Referat - Gastro

5. September 2015, Zürich
Gastrohighlights 2015: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Gerhard Rogler, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, UniversitätsSpital Zürich
Neues zur Therapie – allgemein
/
Ändert sich die Prognose von Morbus Crohn durch Biologika
Eine Holländische populations-basierte Kohortenstudie
Führt die aggressivere Behandlung bei Morbus Crohn in den letzten Jahren zu
einer Reduktion von Komplikationen?
Incident IBD cases South‐Limburg Area; Populations‐basierte IBD Kohorte mit
>93% Erfassung
«Pre‐biological cohort»: 1991‐1998
«Biologic cohort»: 1999 – 2011 (Follow up bis 2014)
Steuring, et al. DDW2015,
#79 (Oral)
/
Ändert sich die Prognose von Morbus Crohn durch Biologika
Eine Holländische populations-basierte Kohortenstudie
Patientenzahl
prä-Biol. Ära
Biol. Ära
342
820
FUP (mean, Jahre) 4
Bei Diagnose:
B2
22%
B3
8.2%
Progression B1=> B2/B3
29.70%
Statistik
6.4
12.8%
3.6%
HR 0.52, 95%‐CI 0.38‐
0.73; HR 0.41, 95%‐CI 0.24‐0.71
28.30%
HR 0.95, 95%‐CI 0.70‐
1.29
Steuring, et al. DDW2015,
#79 (Oral)
/
Ändert sich die Prognose von Morbus Crohn durch Biologika
Eine Holländische populations-basierte Kohortenstudie
CD‐Patienten, die in der Prä‐Biologika und Biologika Ära diagnostiziert wurden,
hatten ein ähnliches Risiko, Strikturen oder eine penetrierende Erkrankung zu
erleiden. Trotz Änderungen des CD Managements hat sich der Krankheits‐
phänotyp nicht geändert.
Steuring, et al. DDW2015,
#79 (Oral)
/
Hospitalisations- und OP Risiko bei Morbus Crohn in
der Biologika Ära
Biol. Ära
820
6.4
Statistik
Patientenzahl
FUP (mean)
Prä‐biol. Ära
342
4
Hospitalisation
36.80%
21.10%
HR 0.45, 95%‐CI 0.34‐0.60
Operation
14.40%
3.80%
HR 0.23, 95%‐CI 0.15‐0.38
Weniger Operationen wegen entzündlichem Verlauf B1(5.9% vs.
11.7%, HR, 0.41), jedoch kein Unterscheid für strikturierenden (9.4% vs.
12.3%, HR 0.73) oder penetrierenden Verlauf (5.0% vs. 8.3%, HR 0.58)
Steuring et al. DDW2015,
#80 (Oral)
/
Hospitalisations- und OP Risiko bei Morbus Crohn in
der Biologika Ära
In der Biologika Ära sank die Zahl von Hospitalisierungen um 1,5‐fache und das
Risiko einer Entzündungs‐bedingten Operation um das 2,2fache. Die Zahl an
Operationen wegen Strikturen und Abszessen war unverändert.
Steuring et al. DDW2015,
#80 (Oral)
/
Kein Unterschied in den Kolektomieraten beu UC in der
Prä und Post-Biologica Ära
Die anti‐TNF Therapie führt zu einer Reduktion der Kurzzeitkolekomie Raten
Wie sieht es aber über lange Zeit mit den Kolektomieraten aus?
Datenbank für hospitalisierte Patienten in den USA
«Pre‐biologic era»: 1998‐2005
«Biologic era»: 2006‐2011
399 579 staionäre Aufnahmen wegen CU;
38 505 (10%) Kolektomien
53% females, mean age 46yrs
Banerjee, et al. DDW2015,
#10 (Oral)
/
Kein Unterschied in den Kolektomieraten beu UC in der
Prä und Post-Biologica Ära
Es fand sich kein Unterschied für die Kolektomie Rate bei CU in der Prä‐
Biologika vs. Biologika Ära.
