Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms
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MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms Ralf Paschke, Thomas Lincke, Stefan P. Müller, Michael C. Kreissl, Henning Dralle, Martin Fassnacht ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: In den letzten Jahrzehnten war weltweit ein Anstieg der Inzidenz der differenzierten, vor allem der papillären Schilddrüsenkarzinome zu beobachten. Die altersstandardisierte Erkrankungsrate in Deutschland betrug 2010 bei Männern 3,5/100 000 und bei Frauen 8,7/100 000. Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche randomisierter, kontrollierter oder multizentrischer Therapiestudien zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom. Drei Leitlinienrevisionen der letzten zwei Jahre wurden ebenfalls berücksichtigt. Ergebnisse: Um eine Übertherapie der prognostisch sehr günstigen papillären Mikrokarzinome zu vermeiden, wird bei der chirurgischen Therapie beim Resektionsausmaß zwischen Low- und High-risk-Tumoren unterschieden. Über 90 % der lokalisierten differenzierten Schilddrüsenkarzinome werden in Kombination mit der Radiojodtherapie kurativ operiert. Selbst bei fernmetastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen kann durch eine Radiojodtherapie bei guter Jodaufnahme eine Vollremission und eine 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 90 % erreicht werden. Ohne Radiojodaufnahme liegt diese Wahrscheinlichkeit nur bei 10 %. Die Therapiemöglichkeiten für das radiojodrefraktäre Schilddrüsenkarzinom wurden in den letzten beiden Jahren verbessert. Zwei Tyrosinkinaseinhibitoren zeigten in Phase-3-Studien jeweils eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien, nicht aber des Gesamtüberlebens. Die häufigsten höhergradigen Nebenwirkungen waren Hand-FußSyndrom, Hypertonie, Diarrhö, Proteinurie und Gewichtsverlust. Schlussfolgerung: Zu der guten Prognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms trägt neben dem meist langsamen Tumorwachstum und der guten Resektabilität der Tumoren die Radiojodtherapie bei. Die interdisziplinäre Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms erfolgt nach den aktualisierten Leitlinien risikoadjustiert. Das metastasierte Schilddrüsenkarzinom hat bei Radiojodspeicherung eine gute Prognose. Erste medikamentöse Therapiemöglichkeiten bei fehlender Radiojodspeicherung bedürfen weiterer Untersuchungen. ►Zitierweise Paschke R, Lincke T, Müller SP, Kreissl MC, Dralle H, Fassnacht M: The treatment of well-differentiated thyroid carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 452–8. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0452 Klinik für Endokrinologie und Nephrologie, Universitätsklinikum Leipzig: Prof. Dr. med. Paschke Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Leipzig: Dr. med. Lincke Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Essen: Dr. med. Müller Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Würzburg und Klinik für Nuklearmedizin, Klinikum Augsburg: PD Dr. med. Kreissl Universitätsklinik und -Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Halle (Saale): Prof. Dr. med. Dr. h. c. Dralle Medizinische Klinik und Poliklinik I, Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie, Universitätsklinikum Würzburg: Prof. Dr. Fassnacht 452 A ls differenzierte Schilddrüsenkarzinome werden die von den thyreoidalen Follikelepithelzellen ausgehenden papillären (PTC, circa 80–84 %) und follikulären (FTC, circa 6–10 %) Schilddrüsenkarzinome bezeichnet. Diese werden histopathologisch unterschieden von den selteneren, gering differenzierten und den undifferenzierten, anaplastischen Karzinomen (zusammen circa 5–7 %) sowie den von parafollikulären C-Zellen ausgehenden medullären Karzinomen (MTC, circa 3–5 %) (1). Differenzierte Schilddrüsenkarzinome repräsentieren die häufigste maligne endokrine Neoplasie und machen insgesamt 1,2 % aller bösartigen Neuerkrankungen (1,9 % bei Frauen, 0,7 % bei Männern) in Deutschland aus (2). Bei weltweit innerhalb der letzten Jahrzehnte deutlich ansteigender, in den USA zwischen 1973 und 2009 mehr als verdreifachter Inzidenz papillärer Schilddrüsenkarzinome wurde in Deutschland 2010 im Vergleich zu 1998 eine etwa 1,5-fach höhere Erkrankungsrate an Schilddrüsenkarzinomen registriert (altersstandardisierte Erkrankungsrate in Deutschland 2010: 3,5 und 8,7/100 000 für Männer/ Frauen). Dabei treten insbesondere vermehrt kleine papilläre Schilddrüsenkarzinome auf (2, 3). Der