Einfluss des Body Mass Index auf die Insulinresistenz bei

Einfluss des Body Mass Index auf die Insulinresistenz bei Frauen mit
Polyzystischem Ovarsyndrom
Der Medizinischen Fakultät /
Frauenklinik
der Friedrich – Alexander – Universität
Erlangen – Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Heidi Pantermehl
aus
Burgstädt
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich – Alexander – Universität
Erlangen – Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter:
Prof. Dr. A. Müller
Prof. Dr. M. W. Beckmann
Tag der mündlichen Prüfung:
12. Dezember 2013
Meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung ………………….……………………………………………1
Summary …..……………………………………………………………………... 4
1. Einleitung …………………………………...…………………………………. 6
1.1 Das Polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ……………………...………. 6
1.1.1 Definitionen des PCOS ………………………………………………….… 7
1.1.1.1 NIH – Definition des PCOS …...………………………………………... 9
1.1.1.2 Rotterdam – Kriterien zur Definition des PCOS ...….………………... 9
1.1.1.3 Definition des PCOS nach AES – Kriterien ………....………………. 10
1.1.2 Phänotypen des PCOS ………………………………………………….. 10
1.1.3 Klinische Merkmale .……………………………………………………… 11
1.1.3.1 Hyperandrogenismus …...........................................……………….. 11
1.1.3.2 Chronische Anovulation ……...………………………………………... 13
1.1.3.3 Polyzystische Ovarmorphologie ……………………………………… 14
1.1.4 BMI und Insulinresistenz bei PCOS ……………………………………. 15
1.2 Zielsetzung ...……………………………………………………………….. 17
2. Material und Methoden …………………………………………………….. 18
2.1 Patientenbeschreibung ………………………………………………...… 18
2.2 Untersuchung …………………………………………………………....... 19
2.2.1 Körperliche Untersuchung ……………………………........................... 19
2.2.2 Sonographische Untersuchung …………………………………….…… 20
2.2.3 Bestimmung der Insulinresistenz ……………………………………….. 20
2.2.4 Ausschluss ähnlicher Krankheitsbilder ……………………………….... 22
2.2.5 Laborchemische Untersuchung ………………………………………… 24
2.2.6 Statistik …………………………………………………………………….. 26
3. Ergebnisse …………………………………………………………………… 27
3.1 Beschreibung der Phänotypengruppen und der Kontrollgruppe ... 27
3.2 Alter ………………………………………………………………………….. 29
3.3 BMI …………………………………………………………………………... 29
3.4 Insulinresistenz ……………………………………………………………. 29
3.5 Lipidstoffwechselparameter …………………………………………….. 29
3.6 Hormonparameter ……………………………………………………….... 33
3.7 Korrelationsanalysen …………………………………………………….. 36
4. Diskussion ………………………………………………………………….... 39
Literaturverzeichnis …………………………………………………………... 52
Abkürzungsverzeichnis ………………………………………………………. 60
Danksagung …………………………………………………………………..… 63
1
Zusammenfassung
1) Hintergrund und Ziele:
Das
Polyzystische
Endokrinopathien
Ovarsyndrom
(PCOS)
prämenopausaler
ist
Frauen.
eine
Es
der
wird
häufigsten
durch
das
Vorhandensein von Hyperandrogenämie, Hirsutismus, Oligomenorrhoe und
dem sonographischen Bild der polyzystischen Ovarien definiert. Obwohl die
Pathogenese der Erkrankung noch immer nicht vollständig geklärt werden
konnte, scheint, neben multiplen anderen Ursachen, die hyperinsulinämische
Insulinresistenz, die sich bei 50 – 70 % der betroffenen Patientinnen findet,
eine entscheidende Rolle zu spielen. Längerfristig erhöht sie das Risiko
einen Diabetes mellitus Typ 2, sowie ein Metabolisches Syndrom zu
entwickeln. Dabei scheint dem Body Mass Index (BMI), als Maß für
Übergewicht und Adipositas, eine entscheidende Rolle zu zukommen, denn
mehr als die Hälfte der PCOS – Patientinnen ist übergewichtig und hat damit
ein erhöhtes Risiko eine Insulinresistenz und ein Metabolisches Syndrom zu
entwickeln. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass bei erhöhtem BMI auch
die Insulinresistenz bei Frauen mit PCOS zunimmt.
Das Ziel unserer Studie war es anhand von klinischen und biochemischen
Parametern den Einfluss des BMI auf die Insulinresistenz bei Frauen mit
PCOS zu untersuchen und mit der eigenen Kontrollgruppe zu vergleichen.
Zur Identifikation von Patientinnen mit einem PCOS wurden die 2003
erarbeiteten Rotterdam – Kriterien herangezogen.
2) Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden):
Im Rahmen unserer Studie wurden insgesamt 392 Patientinnen der
Frauenklinik an der Friedrich – Alexander – Universität Erlangen – Nürnberg
im
Funktionsbereich
für
gynäkologische
Endokrinologie
und
Reproduktionsmedizin hinsichtlich eines PCOS untersucht. Dabei konnten,
nach Rotterdam – Klassifikation, 313 Patientinnen in das PCOS –
Studienkollektiv eingeschlossen werden. Die übrigen 79 wurden der
Kontrollgruppe zugeordnet.
2
3) Ergebnisse und Beobachtungen:
Es fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied des BMI zwischen den
PCOS – Patientinnen und der Kontrollgruppe. Der BMI zeigte in der
Korrelationsanalyse, sowohl in der PCOS – als auch in der Kontrollgruppe,
eine statistisch signifikante, positive Korrelation mit Homeostasis Model
Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR). Sex hormone – binding
globulin (SHBG) war in beiden Gruppen negativ mit HOMA-IR korreliert. High
Density Lipoprotein (HDL) korrelierte in der PCOS – Gruppe invers mit
HOMA-IR. Calculated Free Testosterone (cFT) zeigte eine positive
Korrelation mit HOMA-IR bei den PCOS Patientinnen.
4) Praktische Schlußfolgerungen:
Von allen untersuchten Parametern zeigte der BMI die beste Korrelation mit
HOMA-IR, was die Theorie unterstützt, dass ein erhöhter BMI mit vermehrter
Insulinresistenz einhergeht. Diese Korrelation zeigte sich allerdings sowohl in
der PCOS – Gruppe, als auch im Kontrollkollektiv und konnte daher nicht als
PCOS – spezifisch nachgewiesen werden.
Außerdem zeigte sich eine statistisch signifikante, negative Korrelation
zwischen SHBG und HOMA-IR in beiden Gruppen. Dies ist am ehesten
durch
die
verminderte
SHBG
–
Synthese
in
der
Leber
bei
hyperinsulinämischer Insulinresistenz bedingt.
HDL war in der PCOS – Gruppe negativ mit Insulinresistenz korreliert.
Verminderte HDL – Konzentrationen sind daher ebenfalls mit erhöhter
Insulinresistenz assoziiert, wobei sich für Gesamtcholesterin, LDL und
Triglyzeride kein statistisch signifikanter Effekt auf die Insulinresistenz
nachweisen ließ.
Das kalkulierte freie Testosteron wies in der PCOS – Gruppe eine positive
Korrelation mit HOMA-IR auf. Ursächlich kann dafür zum einen die
verminderte SHBG – Konzentration bei Insulinresistenz und die daraus
resultierende Erhöhung an frei zirkulierendem, ungebundenem Testosteron
sein. Diese Theorie wird dadurch unterstützt, dass sich keine statistisch
signifikante Korrelation zwischen Gesamttestosteron und HOMA-IR fand.
3
Zum anderen ist ein direkter Einfluss der Hyperandrogenämie auf die
Entwicklung der Insulinresistenz denkbar.
4
Summary
1) Introduction:
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine
disorders in women of reproductive age. It is defined by hyperandrogenemia,
hirsutism, oligomenorrhea and ultrasound evidence of polycystic ovaries.
Although the pathogenesis of the disease isn’t completely known yet, it
seems that, beside certain other causes, hyperinsulinemic insulin resistance,
which is found in 50 – 70 % of the patients, plays an important role. It
increases the long-term risk for developing a diabetes mellitus type 2 or a
metabolic syndrome. It seems that the body mass index (BMI), as a degree
for overweight and obesity, occupies a decisive role, while more than half of
the PCOS patients are overweight and have an increased risk for developing
insulin resistance and a metabolic syndrome. From that the hypothesis
reveals, that in women with PCOS an elevated BMI is associated with
increased insulin resistance.
2) Aim:
The Aim of the present study was to investigate the influence of the BMI on
insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome in comparison to
the own control group by examination of clinical and biochemical parameters.
To identify women with PCOS the 2003 developed Rotterdam criteria were
used.
3) Methods:
In this study 392 patients of the Department of Obstetrics and Gynecology of
Erlangen University Hospital have been examined with regard to PCOS.
According to the Rotterdam classification 313 patients were assigned to the
PCOS group. The other 79 patients formed the control group.
5
4) Results:
There was no statistical significant difference in BMI between PCOS patients
and the control group. In correlation analysis BMI showed a statistical
significant positive correlation to HOMA-IR in both groups. SHBG was
negatively correlated to HOMA-IR in both groups. HDL showed an inversely
correlation to HOMA-IR in the PCOS group. cFT was correlated positively
with HOMA-IR in PCOS patients.
5) Conclusions:
BMI showed the best correlation with HOMA-IR of all parameters examined.
This finding supports the theory that an elevated BMI is associated with
increased insulin resistance. This correlation was found in PCOS group and
controls and can not be proved as PCOS specific.
There was a statistical significant negative correlation between SHBG and
HOMA-IR in both groups. This is most likely caused by the reduced SHBG
synthesis in the liver caused by hyperinsulinemic insulin resistance.
In the PCOS group HDL was negatively correlated with insulin resistance, so
decreased HDL concentrations may be associated with elevated insulin
resistance, even though Cholesterol, LDL and Triglycerides showed no
statistical significant impact to insulin resistance.
The calculated free testosterone showed a positive correlation with HOMA-IR
in the PCOS group. This could be caused by decreased SHBG
concentrations by insulin resistance and the resulting elevation of free
circulating unbound testosterone. This theory is supported by the fact that
there is no statistical significant correlation between total testosterone and
HOMA-IR. For the second a directly influence of hyperandrogenemia on
insulin resistance is imaginable.
6
1. Einleitung
1.1 Das Polyzystische Ovarsyndrom (PCOS)
Im Jahre 1935 beschrieben Stein und Leventhal erstmals in einer Publikation
ein Syndrom, welches durch die klinische Trias Hirsutismus, Zyklusstörungen
und beidseitig vergrößerte Ovarien gekennzeichnet ist (58). Dieser Phänotyp
wurde zunächst als Stein – Leventhal – Syndrom bezeichnet. Mit der
Möglichkeit Hormonkonzentrationen im Blut zu messen, der Entwicklung des
Ultraschalls und der Entdeckung der Rolle der Insulinresistenz bei PCOS,
wurden auch erhöhte Androgenkonzentrationen im Blut, die polyzystische
Ovarmorphologie und die Messung von Insulinresistenzindizes mit in die
Diagnostik des PCOS einbezogen (26, 53). Durch die Entwicklung der
Sonographie gliederte man die dadurch diagnostizierbaren polyzystischen
Ovarien bei den betroffenen Frauen mit in die Trias ein, was zur
Bezeichnung Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) führte (53).
Heute hat sich in der Literatur der Begriff Polyzystisches Ovarsyndrom
(PCOS) durchgesetzt. Je nach Definition liegt die Prävalenz zwischen vier
bis zwölf Prozent, womit das PCOS eine der häufigsten Endokrinopathien
und die häufigste Ursache erhöhter Androgenspiegel geschlechtsreifer
Frauen ist (11, 46, 53). Da übergewichtige Frauen deutlich häufiger betroffen
sind, wird mit zunehmender Prävalenz der Adipositas auch mit einem Anstieg
der Häufigkeit des PCOS gerechnet (1).
Neben den namengebenden, sonographisch gesicherten, polyzystischen
Ovarien zählen auch Hyperandrogenismus (Hyperandrogenämie und/oder
Hirsutismus) und Oligo- oder Amenorrhoe zu den heute etablierten
Diagnosekriterien (48). Außer den oben genannten drei Leitsymptomen, gibt
es eine Reihe weiterer typischer Befunde, wie Akne, Alopezie, Infertilität,
Adipositas und eine gestörte Glukosetoleranz, die deutlich machen, dass das
PCOS nicht als rein gynäkologische Funktionsstörung anzusehen ist,
sondern vielmehr ein interdisziplinäres Krankheitsbild darstellt (7, 53).
7
Da die primäre Ursache trotz vieler Studien weiterhin nicht geklärt ist und das
Krankheitsbild sich sehr heterogen mit multiplen Phänotypen präsentiert, wird
eine einheitliche Definition noch immer kontrovers diskutiert (26).
