Präsentation P. Wutzler, Jena - Paul-Ehrlich
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Geschichte der Influenza Hinweise auf ca. 30 Pandemien und zahlreiche Epidemien lassen sich bis in das 14. Jahrhundert zurückverfolgen. Am bekanntesten sind: die „Russische Grippe“ (um 1840) die „Spanische Grippe“ (1918-1919) die „Asiatische Grippe“ (1957-1958) und die „Honkong-Grippe“ (1968) Jahrhundertelang führte man aus Unkenntnis der wahren Entstehungsursache diese Seuchenzüge auf „himmlische Einflüsse“ bzw. den „Einfluß der Gestirne“ (lat.: influere = einfliessen) zurück. Die Bezeichnung „Grippe“ (chripotá = Heiserkeit) bürgerte sich Ende des 18. Jahrhunderts während einer von Rußland ausgehenden Pandemie ein. Influenza Viren der Typen A, B and C (Orthomyxoviridae) Typ A zVorkommen bei Vögeln und Säugetieren zeingeteilt in Subtypen: 15 HämagglutininSubtypen (HA)of and 9 NeuraminidaseSubtypen (NA) zWasservögel als Reservoir für alle bekannten Subtypen zaviäre Viren können Wirtsbarrieren überspringen Typ B infiziert nur den Menschen Typ C ohne klinische Relevanz Struktur des Virus RNA Segmente NA HA Matrix Haemagglutinin (H) Neuraminidase (N) H2N? H3N8 H1N1 H2N2 H3N2 1 2 3 5 8 ? Subtypes H5N1 H5N1 H1N1 H5N1 H1N1 H5N5 H5N5 Influenza-Komplikationen Hämorrhagische Tracheitis Influenza-Morbidität Erkrankungsraten in Pandemien bis max. 80% (Deutschland: ca. 68 Millionen) Erkrankungsraten in schweren Epidemien 20-30% (Deutschland: 17-25 Millionen) Erkrankungsraten in leichten Epidemien um 10% (Deutschland: 8,5 Millionen) Beispiel: Pandemie H3N2 1968/69/70 in alter BRD ca. 60% (= ca. 39 Millionen) Beispiel: Epidemie 1995/96 in Deutschland ca. 8,5 Millionen Friedrich Hoffmann (1660-1742) (aus: Sammlung Karger-Decker) NH2.HCl NH2.HCl H3C CH H H M2-Protein Inhibitoren H Amantadine H H H Antivirale Medikamente gegen Influenza Amantadin / Rimantadin Rimantadine Zur spezifischen Behandlung und medikamentösen Prophylaxe der Influenza A zugelassen. Wirkungsweise: Blockierung des M-2-Ionenkanals Klinische Wirksamkeit: Verkürzung der Dauer der Symptomatik und der Virusausscheidung um etwa einen Tag, wenn sie innerhalb von 48 Stunden nach Krankheitsbeginn verabreicht werden. Nachteile: - Wirkung nur gegen Influenzavirus Typ A Häufig Nebenwirkungen Schnelle Resistenzentwicklung - Virusstämme mit unveränderter Virulenz Historische Entwicklung der Neuraminidasehemmer 1933 1941 1956 70iger Jahre 1978-1983 1985 1988 1989 1996 1999/2000 Neuraminsäure entdeckt (E. Klenk) Hämaglutinin als möglicher Ansatz diskutiert (G.K. Hirst) Inhibition gegen Hämagglutinin (E. Klenk u. Uhlenbrock) Hypothese: Neuraminidase als Ziel für ein potentielles Virostatikum Dr. Colman/CSIRO klärt Struktur der Neuraminidase auf Biota erhält Lizenz von CSIRO für die Entwicklung eines Arzneistoffes Glaxo Australien erhält Lizenz von Biota für Forschung und Entwicklung Zanamivir wird synthetisiert Gilead entwickelte Oseltamivir, wurde von Roche in Lizenz weiterentwickelt Einführung von Zanamivir/Oseltamivir weltweit Struktur-basierte Arzneimittelentwicklung HO OH AcNH O HO O H OH OH HN NH2 HN OH AcNH O HO H OH OH O Zanamivir Freisetzung neuer Viren durch Knospung Adsorption NeuraminidaseInhibitor Endozytose Endosomale Vesikel Synthese viraler Proteine Uncoating, Transport der Nukleokapside in den Kern Transkription, Replikation der Neue Nukleokapside viralen RNA mit Matrixprotein O OH HO H COOH H O HO AcHN AcHN NH 2 Oseltamivir H2N COOH HN NH NH2 O NH HN OH OH NH O RWJ-270201 Zanamivir Pharmakologische Eigenschaften Zanamivir* Oseltamivir** Orale Absorption <5% ~80 % Formulierung Pulver zur Inhalation Kapsel, Suspension