Banerjee, et al. DDW2015,
#10 (Oral)
/
«Deep remission» bei CD verhindert nicht den Relaps nach
anti-TNF Stop
Evaluation des Anteils von CD Patienten mit einem Relaps nach anti‐TNF Stop
Identifikation von Risikofaktoren
61 CD Patienten in CD Zentren 2010 bis 2013
Anti‐TNF Stop bei: Steroid‐freier klinischer Remission, Endoskopische
Remission
FUP visits nach 2,4,6,9,12,15, Monaten etc
44 IFX, 17 ADA; 47 (77%) nahmen weiter AZA
32 pts (53%) hatten einen Relaps
Regression modeling: keine prädiktive Faktoren identifiziert
Duricova et al., DDW2015,
#283 (Oral)
/
«Deep remission» bei CD verhindert nicht den Relaps nach
anti-TNF Stop
Remission rate (%)
120
100
80
60
40
20
0
1
0
2
6
3
12
4
24
Time (months)
Schlussfolgerungen: 1) Die Hälfte der Patienten hatten einen Relaps innerhalb
von zwei Jahren nach anti‐TNF Stop trotz endoskopischer Remission 2) Die
höchste Relaps Rate trat im ersten Jahr auf
Duricova et al., DDW2015,
#283 (Oral)
/
Kann man TNF Hemmer stoppen?
Molander et al., Outcome After Discontinuation of TNFa‐blocking Therapy
in Patients with Inflammatory Bowel Disease in Deep Remission. Inflamm
Bowel Dis 2014;20:1021–1028
Alle Patienten
Stratifiziert ja nach Erkrankung
/
Anti-TNF Stop bei IBD: Relapsraten und prädiktive Faktoren
160 Patienten in UK
UC/IBDU Relaps raten:
44% nach 1 Jahr
50% nach 2 Jahren CD
36%
56%
Relaps Prädiktoren
Alter bei Dx (p=0.003)
Leukozytose( p=0.044)
Schlussfolgerungen: 1) der Stop der anti‐TNF Therapie bei anhaltender
Remission ist mit einem Relaps in über der Hälfte der Patienten nach 2 Jahren
verbunden; 2) die Vorhersage des Rückfalls bleibt schwierig; 3)
Wiedereinführung der Anti‐TNF‐Therapie mit 92% Erfolgsquote
/
Kennedy et al. DDW2015,
#288 (Oral)
Frühe Therapie mit Immunhemmern und der Erfolg der
anti-TNF Therapie: Eine Populations-basierte Analyse
RCT zeigen verbesserte Effizient wenn anti‐TNF mit IM kombiniert werden (z.B.
SONIC) «combine or crime»
Die Effektivität einer Kombinationstherapie wurde bisher noch nie in einer
Populations‐basierten Studie überprüft
University of Manitoba Epidemiology Database: Identifikation aller IBD Pat, die
mindestens 1 anti‐TNF hatten
Targownik, et al. DDW2015, #82 (Oral)
/
Frühe Therapie mit Immunhemmern und der Erfolg der
anti-TNF Therapie: Eine Populations-basierte Analyse
717 Pat mit anti-TNF, 391 Combo, 326 Monotherapie
«Successful induction» bei 380/717 (53%), 180 Combo, 168 Monotherapie
40%
P = 0.074
35%
30%
25%
20%
combo
15%
mono
10%
5%
0%
anti‐TNF
discontinuation yr1
IBD‐surgery
hospitalization
steroid reinitiation
In dieser bevölkerungsbasierten Stichprobe zeigt eine Kombinationstherapie
keine Vorteile gegenüber einer Monotherapie
Targownik, et al. DDW2015,
#82 (Oral)
/
Vedolizumab als Induktionstherapie bei refraktärer IBD
Eine Multizenter Kohorten Studie
•
•
•
172 Patienten (107 CD, 59 UC, 6 IBD‐unclassified; 48.3% Männer,
Durchschnittsalter 40 Jahre, mittlere Krkhtsdauer: 14 Jahre
Vorbehandlung mit > 2 anti‐TNFs bei 70.9%; 1/3 mit Immunsuppressive
and 46% mit systemischen Steroids zu Studienbeginn.
300 mg Vedolizumab mit üblicher Induktion, Evaluation in Woche 14
CD
UC
Remission
23,9%
29,3%
Response
48,9%
53,9%
Unter «Real‐life» Bedingungen bei refraktären Patienten zeigt Vedolizumab
eine gute Wirksamkeit. Der Unterscheid zwischen Morbus Crohn und Colitis
ulcerosa ist vorhanden, aber nicht sehr ausgeprägt.