1.1.1 Definitionen des PCOS
Das PCOS als Syndrom besteht aus einem Komplex gemeinsam
auftretender Symptome und lässt sich nicht ohne Weiteres mit einem
einzelnen Test als diagnostisches Kriterium diagnostizieren. Daher gibt es
verschiedene Ansätze zur Definition des PCOS und über einheitliche
Diagnosekriterien herrscht nach wie vor Uneinigkeit (6).
Da den drei Diagnosekriterien, Hyperandrogenismus, chronische Anovulation
und polyzystischen Ovarien im Ultraschall, unterschiedlich groß Bedeutung in
der Definition des PCOS beigemessen wird, wurden nacheinander drei
unterschiedliche Klassifikationssysteme entwickelt, welche in Tabelle 1
dargestellt sind.
Vor Diagnosestellung müssen andere Ursachen, wie ein Adrenogenitales
Syndrom
(AGS),
ein
Cushing
Syndrom,
androgen-
oder
prolaktinproduzierende Tumoren und andere Erkrankungen die ein ähnliches
klinisches Bild hervorrufen, ausgeschlossen werden (48).
8
Tabelle 1: Die unterschiedlichen Definitionen des PCOS nach NIH 1990,
Rotterdam 2003 und AES 2006.
Definition
Diagnosekriterien
Ausschlusskriterien
NIH 1990
Gleichzeitiges Auftreten von:
- „late-onset“-AGS
1. Klinischer u./o.
biochemischer
Hyperandrogenismus
- androgenproduzierende
Tumoren
- Cushing-Syndrom
2. Oligo-/Anovultion
Rotterdam
2003
Auftreten von mindestens 2 von
3 Kriterien:
- Hyperprolaktinämie
1. Klinischer u./o.
biochemischer
Hyperandrogenismus
- androgenproduzierende
Tumoren
2. Oligo-/Anovulation
- „late-onset“-AGS
- Cushing-Syndrom
3. Polyzystische
Ovarmorphologie
AES 2006
Erfordert das Auftreten von
klinischem u./o. biochemischem
Hyperandrogenismus und
entweder
- androgenproduzierende
Tumoren
1. Oligo-/Anovulation
- Cushing-Syndrom
oder
- Schilddrüsenfunktionsstörungen
2. Polyzystische
Ovarmorphologie
- androgenhaltige
Medikamente
- Hyperprolaktinämie
9
1.1.1.1 NIH – Definition des PCOS
Die
1990
vom
National
Institute
of
Health
(NIH)
unterstützte
Expertenkonferenz entwickelte Kriterien zur Definition des PCOS. Demnach
kann dieses diagnostiziert werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind (6, 48,
68):
•
Klinischer und/oder biochemischer Hyperandrogenismus
•
Chronische Anovulation
•
Ausschluss anderer Ursachen ähnlicher Symptomatik
Die NIH – Kriterien sind die international in Studien und Publikationen noch
immer am häufigsten Verwendeten. Angegebene Zahlen, wie etwa
Prävalenzen, beziehen sich meist auf diese Klassifikation (6).
1.1.1.2 Rotterdam – Kriterien zur Definition des PCOS
2003 wurde auf der Expertenkonferenz, gesponsert von der European
Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) und American
Society of Reproductive Medicine (ASRM), in Rotterdam eine modifizierte
Klassifikation der NIH-Kriterien vorgestellt. Diese setzt das Vorliegen von
mindestens zwei der folgenden drei Merkmale voraus (6, 48, 61):
•
Klinischer und/oder biochemischer Hyperandrogenismus
•
Chronische Anovulation
•
Sonographisch diagnostizierte polyzystische Ovarien
Der
Ausschluss
anderer
Ursachen
des
Androgenüberschusses
und
Krankheitsbilder ähnlicher Morphologie ist auch bei dieser Klassifikation vor
Diagnosestellung obligat (6).
10
1.1.1.3 Definition des PCOS nach AES – Kriterien
Die Androgen Excess and PCOS Society (AES) erarbeitete 2006 eine eigene
Klassifikation. Die NIH – Kriterien wurden anerkannt, allerdings sollte eine
weitere Modifikation zur Diagnose des PCOS durch Analyse aktueller
Studienergebnisse und Publikationen zu den Phänotypen des PCOS
evidenzbasiert erarbeitet werden (48). Als zentrales Merkmal wurde die
erhöhte Androgenbiosynthese bzw. der gestörte Androgenmetabolismus
angesehen, weswegen zur Diagnosestellung nach den AES – Kriterien ein
klinischer und / oder biochemischer Hyperandrogenismus obligat ist (6). Die
Diagnose PCOS kann demnach gestellt werden wenn folgende zwei Kriterien
erfüllt sind (6, 48):
•
Klinischer und/oder biochemischer Hyperandrogenismus
•
Oligo-/ Amenorrhoe und / oder polyzystische Ovarien im Ultraschall
Damit wird klar, dass je nachdem, welche Klassifikation man bei der
Diagnosestellung anwendet, die Prävalenz des PCOS stark schwankt. So ist
die Prävalenz nach den Rotterdam – Kriterien am höchsten und die nach
AES – Kriterien wiederum höher als bei den NIH – Kriterien.
1.1.2 Phänotypen des PCOS
Je nachdem welche Definition des PCOS man verwendet, schließt diese eine
unterschiedliche Anzahl verschiedener Phänotypen des Syndroms ein. Nach
Rotterdam – Kriterien werden dem PCOS 10 verschiedene Phänotypen, und
damit die größte Breite hinsichtlich verschiedener klinischer Merkmale,
zugeschrieben (6, 48). Die AES – Kriterien schließen 9 verschiedene
Phänotypen in die Definition des PCOS ein (6). Die NIH – Definition
beschreibt 6 unterschiedliche Phänotypen (6). In allen drei Klassifikationen
sind die namengebenden polyzystischen Ovarien nicht zwingend für die
Definition eines PCOS erforderlich.
Alle möglichen Phänotypen des PCOS, sowie jene, welche nicht zu diesem
Syndrom gezählt werden, sind in Tabelle 2 dargestellt.
11
Tabelle
2:
Alle
möglichen
Phänotypen
des
PCOS
basierend
auf
Vorhandensein oder Fehlen von Hyperandrogenämie, Hirsutismus, Oligomenorrhoe und polyzystischen Ovarien.
Mögliche Phänotypen
Merkmale
A B C D E F G H I
Hyperandrogenämie
+ + + + -
Hirsutismus
+ + -
Oligomenorrhoe
+ + + + + + -
Polyzystische
Ovarien
+ -
NIH 1990
X X X X X X
Rotterdam 2003
X X X X X X X X X X
AES 2006
X X X X X X X X X
-
+ -
-
+ -
+ -
+ + + + -
+ -
-
J
-
-
K L M N O P
+ -
-
-
+ -
-
+ -
+ -
+ + + + -
-
+ -
+ -
-
+ -
-
-
-
-
1.1.3 Klinische Merkmale
1.1.3.1 Hyperandrogenismus
Hyperandrogenismus ist das Leitsymptom des PCOS. Man kann zwischen
klinischem und biochemischem Hyperandrogenismus unterscheiden.
Zur Feststellung eines klinischen Hyperandrogenismus dient die subjektive
Beurteilung der kutanen Manifestationen erhöhter Androgenspiegel im Blut.
Solche sind Hirsutismus, Akne und Alopezie. Dabei ist Hirsutismus, mit einer
Prävalenz von etwa 65 – 75 %, das am häufigsten vorkommende kutane
Symptom bei PCOS – Patientinnen (6, 48). Da die Beurteilung des
Hirsutismus in hohem Maße von der subjektiven Einschätzung des
Untersuchers abhängt, wurde der semiquantitative visuelle Hirsutismusscore
nach Ferriman-Gallwey entwickelt (6). Dieser ist in Abbildung 1 dargestellt
und findet bis heute klinische Anwendung.
12
Abbildung 1: Hirsutismus-Score nach Ferriman – Gallwey. Alle 9
Körperregionen werden von 0 (kein Hirsutismus) bis 4 (sehr ausgeprägter
Hirsutismus) gradiert (6).
Nicht jedes verstärkte Haarwachstum lässt sich jedoch mit dem Begriff
Hirsutismus beschreiben. Hirsutismus ist in der Regel androgenabhängig,
wohin gegen eine Hypertrichose, wie sie beispielsweise genetisch bedingt
vorkommt, androgenunabhängig ist (30). Der idiopathische Hirsutismus, bei
dem sich, trotz des charakteristischen Behaarungstyps, keine Erhöhung der
Androgene im Blut findet, ist wahrscheinlich lokal genetisch bedingt (38).
Dabei
spielen
vermutlich
verschiedene
Wachstums-
und
Zelldifferenzierungsfaktoren in der Regulation des Haarfollikelwachstums und
des Haarzyklus eine Rolle, die aktuell Gegenstand molekulargenetischer
Forschung sind (26). Immer wahrscheinlicher wird, dass dabei eine Störung
der intrakutanen Androgensensitivität vorliegt (38): Die funktionelle Einheit
aus Haarfollikel und Talgdrüse kann zum einen de novo Androgene aus
Cholesterin synthetisieren und zum anderen schwächere zirkulierende
Androgene lokal in stark wirksame Androgene umwandeln (38, 53).
13
Biochemische
Hyperandrogenämie
bezieht
sich
auf
das
Vorliegen
pathologisch erhöhter Werte endogener Androgene im Blut. Dazu gehören
Totales Testosteron (TT), Androstendion und Dehydroepiandrostendion
(DHEA), sowie dessen Metabolit Dehydroepiandrostendionsulfat (DHEAS)
(26). Das Haupttransportprotein der Androgene im Blut, das Sex hormone –
binding Globulin (SHBG), wird ebenfalls bestimmt, da es bei PCOS häufig
vermindert
ist,
was
wiederum
zu
erhöhten
Konzentrationen
freier,
ungebundener Androgene im Blut führt (32). Anschließend können sowohl
der Freie Androgen – Index (FAI), als auch das kalkulierte freie Testosteron
(cFT) berechnet werden (6, 48).
Die Androgene sind im Serum an verschiedene Transportproteine gebunden,
rund 70 % davon an SHBG (30). Nur etwa 1 bis 2 % sind freie und damit
bioaktive Androgene (30). Bei Hyperinsulinämie, welche wohl entscheidend
an der Pathogenese des PCOS beteiligt ist, kommt es nun zur verminderten
Synthese von SHBG in der Leber (32). Dadurch stehen weniger
Transportproteine im Blut zur Verfügung, weshalb mehr freies, bioaktives
Testosteron im Körper zirkuliert und peripher seine Wirkung entfalten kann
(30).
1.1.3.2 Chronische Anovulation
Chronische
Anovulation
unterschieden.
wird
Oligomenorrhoe
in
Oligomenorrhoe
ist
definiert
als
und
Amenorrhoe
Intervalle
der
Menstruationszyklen länger als 35 Tage oder weniger als zehn vaginale
Blutungen pro Jahr (6). Amenorrhoe definiert man als das Ausbleiben der
Menstruation länger als drei Monate, ohne dass eine Schwangerschaft
vorliegt (48).
Regelmäßige Zyklen schließen eine chronische Anovulation allerdings nicht
aus. Entscheidend ist der Nachweis des Anstiegs der Progesteronkonzentration im Serum zum Zeitpunkt der Ovulation (48).
Bei Vorliegen einer chronischen Anovulation sollten auch Prolaktin und
Luteinisierendes Hormon (LH) im Serum bestimmt werden, da eine
Hyperprolaktinämie oder ein LH – Mangel auf eine hypothalamisch –
14
hypophysäre Ursache der Zyklusstörungen hinweisen können (1). Auch
extremes Untergewicht oder Leistungssport können eine Amenorrhoe
induzieren
(48).
Diese
Faktoren
müssen
differentialdiagnostisch
ausgeschlossen werden.
1.1.3.3 Polyzystische Ovarmorphologie
Die Rotterdam – Kriterien schlossen erstmals, im Gegensatz zu den NIH –
Kriterien, die sonographische Morphologie der polyzystischen Ovarien mit in
die Definition des PCOS ein (6).
Heute gilt der transvaginale Ultraschall als Goldstandard in der Diagnostik
der polyzystischen Ovarien (48). Drei Merkmale werden im Allgemeinen
beurteilt: Ovargröße und –volumen, Anzahl und Größe der Follikel und
Volumen
des
Ovarstromas
(31).
Polyzystische
Ovarien
liegen
definitionsgemäß vor, wenn in der Follikelphase des Ovars 12 oder mehr
Follikel mit einem Durchmesser von 2 – 9 mm gemessen werden oder wenn
das Ovarvolumen von mindestens einem Ovar mehr als 10 mL beträgt (31,
48). Außerdem findet sich meist ein hyperplastisches Stroma (48).