überwiegende Anteil dieser Inzidenzsteigerung ist sehr wahrscheinlich eine Folge technisch verbesserter und häufiger durchgeführter Diagnostik (2–4). Die über Jahre konstante standardisierte Sterberate der Patienten mit Schilddrüsenkarzinome lag in Deutschland 2010 und 2009 bei 0,5 je 100 000 Erkrankte (2). Die günstige Prognose der Erkrankung spiegelt sich auch in hohen relativen 5-Jahres-Überlebensraten für differenzierte Schilddrüsenkarzinome von 93 % bei Frauen und 88 % bei Männern wider. Dabei finden sich in den prognostisch ungünstigeren Subgruppen älterer (> 45 Jahre) und initial fernmetastasierter Patienten niedrigere Überlebensraten (2, 4, 5). Aufgrund ihres typischerweise jahrelang indolenten Charakters werden etwa die Hälfte der differenzierten Schilddrüsenkarzinome als reine Zufallsbefunde bei der klinischen Untersuchung, der Sonographie beziehungsweise im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs wegen einer benignen Schilddrüsenerkrankung diagnostiziert (4). Die systematische Schilddrüsenknotendiagnostik führt in der Regel über das verdächtige Feinnadelzytologieergebnis nach vorheriger Malignitätsrisikostratifizierung durch kliDeutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 26 | 26. Juni 2015 MEDIZIN nische Untersuchungen, Ultraschall und Szintigraphie zur Diagnose (6). Seltener finden sich Indikatoren der Tumorerkrankung wie: ● persistierende Heiserkeit (Tumorinfiltration des N. laryngeus recurrens) ● Schluckstörungen ● vom Patienten bemerktes Wachstum eines Schilddrüsenknotens ● symptomatische zervikale Lymphknotenmetastasen. Schilddrüsenkarzinome werden üblicherweise initial nach dem „tumor-nodes-metastasis“-(TNM-) System anhand der Tumorgröße, Infiltration benachbarter Strukturen sowie der Lymphknoten- und Fernmetastasierung klassifiziert (Union internationale contre le cancer [UICC]/American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7. Auflage 2009). Für prognostische Einschätzungen relevant und klinisch gebräuchlich ist darüber hinaus eine Stadieneinteilung, die neben einer Zusammenfassung der TNM-Merkmale das Patientenalter und den histologischen Typ des Karzinoms berücksichtigt. Jüngere Patienten (< 45 Jahre) werden aufgrund ihrer sehr günstigen Prognose überwiegend in das UICCStadium I eingestuft. Auch eine Fernmetastasierung führt bei dieser Gruppe lediglich zur Einstufung in das Stadium II. In die prognostisch ungünstigen Stadien III und IVA–IVC werden ausschließlich Patienten ab dem 45. Lebensjahr mit großen Primärtumoren (> 4 cm) eingeordnet, während Patienten mit undifferenzierten (anaplastischen) Schilddrüsenkarzinomen – unabhängig von ihrer Größe – grundsätzlich dem sehr ungünstigen Stadium IV zugerechnet werden. Die TNM-Stadien werden in den klinischen Leitlinien in drei Risikogruppen zusammengefasst (Tabelle 1). Als weitere prognoserelevante Faktoren, die innerhalb des TNM-Systems nicht berücksichtigt werden, wurden in den letzten Jahren der positive BRAF-Mutationsstatus (B-Raf Protoonkogen, Raf: „rapidly accelerated fibrosarcoma“) als ungünstiges molekulares Tumormerkmal für das PTC und die Infiltrationstiefe beziehungsweise das Ausmaß der Gefäßinvasion für das FTC identifiziert (7, 8). Methoden Diese Übersicht wurde basierend auf einer selektiven Literaturrecherche randomisierter, kontrollierter oder multizentrischer Therapiestudien zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom erstellt. Die Literatursuche erfolgte in PubMed mit dem Suchbegriff „thyroid carcinoma and therapy“ und im Cochrane Central Register of Controlled Trials. Zudem wurden die neue Leitlinie der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Endokrinologie (CAEK) der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) (9), die neue Leitlinie der britischen Schilddrüsengesellschaft (BTA) (10) und die Diskussionsfassung der neu überarbeiteten Leitlinie der US-amerikanischen Schilddrüsengesellschaft (ATA) sowie deren Literaturverzeichnisse berücksichtigt (11). Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 26 | 26. Juni 2015 TABELLE 1 Differenzierte Schilddrüsenkarzinome mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko nach ATA (American Thyroid Association) und BTA (British Thyroid Association), identisch mit ATA-Kategorien bis auf zusätzliche Kategorisierung in Rot (nach [10, 11]) Risiko pTN weitere Charakteristika niedrig pT1a uni oder multi N0/Nx pT1b N0/Nx pT2 N0/Nx pT3 > 4 cm N0/Nx < 4 cm intrathyreoidal R0, R1 M0 mittel pT3 N0 Nx pT3 N1a oder N1b bei extrathyreoidaler Ausbreitung: mikroskopisch R0 M0 hoch pT4 M1 R2 Chirurgie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms Die Evidenzlage der chirurgischen Interventionen zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC) ist begrenzt (Evidenzgrad ≥ 2), da zwar große nationale Registerstudien (12, 13) und systematische Reviews/ Metaanalysen (14) vorliegen, aber keine randomisierten, kontrollierten (RCT)-Studien (15). Die das primäre Resektionsausmaß beim PTC und FTC bestimmenden Determinanten der chirurgischen Therapie basieren in erster Linie auf dem im Einzelnen vorliegenden Karzinomtyp und der lokoregionären Tumorausbreitung. Sekundäre, die individuelle Prognose gegebenenfalls bestimmende Faktoren, wie zum Beispiel das Alter des Patienten oder der molekulare Status des Primärtumors (zum Beispiel Nachweis einer BRAF-Mutation beim PTC), haben dagegen bislang keinen gesicherten Stellenwert in den Therapieempfehlungen zur chirurgischen Primärtherapie des DTC (9, 11). Seit einigen Jahren wird eine erhebliche Zunahme inzidenteller papillärer Mikrokarzinome (PTMC) (PTC ≤ 10 mm) mit niedrigem Rezidiv- beziehungsweise Metastasierungsrisiko beobachtet. Daher ist es notwendig geworden, zur Vermeidung eines diesen Tumoren unangemessenen Resektionsausmaßes mit entsprechend erhöhtem Komplikationsrisiko auch aus chirurgischer Sicht zwischen sogenannten Niedrig- und Hochrisiko-Tumoren zu unterscheiden (Tabelle 2) (12). Als chirurgische Niedrig-Risikotumoren gelten nichtmetastasierte PTMC und minimal-invasive FTC ohne Gefäßinvasion, als Hoch-Risikotumoren werden unabhängig von ihrem primären Metastasierungsstatus PTC > 10 mm und gefäßinvasive beziehungsweise breit-invasive („widely-invasive“) FTC (WIFTC) angesehen (Tabelle 2). Inwieweit intrathyreoidale PTC ohne klinisch nachweisbare Lymphknotenmetastasen (cN0), multifokale PTMC 453 MEDIZIN TABELLE 2 Resektionsausmaß bei papillären (PTC) und follikulären (FTC) Schilddrüsenkarzinomen mit niedrigem und erhöhtem bzw. hohem Risiko (Zusammenfassung nach [9]) Risiko Karzinomtyp Ausbreitung PTC ≤ 10 mm, solitär, keine extrathyreoidale Invasion, keine Lymphknoten- oder Fernmetastasen Hemithyreoidektomie totale Thyreoidektomie bei kontralateralen Knoten FTC minimal-invasiv ohne Gefäßinvasion, keine Metastasen Hemithyreoidektomie totale Thyreoidektomie bei kontralateralen Knoten PTC > 10 mm, multifokal oder mit extrathyreoidaler Invasion, Lymphknoten- oder Fernmetastasen totale Thyreoidektomie mit zentraler Lymphknotendissektion, befallsorientierte laterale Lymphknotendissektion totale Thyreoidektomie ohne Lymphknotendissektion bei cN0cM0 FTC minimal-invasives FTC mit Gefäßinvasion oder breit-invasives FTC totale Thyreoidektomie ohne prophylaktische Lymphknotendissektion totale Thyreoidektomie mit prophylaktischer Lymphknotendissektion beim onkozytären FTC niedrig erhöht bzw. hoch bevorzugtes Resektionsausmaß Alternative FTC, follikuläres Schilddrüsenkarzinom; PTC, papilläres Schilddrüsenkarzinom und minimal-invasive onkozytäre FTC (HürthleZell-Tumoren) eine Zwischenposition zwischen Niedrig- und Hoch-Risikotumoren mit entsprechend zu differenzierendem Resektionsausmaß einnehmen, ist bislang nicht hinreichend geklärt. Es besteht jedoch internationaler Konsens, dass ein im Einzelfall ausgedehnteres Resektionsausmaß wegen des komplikativen Risikos insbesondere bezüglich eines postoperativen Hypoparathyreoidismus mit Hypokalzämie nur von entsprechend erfahrenen chirurgischen Zentren favorisiert werden sollte (9, 11, 13). Die Klassifikation des lokoregionalen Lymphknotensystems und das Konzept der Lymphknotenchirurgie beim PTC und FTC konnte in den vergangenen Jahren anhand zahlreicher Studien in wesentlichen Punkten präzisiert werden (16). Während beim klinisch beziehungsweise bildgebend nodal-negativen PTC und FTC eine prophylaktische Lymphknotendissektion keinen wesentlichen Vorteil für das lokoregionäre Rezidivrisiko ergab, hat sich die Durchführung einer Kompartment-orientierten Lymphknotendissektion bei nodal-positiven PTC und FTC als wichtige Therapiemaßnahme zur Senkung der Rezidivquote und der damit verbundenen Reoperationsrate erwiesen (9). Über 90 % der lokalisierten DTC können heute im Zusammenwirken mit der Radiojodtherapie kurativ operiert werden (9). Die Grenzen der Resektabilität werden vor allem bei einer Infiltration des Aerodigestivtrakts im Mediastinum erreicht. Bei ausschließlich zervikaler Invasion wurden in Abhängigkeit von der Lokalisation sowie der Längs- und Querausdehnung verschiedene Resektionsverfahren entwickelt (zum Beispiel die sogenannte Fensterung oder Segmentresektion der Trachea), die auch bei lokal fortgeschrittenen DTC eine potenziell kurative Lokalresektion möglich machen. Sie sind aufgrund der damit verbundenen besseren Überlebenschancen gerechtfertigt (9, 16). 