Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz was tun?
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Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz was tun? [email protected] Immunglobuline benefiziell vs. Autoaggression. Einfachster Test: Serumelektrophorese Indikation zur Serumelektrophorese • • • • • • • • • • Niereninsuffizienz Neuropathie Patholog. Fraktur Hyperkalzämie Geldrollenbildung Erhöhte BSG Anämie Proteinurie Infektanfälligkeit Gesundenuntersuchung Gammaglobulinfraktion Scanner Immer komplette IG und Leichtketten produziert mit geringem Überschuss an freien Leichtketten Produktionsverhältnis κ : λ = 2:1 Leichtketten im Harn = Überlaufproteinurie (bis 30g/die im Tubulus rückresorbiert) Computer κ Kappa Monomer Lambda Dimer M-Gradient = Paraprotein = klonale Proteine = entweder Kappa oder Lambda λ Woher kommt das Paraprotein ?: maligner/“benigner“ Zellklon PEL Marginalzonenlymphom SLL/B-CLL Waldenström CD5+ B cells BURKITT MARGINAL ZONE FOLLICULAR MANTLE FDC Keimzentrum MGUS/MYELOM Naive B-Zellen (Knochenmark) Plasmazellen CD5+ B cells MCL Inzidenz 4/100.000/J. MGUS 400/100.000 memory B-Zellen FCL FLC G3 DLBCL HODGKIN cHL 75% der Paraproteinämien haben nur 2 zugrundeliegende Krankheitsbilder Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz & Multiples Myelom polyklonale Gammopathie Serumelektrophorese Immunfixation IgA IgM ! monoklonale Gammopathie IgG-kappa •Immunfixation spezifisch + sensitiver als Elektrophorese (ca. 100 mg/l ) •Verfahren der Wahl zur Charakterisierung des Paraproteins •Eiweiß-Stixe (Harn) erkennen keine Paraproteine ! •Neu: Bestimmung der freien Leichtketten (FreeLite FreeLite®®) (ca. 1mg/l), ↓Halbwertszeit MGUS:Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz „Erkrankung“ die mit einer Vermehrung monoklonaler Immunglobuline und/oder deren Teile (Leichtketten) einhergeht Kriterien für die Diagnose einer MGUS – Monoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie Leichtketten – Knochenmarksplasmozytose <10% – keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie) kein MGUS Immer Leichtkettenrestriktion (kappa oder lambda) κ oder λ MGUS Warum reden wir über MGUS? M-protein (g/L) 100 Asymptomatisch Symptomatisch 2. REZIDIV AKTIVES MYELOM REFRAKTÄRE ERKRANKUNG 1. REZIDIV 50 MGUS 20 Plateau Remission First-line Therapie Second-line Third-line MGUS ist: Sehr häufig, potentielle Präkanzerose Definierte Risikogruppen, stratifiziertes Management Ursache von Niereninsuffizienz, Neuropathie, Amyloidose MGUS – Multiples Myelom Kriterien für die Diagnose einer MGUS Monoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie Leichtketten Knochenmarksplasmozytose <10% keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie) Diagnostik bei V.a. MGUS oder Myelom Immunfixation/FreeLite bei MGUS bei Myelom Prognostisch ungünstig: t(4;14), del17p und del13q PET ? MGUS ist ein häufiger Befund 21.463 Personen untersucht Kyle, NEJM 2006 Prävalenz 3,2% bei >50 jährigen (Bei Afroamerikanern Prävalenz 3-fach höher) Prävalenz Diabetes mellitus: 5% MGUS: möglicher Verlauf MGUS = Präkanzerose ! potentielle Progression zu Myelom, Amyloidose,.. ! Regelmässige Kontrolle