Man sollte allerdings bei sonographisch gesicherten polyzystischen Ovarien
beachten, dass diese bei jungen Frauen im reproduktionsfähigen Alter mit
einer Prävalenz von 20 – 30 % häufig sind (49). Weiterhin sind polyzystische
Ovarien alleine nicht mit einer eingeschränkten Fertilität assoziiert und nur
20% aller Frauen mit polyzystischen Ovarien haben tatsächlich ein PCOS
(6).
Bei allen drei gängigen Klassifikationen sind polyzystische Ovarien nicht
zwingend notwendig, um die Diagnose PCOS zu stellen (21). Auf der
anderen Seite rechtfertigt auch das Vorliegen polyzystischer Ovarien ohne
andere klinische oder biochemische Merkmale des Syndroms die Diagnose
PCOS nicht (43, 49). Deswegen wird die Bezeichnung Polyzystisches
Ovarsyndrom sehr kontrovers diskutiert und es gibt Meinungen, wonach der
Begriff durch adäquatere Begriffsbestimmungen ersetzt werden sollte (11,
26, 27). Cupisti et al. bezeichnet den Namen PCOS als ungünstig gewählt,
da damit das pathogenetisch am wenigsten bedeutsame Merkmal, die
15
polyzystischen Ovarien, in den Vordergrund gestellt wird (5). Sie bezeichnet
den Symptomenkomplex anstelle dessen als Hyperandrogenämie – Syndrom
und schlägt eine Überarbeitung der Syndrombezeichnung vor (5). Das PCOS
wird heute pathophysiologisch als funktionelle Störung angesehen und
beruht nicht allein auf den namengebenden polyzystischen Ovarien (6).
1.1.4 BMI und Insulinresistenz bei PCOS
Bei 50 – 70 % der PCOS Patientinnen findet sich eine hyperinsulinämische
Insulinresistenz, welcher eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des PCOS
zugeschrieben wird (32). Die Insulinresistenz trägt entscheidend zur
Entwicklung des Metabolischen Syndroms bei den betroffenen Patientinnen
bei (17).
Das Metabolische Syndrom ist bei PCOS häufig, vor allem bei jenen
Patientinnen mit ausgeprägter Hyperinsulinämie und hohem Body – Mass –
Index (BMI) (53). Etwa 50 % der Frauen mit PCOS sind übergewichtig und
haben daher ein erhöhtes Risiko sowohl eine Insulinresistenz, als auch ein
Metabolisches Syndrom zu entwickeln (24, 53). Das Maß für Adipositas ist
der BMI, welcher sich über den Quotienten aus Körpergewicht (in kg) zu
Körpergröße zum Quadrat (in m²) errechnet.
Tabelle 3: Einteilung des Body – Mass – Index (BMI).
BMI (in kg/m²)
Bewertung
<18
Untergewicht
18-24,9
Normalgewicht
25-29,9
Leichtes Übergewicht
>30
Adipositas
>35
Adipositas per magna
16
Bedingt durch die Hyperandrogenämie kommt es verstärkt zu einer
Umwandlung von Muskelfasertyp 1, mit hohem Insulinrezeptorbesatz, zu
Muskelfasertyp 2, mit geringem Insulinrezeptorbesatz, was eine geringere
Insulinwirkung und damit eine verminderte Glukoseaufnahme in die
Muskelzellen zur Folge hat (28). Neben der reflektorisch erhöhten
Insulinausschüttung, kommt es zur verstärkten abdominellen Speicherung
der Glukose in Form von Fett (1). Die daraus resultierende Adipositas
unterhält die schon bestehende Insulinresistenz, was wiederum zu
Hyperinsulinämie und vermehrter Androgenproduktion führt (2).
Dem BMI scheint also pathogenetisch eine bedeutende Rolle in der
Entwicklung der Insulinresistenz bei PCOS – Patientinnen zu zukommen und
er ist daher Gegenstand dieser Studie.
17
1.2 Zielsetzung
Ziel dieser Studie war es die Korrelation des Body – Mass – Index (BMI) mit
den Parametern für Insulinresistenz bei Frauen mit Polyzystischem
Ovarsyndrom (PCOS), verglichen mit der eigenen Kontrollgruppe, zu
untersuchen. Die Arbeitshypothese lautete, dass bei PCOS – Patientinnen,
im Gegensatz zu den Patientinnen der Kontrollgruppe, der BMI mit dem
Ausmaß der Insulinresistenz korreliert.
18
2. Material und Methoden
2.1 Patientenbeschreibung
Im Rahmen dieser Studie wurden 392 Patientinnen der Frauenklinik an der
Friedrich – Alexander – Universität Erlangen – Nürnberg im Funktionsbereich
für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin hinsichtlich
eines möglichen PCOS untersucht. Zur Diagnosestellung wurde die
Rotterdam – Definition herangezogen und daher folgende Merkmale des
Syndroms einbezogen:
1. Klinische Zeichen einer Hyperandrogenämie (Hirsutismus) und / oder
2. Hyperandrogenämie
3. Zyklusstörungen (Oligo – / Amenorrhoe)
4. Polyzystische Ovarmorphologie (sonographisch gesichert)
2 der 3 oben genannten Merkmale mussten für die Diagnosestellung PCOS
nach Rotterdam – Kriterien erfüllt sein.
Hyperandrogenämie wurde laborbiochemisch definiert als TT > 2,2 nmol/L,
FAI > 4,5 oder cFT > 0,028 nmol/L. Zyklusstörungen wurden definiert als
Oligomenorrhoe, wenn die Zykluslänge mehr als 35 Tage betrug und als
Amenorrhoe, bei Ausbleiben der Menstruationsblutung während der letzten
sechs Monate. Sonographisch gesicherte, polyzystische Ovarien wurden
definitionsgemäß diagnostiziert, wenn 12 oder mehr Follikel mit einem
Durchmesser von 2 bis 9 mm vorlagen oder das Ovarvolumen mehr als 10
cm³ betrug.
Ausschlussgründe
waren
das
Vorliegen
eines
AGS
durch
21-
Hydroxylasedefekt, auch heterozygote Formen, Werte des TT > 7 nmol/L, da
in diesem Fall ein androgensezernierender Tumor zu vermuten ist, und
Hyperprolaktinämie mit Prolaktinkonzentrationen > 25 ng/mL. Frauen die
eine Hormontherapie erhielten, einschließlich oraler Kontrazeptiva oder
Steroiden innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Visite, wurden nicht
eingeschlossen. Ebenso waren andere endokrinologische Veränderungen
wie
eine
Hashimoto
–
Thyreoiditis,
Hyperthyreose
oder
manifeste
Hypothyreose, sowie ein Conn – Syndrom, Zustand nach Ovarektomie,
19
Zustand nach Sterilisation, primäre Amenorrhoe und der Verdacht auf
hypothalamisch – hypophysäre Ovarialinsuffizienz, wie beispielsweise durch
Essstörungen, Ausschlusskriterien. Patientinnen in der Menopause oder
solche mit Polymenorrhoe, definiert als Blutungsintervalle kürzer als 26 Tage,
wurden ebenfalls nicht in die Studie eingeschlossen.
Ein Ethikvotum zur Auswertung der patientenbezogenen Daten lag vor. Allen
Patientinnen wurde schriftliches Informationsmaterial zur Verfügung gestellt
und
sie
vervollständigten
einen
standardisierten
Fragebogen,
der
schwerpunktmäßig Dauer und Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus,
Hirsutismus, Akne, gynäkologische Vorgeschichte, Infertilität, Medikamente
und Familienanamnese erfasste. Die Studie wurde von der lokalen
Ethikkommission genehmigt.
2.2 Untersuchung
Alle Patientinnen wurden einer detaillierten Anamnese unterzogen. Dabei
wurde,
neben
der
gynäkologischen
Vorgeschichte,
auch
nach
thromboembolischen Ereignissen und Rauchgewohnheiten gefragt.
2.2.1 Körperliche Untersuchung
Bei allen Patientinnen wurde eine eingehende gynäkologische körperliche
Untersuchung durchgeführt. Neben Körpergröße, Körpergewicht und BMI –
Ermittlung,
wurde
insbesondere
auf
äußere
Anzeichen
eines
Hyperandrogenismus, wie Hirsutismus oder Akne, geachtet. Hirsutismus
wurde anhand des Scores nach Ferriman und Gallwey evaluiert, wobei das
Behaarungsmuster auf Vorder- und Rückseite des Oberkörpers, des
Gesichts,
der
Oberarme
und
Oberschenkel
bewertet
wurde.
Eine
Gesamtpunktzahl von mehr als 6 von 36 erreichbaren Punkten wurde als
Hirsutismus bewertet.
20
Die körperliche Untersuchung erfasste ebenfalls die Erfassung des
Fettverteilungsmusters in Form des Taillenumfangs und der Waist – to – Hip
– Ratio, sowie die Merkmale des Metabolischen Syndroms.
Die Patientinnen wurden nach ihrem Menarchealter, ihrer durchschnittlichen
Zykluslänge,
sowie
etwaigen
Zyklusabweichungen
beziehungsweise
Zyklusunregelmäßigkeiten befragt. Zykluslängen zwischen 21 und 35 Tagen
mit nicht mehr als vier Tagen Abweichung pro Zyklus galten als normal. Als
Oligomenorrhoe wurde eine Zyklusdauer von über 35 Tagen bezeichnet.
Amenorrhoe wurde als höchstens ein Zyklus in sechs Monaten, höchstens
zwei
Zyklen
im
Jahr
oder
das
komplette
Ausbleiben
der
Menstruationsblutung definiert. Bei Frauen mit Amenorrhoe erfolgte die
Blutentnahme zur Hormonbestimmung unmittelbar nach der Eingangsvisite.
Bei Patientinnen mit Menstruationszyklus, normal oder Oligomenorrhoe,
erfolgte die Blutentnahme am dritten bis fünften Zyklustag. Frauen mit einer
Zykluslänge kürzer als 26 Tage wurden nicht in die Studie aufgenommen.
2.2.2 Sonographische Untersuchung
Die sonographische Untersuchung der Patientinnen erfolgte transvaginal.
Polyzystische Ovarien lagen definitionsgemäß vor, wenn mindestens ein
Ovar ein Volumen ≥ 10 mL und / oder das Ovar mindestens 12 Zysten mit
einem Durchmesser von 2 – 9 mm aufwies.
2.2.3 Bestimmung der Insulinresistenz
Als
Goldstandard
zur
Bestimmung
der
Insulinresistenz
gilt
der
Euglykämische Hyperinsulinämische Clamp Test, welcher jedoch für den
Routineeinsatz in der Praxis zu komplex und zeitaufwendig wäre (15). Daher
wurden
Kalkulationsmodelle
zur
Berechnung
der
Insulinresistenz,
beziehungsweise der Insulinsensitivität für die Praxis entwickelt und
herangezogen. Diese sind zwar nicht so genau wie der Clamp – Test, haben
aber in Studien eine sehr gute Korrelation zu diesem ergeben (15). Sie
bedürfen lediglich einer Nüchternblutentnahme im Rahmen des ohnehin in
der Routinediagnostik des PCOS enthaltenen oralen Glukosetoleranztests
21
(oGTT) und sind damit wesentlich einfacher und schneller als der Clamp –
Test.
Bei allen Patientinnen wurde der oGTT mit 75 g Glukose durchgeführt und
die Glukose – (in mg/dL) und Insulinkonzentrationen (in µIU/mL) im Plasma
wurden im Nüchternzustand, sowie nach 60 und 120 Minuten gemessen. Ein
Quotient Blutzucker (in mg/dL) zu Insulin (in µU/mL) von kleiner 4,5 macht
eine Insulinresistenz wahrscheinlich, genauso wie eine überschießende
Insulinsekretion mit mangelhaftem Abfall nach ein bis zwei Stunden.
Außerdem lassen sich aus diesen Werten weitere Indizes zur Beurteilung der
Insulinresistenz berechnen. Diese sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Methoden zur Berechnung der Insulinresistenz (IR) bzw.
Insulinsensitivität (IS). Insulinresistenz wird bei HOMA-IR ≥ 2.5, QUICKI ≤
0.33 und ISI ≤ 5 diagnostiziert (32).