Sheldon E. et a., Inflamm Bowel Dis
2015; epub
/
Neues zur Therapie –
Morbus Crohn
/
IFX Dosis Optimierung durch Drug Monitoring: Effektiver
als Dosis Optimierung auf rein klinischer Basis
Evaluierung der klinischen Bedeutung der Dosis‐Optimierung auf der Basis
von “therapeutic drug monitoring” (TDM) verglichen mit rein klinischen
Entscheidungskriterien
Dosis Optimierung (N=218)
TDM-basierte
Klinische EntEntscheidung (n=88) scheidung (n=130)
IFX Therapie beim letzten FU
(mediane Zeit FU: 38 Monate)
64%
68%
Klinisches Ansprechen
69%*
57%
Hospitalisationen
0.3*
0.71
Schübe nach Optimierung
0.5*
0.95
11 μg/mL*
6.5 μg/mL
mittlere Trough level
Diese Daten unterstützen die Verwendung von TDM vor der Therapie‐
Intensivierung zum Management bei klinisch aktiver IBD. Diese Strategie ist
mit höheren Talspiegel und verbesserten klinischem Outcome verbunden.
* p<0.05 versus non-TDM
Kelly et al. DDW
#Tu1316.
/
Mongersen, ein orales SMAD7 Antisens Oligonucleotid
und Morbus Crohn
•
•
Mongersen (GED‐0301) ist ein oral appliziertes SMAD7 antisense
Oligonucleotid (inhibiert Ileum und Colon SMAD7
In einer doppelblinden, Placebo‐kontrollierten Phase‐2‐Studie wurde die
Wirksamkeit von Mongersen bei aktiven Morbus Crohn untersucht
Clinical Remission: CDAI <150
Monteleone et al. N Engl J Med 2015;372:1104-13.
/
Mongersen, ein orales SMAD7 Antisens Oligonucleotid
und Morbus Crohn
Mongersen induzierte signifikant höhere Remissionsraten und klinisches
Ansprechen als Placebo
Clinical Remission: CDAI <150
Monteleone et al. N Engl J Med 2015;372:1104-13.
/
Auswirkungen der Schwere und Dauer des aktiven Morbus
Crohn auf die klinische Wirksamkeit von Mongersen
•
Mongersen (GED‐0301) ist ein oral appliziertes SMAD7 antisense
Oligonucleotid (inhibiert Ileum und Colon SMAD7)
Die Phase 2 zeigte klinische Remissionsraten an Woche 4 von ~70% bei
aktivem Crohn (CDAI 220‐400) mit 40 und 160 mg Mongersen
•
% of patients
100
Höherer CDAI reduzierte Clinical remission* at Week 4
die Effektivität von 40 mg
Baseline
CDAI
Disease duration
Mongersen
78.6
70.3
80
60
40
78.9
68.2
75
Baseline hsCRP
72.2
66.7
70.666.7
68.2
75
50
37.5
35.7
34.5
25
17.6
20
4.5
0
CDAI ≤260
Placebo
16.7
12.5
CDAI >260
< 5 years
Mongersen 10 mg
Clinical Remission: CDAI <150
25.9
17.6
15.4
≥ 5 years
Mongersen 40 mg
12
< 3 mg/L
≥ 3 mg/L
Mongersen 160 mg
Monteleone et al. DDW
2015 #826.
/
Anti-MAdCAM Antikörper PF-00547659 bei
mässig schwerem bis schwerem Morbus Crohn
•
anti‐MAdCAM PF‐00547659 als subkutane Injektion
Efficacy Outcomes at Week 12
Percent of Patients (%)
100
80
60
59
62
65
58
39
37
40
23
20
27
28
29
24
14
0
CDAI-70 response
PBO
22.5 mg PF
Remission
Remission (pts with BL
75 mg PF
225 mg PF
CRP >18)
Kein significanter Unterschied zu Placebo (bei hohem Placebo‐Ansprechen
D’Haens et al. ECCO 2015 #OP022
Sandborn et al. DDW
2015 #825
/
Phase 2a Induktionsstudie zu MEDI2070 (Anti-p19 Antikörper) bei Patienten mit aktivem MC und anti-TNF Versagen
Anti IL‐23 (p19) MEDI2070 (AMGEN/AstraZeneca
Efficacy Outcomes at Week 8
100
80
Percent of Patients (%)
•
Primary Endpoint
p=0.010
60
40
p=0.017
p<0.001
45.8
42.4
p=0.102
49.2
27.1
26.7
25.0
15.0
20
10.0
0
Clinical effect
Clinical Remission
(CDAI-100 response
or CDAI <150)
PBO
(CDAI ≤ 150)
Clinical Response
(CDAI-100 response)
Clinical effect AND
≥50% reduction from
BL FCP or CRP
MEDI2070 (IV 700 mg/kg, wk 0 and 4)
Gute Wirksamkeit bei anti‐TNF refraktären Patienten mit MC
Sands et al. ECCO 2015 #OP025/ DDW
2015 #830
/
Methotrexat in Kombination mit Infliximab ist nicht wirksamer
als Infliximab allein bei Patienten mit Morbus Crohn
•
•
Methotrexat und Infliximab wirksame Therapien für Morbus Crohn.