Verteilung Pharynx (~80 %) Trachea, Bronchien, Lunge (~15%) 12-17 % 0,75-1,5 h 30-50 ng/ml 2,5-5 h Keiner Renal Oberer u. unterer Respirationstrakt Keine Ja (1xtgl. bei Kreat-Cl. <30mL/min) Nicht untersucht Bioverfügbarkeit (total) Tmax Cmax Plasma T1/2 Metabolismus Ausscheidung Dosisanpassung bei renaler Insuffizienz Leberschaden Keine ~80 % 2,5-5 h 350 ng/ml 7-9 h Esterspaltung Renal * 10 mg; ** 75 mg, Angaben bezogen auf aktiven Metaboliten Oseltamivir-carboxylat Wirksamkeit der Neuramindase-Hemmer Zusammenfassung klinischer Studien Studie Patienten Symptomdauer bei Behandlungsbeginn Reduktion der Krankeitsdauer (Tage) Bemerkungen Oseltamivir: 2mal tägl. 75 mg über 5 Tage Treanor et al Gesunde 18-66 J. Nicholsen et al. Gesunde 18-65J <=36h <= 1.3 (p<0.001) <=36h <= 1.2 (p=0.01) Komplikationen 43%⇓ ⇓ Rückkehr zu normalen Aktivitäten 3 Tage früher Virustiter 30-40% ⇓ Zanamivir: 2mal tägl. 10 mg über 5 Tage Hayden et al. MIST Gesunde => 13 J. Gesunde + Risikopatienten <= 48 h 1.0 (p=0.05) Gepoolte Analyse von 2 Studien <=36 <= h 1.5 (p=0.004) Komplikationen 32% ⇓ bei Risikopatienten Wirksamkeit von Zanamivir bei Influenza-Patienten in Abhängigkeit vom Alter und Schweregrad der Erkrankung Zusammenfassung der Ergebnisse prospektiv erhobener Studien (Monto et a., J Antimicrob Chemother 1999;Suppl B:23-29) Population Plazebo (n) Zanamivir (n) Differenz in Tagen P-Wert ITT 6.0 (1102) 5.0 (1133) 1.0 <0.001 Influenza positiv 6.0 (765) 5.0 (807) 1.0 <0.001 # Afebril # Febril 5.5 (161) 6.5 (595) 5.0 (161) 5.0 (630) 0.5 1.5 0.254 <0.001 #Sympt. leicht #Sympt. schwer 5.5 (543) 8.0 (222) 4.5 (555) 5.0 (252) 1.0 3.0 <0.001 <0.001 Alter <50Jahre Alter=> =>50 => Jahre 6.0 (619) 7.5 (146) 5.0 (690) 4.5 (117) 1.0 3.0 <0.001 0.003 Hoch-Risiko 8.0 (106) 2.5 (89) 2.5 0.114 Neuraminidase-Hemmer zur Behandlung der akuten Influenza Oseltamivir(Tamiflu™ ) 2 x tgl. 75 mg per os über 5 Tage Zanamivir (Relenza®) 2 x tgl. 10 mg per inhalationem über 5 Tage Behandlungsbeginn innerhalb von 24-48 Stunden: ¾30 - 40% (1 - 3 Tage) Verkürzung der Dauer der Symptome (Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, Husten etc.) ¾ca. 40% Reduktion der Schwere der Symptome ¾40-50% Reduktion der Inzidenz von Sekundärerkrankungen Neuraminidase-Inhibitoren vs. Amantadin ¾ gegen alle Influenza A und B Virusstämme wirksam, einschließlich potenziell pandemischer Stämme ¾ geringeres Potential für Entwicklung von Resistenzen (25-35 % unter Therapie mit Amantadin) (7) ¾ geringeres Risiko unerwünschter Wirkungen (ausgeprägte ZNS-Nebenwirkungen unter Amantadin) (7) (7) Wilde, Drugs R&D 1999 Empfohlene antivirale Medikamente zur Therapie der Influenza Virustatikum Influenza A und B Anwendung Dosis Anmerkungen (Reihenfolge der Präparate nach dem Zeitpunkt ihrer Zulassung) Zanamivir (Pulver zur Inhalation) ab 12 Jahre* 2mal tägl. 10 mg über 5 Tage Bei Dauertherapie mit inhalativen Bronchodilatatoren sollten diese vor dem Virustatikum angewendet werden (siehe auch Fachinfo!) Oseltamivir (Kapseln, Suspension) ab 1 Jahr 2mal tägl. 75 mg; über 5 Tage, Kinder ≤ 40 kg nach Körpergewicht über 5 Tage Dosisanpassung bei Kreatinin-Clearance 10-30 mL/min auf 1mal tägl. 75 mg (siehe auch Fachinfo!) 