Parameter IR
Berechnung
Homeostasis Model Assessment
[
of Insulin Resistance (HOMA-IR )
Nüchternglukose mmol/L) / 22,5 ]
Homeostasis Model Assessment
[ 20 x Nüchterninsulin µU/mL ] /
of β – cell Function (HOMA-B)
[(Nüchternglukose mmol/L) – 3,5]
Parameter IS
Berechnung
Homeostasis Model Assessment
1 / HOMA-IR
(Nüchterninsulin
µU/mL
x
of Insulin Sensitivity (HOMA-IS )
Quantitative Insulin Sensitivity
1 / [ log (Nüchterninsulin µU/mL) +
Check Index (QUICKI )
log (Nüchternglukose mg/dL) ]
Insulin Sensitivity Index (ISI) nach
10000
Matsuda
(mg/dL) x Nüchterninsulin (µU/mL) x
/
Mittelwert
√
[
(Nüchternglukose
Glukose
(mg/
Mittelwert Insulin (µU/mL) ]
dL)
x
22
Die Durchführung eines oGTT liefert zusätzlich zu den Insulinindizes auch
Informationen
über
die
Kinetik
des
Insulinanstieges
und
der
Blutglukosewerte. Eine pathologische Glukosetoleranz besteht bei 2 – h
Blutzuckerwerten zwischen 140 und 200 mg/dL. Ein manifester Diabetes
mellitus wird ab Werten von 200 mg/dL diagnostiziert. Ein oGTT wird wegen
der hohen Prävalenz eines gestörten Insulin- und Glukosemetabolismus, im
Sinne eines Screenings, initial bei jeder PCOS – Patientin empfohlen. Im
Falle eines Normalbefundes sollte ein weiteres oGTT – Screening alle zwei
bis drei Jahre erfolgen, im Falle einer gestörten Glukosetoleranz, einer
Impaired fasting Glukose oder unter Therapie mit Insulinsensitizern sollte die
Kontrolle jährlich erfolgen (15, 39). Bei schwangeren PCOS – Patientinnen
ist die Durchführung des oGTT, wegen des erhöhten Risikos eines
Gestationsdiabetes, bereits im 1. Trimenon indiziert (15).
2.2.4 Ausschluss ähnlicher Krankheitsbilder
Patientinnen mit Gesamttestosteronkonzentrationen von über 7 nmol/L
wurden, wegen des Verdachtes auf einen androgensezernierenden Tumor,
aus der Studie ausgeschlossen. Routinemäßig schließt sich zur Evaluierung
eines solchen Tumors eine Computertomographie (CT) der Nebennieren an.
Bei Spiegeln für 17 – Hydroxyprogesteron (17 - OHP) von über 6 nmol/L,
wurde ein Stimulationstest mit Adrenocorticotropem Hormon (ACTH) mit
Messung des 17 – OHP angeschlossen, um ein late – onset AGS
auszuschließen. Der Test wurde bei allen Patientinnen zwischen 8 und 9 Uhr
morgens im Nüchternzustand begonnen. 0,25 mg ACTH wurden intravenös
über
60
Sekunden
verabreicht.
Eine
Blutentnahme
erfolgte
im
Nüchternzustand und 60 Minuten nach der ACTH – Gabe. Daraus wurden
die 17 – OHP – Spiegel bestimmt. 17 – OHP – Konzentrationen von über 30
nmol/L nach Stimulation waren definierend für ein AGS bei den betroffenen
Frauen.
Tabelle 5 gibt einen Überblick über die Differentialdiagnosen bei PCOS.
23
Tabelle 5: Differentialdiagnosen des PCOS.
Differentialdiagnosen
Diagnostik
Idiopathischer Hirsutismus
Keine Virilisierung, Menstruation normal,
TT und DHEAS normal
Late onset- AGS
TT und DHEAS leicht erhöht, 17 – OHP im
ACTH – Test erhöht
Androgenproduzierende
Virilisierung und Oligo-/ Amenorrhoe
Tumoren (Ovar, Nebenniere)
(plötzlich auftretend, rasch progredient),
TT und DHEAS stark erhöht,
Tumornachweis in MRT/ CT/ Sonographie
Cushing-Syndrom
Virilisierung und Oligo-/ Amenorrhoe
(plötzlich auftretend, rasch progredient),
TT und DHEAS stark erhöht, Cortisol im
Dexamethason – Hemmtest erhöht
Schilddrüsenfunktionsstörungen TSH, fT3, fT4, TPO – AK, TG – AK, TRAK
Hyperprolaktinämie
Prolaktin > 25 ng/mL
Medikamente (Sexualsteroide,
Anamnese
Anabolika)
24
2.2.5 Laborchemische Untersuchung
Die
Laboruntersuchungen
wurden
im
endokrinologischen
Labor
der
Frauenklinik, nach etablierten Verfahren (Immulite 2000, Siemens Medical
Solutions Diagnostics Ltd., Bad Nauheim, Germany) durchgeführt und durch
externe Qualitäts – Kontroll – Programme überwacht.
Die Plasmainsulinspiegel wurden mit Hilfe des Chemiluminescent – Enzym –
Immunoassays (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics Ltd.,
Bad Nauheim, Germany) quantitativ bestimmt. Die Kalibrierungsweite des
Assays reichte bis 300 µIU/mL, mit einer Sensitivität von 2 µIU/mL. Die Intra
– Assay – Variationskoeffizienten (CV) lagen bei 5,5 %, 4,0 %, 3,3 %, 3,9 %,
3,8 % und 3,7 %, bei Spiegeln von 7,67, 12,5, 17,2, 26,4, 100 und 291
µIU/mL. Die zugehörigen Inter – Assay – CVs waren 7,3 %, 4,9 %, 4,1 %, 5,0
%, 4,2 % und 5,3 %. Die Kreuzreaktion mit Proinsulin betrug 8 %.
Die Plasmaglukosekonzentration wurde mit Hilfe der Glukose – Oxidase –
Methode,
durch
Verwendung
eines
automatischen,
biochemischen
Analysegerätes (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics Ltd.,
Bad Nauheim, Germany), bestimmt.
Es wurde ein Lipidprofil mit Messung von Gesamtcholesterin, High Density
Lipoprotein (HDL), Low Density Lipoprotein (LDL) und Triglyzeriden erstellt,
da Fettstoffwechselstörungen bei PCOS häufig sind. Gesamtcholesterin,
HDL, LDL und Triglyzeride wurden nach einer nächtlichen Nahrungskarenz
von 12 Stunden gemessen und mittels routinierter, laborchemischer
Untersuchungsmethoden bestimmt.
Die Untersuchung der hormonellen Parameter erfolgte zwischen dem dritten
bis fünften Zyklustag, der frühen Follikelphase. Die Hormonbasisanalyse
umfasste die Bestimmung von LH, Follikel – stimulierendem Hormon (FSH),
Östradiol, 17 – OHP, TT, Androstendion, DHEAS, SHBG, FAI und Prolaktin.
TT, DHEAS, SHBG, LH und FSH wurden ebenfalls mittels Chemiluminescent
– Enzym – Immunoassays (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions
Diagnostics Ltd., Bad Nauheim, Germany) quantitativ bestimmt.
25
Um eine tatsächliche Vermehrung des Androgenanteiles, also eine endokrine
Störung zu verifizieren, sind spezielle Hormonuntersuchungen notwendig.
Dazu gehört die Bestimmung des freien Testosterons und DHEAS zur
Androgendiagnostik, des LH / FSH – Quotienten, des Östradiols, zur
Bestimmung der ovariellen Aktivität und des Thyreoidea – stimulierenden
Hormons (TSH) zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion.
Die Referenzmethode zur Bestimmung des freien Testosterons ist die
Equilibriumdialyse (45). Diese ist allerdings für die Routinediagnostik in der
Praxis zu komplex und zeitaufwendig, weswegen man sich häufig kalkulierter
Werte, wie dem kalkulierten freien Testosterons (cFT) und dem kalkulierten
bioverfügbaren Testosteron (bFT) bedient (45). Die Kalkulation der Werte für
cFT und bFT erfolgte durch Anwendung der Formeln, welche auf der
Website der International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM)
erhältlich sind (http://www.issam.ch/freetesto.htm), durch Verwendung von
TT und SHBG.
Der FAI wurde mit TT (in nmol / L) x 100 geteilt durch SHBG (in nmol / L)
berechnet.
26
2.2.6 Statistik
Alle Werte sind Mittelwerte plus oder minus Standardabweichung (SD), falls
sie nicht entsprechend anders gekennzeichnet sind. Um die Unterschiede
zwischen PCOS – Patientinnen und der Kontrollgruppe herauszufinden und
zu vergleichen, wurde die einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) angewandt.
Gegebenenfalls wurde der Logarithmus der Werte ermittelt, um eine
Gauss’sche Verteilung zu erhalten. Wenn der F - Test der ANOVA einen
signifikanten p – Wert ergab, dann wurden die Werte der PCOS –
Patientinnen mit denen der Kontrollgruppe paarweise mittels Post – hoc –
Tests verglichen, durch Verwendung der Tukey - Kramer Methode.
Zusammenhänge zwischen den Ergebnissen wurden ebenfalls durch die
Anwendung des Spearman Rangkorrelationskoeffizienten bestimmt. Alle
Tests wurden zweiseitig durchgeführt. Ein p – Wert von kleiner 0.05 wurde
als statistisch signifikant gewertet.
Die Datenanalyse wurde mit Hilfe des R Systems für statistische Analysen
(SAS) (Version 2.10.1; R Development Core Team, Vienna, Austria, 2009)
und Microsoft Office Excel für Windows durchgeführt.
27
3. Ergebnisse
3.1 Beschreibung der Phänotypengruppen und der Kontrollgruppe
Das Studienkollektiv umfaßte 392 Patientinnen, die nach Vorhandensein von
Hyperandrogenämie,
Hirsutismus,
Oligomenorrhoe
und
polyzystischen
Ovarien in unterschiedliche Phänotypen des PCOS eingeteilt bzw. der
Kontrollgruppe
zugeteilt
wurden.
Entsprechend
der
Rotterdam
–
Klassifikation ließen sich, je nach Kombination der einzelnen Merkmale, 10
verschiedene Phänotypen des PCOS identifizieren und insgesamt 313
Patientinnen mit den Phänotypen A bis J den Phänotypengruppen zuteilen.
79 Patientinnen, welche nicht die Kriterien der Rotterdam – Definition
erfüllten, wurden der Kontrollgruppe zugeordnet. Die Gruppe der PCOS –
Phänotypen umfasste damit die größere Anzahl an Patientinnen.
Weder Patientinnen der Phänotypengruppen, noch jene der Kontrollgruppe
wiesen
Hinweise
für
androgenproduzierende
ein
AGS
Neoplasien,
durch
eine
21
–
Hydroxylasedefekt,
Hyperprolaktinämie
oder
Schilddrüsenfunktionsstörungen auf.
Aufgrund der geringen Anzahl der Frauen mit Phänotyp H wurde dieser nicht
in die folgenden statistischen Analysen einbezogen. Die unterschiedlichen
Gruppen von Phänotypen mit sowohl absoluten, als auch relativen
Häufigkeiten unter den Patientinnen sind in Tabelle 6 dargestellt.
28
29
3.2 Alter
Die Patientinnen der Phänotypengruppen waren im Mittel 28,08 Jahre ± SD
alt. Das mittlere Alter der Patientinnen der Kontrollgruppe lag bei 30,29 Jahre
± SD. Frauen des Phänotyps A, im Mittel 26,84 Jahre ± SD, und jene des
Phänotyps C, im Mittel 26,93 Jahre ± SD, waren signifikant jünger als jene
der Kontrollgruppe.
3.3 BMI
Bei den Patientinnen der Phänotypengruppen lag der BMI im Mittel bei 27,83
kg / m² ± SD. Die Patientinnen der Kontrollgruppe wiesen im Mittel einen BMI
von 29,03 kg / m² ± SD auf. Es fand sich kein statistisch signifikanter
Unterschied des BMI zwischen den verschiedenen Phänotypen des PCOS
und der Kontrollgruppe.
3.4 Insulinresistenz
HOMA-IR lag bei den Patientinnen der Phänotypengruppen im Mittel bei 2,36
± SD und in der Kontrollgruppe bei 2,15 ± SD. HOMA-B wies in den Gruppen
der PCOS – Phänotypen im Mittel Werte von 204,40 ± SD und in der
Kontrollgruppe 184,49 ± SD auf. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter
Unterschied bei HOMA-IR und HOMA-B zwischen den unterschiedlichen
Phänotypen, sowie mit der Kontrollgruppe.
3.5 Lipidstoffwechselparameter
LDL lag in den Gruppen der PCOS – Phänotypen im Mittel bei 128,05 mg /
dL ± SD und 121,53 mg / dL ± SD in der Kontrollgruppe. Die Mittelwerte für
HDL lagen in den Phänotypengruppen bei 57,90 mg / dL ± SD und in der
Kontrollgruppe bei 57,11 mg / dL ± SD. Die Werte für Gesamtcholesterin
lagen in den Gruppen der PCOS – Phänotypen im Mittel bei 202,16 mg / dL
± SD und in der Kontrollgruppe im Mittel bei 194,71 mg / dL ± SD. Die
Mittelwerte für die Triglyzeride lagen in den PCOS – Phänotypengruppen bei
144,98 mg / dL ± SD und in der Kontrollgruppe bei 116,89 mg / dL ± SD. Es
zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied bei den Werten für LDL,
Gesamtcholesterin und Triglyzeride zwischen den einzelnen Phänotypen
30
untereinander, sowie verglichen mit der Kontrollgruppe. Der einzige
statistisch signifikante Unterschied bei den Werten für HDL zeigte sich bei
Phänotyp B verglichen mit Phänotyp J und der Kontrollgruppe. Die Werte
sind in Tabelle 7 dargestellt.