Die Wirksamkeit einer Kombination war bisher nicht untersucht.
Die Kombination von Infliximab und Methotrexat war sicher, aber nicht
wirksamer als Infliximab allein bei Steroid behandelten Patienten mit CD
Feagan B et al , Gastroenterology 2014;146:681–688
/
Die POCER Studie: „Crohn’s disease management after
intestinal resection: a randomised trial”
•
Was ist das optimale Management nach Operationen?
De Cruz P. et al. Lancet 2015;
385: 1406–17
/
Die POCER Studie: „Crohn’s disease management after
intestinal resection: a randomised trial”
/
De Cruz P. et al. Lancet 2015;
385: 1406–17
Die POCER Studie: „Crohn’s disease management after
intestinal resection: a randomised trial”
Eine Behandlung entsprechend des Rezidiv‐Risikos mit endoskopischer
Überwachung nach 6 Monaten (und Calpro Bestimmungen) sowie einer Step up
Behandlung bei Reziden ist besser als eine lonventionelle Therapie, die für alle
gleich durchgeführt wird. “Selective immune suppression, adjusted for early
recurrence, rather than routine use, leads to disease control in most patients.
Clinical risk factors predict recurrence, but patients at low risk also need
monitoring.”
/
De Cruz P. et al. Lancet 2015;
385: 1406–17
Die POCER Studie: „Measurement of fecal calprotectin improves
monitoring and detection of recurrence of Crohn's disease after surgery.”
Calpro ist sinnvoll zum post‐operativen Monitoring und zur Kontrolle des
Therapieerfolges “FC measurement has sufficient sensitivity and NPV values to
monitor for CD recurrence after intestinal resection. Its predictive value might be
used to identify patients most likely to relapse. After treatment for recurrence, the
FC level can be used to monitor response to treatment”
Wright E. et al. . et al. Gastroenterology /2015;148:938–947
Was schützt vor eine Relaps nach Operation bei M. Crohn:
Meta-Analyse



Singh S et al , Gastroenterology 2015;148:64–76
/
Was schützt vor eine Relaps nach Operation bei M. Crohn:
Meta-Analyse



Singh S et al , Gastroenterology 2015;148:64–76
/
Was schützt vor eine Relaps nach Operation bei M. Crohn:
Meta-Analyse



Singh S et al , Gastroenterology 2015;148:64–76
/
Neues zur Therapie –
Colitis ulcerosa
/
Cyclosporin versus Infliximab: CYSIF Studie
Langzeitdaten
•
•
•
Cys und IFX sind gleich effektiv zum Erreichen einer Kurzzeitremission bei
schwerer CU und zur Vermeidung einer Notfall‐Kolektomie
Langzeit Daten waren bisher nicht bekannt.
115 pts mit Steroid‐refraktärer ASUC*: Cys (2mg/kg/d für 1 Woche, dann oral
für 98 Tage) oder IFX (5mg/kg). Azathioprin 2.5mg/kg/d bei allen Patienten
mit Therapieansprechen an Tag 7
Laharie et al. DDW #829.
/
Cyclosporin versus Infliximab: CYSIF Studie
Langzeitdaten
Kolektomie‐freies Überleben bei steroid‐refraktärer akuter schwerer
Colitis (ASUC) unabhängig von der initialen Behandlung
*Defined as Lichtiger score>10 after at least 5 days of
intravenous methyl-prednisolone more than 0.8mg/kg/d
Laharie et/ al. DDW #829.