1-9 Jahre 2mal tägl. 2,5 mg/kg, maximal 150 mg über 7 Tage 2mal tägl. 100 mg über 7 Tage 1mal tägl. 100 mg über 7 Tage Nur bei Influenza A wirksam ! Gegenanzeigen:Herzinsuffizienz u.a. Nebenwirkungen beachten! Schnelle Resistenzentwicklung (siehe auch Fachinfo!) Nur Influenza A Amantadin (Tabletten, Sirup) 10-64 Jahre ab 65 Jahre * Nach Empfehlungen der Konsensuskonferenz Anwendung bei Personen ab 5 Jahren in der Dosierung 2mal tägl. 10 mg ( Zanamivir ist in Deutschland für die Therapie von Kindern unter 12 Jahre nicht zugelassen). Prophylaxe durch Neuraminidase-Hemmer ¾Die wichtigste Maßnahme zur Influenza-Prophylaxe ist die Impfung. Der Einsatz von Neuraminidase-Hemmern ist sinnvoll, bei Haushaltskontakten bei geimpften Hochrisiko-Patienten bei Patienten, die nicht geimpft werden können bzw. bei denen die Impfung nicht wirksam ist. ¾Der Einsatz von Neuraminidase-Hemmern zur saisonalen Prophylaxe der Influenza ist sinnvoll, wenn neue Influenza-AVirussubtypen auftreten, gegen die der aktuelle Impfstoff unwirksam ist. Saisonale Influenza-Prophylaxe Ziel: # Sofortiger Schutz während eines lokalen Influenza-Ausbruchs # Überbrückung der Zeit bis der Impfschutz wirkt. Oseltamivir (1 mal tägl. 75 mg) ~76% Schutz vor Erkrankungen bei ungeimpften Erwachsenen ~90% Schutz vor Erkrankungen sowohl bei geimpften als auch bei ungeimpften Bewohnern von Altenheimen Zanamivir (1 mal tägl. 10 mg) ~84% Schutz vor fieberhaften Erkrankungen ~67% Schutz vor Erkrankung mit oder ohne Fieber ~79% Schutz vor Übertragung bei Haushaltskontakt Empfohlene antivirale Medikamente zur Prophylaxe der Influenza Virustatikum Anwendung Dosis Anmerkungen Oseltamivir (Kapseln, Suspension) ab 13 Jahre 75 mg/ Tag über 7 Tage Dosisanpassung bei Kreatinin-Clearence 10-30 mL/min auf 1mal tägl. 75 mg jeden 2. Tag oder 30 mg Suspension 1mal tägl.(siehe auch Fachinfo!) Zanamivir (Pulver zur Inhalation) ab 5 Jahre 1mal 10 mg / Tag über 7 Tage Zulassungsverfahren in Vorbereitung 1 - 9 Jahre 2mal tägl. 2,5 mg/kg/Tag maximal 150 mg über 10 Tage 2mal tägl. 100 mg über 10 Tage 1mal tägl. 100 mg über 10 Tage Wirkt nur gegen Influenza A ! Gegenanzeigen:Herzinsuffizienz u.a. Nebenwirkungen beachten! Schnelle Resistenzentwicklung (siehe auch Fachinfo!) Influenza A und B Nur Influenza A Amantadin (Tabletten, Sirup) 10-64 Jahre ab 65 Jahre Schlussfolgerungen I # Zanamivir und Oseltamivir sind durch das breite Wirkungsspektrum, die bessere Verträglichkeit und die unbedeutende Resistenzentwicklung Amantadin und Rimantadin überlegen. # Oseltamivir und Zanamivir sind bei der Behandlung der akuten Influenza A und (B) wirksam. Die frühzeitige Behandlung verkürzt die Krankheitsdauer und ermöglicht die schnellere Rückkehr zu den normalen Aktivitäten. # Zanamivir und Oseltamivir vermindern die Virusausscheidung und reduzieren die Virusausbreitung # Oseltamivir und Zanimivir haben keine Auswirkungen auf die Immunantwort. Schlussfolgerungen II # Nicht antiviral behandelt werden sollten immunkompetente Patienten mit nichtfieberhaften Erkrankungen oder solche, deren Beginn länger als 2 Tage zurückliegt. # Wichtige Voraussetzung für die Therapie ist die schnelle, exakte Diagnose mit Kenntnis der epidemiologischen Situation (Verfügbarkeit von sensitiven Schnelltesten). # Neuraminidase-Hemmer sind zur Prophylaxe der Influenza geeignet: Überbrückung des Zeitraumes bis zum Wirksamwerden eines Impfschutzes, Postexpositionsprophylaxe in Familien oder Risikogruppen. Antivirale Therapie und Prophylaxe der Influenza Empfehlungen der Konsensuskonferenz der Paul-EhrlichGesellschaft für Chemotherapie e.V. und der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.V. zur Antiviralen Therapie und Prophylaxe der Influenza, Erfurt, 20. bis 21. Juni 2002 M. Ehlers, Hamburg I. Färber, Jena R. Fock, Berlin A. Gillissen, Leipzig R. Heckler, Hannover G. Höffken, Dresden K.-D. Kossow, Köln H. Lode, Berlin H.-W. Lüdke, Freiburg B. Ruf, Leipzig S. Schade, Sindelfingen R. Schmidt, Hannover H. Scholz, Berlin H. Skopnik, Worms T. Szucs, Zürich G.E. Vogel, München P. Wutzler, Jena