31
32
33
3.6 Hormonparameter
Die Mittelwerte für TT lagen in den Phänotypengruppen bei 2,29 nmol / L ±
SD und in der Kontrollgruppe bei 2,32 nmol / L ± SD. cFT lag in den
Phänotypengruppen im Mittel bei 0,04 nmol / L ± SD und in der
Kontrollgruppe bei 0,05 nmol / L ± SD.
Hyperandrogenämie ist Bestandteil der Rotterdam – Definition des PCOS, ist
jedoch nicht bei allen der beschriebenen Phänotypen obligat. Daher zeigte
sich erwartungsgemäß ein statistisch signifikanter Unterschied für TT und
cFT
zwischen
einigen
Phänotypengruppen,
sowie
zwischen
Phänotypengruppen und Kontrollgruppe. Die niedrigsten Werte für cFT
fanden
sich
dementsprechend
bei
jenen
Phänotypen
ohne
Hyperandrogenämie.
DHEAS lag in den Phänotypengruppen im Mittel bei 6,67 pmol / L ± SD und
in der Kontrollgruppe bei 7,01 pmol / L ± SD. Es zeigte sich ein statistisch
signifikanter Unterschied zwischen einigen Phänotypen.
SHBG wies in den Phänotypengruppen einen Mittelwert von 42,70 nmol / L ±
SD auf. In der Kontrollgruppe lag der Mittelwert bei 36,1 nmol / L ± SD. Es
zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen einigen
Phänotypen untereinander und mit der Kontrollgruppe. Dabei wiesen die
Phänotypen mit Hyperandrogenämie, im Vergleich
zu denen ohne
Hyperandrogenämie,
SHBG
deutlich
niedrigere
Werte
für
auf.
Die
Phänotypen E, F und J zeigten, verglichen mit der Kontrollgruppe, ebenfalls
einen
statistisch
signifikanten
Unterschied,
obwohl
sie
keine
Hyperandrogenämie aufwiesen. Die zugehörigen Werte sind in Tabelle 8
dargestellt.
34
35
36
3.7 Korrelationsanalysen
Von
allen
untersuchten
Parametern
war
der
BMI
sowohl
in
der
Kontrollgruppe, als auch in der PCOS – Gruppe am besten mit HOMA-IR
korreliert. Es zeigte sich, bei Korrelationskoeffizienten von 0,54 bzw. 0,68,
eine relativ gute Korrelation, die auch deutlich signifikant war.
SHBG zeigte in der Kontrollgruppe, wie auch in der PCOS – Gruppe eine
signifikante, jedoch nicht besonders ausgeprägte negative Korrelation mit
jeweils -0,42 bzw. -0,34 zu HOMA-IR.
cFT war mit 0,29 schwach zu HOMA-IR korreliert und zeigte damit eine
schlechtere Korrelation als SHBG zu HOMA-IR. Diese Korrelation war nur in
der PCOS – Gruppe signifikant. In der Kontrollgruppe zeigte sich keine
statistisch signifikante Korrelation von cFT zu HOMA-IR.
Für TT und DHEAS fand sich sowohl in den Phänotypengruppen als auch in
der Kontrollgruppe keine statistisch signifikante Korrelation mit HOMA-IR.
HDL war in den Phänotypengruppen mit -0,41 negativ zu HOMA-IR korreliert.
Diese Korrelation war nur in der PCOS – Gruppe signifikant. LDL zeigte mit
0,20
eine
schwache,
jedoch
signifikante
Korrelation
in
den
Phänotypengruppen, nicht jedoch in der Kontrollgruppe.
Es fand sich in beiden Gruppen eine relativ gute Korrelation von HOMA-IR
und HOMA-B, welche sich jedoch aus der Berechnungsmethode der beiden
Werte ergibt.
Somit
ist
nach
dieser
Analyse
der
wichtigste
Parameter
für
die
Insulinresistenz, ausgedrückt in HOMA-IR, der BMI, sowohl in der PCOS –
Gruppe, wie auch in der Kontrollgruppe.
Die Werte sind in Tabelle 9 dargestellt.
37
38
39
4. Diskussion
Ziel dieser Studie war es, den Einfluss des BMI auf die Insulinresistenz bei
Frauen mit PCOS zu untersuchen und mit einer Kontrollgruppe, die per
Definition nicht die Kriterien für ein PCOS erfüllte, zu vergleichen. Es wurden
313 Patientinnen mit PCOS nach Rotterdam – Klassifikation in die Studie
eingeschlossen. 79 Patientinnen, die diese Kriterien nicht erfüllten, wurden
der Kontrollgruppe zugeordnet. Die Rotterdam – Klassifikation wurde
angewandt, um ein möglichst großes Studienkollektiv und die maximale
Vielfalt an möglichen Phänotypen des PCOS zu erhalten.
Das PCOS ist mit einer Prävalenz von 4 bis 12 % eine der häufigsten
endokrinologischen Störungen bei Frauen im reproduktiven Alter (11, 46, 53).
Da die zu Grunde liegende Ursache, welche zum Symptomenkomplex des
PCOS führt, trotz umfangreicher Studien bis heute unklar ist, entstanden
verschiedene Hypothesen und Erklärungsansätze, die kontrovers diskutiert
werden (22, 42).
Die Studie zeigte, dass, von allen untersuchten Parametern, der BMI die
beste Korrelation zu
HOMA-IR aufwies.
Dies
war sowohl in der
Kontrollgruppe, als auch in den Phänotypengruppen der Fall. Dieses
Ergebnis legt nahe, dass Übergewicht und Adipositas an der Pathogenese
der Insulinresistenz beteiligt sind. Dieser Zusammenhang konnte in der
aktuellen Studie jedoch nicht als PCOS – spezifisch nachgewiesen werden,
da die Korrelation auch in der Kontrollgruppe bestand. Diese Ergebnisse
stimmen mit früheren Studien der Frauenklinik des Universitätsklinikums
Erlangen
überein,
die
bereits
zeigten,
dass
unter
metabolischen
Auffälligkeiten bei PCOS – Patientinnen lediglich ein erhöhter BMI und
vermindertes HDL signifikant mit Insulinresistenz korrelierten (10, 11, 32).
Bei
50
bis
70
%
der
PCOS
–
Patientinnen
findet
sich
eine
hyperinsulinämische Insulinresistenz, welcher eine Schlüsselrolle in der
Pathogenese des PCOS zugeschrieben wird (32).
40
Der Pathomechanismus der Hyperinsulinämie und Insulinresistenz ist noch
ungeklärt,
es
wird
aber
unter
Phosphatidylinositolbisphosphat
anderem
(PI3)
–
ein
Defekt
in
der
Signaltransduktionskaskade
vermutet (4, 52). Durch Bindung von Insulin an den Insulinrezeptor in
Skelettmuskelzellen
und
Adipozyten
wird
Insulin
–
abhängig
die
Translokation von Glukosetransporter (GLUT) – 4 in die Plasmamembran
induziert und damit die Glukoseaufnahme in die Zellen stimuliert (37). Bei
PCOS – Patientinnen ist die Menge an eingebautem GLUT – 4 in Adipozyten
vermindert, was einen Defekt in den Signaltransduktionsvorgängen des
Insulinrezeptors vermuten lässt (52). Es sind aber noch umfangreiche
Studien
notwendig,
auszumachen.
Es
um
die
wurden
genaue
Lokalisation
Polymorphismen
in
dieses
dem
Defektes
Abschnitt
des
Insulinrezeptorgens gefunden, der die Tyrosinkinasedomäne des Rezeptors
kodiert (27). Diese Polymorphismen waren mit moderater Hyperinsulinämie
assoziiert, allerdings
gehen besagte Polymorphismen
bei PCOS –
Patientinnen nicht mit Insulinresistenz einher (27).
Die Insulin – vermittelte Glukoseaufnahme in die Zellen ist durch die
periphere Insulinresistenz der betroffenen Gewebe um 35 – 40 % erniedrigt
(18). Kompensatorisch kommt es durch die Hyperglykämie zu einer erhöhten
Insulinfreisetzung aus den β – Zellen des Pankreas und damit zu einer
Hyperinsulinämie, die längerfristig das Risiko frühzeitig einen Diabetes
mellitus Typ 2 zu entwickeln stark erhöht (18, 48). Die Hyperinsulinämie
scheint ein Schlüsselpunkt in der Pathogenese des PCOS zu sein. Insulin
bewirkt zum einen ein verstärktes Ansprechen der Granulosazellen auf LH
und damit eine erhöhte ovarielle Androgenproduktion, zum Anderen steigert
es die LH – Sekretion im Hypophysenvorderlappen, was wiederum die
Androgensynthese im Ovar stimuliert (19, 20). Außerdem scheint Insulin ein
Co – Faktor zur Steigerung der Androgensynthese in der Nebenniere zu sein
(48). Insulin hat weiterhin einen hemmenden Effekt auf die SHBG – Synthese
in der Leber, was wiederum die Konzentration an bioverfügbaren, frei
zirkulierenden Androgenen erhöht (47, 50). Hyperinsulinämie kann auch die
Entstehung einer Acanthosis nigricans induzieren, da Insulin das Wachstum
der dermalen Basalzellen steigert (4). Einen Überblick dazu gibt Abbildung 2.
41
Periphere
Insulinresistenz
Insulinfreisetzung ↑
Hyperinsulinämie
Ovar
Nebenniere
Leber
Hypophyse
Androgene ↑
Androgene ↑
SHBG ↓
LH ↑
Abbildung 2: Insulin entfaltet am Ovar seine Wirkung über Insulinrezeptoren
und stimuliert zusammen mit LH die ovarielle Synthese und Sekretion von
Androgenen. Zusätzlich wird auch die adrenale Androgensynthese stimuliert.
Die
hypophysäre
LH-Sekretion
wird
durch
Insulin
gesteigert.
Die
Hyperinsulinämie hemmt die hepatische SHBG-Synthese, woraus eine
vermehrte Verfügbarkeit an freiem, biologisch wirksamem Testosteron
resultiert.
Paradoxerweise ist die Insulinresistenz beim PCOS gewebespezifisch, wobei
einige Gewebe, wie
Skelettmuskulatur und Fettgewebe, in hohem Maße
insulinresistent sind und andere Gewebe, wie Nebennierenrinde und Ovar,
insulinsensibel bleiben (16, 48). Dadurch kommt es zu einem relativen
Insulinüberschuss an den Rezeptoren von Nebennierenrinde und Ovar und
damit zu einer erhöhten Androgensynthese (53).
Die Rolle der Hyperandrogenämie bei der Entwicklung der Insulinresistenz
bei PCOS ist weiter unklar. So führt ein Androgenüberschuss zwar zu einer
leichten Abnahme der Insulinsensitivität, was aber nicht das Ausmaß der
Insulinresistenz beim PCOS erklärt (57). Außerdem ist bisher ungeklärt ob
Insulinresistenz und Hyperinsulinämie primär kausale Faktoren beim PCOS
sind oder vielmehr aus der veränderten Stoffwechsellage resultieren. Fest
42
steht
jedoch,
dass
Hyperinsulinämie
nicht
zwangsläufig
zu
Hyperandrogenämie und PCOS führt und es auch PCOS – Patientinnen gibt,
die nicht insulinresistent sind (53). PCOS ist allerdings als ein Risikofaktor für
Insulinresistenz anzusehen.
Die Insulinresistenz trägt entscheidend zur Entwicklung des Metabolischen
Syndroms
bei
diesen
Frauen
bei,
welches
zu
schwerwiegenden
Komplikationen, wie etwa kardiovaskulären Ereignissen, im Laufe des
Lebens führen kann (17, 32).
Das Metabolische Syndrom findet sich bereits bei einem Drittel der PCOS
Patientinnen ab dem 30. Lebensjahr und sollte immer mit evaluiert werden
(29). Nach den Kriterien der International Diabetes Federation (IDF) liegt ein
Metabolisches Syndrom vor, wenn folgende Kriterien erfüllt sind (67, 69):
•
Abdominelle Fettverteilung (Taillenumfang > 88 cm)
und 2 der folgenden 4 Kriterien:
•
Nüchternblutzucker ≥ 100 mg/dL
•
Blutdruck systolisch ≥130 mmHg oder diastolisch ≥85 mmHg
•
HDL-Cholesterin < 50 mg/dL
•
Triglyzeride ≥150 mg/dL
Obwohl das Metabolische Syndrom bei Patientinnen mit PCOS häufig
vorkommt, sind metabolische Veränderungen nicht per se mit PCOS
assoziiert, sondern korrelieren vielmehr mit dem Alter und dem Grad der
Adipositas der Patientinnen (29, 53). Adipositas gilt als unabhängiger
Risikofaktor für das Metabolische Syndrom, da Frauen mit hohem BMI
gegenüber Frauen mit normalem BMI ein stark erhöhtes Risiko aufweisen
(29).