der Patienten erforderlich Tirol = 700.000 EW, 150.000 >60J.; 3% ! ca. 5.000 MGUS-”Patienten” Progression nur in etwa 1% d. Pat. pro Jahr Prädiktive Parameter für Progression zum Myelom? Risiko der Progression in Abhängigkeit von der Höhe des M-Gradienten (Kyle & Rajkumar, Immunol. Rev. 2003) Höhe des initialen M-Gradienten N=1384 Immunglobulin-Typ und Abnormale Ratio der freien Leichtketten als Prädiktor der Progression Progression zu Myelom oder IC, etc. Rajkumar et al., Blood 106, (2005) κ : λ <0.26 N=1148 MGUS oder >1.65 κ : λ = 0.26-1.65 MGUS: Risikostratifikation mittels drei Parametern: Leichtketten-Ratio (FLC), Immunglobulin-Typ und Höhe des M-Gradienten 60 Patients (%) Progression zu Myelom oder IC, etc. Rajkumar SV, et al. Blood. 2005;106:812-17 Abnormale FLC-Ratio 2.6 (1.7-4.2)* & nicht-IgG MGUS 2.6 (1.7-4.0)* & M-Gradient ≥ 1,5 g/dl 2.4 (1.7-3.5)* *Hazard-Ratio (95%CI) 2 Risikofaktoren 1 Risikofaktor Kein Risikofaktor 40 20 0 0 5 10 15 Time (years) 20 25 30 „Neue“ Komplikationen der MGUS • Freelite-Assay verfügbar seit 2001 • ! Neudefinition/Erweiterung von Krankheitsbildern durch sensitive Diagnostik Leichtketten-Nephropathie Leichtketten-Neuropathie AL-Amyloidosen MGUS: Leichtkettenamyloidose (AL-Amyloidose) des Herzens Velcade Hosp Vaskulitis bei MGUS Velcade IgG-lambda Kryoglobulinämie Typ-I A B C D Spizzo, .., Gunsilius, BJH, in press 2010 Paraproteinassoziierte Polyneuropathie Chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) N. suralis (x 25.000) Anti-IGM-Antikörper Paraproteinablagerungen bewirken Abhebung der Myelinlamellen Nervenbiopsie: segmentale Demyelinisierung mit IgM-Ablagerungen oder FLC Spezifität von Paraproteinen gegen Myelinassoziiertes Glycoprotein (MAG, Schwann-Zellen) Im Sinne von „Autoantikörpern“ IgM ! starke Assoziation mit PNP ! MAG-Antikörper 30% der Patienten mit CIDP haben ein MGUS Meist distaler symmetrischer Befall Selten, jedoch oft erhebliche Einschränkungen (Parästhesien, Schmerzen, motorische Ausfälle) Therapie: Immunsuppression (Steroide), Plasmapherese, Rituximab, Velcade Friseurin 55J, Multifokale Motoneuropathie, GM1-Antikörper positiv Rituximab 1:64.000 1:128.000 negativ 1:8000 Glykolipid-Antikörper (GM-1 IgM) 1:16.000 1:8000 Standardvorgehen bei MGUS Keine Behandlung solange kein Endorganschaden (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen, Neuropathie) M-Gradient Abklärung an Hämatologie Geringes Risiko (2%/20J) 40% der Patienten Intermediäres Risiko 50% der Patienten Hochrisiko 5% der Patienten und sehr junge Patienten Begleitsymptome (Nephropathie Neuropathie) Hämatologie: Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3 Monaten Hämatologie: Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3 Monaten Hämatologie: Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3 Monaten Hämatologie Nephrologie Neurologie Abklärung Weitere Kontrollen beim Niedergelassenen alle 12 Monate* Kontrolle an Hämatologie alle 12 Monate Kontrolle an Hämatologie alle 6 Monate Kontrolle an Hämatologie + Nephrologie bzw. Neurologie *Blutbild, E´lyte incl. Ca++, Krea, ß2MG, Serumelpho (siehe Arztbrief Klinik) minmale FLC im Harn, aber nicht im Serum = „belanglos“