454 Radiojodtherapie Nach der chirurgischen Behandlung ist die Radiojodtherapie die wichtigste Säule der Therapie für von den Thyreozyten ausgehende DTC. Als Radiojod wird das Jodisotop Jod-131 bezeichnet, das sowohl Betastrahlung mit einer mittleren Reichweite von circa 1 mm im Gewebe als auch eine durchdringende Gamma-Strahlung emittiert, die für die Szintigraphie genutzt werden kann. Unter der Stimulation durch TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon, TSH > 30 mU/L) ist in differenzierten Schilddrüsenkarzinomen die Fähigkeit zur Anreicherung und Fixierung von Jod in der Regel erhalten, so dass nach Radiojodgabe eine hohe Tumordosis unter Schonung umliegender Normalgewebe resultiert. Dadurch ist ohne vorherige Lokalisation der Tumormanifestationen eine auf den Tumor begrenzte Strahlentherapie möglich (17, 18). Die Radiojodtherapie ist in Deutschland Therapiestandard, obwohl keine kontrollierten randomisierten Studien (RCT) vorliegen. Bei Betrachtung der teils widersprüchlichen Studienergebnisse war und ist die Evidenzgrundlage der Radiojodtherapie in allen Leitliniengenerationen beschränkt (Evidenzgrad ≥ 2) (18). Belastbare Daten sind in Anbetracht der guten Prognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC) schwer zu generieren. Alle gegenwärtigen Leitlinien sehen daher eine eindeutige Indikation für die Radiojodtherapie nicht kurativ resektabler jodspeichernder Metastasen vor (10, 11, 17), die meist in der Lunge und in Knochen auftreten. Unterschiede ergeben sich bei der Indikationsstellung zur adjuvanten Radiojodtherapie bei Schilddrüsenkarzinomen mit niedrigem Risiko (18). Die zurzeit in der Überarbeitung befindliche deutsche Leitlinie (17) sieht generell eine adjuvante Radiojodtherapie mit 2,0–3,7 GBq Jod-131 vor; lediglich beim unifokalen papillären Mikrokarzinom (bis 1 cm Durchmesser) wird eine relative Indikation für Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 26 | 26. Juni 2015 MEDIZIN a b c 06/2014 18 F-FDG-PET RadiojodDiagnostik RadiojodDiagnostik RadiojodDiagnostik 02/2015 Abbildung: Drei Beispiele von Patienten mit metastasiertem Schilddrüsenkarzinom a) Follikuläres Schilddrüsenkarzinom mit sehr guter Radiojodspeicherung (links). Ein Jahr nach der Radiojodtherapie sind nur angedeutete Residuen der initialen pulmonalen Metastasierung (Pfeile) in der CT erkennbar. b) Ossär, pulmonal und mediastinal metastasiertes follikuläres Schilddrüsenkarzinom. In der nach der Radiojodtherapie angefertigten Szintigraphie deutliche Radiojodanreicherungen in allen Metastasen: eine große osteolytische Beckenmetastase (Pfeil) wurde zusätzlich von extern bestrahlt, da trotz deutlicher Speicherung durch die Radiojodtherapie allein keine ausreichende Strahlendosis erreicht wurde. c) Wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom. In der Radiojodganzkörperdiagnostik (links) zeigt sich eine deutlich speichernde mediastinale Lymphknotenmetastase (dicker Pfeil), die kein Korrelat in der FDG-PET (rechts) aufweist. Die deutlich FDG-aufnehmenden, supraklavikulären Lymphknoten hingegen weisen nur eine angedeutete Radiojodaufnahme auf (dünne Pfeile). Zu der Standardbildgebung beim Schilddrüsenkarzinom gehört neben dem Halsultraschall die ein- bis zweimal durchgeführte Radiojodszintigraphie, die in fortgeschrittenen Fällen ggf. durch Schnittbilddiagnostik und FDG-PET ergänzt wird. CT, Computertomographie; FDG, Fluordesoxyglukose; FDG-PET, Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie die adjuvante Radiojodtherapie nur bei ungünstigen prognostischen Faktoren empfohlen. Die ATA-Leitlinien von 2009 (11) und die BTA-Leitlinien von 2014 (10) schränken die absolute Indikation zur adjuvanten Radiojodtherapie auf Tumoren größer als 4 cm, Tumoren mit grober Infiltration der Halsweichteile sowie bei Patienten mit nachgewiesenen Fernmetastasen ein. Ansonsten wird eine Radiojodtherapie in Abhängigkeit von individuellen Risikofaktoren empfohlen: ● nachgewiesene Lymphknotenmetastasen ● Alter ● Tumorgröße ● Invasivität oder ● aggressive histologische Subtypen. Bei Tumoren ohne Risikofaktoren wird auf eine Radiojodtherapie verzichtet. Bei niedrigem Risiko empfiehlt die ATA eine Therapieaktivität von 1,1–3,7 GBq Jod-131 und die BTA 1,1 GBq, bei gesteigertem Risiko wird nach ATA auf 3,7–7,4 GBq und nach BTA individuell eskaliert. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 26 | 26. Juni 2015 Die Radiojodtherapie wird adjuvant nach der Thyreoidektomie zur Ablation des Schilddrüsenrests nach totaler Thyreoidektomie zur Elimination eventueller okkulter Metastasen eingesetzt und um die Nachsorge mittels Thyreoglobulinbestimmung zu ermöglichen. Eine Ganzkörperszintigraphie mindestens drei Tage nach Radiojodapplikation komplettiert das initiale Staging. Zudem bietet sie die effektivste Therapieoption für radiojodspeichernde Metastasen, die nicht kurativ resektabel sind. Bei fernmetastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen konnte bei Patienten ein 10-Jahres-Überleben von 90 % bei Jodspeicherung und Vollremission nach der ersten Radiojodtherapie gegenüber 10 % bei Patienten mit Fernmetastasen ohne initiale Radiojodspeicherung erzielt werden (17). Eine für die Radiojodtherapie ausreichende TSHStimulation wird innerhalb von 3–4 Wochen nach Thyreoidektomie ohne Substitution beziehungsweise nach Absetzen der Levothyroxin-Substitution erreicht, gegebenenfalls mit überbrückender Liothyronin-Substitution. Alternativ ist für die adjuvante Radiojodtherapie ein 455 MEDIZIN rekombinantes humanes TSH-Präparat zugelassen, wodurch auf ein Absetzen der Levothyroxin-Substitution mit passagerer Hypothyreose verzichtet werden kann (10, 11). In der Nachsorge sehen die deutschen Leitlinien eine Ganzkörperszintigraphie mit Radiojod (100–400 MBq) oder Jod-123 (40–200 MBq) unter endogener oder exogener TSH-Stimulation zur Erfolgskontrolle der Ablation 3–6 Monate nach der Radiojodtherapie vor. Darauf kann bei Patienten mit niedrigem Risiko verzichtet werden: ● Tumorgröße unter 4 cm ● kein Lymphknotenbefall ● negatives posttherapeutisches Szintigramm ● Tumormarker Thyreoglobulin < 2 ng/mL. Auch ATA und BTA sehen bei dieser Patientengruppe keine Indikation zur Ganzkörperszintigraphie (10, 11). Radiojodresistenz Wie zuvor ausgeführt wird die Prognose dann deutlich ungünstiger, wenn der Tumor kein Radiojod mehr aufnimmt, da die sonst bis auf spezielle Situationen übliche Rezidivtherapie mit Radiojod nicht mehr möglich ist. Der Begriff „Radiojodresistenz“ beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom ist in der Literatur nicht klar definiert. In jüngster Zeit hat sich ein Expertenpanel mit der Definition und dem Management beschäftigt (19). Allgemein kann von einer Radiojodresistenz ausgegangen werden, wenn der Tumor oder seine Metastasierung initial beziehungsweise im Krankheitsverlauf kein Radiojod aufnimmt oder sich trotz optimaler Durchführung keine relevante Strahlendosis in Tumormanifestationen erreichen lässt. Weitere Kriterien sind die Tumorpersistenz trotz einer kumulativen Therapieaktivität von 22 GBq oder mehr (20) beziehungsweise ein Tumorprogress binnen 12–18 Monaten nach einer therapeutischen Dosis von Radiojod. In den letzten Jahren wurden im Hinblick auf die biologische Charakterisierung der Radiojodresistenz deutliche Fortschritte gemacht. Bei den papillären Schilddrüsenkarzinomen und wenig differenzierten Schilddrüsenkarzinomen kommt der BRAF-V600EMutation (Mutation des BRAF-Gens im Codon V600 zu E600, Häufigkeit bei papillären Schilddrüsenkarzinomen circa 60 %) eine wesentliche Bedeutung zu (21–23). Karzinome, die diese Mutation aufweisen, haben einen aggressiveren Verlauf und speichern zu einem deutlich geringeren Maß Radiojod. In der Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) sind sie jedoch häufig positiv (Abbildung). Hingegen scheinen Tumore mit einer radiojodpositiven Metastasierung häufiger eine Rat-sarcoma-Protoonkogen(RAS)-Mutation aufzuweisen (24). Zur Häufigkeit der Radiojodresistenz gibt es sehr unterschiedliche Daten, die wesentlich von den behandelten Patientenkollektiven und der diagnostischen Abklärung der einzelnen Zentren abhängig sind. In der größten, 2006 publizierten Serie zu metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen wiesen die Tumore bei 132 von 427 Patienten (31 %) keine Radiojodspeicherung auf, bei 456 168 Patienten (39 %) konnte trotz Speicherung des Radionuklids mittels Radiojod keine Remission erreicht werden (20). Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit war in der Gruppe der Patienten mit radiojodnegativen Tumoren nur 10 %, während der Prozentsatz bei Patienten mit radiojodpositiven Karzinomen ohne/mit erreichter (zwischenzeitlicher) Remission 29 % beziehungsweise 90 % betrug (20). Medikamentöse Therapie des Schilddrüsenkarzinoms Aufgrund der TSH-Abhängigkeit des Wachstums von Schilddrüsenzellen ist die TSH-suppressive Schilddrüsenhormontherapie ein wichtiger Eckpfeiler der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (11). Das Ausmaß der TSH-Suppression ist abhängig vom Risikostadium (Tabelle 1) (11). Ein persistierender postoperativer Hypoparathyreoidismus wird mit aktivem Vitamin-D3-Hormon und Calcium behandelt. Beide Therapien bedürfen einer regelmäßigen Kontrolle und gegebenenfalls einer Anpassung (9–11). Für das radiojodrefraktäre Schilddrüsenkarzinom wurden kürzlich Daten von zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien publiziert, so dass dadurch der Evidenzgrad Ib erreicht wird (25, 26). Die Multityrosinkinasehemmer Sorafenib und Lenvatinib richteten sich unter anderem gegen die VEGF-Rezeptorfamilie („vascular endothelial growth factor“) und Lenvatinib inhibiert zusätzlich die FGF-Rezeptoren („fibroblast growth factor“). Für beide Tyrosinkinasehemmer konnte bisher kein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten nachgewiesen werden. Bei 64 % der Sorafenib-Patienten war eine Dosisreduktion (Startdosis 2 x 400 mg/d) notwendig. Bei 19 % aller Sorafenib-Patienten wurde die Therapie nebenwirkungsbedingt abgebrochen. Die häufigsten höhergradigen Sorafenib-Nebenwirkungen waren: ● Hand-Fuß-Syndrom (20,3 %) ● Hypertonie (9,7 %) ● Diarrhö (5,8 %) ● Gewichtsverlust (5,8 %) ● Fatigue (5,8 %). Die Lenvatinibtherapie musste bei 82 % der Patienten zeitweise unterbrochen und bei 14 % abgebrochen werden. Die häufigsten höhergradigen Nebenwirkungen waren (25, 26): ● Hypertonie (41,8 %) ● Proteinurie (10 %) ● Fatigue (9,2 %) ● Gewichtsverlust (9,6 %) ● Diarrhö (8,0 %). Sechs von 20 Todesfällen im Verum-Arm wurden auf Lenvatinib zurückgeführt. Sorafenib führte in einer Studie mit 417 Patienten mit progredientem radiojodrefraktärem Schilddrüsenkarzinom zu einer signifikanten Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (10,8 versus 5,8 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,59; p < 0,0001) (25). Bei 12,2 % der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und 0,5 % in der Placebo-Gruppe zeigte sich eine partielle Remission (objektives Tumoransprechen). Die mediane RemissionsDeutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 26 | 26. Juni 2015 MEDIZIN dauer unter Sorafenib lag bei 10,2 Monaten, allerdings gab es keine kompletten Remissionen. Diese im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie günstigen Daten führten im Frühjahr 2014 zur Zulassung von Sorafenib (derzeitige Tagestherapiekosten 174 €, bei Dauermedikation, Stand Mai 2015) beim progredienten, radiojodrefraktären Schildrüsenkarzinom durch die EMA (European Medicines Agency). In der ebenfalls placebokontrollierten Studie mit 392 Patienten führte Lenvatinib zu einer Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens von 3,6 Monaten auf 18,3 Monate (HR 0,21; p < 0,0001) (25). Hierbei erzielte Lenvatinib bei 65 % der Patienten ein objektives Tumoransprechen, während dies nur bei 1,5 % der Placebopatienten der Fall war. Bei vier Patienten kam es unter Lenvatinib sogar zu einer kompletten Erkrankungsremission. Bemerkenswerterweise waren die Ergebnisse einer Subgruppe (Anzahl n = 93), die mit einer Anti-VEGF-Therapie vorbehandelt war, genauso gut wie in der Erstlinientherapie. Aktuell steht die Zulassung der Substanz in Europa noch aus. Obwohl die Daten zu Lenvatinib noch etwas günstiger als zu Sorafenib erscheinen, bleibt festzustellen, dass der Metastasenprogress der therapierten Patienten in beiden Studien unterschiedlich war (progressionsfreies Überleben der Placebogruppen 5,6 versus 3,6 Monate). Der bisher fehlende Nachweis eines signifikanten Überlebensvorteils und die Notwendigkeit der Dauertherapie sind neben den zuvor genannten Nebenwirkungen, die teilweise erheblich die Lebensqualität einschränken, ein wesentlicher Grund, warum die Patientenauswahl für die entsprechenden Therapien sehr streng und interdisziplinär in einem spezialisierten interdisziplinären Schilddrüsenkarzinom-Zentrum erfolgen sollte. Grundsätzlich sind vorher alternative Therapiemaßnahmen (zum Beispiel chirurgische oder strahlentherapeutische) zu prüfen. Die Gabe von Tyrosinkinasehemmern sollte nur erfolgen, wenn alle aufgeführten Bedingungen erfüllt sind: ● chirurgisch nichtresektable Tumoren ● Patienten mit klinisch relevanter Tumormasse ● eindeutige Radiojodrefraktärität ● dokumentierter