Aber
auch
schlanke
PCOS
Patientinnen
zeigen
frühzeitig
Veränderungen des Stoffwechsels mit Insulinresistenz. Bei den betroffenen
Frauen tritt das Metabolische Syndrom meist schon in der dritten oder vierten
Lebensdekade auf (53).
43
In einer klinischen Studie von Ãlvarez – Blasco et al. 2006 wurde gezeigt,
dass die Prävalenz des PCOS bei übergewichtigen und adipösen
prämenopausalen Frauen mit 28,3 % deutlich über der der Kontrollgruppe
mit 5,5 % lag (1).
PCOS
bei
Die Studie ergab außerdem, dass die Prävalenz des
Frauen
mit
Metabolischem
Syndrom
gegenüber
der
Kontrollgruppe nicht signifikant erhöht war. PCOS – Patientinnen wiesen
trotz ähnlicher BMI – Werte und Adipositasgrade, vermehrt Insulinresistenz
auf und waren im Durchschnitt wesentlich jünger als die Patientinnen der
Kontrollgruppe und hatten daher auch ein erhöhtes Risiko früher ein
Metabolisches Syndrom zu entwickeln. Adipositas scheint daher, genauso
wie Insulinresistenz, ein eigenständiger Risikofaktor für die Entwicklung eines
PCOS zu sein, das Metabolische Syndrom im Ganzen jedoch nicht. Daher
wird auch ersichtlich, dass Gewichtsreduktion ein zentraler Therapieansatz in
der Behandlung des PCOS darstellt. Weiterhin sollte man sich der stark
erhöhten Prävalenz des PCOS bei übergewichtigen und adipösen Frauen
bewußt sein und diese gezielt und routinemäßig auf diese Diagnose hin
untersuchen, um die gesundheitliche Belastung durch diese häufige
Erkrankung zu minimieren.
Eine Studie von Ehrmann et al. untersuchte die Prävalenz und die als
ursächlich anzunehmenden Faktoren für die Entstehung eines Metabolischen
Syndroms bei Frauen mit PCOS (24). Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass
das Metabolische Syndrom und seine einzelnen Komponenten bei Frauen
mit PCOS verstärkt auftreten, vor allem bei Patientinnen mit hohen
Insulinspiegeln und erhöhtem BMI. Diese Ergebnisse unterstützen ebenfalls
die Theorie, dass Insulinresistenz und Hyperinsulinämie entscheidend an der
Entstehung des Metabolischen Syndroms bei PCOS – Patientinnen beteiligt
sind.
Die periphere Insulinresistenz erhöht außerdem das Risiko einen Diabetes
mellitus Typ 2 zu entwickeln (53). Bereits 30 % der PCOS – Patientinnen
zeigen bei Diagnosestellung im oGTT eine gestörte Glukosetoleranz und 7
bis 8 % einen manifesten Diabetes mellitus Typ 2 (38).
44
Längerfristig können Diabetes mellitus, sowie Metabolisches Syndrom zu
vaskulären
Folgeerkrankungen,
mit
einem
erhöhten
Risiko
für
kardiovaskuläre Ereignisse, führen (53).
Bei PCOS – Patientinnen finden sich Anzeichen einer frühen vaskulären
Dysfunktion, wie erhöhte CRP –
und Endothelin – 1 Spiegel (53).
Endothelin – 1 gilt als stärkster körpereigener Vasokonstriktor und erhöhte
Plasmaspiegel
tragen
Hyperlipidämie,
zur
Entwicklung
Hyperandrogenämie,
eines
Hypertonus
Hypertonie,
sowie
bei
(19).
erhöhte
prothrombotische und Entzündungsparameter machen PCOS – Patientinnen
zu einem Hochrisikokollektiv für kardiovaskuläre Erkrankungen (48). Man
geht davon aus, dass Frauen mit PCOS im Alter zwischen 40 und 60 Jahren
ein etwa siebenfach erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt haben (13, 48).
Allerdings ist die Studienlage dazu noch unzureichend und genügend
evidenzbasierte Daten fehlen.
Eine Analyse der Nurses Health Study stützt die Hypothese, dass Frauen mit
Zyklusstörungen ein erhöhtes relatives Risiko für die Koronare Herzkrankheit
(KHK) haben (55). Außerdem zeigte sich bei dieser Analyse eine erhöhte
Mortalität
durch
kardiovaskuläre
Ereignisse
bei
Patientinnen
mit
Zyklusunregelmäßigkeiten (54). Dieses erhöhte kardiovaskuläre Risiko ist
bisher zumindest für PCOS – Patientinnen mit Insulinresistenz in Studien
belegt (53).
Unklar ist weiter inwiefern auch ein PCOS ohne Insulinresistenz mit
erhöhtem kardiovaskulärem Risiko assoziiert ist. Daher ist das Wissen um
die Pathogenese der Insulinresistenz zur Prävention von Metabolischem
Syndrom und Diabetes mellitus Typ 2, sowie dessen Folgen, und die
Identifikation betroffener Frauen von entscheidender Bedeutung.
In einer früheren Studie von Svendsen et al., zu den Auswirkungen von
Adipositas bei PCOS – Patientinnen, wird vor allem eine erhöhte abdominelle
Fettverteilung als unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung einer
Insulinresistenz verantwortlich gemacht (60). Dabei fand sich bei schlanken
PCOS – Patientinnen eine geringere Insulinsensitivität und eine höhere
abdominelle
Fettverteilung,
als
bei
schlanken
Patientinnen
der
45
Kontrollgruppe. Svendsen et al. macht damit nicht Adipositas allgemein für
die verminderte Insulinsensitivität bei den Patientinnen verantwortlich,
sondern vor allem einen erhöhten Anteil an abdominellem Fett, wie diese
Beobachtungen bei schlanken Patientinnen belegen. In unserer Studie wurde
zur Quantifizierung der Adipositas der BMI als Maß herangezogen. Dieser
erlaubt eine solche Unterscheidung, wie sie Svendsen et al. machte, jedoch
nicht.
Amato et al. untersuchte, ob die verschiedenen Klassifikationssysteme des
PCOS Patientinnen mit Insulinresistenz und metabolischem Risikoprofil
unterschiedlich
herausfilterten
(2).
Es
fanden
sich
zwischen
den
verschiedenen Systemen keine Unterschiede, wobei alle drei Definitionen, im
Vergleich zur Kontrollgruppe, Patientinnen mit Insulinresistenz und gestörtem
Fettstoffwechsel
identifizieren
konnten.
Bisher
werden
BMI
und
Insulinresistenz jedoch in keiner Klassifikation als Definitionskriterium
berücksichtigt. Zur Identifikation von Patientinnen mit einem erhöhten Risiko
für Insulinresistenz und die Entwicklung eines Metabolischen Syndroms
erscheint dies jedoch essentiell und eine Evaluation des BMI sollte daher,
unabhängig davon welche Definitionskriterien herangezogen werden, sowohl
bei Diagnosestellung, als auch im weiteren Verlauf obligat sein.
Neben
Adipositas
scheint
es
noch
weitere,
PCOS
–
assoziierte
Risikofaktoren zu geben, die die Entstehung einer Insulinresistenz
unterstützen. In jedem Fall ist die Genese der Insulinresistenz multifaktoriell
und nicht durch ein einzelnes Merkmal zu erklären. Beispielsweise ist bereits
eine positive Korrelation zwischen Hyperandrogenämie und Insulinresistenz
in diversen Studien beschrieben worden und war auch in unserer Studie
nachweisbar (17, 19, 53).
In dieser Studie fand sich sowohl in der Kontrollgruppe, als auch unter den
PCOS – Patientinnen eine signifikante, jedoch nicht sehr ausgeprägte
negative Korrelation von SHBG zu HOMA-IR. Zu einem ähnlichen Ergebnis
führte bereits eine frühere Studie der endokrinologischen Abteilung der
Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen (32). Auch diese zeigte bei
Frauen mit Insulinresistenz bei PCOS signifikant niedrigere Werte für SHBG
(32). Dieser Zusammenhang ließ sich auch in weiteren Studien nachweisen
46
(24). Als ursächlich dafür ist die verminderte SHBG – Synthese in der Leber
bei Hyperinsulinämie, wie sie sekundär bei Insulinresistenz vorkommt,
anzunehmen (30, 48).
cFT war in der Studie schwach, jedoch signifikant zu HOMA-IR korreliert.
Diese Korrelation war nur in der PCOS – Gruppe signifikant, nicht aber in der
Kontrollgruppe. Insgesamt zeigte sich eine schlechtere Korrelation als bei
SHBG zu HOMA-IR. Ähnliche Ergebnisse lieferte auch eine Studie von
Alvarez – Blasco et al., welche die Prävalenz des PCOS bei übergewichtigen
Frauen untersuchte (1). Sie ergab, dass PCOS – Patientinnen mit
Hyperandrogenämie vermehrt insulinresistent waren, verglichen mit der
Kontrollgruppe ohne Hyperandrogenämie.
Die Androgene im Blut sind zu zwei Dritteln an SHBG gebunden (30). Bei
niedriger SHBG – Produktion zirkulieren daher mehr freie, ungebundene
Androgene im Blut (48). Hyperandrogenämie ist damit das einzige, in den
aktuellen Definitionskriterien enthaltene Merkmal, welches in dieser Studie
signifikant mit einer erhöhten Insulinresistenz korreliert. Unklar bleibt jedoch
ob die erhöhten Werte an freiem, ungebundenem Testosteron an der
Pathogenese der Insulinresistenz beteiligt sind oder vielmehr daraus
resultieren.
60-80 % der Frauen mit PCOS haben erhöhte Werte an freiem Testosteron
(48). Eine exzessiv gesteigerte Androgenproduktion hat eine vermehrte
Androgen – Östrogen – Konversion durch Aromatasen im Fettgewebe zur
Folge, was letztlich zu einer relativen Erhöhung der Östrogen – Blutspiegel,
vor allem an Östron und Östradiol, führt (42). Dies bedingt die gestörte
Pulsatilität der GnRH – Sekretion, woraufhin auch Amplitude und Frequenz
der hypophysären LH – Sekretion zunehmen (26, 66). Die erhöhten LH –
Spiegel verschieben den LH – / FSH – Quotienten zu Gunsten von LH (19).
Aus dem chronisch gesteigerten LH – Stimulus resultiert eine Hyperplasie
der Thekazellen, welche morphologisch eine verdickte Membran aufweisen
(48). Sie sezernieren exzessiv gesteigerte Mengen an Androgenen (42). Eine
durch FSH unzureichend stimulierte, insuffiziente Aromatasereaktion in den
Granulosazellen führt zu einer mangelnden ovariellen Umwandlung von
Testosteron und Androstendion zu Östradiol und Östron (35). Da die
47
Sekretion von FSH nicht vermindert ist, werden verschiedene Ursachen der
insuffizienten Aromatasereaktion diskutiert (42, 48). Man nimmt eine FSH –
Resistenz der Granulosazellen bei den betroffenen Patientinnen an, da sich
bei Ihnen gehäuft eine hyaline Verdickung der Basallamina dieser Zellen
findet (48). Außerdem werden auch mögliche Inhibitoren der FSH –
induzierten Aromatasereaktion wie Insulin – like Growth Factor (IGF-1),
Dihydrotestosteron (DHT) und Inhibin diskutiert (35, 48). Androgene steigern
die Inhibinsekretion in den Granulosazellen, Inhibin wiederum hemmt die
FSH – Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen (35). Als Konsequenz
der
insuffizienten
Aromatasereaktion
kommt
es
zu
erhöhten
Androgenspiegeln im Blut (35). Diese werden zum Teil im Fettgewebe durch
Aromatisierung in Östrogene umgewandelt, die durch ihre azyklische Bildung
und Freisetzung wiederum zu einer gestörten hypophysären LH – Sekretion
führen und so den bestehenden Mechanismus im Sinne eines Circulus
vitiosus unterhalten (35, 48).
Die erhöhten Androgenkonzentrationen im Blut und ihre periphere Wirkung
bedingen die typischen mit PCOS assoziierten klinischen Ausprägungen wie
Hirustismus, Oligo – Amenorrhoe und die polyzstische Ovarmorphologie
(35).
Polyzystische Ovarien weisen eine Vielzahl mehr Follikel auf, als dies normal
der Fall ist. Der genaue Pathomechanismus ist unbekannt, aber man
vermutet die hohen Androgenspiegel als möglichen Faktor, da Follikelanzahl
und Androgenkonzentration im Serum positiv miteinander korrelieren (31).