Anti-MAdCAM Antikörper PF-00547659 bei mässiger
bis schwerer Colitis ulcerosa
Subkutane anti‐MAdCAM PF‐00547659 Gabe
43% anti‐TNF naiv
Efficacy Outcomes Week 12
Percent of Patients (%)
•
•
100
Primary
Endpoint
80
*p<0.05
*
54.2
60
38.0
40
*
20
2.7
11.3
*
*
*
45.1 50.0
*
28.8
*
*
27.8 25.4
16.7 15.5
8.2
5.7
15.5
14.3
0
Clinical Remission
PBO
Clinical Response
7.5 mg PF
22.5mg PF
Positive Sicherheits und Effektivitäts‐Daten
75mg PF
Mucosal Healing
225mg
Vermeire et al. ECCO 2015 #OP021
Reinisch et al. DDW 2015 #901a
/
Etrolizumab als Induktionstherapie bei Colitis ulcerosa
•
doppelblinde, Placebo‐kontrollierte, randomisierte Phase‐2‐Studie bei
Patienten
mit
mäßiger
bis
schwerer
aktiver
Colitis ulcerosa, die nicht auf eine konventionelle Therapie
angesprochen hatten,
Positive Sicherheits und Effektivitäts‐Daten
Vermeire et al. Lancet 2014;
384: 309–18
/
Der orale S1P Rezeptor Modulator (RPC1063) bei mässiger
bis schwerer Colitis
•
Ozanimod (RPC1063, Receptos) ist ein oraler S1P Rezeptor Agonist, der
Lymphozyten in Lymphknoten “arrettiert”
Efficacy Outcomes at Week 8
Percent of Patients (%)
100
80
p=0.065
Primary Endpoint
53.8
60
p=0.14
40
20
6.2
13.8
p=0.048
p=0.014
p=0.035
58.2
36.9
27.7
16.4
p=0.002
34.3
12.3
0
Clinical Remission
Clinical Response
PBO (n=65)
Mucosal Healing
0.5 mg RPC1063 daily (n=65)
Positive Sicherheits und Effektivitäts‐Daten
/
Sandborn et al. ECCO 2015. #OP024/DDW
2015 #445
“Modified Release Phosphatidylcholine “ LT-02 ”
bei Colitis ulcerosa:
•
•
Randosmisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase 2 Studie
156 Patienten, 5‐ASA refraktär, 0, 0.8, 1.6, or 3.2 g LT‐02.
Positive Sicherheits und Effektivitäts‐Daten
/
Karner M et al. Am J Gastroenterol
109 2014
FMT bei Colitis ulcerosa: Transplantation of Feces in Ulcera‐
tive colitis, Restoring Nature’s Homeostasis TURN trial
•
Doppel blinde, randomisierte, Placebo kontrollierte Studie
Klinische Remission
FMT-don
FMT-aut
/
Rossen N.G. et al. Gastroenterology. 2015 Jul;149(1):110-118
•
Doppel blinde, randomisierte, Placebo kontrollierte Studie
• Das Data Safety and Monitoring Committe sichtete die Daten bei etwa 50% Recruitment
• 4 von 27 Patienten waren in Remission nach FMT und 2 von 26 im Placebo Arm
•  „discontinued for futility because the primary end point was unlikely to be
achieved „
Donoren:
/
Moayyedi P. et al. Gastroenterology 2015 Jul;149(1):102-109
/
Moayyedi P. et al. Gastroenterology 2015 Jul;149(1):102-109
Treatment successes
attributable to donor: •
donor B were 7 of 18 (39%) versus •
2 of 20 (10%) with other
donors (P = .06) /
Moayyedi P. et al. Gastroenterology 2015 Jul;149(1):102-109
Zusammenfassung •
Durch Biologika weniger Operationen (bei MC) aber keine grundsätzliche Änderung der Krankheitsentwicklung bei IBD
•
Auch Patienten in „Deep Remission“ haben 2 Jahre nach anti‐TNF Stopp ein 50%iges Relaps‐Risiko. >90% sprechen auf eine Re‐Therapie an
•
«Combo» nicht für alle, sondern nur wenn notwendig
•
Vedolizumab wirksam auf bei «refraktären» Verläufen
•
TDM macht Sinn bei anti‐TNF Therapie
•
Post‐OP Management bei M. Crohn ist sinnvoll
•
Bei Colitis ulcerosa (mehr als bei M. Crohn) werden neue Therapiemöglichkeiten kommen (Lecithin, SP1 Agonist, weitere anti‐
Integrine, Tofacitinib); •
FMT bei CU ist noch nicht reif für die Praxis /
Zusammenfassung •
Durch Biologika weniger Operationen (bei MC) aber keine grundsätzliche Änderung der Krankheitsentwicklung bei IBD
•
Auch Patienten in „Deep Remission“ haben 2 Jahre nach anti‐TNF Stopp ein 50%iges Relaps‐Risiko. >90% sprechen auf eine Re‐Therapie an
•
«Combo» nicht für alle, sondern nur wenn notwendig
•
Vedolizumab wirksam auf bei «refraktären» Verläufen
•
TDM macht Sinn bei anti‐TNF Therapie
•
Post‐OP Management bei M. Crohn ist sinnvoll
•
Bei Colitis ulcerosa (mehr als bei M. Crohn) werden neue Therapiemöglichkeiten kommen (Lecithin, SP1 Agonist, weitere anti‐
Integrine, Tofacitinib); Studien auch am USZ
•
FMT bei CU ist noch nicht reif für die Praxis /
Dokumentname / Autor / Abteilung / 9. September 2015
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