Progress (gegebenenfalls Zuwarten ohne frühzeitige Therapie) ● nach Aufklärung über potenzielle Nebenwirkungen und den bisher fehlenden signifikanten Überlebensvorteil ● nur bei ausgeprägtem Therapiewunsch. Die Gabe sollte weiterhin an Ärzte mit Erfahrungen im Umgang mit den Nebenwirkungen dieser Substanzklasse sowie mit der Beherrschung seltener, aber schwerwiegender Komplikationen gebunden sein (25–27). Das Ziel der Verhinderung einer unmittelbar drohenden Morbidität kann eine Therapieindikation begründen. Diese derzeitigen Therapieindikationen (19) für Tyrosinkinasehemmer werden zurzeit durch weitere explorative Analysen beider Zulassungsstudien und zusätzlich gewonnenen Praxiserfahrungen weiterentwickelt. Deshalb kann aktuell die Zahl der mit Tyrosinkinasehemmern therapierbaren Patienten nicht benannt werden. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 26 | 26. Juni 2015 KERNAUSSAGEN ● Die interdisziplinäre Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms erfolgt nach den aktualisierten Leitlinien risikoadjustiert. ● Aufgrund der seit einigen Jahren beobachteten erheblichen Zunahme inzidenteller papillärer Mikrokarzinome (PTMC) wird therapeutisch zwischen sogenannten Lowund High-risk-Tumoren unterschieden. ● Nach der Chirurgie ist die Radiojodtherapie die wichtigste Säule der Therapie für differenzierte Schilddrüsenkarzinome. ● Von einer Radiojodresistenz wird ausgegangen, wenn der Tumor oder seine Metastasierung initial beziehungsweise im Krankheitsverlauf kein Radiojod mehr aufnimmt oder sich trotz optimaler Durchführung keine relevante Strahlendosis in Tumormanifestationen erreichen lässt. ● Die Therapiemöglichkeiten für das radiojodrefraktäre Schilddrüsenkarzinom haben sich in den letzten beiden Jahren verbessert, nachdem nun Daten zu zwei Tyrosinkinaseinhibitoren aus Phase-III-Studien vorliegen, die jeweils eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien (nicht aber des Gesamtüberlebens) zeigten. Ein Medikament ist bereits in Deutschland zugelassen. Interessenkonflikt Prof. Paschke erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit, Erstattung für Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten von Bayer und Eisai. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Gelder auf ein Drittmittelkonto von Bayer, Eisai und AstraZeneca. Dr. Lincke wurden Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten von Bayer Health Care erstattet. Dr. Müller hat für Beratertätigkeiten in Advisory Boards Honorare von Exelixis/ SOBI und Bayer erhalten. PD Dr. Kreissl erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von AstraZeneca, Eisai, Bayer und SOBI. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten erstattet von AstraZeneca und SOBI. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen bekam er Honorare von Genzyme, Bayer und AstraZeneca. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Gelder auf ein Drittmittelkonto von Bayer, Eisai, Exelixis, Genzyme und AstraZeneca. Prof. Fassnacht erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Bayer, Eisai, AstraZeneca und SOBI und für einen Vortrag von Eisai. Für die Durchführung einer klinischen Studie erhielt er Gelder von Bayer auf ein Drittmittelkonto. Prof. Dralle gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 22. 10. 2014, revidierte Fassung angenommen: 8. 4. 2015 LITERATUR 1. Ceresini G, Corcione L, Michiara M, et al.: Thyroid cancer incidence by histological type and related variants in a mildly iodine-deficient area of Northern Italy, 1998 to 2009. Cancer 2012; 118: 5473–80. 2. Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (eds.): Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe. Berlin, 2013. 3. Morris LGT, Sikora AG, Tosteson TD, Davies L: The increasing incidence of thyroid cancer: The influence of access to care. Thyroid 2013; 23: 885–91. 457 MEDIZIN 4. Tuttle RM, Ball DW, Byrd D, et al.: Thyroid carcinoma. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 1228–74. 5. Agate L, Lorusso L, Elisei R: New and old knowledge on differentiated thyroid cancer epidemiology and risk factors. J Endocrinol Invest 2012; 35: 3–9. 6. Gharib H, Papini E, Paschke R, et al. for the AACE/AME/ETA Task Force on Thyroid Nodules: American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi and European Thyroid Association: medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract 2010; 16: 1–43. 7. Nikiforov Y: Molecular diagnostics of thyroid tumors. Arch Pathol Lab Med 2011; 135: 569–77. 