Zusammenhang zwischen den Prognosefaktoren Tumordicke, Infiltrationstiefe, Grading
und
Rezidivrate
konnte
in
dieser
Studie bestätigt
werden.
Der
Prognosefaktor
Tumordurchmesser korrelierte jedoch mit zunehmendem Durchmesser negativ mit der
Lokalrezidivrate und es zeigte sich auch keine statistisch signifikante Abnahme der 5-J-ÜR
mit zunehmendem Tumordurchmesser. Die besondere Bedeutung des Lymphknotenstatus
konnte eindrücklich geschildert werden: Patienten mit singulärem Lymphknotenbefall zeigten
kaum Einbusen in der 5-J-ÜR gegenüber N0-Patienten, mit steigender Zahl positiver
97
Lymphknoten viel die 5-J-ÜR dann ab und speziell bei Patienten mit extrakapsulärem
Tumorwachstum sank sie auf 22%.
Ebenso gewichtig erschien die R-Klassifikation mit enormen Unterschieden in der 5-J-ÜR:
46% für R0-Resektionen, 10% für R1-Resektionen.
In der Arbeit folgte ein kurzer Überblick über gewählte diagnostische Methoden in unserer
Klinik. Auffallend im Vergleich zur Literatur war die häufig gewählte Computertomographie
und gleichermaßen selten gewählte Sonographie als diagnostisches Mittel. Die Treffsicherheit
im Zuge des Staging durch Computertomographie war mit 81,7% befriedigend hoch und mit
Ergebnissen aus der Literatur vergleichbar.
Bezüglich der Therapie fiel der Vergleich zu anderen Kollektiven mit jeweilig
unterschiedlichsten Therapiemodi schwer, die Überlebensraten deckten sich zumindest
weitgehend.
Unterschiede
diesbezüglich
fielen
bei
der
Diskussion
elektiver
Lymphknotenausräumungen auf, bei denen in Tübingen deutlich höhere 5-J-ÜR erzielt
werden konnten.
Beim Auftreten von Rezidiven, Fernmetastasen und Zweittumoren lag das Tübinger Kollektiv
im unteren Bereich der gefundenen Häufigkeiten. Angenommen wurde hierfür ein hoher
Prozentsatz okkulter Tumoren / Rezidive und Lücken in der Dokumentation.
Wie in anderen Studien beobachtet, verstarben im beobachteten Kollektiv mindestens 62%
tumorabhängig. Die allgemeine 5-Jahres-Überlebensrate der überwiegend radikal operierten
Patienten betrug 58%, zeigte jedoch in den ersten vier Jahren der Überlebensrate einen
insgesamt flacheren Kurvenverlauf als vergleichbare Kollektive aus der Literatur.
Jedem Diskussionsteil im Anschluss folgte in dieser Arbeit ein Vergleich zwischen dem
DÖSAK-Gesamtkollektiv
und
Dokumentationsrichtlinien
war
dem
eine
eigenen
Kollektiv.
umfangreiche
Aufgrund
Gegenüberstellung
gleicher
prä-
und
posttherapeutischer Ergebnisse möglich. Kaum eine Unterscheidung fand sich in der
Verteilung der Tumorentitäten, Tumorlokalisationen, der Risiko- und Prognosefaktoren. In
Tübingen wurden indes wesentlich mehr Patienten in das pathologische Stadium IV
eingestuft, wobei im Gesamtregister die besonders hohe Ziffer ohne Angaben zum
Tumorstadium jeglichen Vergleich relativierte und in Frage stellte.
Die
Unterrepräsentierung
der
Ultraschalldiagnostik
und
das
Überwiegen
der
Computertomographie in Tübingen war auch im Vergleich zum DÖSAK-Krankengut
augenscheinlich.
98
Abgesehen von der seltenst angewandten Chemotherapie im eigenen Kollektiv unterschieden
sich die therapeutischen Wege kaum. Die 5-J-ÜR radikal operierter Patienten lagen mit 58%
(Tübingen) und 57% gleichauf, wenn auch der Kurvenverlauf im Tübinger Kollektiv
wesentlich flacher verlief und erst im vierten Jahr einen starken Einbruch (16%) erlitt.
Richtlinien für Prognosestudien entsprechend konnte die Nachsorge in beiden Kollektiven mit
geringer Anzahl an „lost to follow-up“ - Patienten als gut bezeichnet werden, wobei die
niedrige Rate unzureichend nachbeobachteter Patienten im eigenen Kollektiv den
Anstrengungen im Rahmen dieser Studie gutzuschreiben ist.
Wenn im Rahmen einer retrospektiven Studie vorsichtig mit dem Begriff der Signifikanz
umzugehen ist, so fallen im Vergleich zu anderen Studien zumindest keine statistisch
auffälligen Nachteile für unsere Patienten in Bezug zu den jeweiligen Überlebensraten auf.
Das diagnostische und therapeutische Konzept der MKG-Klinik der Universität Tübingen
scheint sich somit unter Berücksichtigung der Rezidivraten und kumulierten Überlebensraten
bewährt zu haben.
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8. Lebenslauf
Christian Adam
Persönliche Angaben:
Familienstand: ledig
Staatsangehörigkeit: deutsch
geb.: 05.05.75
Geburtsort: Stuttgart
Schulische Ausbildung:
1981- 1984:
Grundschule Grötzingen,Baden-Württemberg
1984- 1994:
Hölderlin-Gymnasium Nürtingen, Bad.- Württ.
Universitäre Ausbildung:
Apr. 1995 – Nov. 2001: Studium der Humanmedizin in Tübingen
21.11.2001:
3. Staatsexamen Humanmedizin
Apr. 1997 – Nov. 2002: Studium der Zahnmedizin in Tübingen
29.11.2002:
Staatsexamen Zahmedizin
Beruflicher Werdegang:
Seit Jan. 2002: Arzt im Praktikum in der Klinik- und
Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie,
Tübingen
Sonstige Qualifikationen:
Computer:
Neugestaltung von Datenbanken zu medizinischen
Zwecken (MS Access, Filemaker)
Sprachen:
Englisch, Französisch, Spanisch
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