Vendola zeigte 1998 in einer Studie, dass die Gabe von DHT an
Rhesusaffen eine Zunahme des Ovarvolumens und die Ausbildung multipler
Follikel induzierte, was eine direkte Wirkung der Androgene auf das
Ovarialgewebe annehmen lässt (63). Dafür spricht auch, dass eine
Monotherapie mit dem Anti – Androgen Flutamid das Ovarvolumen
verkleinert und die Anzahl der Follikel bei Frauen mit PCOS normalisiert (14).
Es gibt zudem Hinweise auf eine genetische Komponente des PCOS, da
familiäre Häufungen beobachtet werden (59). Außerdem konnte man in
Zwillingsstudien ein signifikant gehäuftes gemeinsames Auftreten von
Oligomenorrhoe und Hirsutismus oder Akne in etwa 79% nachweisen (65).
48
Die Prävalenz des PCOS ist bei eineiigen betroffenen Zwillingen etwa
zweimal so hoch, als bei zweieiigen Zwillingen oder anderen Schwestern,
was genetische Faktoren als prädisponierend wahrscheinlich macht und die
Suche nach den verantwortlichen Genen rechtfertigt (65). Ethnische
Unterschiede im klinischen Erscheinungsbild geben ebenfalls Hinweise auf
einen genetischen Hintergrund (48). Die Heterogenität des Krankheitsbildes
mit seinen verschiedenen klinischen Ausprägungen und der komplexe
Vererbungsmechanismus,
der
keinem
Mendelschen
Erbgang
folgt,
erschweren die Identifizierung der beteiligten Gene und stellen für die
Forscher eine enorme Herausforderung dar (59).
Immer wahrscheinlicher wird die Hypothese, dass die Pathogenese des
PCOS ein multifaktorielles Geschehen, mit mehr als nur einer primären
Ursache,
ist
und
dass
diese
verschiedenen
Störungen
in
einem
gemeinsamen pathologischen Phänotyp resultieren. Dies ist zu vermuten,
weil die Steuerung durch Hormone ein sehr komplexes Geschehen darstellt
und auf vielen Ebenen Störungen auftreten können, die in einer
gemeinsamen Endstrecke resultieren.
Die derzeitigen Therapieansätze richten sich vornehmlich nach der im
Vordergrund stehenden klinischen Symptomatik und der Fragestellung, ob
aktuell Kinderwunsch bei der Patientin besteht oder nicht.
Sind Hirsutismus und Zyklusstörungen die führenden klinischen Merkmale
und besteht aktuell kein Kinderwunsch, so wird in der Regel eine orale
kontrazeptive Therapie mit antiandrogener Komponente eingesetzt (8, 53).
Bei Patientinnen mit Insulinresistenz und Adipositas wird zunächst eine
Veränderung der Lebensführung mit Gewichtsreduktion und verstärkter
körperlicher
Bewegung
angestrebt
(39,
53).
Dies
dient
auch
der
Primärprävention eines Diabetes mellitus Typ 2 und hat sich in Studien,
durch die Verbesserung reproduktiver und metabolischer Parameter, als sehr
wirksam erwiesen (39). Im Mittelpunkt der Therapie stehen dabei vor allem
eine gesunde Ernährung und körperliche Bewegung. Schon eine geringe
Reduktion des Körpergewichts um etwa 2 – 5 % kann die Insulinsensitivität
bei adipösen Frauen mit Zyklusstörungen um 71 % anheben und bewirken,
49
dass wieder eine Ovulation stattfindet (48). Die SHBG – Konzentrationen im
Blut steigen, das Testosteron fällt ab und die Schwangerschaftsraten
nehmen zu, so dass Gewichtsreduktion eine wichtige und effektive
Therapieoption darstellt (48). Ziel dieser Lebensstilmodifikation ist es den
Androgenisierungserscheinungen primär nicht – medikamentös entgegen zu
wirken, den Zyklus zu normalisieren und die Fertilität zu verbessern, sowie
längerfristig das kardiovaskuläre Risiko zu senken (53).
Kann dies konservativ nicht erreicht werden, wirkt man der Insulinresistenz
durch Insulinsensitizer, wie Metformin, oder Thiazolidindione entgegen,
wobei Metformin Mittel der ersten Wahl ist (53). Es steigert nicht nur die
Insulinsensitivität von Skelettmuskelzellen und Adipozyten und reduziert die
Plasmainsulinspiegel,
sondern
erhöht
längerfristig
HDL,
senkt
die
Konzentration an freiem Testosteron im Blut, indem es die Synthese von
SHBG in der Leber anregt, und trägt durch Verminderung der LH – und
Anhebung der FSH – Spiegel zur Zyklusregulierung bei (39, 53).
Da durch Metformin allein bei adipösen PCOS – Patientinnen zwar häufig
eine Verbesserung der Ovulationsrate, jedoch nicht notwendigerweise der
Schwangerschaftsrate, erreicht werden kann, erfolgt in der Regel eine
Kombination mit Clomifen, da die Konzeptionsrate wesentlich höher ist als
bei beiden allein in Monotherapie (7, 25). Clomifen ist Mittel der ersten Wahl
in der Kinderwunschbehandlung. Es stimuliert die Follikelreifung und wird
vom fünften bis einschließlich neunten Zyklustag in einer Standarddosierung
von 50 – 100 mg gegeben (7). Dabei ist eine sonographische Überwachung
der Patientin erforderlich, um die Follikelgröße zu kontrollieren und die
seltene multifollikuläre ovarielle Reaktion nicht zu übersehen (34). Ab einer
Größe des Leitfollikels über 20 mm und maximal 3 reifen Follikeln, sowie
einer Endometriumdicke von etwa 10 mm, kann die Ovulation mit Humanem
Choriongonadotropin (HCG) induziert werden (25). Die Ovulationsrate unter
Clomifen beträgt 70 – 90% und die Schwangerschaftsrate 30 %, wobei 75 %
der
Schwangerschaften
während
der
ersten
drei
ovulatorischen
Behandlungszyklen auftreten und es nach mehr als sechs Zyklen nur noch
sporadisch zu Schwangerschaften kommt (25, 53).
50
Neben der Basisstimulationsbehandlung mit Clomifen ist auch eine
Stimulation durch Gonadotropine möglich (7). Aufgrund der hohen Rate
multifollikulärer
ovarieller
Mehrlingsschwangerschaften
und
Reaktionen,
höhergradiger
Überstimulationssyndromen
ist
die
konventionelle Stimulation mit Gonadotropinen bei Frauen mit PCOS heute
obsolet (34, 39). Es werden hauptsächlich niedrig dosierte FSH – Protokolle
als Step – up – oder Step – down – Protokolle eingesetzt (25). Sie sind nach
Clomifen in der Kinderwunschbehandlung von PCOS – Patientinnen Mittel
der zweiten Wahl.
Eine
Operative
Möglichkeit
zur
Behandlung
des
PCOS
stellt
das
Laparoskopische ovarielle Drilling (LOD) dar (7). Durch LOD lassen sich bei
90% der Patientinnen wieder ovulatorische Zyklen nachweisen und die
kumulative Schwangerschaftsrate beträgt 80 % mit einer relativ niedrigen
Mehrlingsrate von 5 % (25, 39). Als invasive Maßnahme mit der Gefahr der
Adhäsionsbildung sind die operativen Verfahren jedoch als Mittel der dritten
Wahl einzuordnen.
Zusammenfassend kann anhand dieser Studie bestätigt werden, dass ein
erhöhter BMI, von allen untersuchten Parametern, am stärksten mit
Insulinresistenz korrelierte. Dieser Zusammenhang ließ sich in der Studie
allerdings nicht als PCOS – spezifisch nachweisen, da er auch in der
Kontrollgruppe vorlag. Die Rolle des BMI in der Pathogenese der
Insulinresistenz ist bedeutsam, da Insulinresistenz einen entscheidenden
Risikofaktor zur Entstehung des Metabolischen Syndroms und des Diabetes
mellitus Typ 2 bei Frauen mit PCOS darstellt. Hyperandrogenämie ist das
einzige Definitionskriterium der aktuellen Klassifikationen, welches signifikant
mit einer erhöhten Insulinresistenz korrelierte. Die aktuellen Definitionen des
PCOS erlauben es nicht, diejenigen Patientinnen mit einem besonderen
Risiko für die Entwicklung des Metabolischen Syndroms herauszufiltern, weil
weder
der
BMI,
noch
Fettstoffwechselparameter
Bestandteil
dieser
Definitionen sind. Eine Überarbeitung und entsprechende Ergänzung der
Definitionskriterien erscheint daher sinnvoll. Allerdings sind dazu noch
weiterführende und umfangreichere Studium notwendig. Unabhängig davon
ist die Evaluation des BMI bei PCOS – Patientinnen für eine umfassende
51
Beurteilung des individuellen Risikos zur Entwicklung einer Insulinresistenz
und ihrer Folgen unerlässlich.
52
Literatur
1 Ãlvarez-Blasco F., Botella-Carretero J.I., San Millãn J.L., Escobar-Morreale
H.F. (2006): Prevalence and Characteristics of the Polycystic Ovary Sndrome
in Overweight and Obese Woman. Arch Intern Med; 166: 2081-2086
2 Amato MC, Galluzo A, Finocchiaro S, Criscimanna A, Giordano C (2008):
The evaluation of metabolic parameters and insulin sensitivity for a more
robust diagnosis of the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol; 69: 52-60
3 Apridonidze T, Essah PA, Iuorno MJ, Nestler JE (2005): Prevalence and
characteristics of the metabolic syndrome in woman with polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab; 90 (4): 1929-1935
4 Azziz R (2002): Editorial: Polycystic Ovary Syndrome, Insulin Resistance,
and Molecular Defects of Insulin Signaling. J Clin Endocrinol Metab; 87:
4085-4087
5 Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens
KC, Taylor K, Boots LR (2004): Androgen excess in women: experience with
over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab; 89: 453-462
6 Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale
HF, Futterweit W, Janssen OE, Legro RS, Norman RJ, Taylor AE, Witchel SF
(2009): The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic
ovary syndrome: the complete task force report. Fertility and Sterility; 91/2:
456-488
7 Bühling K, Friedmann W (2004): Intensivkurs: Gynäkologie und
Geburtshilfe. 1. Auflage, Urban & Fischer Verlag; 413-414
8 Cibula D, Sindelka G, Hill M, Fanta M, Skrha J, Zivny J (2002): Insulin
sensitivity in non-obese women with polycystic ovary syndrome during
treatment with oral contrazeptives containing low-androgenic progestin. Hum
Reprod; 17: 76-82
9 Cupisti S, Dittrich R, Binder H, Kajaia N, Hoffmann I, Maltaris T, Beckmann
MW, Müller A (2007): Influence of Body Mass Index on Measured and
53
Calculated Androgen Parameters in Adult Women with Hirsutism and PCOS.
Exp Clin Endocrinol Diabetes; 115: 380-386
10 Cupisti S, Dittrich R, Binder H, Beckmann MW, Mueller A (2007):
Evaluation of biochemical hyperandrogenemia and body mass index in
women presenting with amenorrhea. Exp Clin Endocrinol Diabetes; 115: 298302
11 Cupisti S, Kajaia N, Dittrich R, Duezenli H, Beckmann MW, Müller A
(2008): Body mass index and ovarian function are associated with endocrine
and metabolic abnormalities in women with hyperandrogenic syndrome.
European Journal of Endocrinology; 158: 711-719
12 Cupisti S, Haeberle L, Schell C, Richter H, Schulze C, Hildebrandt T,
Oppelt PG, Beckmann MW, Dittrich R, Mueller A (2011): No Advantages for
Identifying Women with Aggravated Insulin Resistance or Impaired Lipids.
Exp Clin Endocrinol Diabetes; 119 (8): 502-508
13 Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, Lapidus L, Oden A (1992):
Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Acta Obstet
Gynecol Scand; 71: 599-603
14 De Leo V, Lanzetta D, D’Antona D, la Marca A, Morgante G (1998):
Hormonal effects of flutamide in young women with polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab; 83: 99-102
15 DeUgarte CM, Bartolucci AA, Azziz R (2005): Prevalence of insulin
resistence in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model
assessment. Fertil Steril; 83: 1454-1460
16 Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG (2006): Molecular mechanisms
of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends Mol Med; 12: 324332
17 Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A (1989): Profound
peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary
syndrome. Diabetes; 38: 1165-1174
54
18 Dunaif, A, Segal KR, Shelley DR, Green G, Dobrjansky A, Licholai T
(1992): Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in
polycystic ovary syndrome. Diabetes; 41: 1257-1266
19 Dunaif A (1997): Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome:
mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev; 18: 774-800
20 Dunaif A, Thomas A (2001): Current concepts in the polycystic ovary
syndrome. Annu Rev Med; 52: 401-419
21 Ehrmann DA, Rosenfield RL, Barnes RB, Brigell DF, Sheikh Z(1992):
Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen
excess. N Engl J Med; 327: 157-162
22 Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL (1995): Polycystic ovary
syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to
dysregulation of androgen secretion. Endocr Rev; 16: 322-353
23 Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J
(1999): Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women
with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care; 22: 141-146
24 Ehrmann GA, Liljenquist DR, Kasza K, Azziz R, Legro RS, Ghazzi MN
(2006): Prevalence and Predictors of the Metabolic Syndrome in Women with
Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab; 91: 48-53
25 Felderbaum RE, Bühler K, van der Ven H (2007): Das deutsche IVFRegister 1996-2006 10 Jahre Reproduktionsmedizin in Deutschland.