8. Hermann M, Tonninger K, Kober F, Furtlehner EM, Schultheis A, Neuhold N: Minimal-invasives follikuläres Schilddrüsenkarzinom. Eine Thyreoidektomie ist nicht obligat. Chirurg 2010; 81: 627–35. 9. Dralle H, Musholt TJ, Schabram J, et al.: German Association of Endocrine Surgeons practice guideline for the surgical management of malignant thyroid tumors. Langenbecks Arch Surg 2013; 398: 347–75. 10. Perros P, Colley S, Boelaert K, et al.: Guidelines for the management of thyroid cancer. Clin Endocrinol 2014; 81: 1–122. 11. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al.: Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 1167–214. 12. Adam MA, Pura J, Gu L, et al.: Extent of surgery for papillary thyroid cancer is not associated with survival. Ann Surg 2014; 260: 601–7. 24. Sabra MM, Dominguez JM, Grewal RK, et al.: Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodineavid distant metastases. J Clin Endocrinol 2013; 98: E829–36. 25. 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DOI: 10.3238/arztebl.2015.0452 @ The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de 13. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al.: Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg 2007; 246: 375–81. 14. Lang BH, Ng SH, Lau L, Cowling B, Wong KP, Wan KY: A systematic review and meta-analysis of prophylactic central neck dissection on short-term locoregional recurrence in papillary thyroid carcinoma after total thyroidectomy. Thyroid 2013; 23: 1087–98. 15. Carling T, Carty SE, Ciarleglio MM, et al.: American Thyroid Association design and feasibility of a prospective randomized controlled trial of prophylactic central lymph node dissection for papillary thyroid carcinoma. Thyroid 2012; 22: 237–44. 16. Lorenz K, Niederle B, Steinmüller T, Dralle H: The European Society of Endocrine Surgeons perspective of thyroid cancer surgery: an evidence-based approach. Langenbecks Arch Surg 2014; 399: 135–9. Hinweise für Autoren von Diskussionsbeiträgen im Deutschen Ärzteblatt ● Reichen Sie uns bitte Ihren Diskussionsbeitrag bis spätestens vier Wochen nach Erscheinen des Primärartikels ein. ● Argumentieren Sie wissenschaftlich, sachlich und konstruktiv. Briefe mit persönlichen Angriffen können wir nicht abdrucken. 17. Dietlein M, Dressler J, Eschner W, et al.: Procedure guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer (version 3). Nuklearmedizin 2007; 46: 213–19. ● Schreiben Sie klar und deutlich, fokussieren Sie sich inhaltlich. Vermeiden Sie es, Nebenaspekte zu berühren. 18. Dietlein M, Verburg FA, Luster M, et al.: One should not just read what one believes: the nearly irresolvable issue of producing truly objective, evidence-based guidelines for the management of diffrentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38: 793–8. ● Sichern Sie die wichtigsten Behauptungen durch Referenzen ab. Bitte geben Sie aber – abgesehen von dem Artikel, auf den Sie sich beziehen – insgesamt nicht mehr als drei Referenzen an. 19. Schlumberger M, Brose M, Elisei R, et al.: Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 356–8. 20. Durante C, Haddy N, Baudin E, et al.: Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2892–9. 21. Elisei R, Ugolini C, Viola D, et al.: BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study. J Clin Endocrinol 2008; 93: 3943–9. 22. Ricarte-Filho JC, Ryder M, Chitale DA, et al.: Mutational profile of advanced primary and metastatic radioactive iodine-refractory thyroid cancers reveals distinct pathogenetic roles for BRAF, PIK3CA, and AKT1. Cancer Res 2009; 69: 4885–93. 23. Yang K, Wang H, Liang Z, Liang J, Li F, Lin Y: BRAFV600E mutation associated with non-radioiodine-avid status in distant metastatic papillary thyroid carcinoma. Clini Nucl Mmed 2014; 39: 675–9. 458 ● Beschränken Sie Ihren Diskussionsbeitrag auf eine Textlänge von 250 Wörtern (ohne Referenzen und Autorenadresse). ● Verzichten Sie auf Tabellen, Grafiken und Abbildungen. Aus Platzgründen können wir solche grafischen Elemente in Diskussionsbeiträgen nicht abdrucken. ● Füllen Sie eine Erklärung zu einem möglichen Interessenkonflikt aus. ● Bearbeiten Sie die deutschen und englischen Satzfahnen nach Erhalt ohne Verzögerung. ● Geben Sie eine Adresse an. Anonyme Diskussionsbeiträge können wir nicht publizieren. ● Senden Sie Ihren Diskussionsbeitrag zu Artikeln der Medizinisch-Wissenschaftlichen Redaktion an: [email protected] oder Deutsches Ärzteblatt, Ottostraße 12, 50859 Köln. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 26 | 26. Juni 2015