Springer Medizin Verlag Heidelberg; 39-49
26 Geisthövel F (2002): Funktioneller Hyperandrogenismus (sogenanntes
“Syndrom polyzystischer Ovarien”). Neue Aspekte zur Klassifikation,
Ätiologie, Diagnostik und Therapie. Gynäkologe; 35: 48-63
27 Geisthövel F (2002): Funktioneller Hyperandrogenismus (sog. „Syndrom
polyzystischer Ovarien“). Gynäkologe; 35: 48-63
28 Gips H, Hormel P (1997): Gibt es neue Strategien in der Behandlung des
PCO-Syndroms? Archieves of Gynecology and Obstetrics; 260: 504-528
55
29 Hahn S, Tan S, Sack S, Kimming R, Quadbeck B, Mann K, Janssen OE
(2007): Prevalence of the metabolic syndrome in German women with
polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes; 115: 130-135
30 Henzen C. (2001): Hirsutismus. Schweiz Med Forum; 44: 1105-1106
31 Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C, Dewailly D
(2003): Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the
follicles? Hum Reprod; 18/3: 598-603
32 Kajaia N, Binder H, Dittrich R, Oppelt PG, Flor B, Cupisti S, Beckmann
MW (2007): Low sex hormone-binding globulin as a predictive marker for
insulin resistance in women with hyperandrogenic syndrome. European
Journal of Endocrinology; 157: 499-507
33 Karaer A, Cavkaytar S, Mert I, Buyukkagnici U, Batioglu S (2010):
Cardiovaskular risk factors in polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol;
30(4): 387-392
34 Keck C, Geisthövel F (1999): Long-term FSH-Therapie zur Behandlung
der Sterilität beim gonadotropin-hypersensitiven Ovar. Geburth Frauenhlk;
59: 215-219
35 Klinke R, Pape HC, Silbernagl S (2005): Physiologie. 5.Auflage, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, New York; 562-565
36 Legro RS, Finegood D, Dunaif A (1998): A fasting glucose to insulin ratio
is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab; 83: 2694-2698
37 Löffler G (2005): Basiswissen Biochemie mit Pathobiochemie. 6.Auflage,
Springer Medizin Verlag Heidelberg; 513-515
38
Ludwig
M,
Binder
H,
Beckmann
MW,
Schulte
HM
(2004):
Hyperandrogenämie. Geburtsh Frauenheilk; 64: R157-R196
39 Ludwig M (2005): Aktuelle Therapieansätze für das PCO-Syndrom bei
Insulinresistenz. J Reproduktionsmed Endokrinol; 2: 173-176
56
40 Marshall JC, Eagleson CA (1999): Neuroendocrine aspects of polycystic
ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am; 28: 295-324
41 Mathur RS, Moody LO, Landgrebbe S, Williamson HO (1981): Plasma
androgens and sex hormone binding globulin in the evaluation of hirsute
patients. Ferility and Sterility; 35: 29-37
42 McKenna TJ (1988): Pathogenesis and treatment of polycystic ovary
syndrome. N Engl J Med; 318: 558-562
43 Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB, Vessey MP(1999): Polycystic
ovaries and associated clinical and biochemical features in young women.
Clin Endocrinol (Oxf); 51: 779-786
44 Moltz L (2006): Prevalence of insulin resistance in relation to body weight
importance for primary prevention of cardiovascular diseases. Geburtshilfe
und Frauenheilkunde; 66: 284-293
45 Müller A, Cupisti S, Binder H, Hoffmann I, Beckmann MW, Dittrich R
(2006): The role of albumin in the calculation of free and bioavailable
testosterone in women with hyperandrogenemia. In Vivo; 20: 403-407
46 Müller A, Gooren LJ, Naton-Schötz S, Cupisti S, Beckmann MW, Dittrich
R
(2008):
Prevalence
of
Polycystic
Ovary
Syndrome
and
Hyperandrogenemia in Female-to-Male Transsexuals. J Clin Endocrinol
Metab; 98(4): 1408-1411
47 Nestler JE, Powers LP, Matt DW (1991): A direct effect of
hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese
women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab; 72: 8389
48 Norman R.J., Dewailly D., Legro R.S., Hickey, T.E. (2007): Polycystic
ovary syndrome. The Lancet; 370/25: 685-693
49 Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S(1988): Polycystic ovaries-a
common finding in normal women. Lancet; 1: 870-872
57
50 Pugeat M, Grave JC, Elmidani M (1991): Pathophysiology of sex
hormone-binding globulin (SHBG): relation to insulin. J Steroid Biochem Mol
Biol; 40: 841-49
51 Radikova Z (2003): Assessment of insulin sensitivity/resistance in
epidemiological studies. Endocrine Regulations; 37: 189-194
52 Rosenbaum D, Haber RS, Dunaif A (1993): Insulin resistance in
polycastic ovary syndrome: decreased expression of GLUT-4 glucose
transporters in adipocytes. Am J Physiol; 264: 197-202
53 Schöfl C., Schill T., Geisthövel F., Brabant G. (2004): Polyzystisches
Ovarialsyndrom und Insulinresistenz. Deutsches Ärzteblatt; 101/6: 346-351
54 Solomon CG, Hu FB, Dunaif A (2001): Long or highly irregular menstrual
cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA; 286: 2421-2426
55 Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Rich-Edwards JE, Stampfer MJ, Willett
WC, Speizer FE, Manson JE (2002): Menstrual cycle irregularity and risk for
future cardiovascular disease. J Clin Endo Metab; 87: 2013-2017
56 Souter I, Sanchez LA, Perez M, Bartolucci AA, Azziz R (2004): The
prevalence of androgen excess among patients with minimal unwanted hair
growth. American Journal of Obstetrics and Gynaecology; 191: 759-767
57 Speiser PW, Serrat J, New MI, Gertner JM (1992): Insulin insensitivity in
adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. J
Clin Endo Metab; 87: 2013-2017
58 Stein I.F., Leventhal M.L.(1935): Amenorrhea associated with bilateral
polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol; 29: 181
59 Stewart DR, Dombroski B, Urbanek M (2006): Fine mapping of genetic
susceptibility to polycystic ovary syndrome on chromosome 19p13.2 and
tests for regulatory activity. J Clin Endocrinol Metab; 91: 4112-4117
60 Svendsen PF, Nilas L, Norgaard K, Beck Jensen JE, Madsbad S (2008):
Obesity, body compisition and metabolic disturbances in polycystic ovary
syndrome. Human Reprod; 23 (9): 2113-2121
58
61 The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop
Group (2004): Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term
health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril; 81: 19-25
62 Vanky E, Kjotrod S, Salvesen KA, Romundstad P, Moen MH, Carlsen SM
(2004):
Clinical,
biochemical and
ultrasonographic
characteristics
of
Scandinavian women with PCOS. Acta Obstet Gynecol Scand; 83: 482-486
63 Vendola KA, Zhou J, Adesanya OO, Weil SJ, Bondy CA (1998):
Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary. J
Clin Invest; 101/12: 2622-2629
64 Vermeulen A, Verdonck L, Kaufmann JM (1999): A critical evaluation of
simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin
Endocrinol Metab; 84: 3666-3672
65 Vink JM, Sadrzadeh S, Lambalk CB, Boomsma DI (2006): Heritability of
polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study. J Clin Endocrinol
Metab; 91: 2100-2104
66 Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Crowley JrWF (1988):
Hyperfunction of the hypothalamicpituitary axis in woman with polycystic
ovarian disease: indirect evidence for partial gonadotroph desensitization. J
Clin Endo Metab; 66: 165-172
67 Weerakiet S, Bunnag P, Phakdeekitcharoen B, Wansumrith S,
Chanprasertyothin S, Jultanmas R, Thakkinstian A ( 2007): Prevalence of the
metabolic syndrome in Asian women with polycystic ovary syndrome: using
the International Diabetes Federation criteria. Gynecol Endocrinol; 23: 153160
68 Zawadski JK, Dunaif A (1992): Diagnostic criteria for polycystic ovary
syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine
FP,
Merriam
GR:
Polycystic
Publications, Boston, MA, 377-384
Ovary
Syndrome.
Blackwell
Scientific
59
69 Zimmet P, Magliano D, Matsuzawa Y, Alberti KG, Shaw J (2005): The
metabolic syndrome: a global public health problem and a new definition. J
Atheroscler Thromb; 12: 295-300
60
Abkürzungsverzeichnis
17 – OHP
17 – Hydroxyprogesteron
ACTH
Adrenocorticotropes Hormon
AES
Androgen Excess and PCOS Society
AGS
Adrenogenitales Syndrom
ANOVA
Analyses of Variance
ASRM
American Society of Reproductive Medicine
bFT
kalkuliertes bioverfügbares Testosteron
BMI
Body – Mass – Index
cFT
kalkuliertes freies Testosteron
CRP
C – reaktives Protein
CT
Computertomographie
CV
Variationskoeffizient
DHEA
Dehydroepiandrosteron
DHEAS
Dehydroepiandrosteronsulfat
DHT
Dihydrotestosteron
ESHRE
European Society of Human Reproduction and Embryology
FAI
Freier Androgen – Index
FSH
Follikel – stimulierendes Hormon
fT3
freies Triiodthyronin
fT4
freies Thyroxin
GLUT – 4
Glukosetransporter – 4
61
GnRH
Gonadotropin Releasing Hormon
H
Hyperandrogenämie
h
Hirsutismus
HCG
Humanes Choriongonadotropin
HDL
High Density Lipoprotein
HOMA-B
Homeostasis Model Assessment of β – cell Function
HOMA-IR
Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMA-IS
Homeostasis Model Assessment of Insulin Sensitivity
IDF
International Diabetes Federation
IGF-1
Insulin-like Growth Factor – 1
IR
Insulinresistenz
IS
Insulinsensitivität
ISI
Insulin Sensitivity Index
ISSAM
International Society for the Study of the Aging Male
KHK
Koronare Herzkrankheit
LDL
Low Density Lipoprotein
LH
Luteinisierendes Hormon
LOD
Laparoskopisches ovarielles Drilling
MRT
Magnetresonanztomographie
NIH
National Institute of Health
O
Oligomenorrhoe, Amenorrhoe
oGTT
oraler Glukosetoleranztest
62
P
Polyzystische Ovarien
PCOS
Polyzystisches Ovarsyndrom
PI3
Phosphatidylinositolbisphosphat
QUICKI
Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
SD
Standardabweichung
SHBG
Sex hormone – binding Globulin
TG-AK
Thyreoglobulin-Antikörper
TPO-AK
Thyreoperoxidase-Antikörper
TRAK
TSH-Rezeptor-Autoantikörper
TSH
Thyreoidea-stimulierendes Hormon
TT
Totales Testosteron
63
Danksagung
Ich möchte mich ganz herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Andreas Müller für
die freundliche Überlassung dieser Arbeit und fortwährende Unterstützung
während der Fertigstellung bedanken. Ich danke ihm darüber hinaus für all
die kompetenten Ratschläge und hilfreichen Anregungen, die maßgeblich
zum Gelingen dieser Arbeit beitrugen.
Ebenso möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. med. Beckmann für die
freundliche Übernahme des Zweitgutachtens bedanken.
Danken möchte ich auch den Mitarbeitern der endokrinologischen Abteilung
der
Universitätsfrauenklinik
Erlangen
für
ihre
Hilfsbereitschaft
und
außerordentlich gute Zusammenarbeit.
Meiner Familie danke ich aus ganzem Herzen für die Ausdauer, Ruhe und
Geduld, mit der sie mir stets zur Seite standen und mich auch in schwierigen
Situationen immer wieder aufgemuntert haben.
Ein ganz besonderer Dank gilt meinen lieben Eltern, die mir das Studium der
Humanmedizin
überhaupt
erst
ermöglichten,
mir
die
notwendigen
Vorraussetzungen mit auf den Weg gegeben haben und mir stets
unterstützend und liebevoll zur Seite standen. Ich danke euch von ganzem
Herzen für alles.