Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie

Übersichten
Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
Wichter T, Paul M, Breithardt G
Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie:
Sportmedizinische Aspekte
Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy – Issues in Sports Medicine
Medizinische Klinik und Poliklinik C - Kardiologie und Angiologie, Universitätsklinikum Münster
Zusammenfassung
Summary
Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine
häufige Ursache ventrikulärer Tachyarrhythmien und plötzlicher Herztodesfälle bei jungen, scheinbar herzgesunden Patienten und Sportlern.
Durch regionale Atrophie vorwiegend rechtsventrikulären Myokards
und nachfolgendem Ersatz durch Fett- und Bindegewebe kommt es neben globalen oder regionalen Funktionsstörungen zu lokaler Verzögerung der Erregungsleitung und Dispersion der Refraktärzeiten des rechten Ventrikels, die eine Grundlage für Reentry-Mechanismen sind und
zu den klinisch im Vordergrund stehenden Kammertachykardien führen.
Aktuelle Ergebnisse aus molekulargenetischen Untersuchungen zeigen
Mutationen in Genen, die für desmosomale Zellkontaktproteine kodieren. Dadurch bedingte Rupturen der mechanischen Zellkontakte könnten durch Dehnung der freien rechtsventrikulären Wand bei körperlicher
Belastung die Häufigkeit der ARVC bei Sportlern, die dominante Manifestation des rechten Ventrikels und die belastungsinduzierten Arrhythmien bei ARVC erklären. Daher sollte die ARVC bei sportmedizinschen
Untersuchungen besonders beachtet und betroffene Patienten vom Leistungssport und systematischem Training ausgeschlossen werden.
Die individuelle Therapiestrategie symptomatischer Patienten mit ARVC
richtet sich nach der Arrhythmie-Charakteristik und dem Risiko des
plötzlichen Herztodes und beinhaltet die antiarrhythmische Pharmakotherapie, die Katheterablation und die Implantation eines CardioverterDefibrillators (ICD).
Schlüsselwörter: Ventrikuläre Tachykardie, Plötzlicher Herztod,
Kardiomyopathie, Rechtsventrikuläre Dysplasie, Sportmedizin, Sportler
Einleitung
Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
(ARVC) ist eine vorwiegend den rechten Ventrikel betreffende Herzmuskelerkrankung, die 1978 als eigenständige
Entität beschrieben und zunächst als „rechtsventrikuläre
Dysplasie“ bezeichnet wurde (1). Seither wird die Erkrankung zunehmend häufiger als Ursache ventrikulärer
Tachyarrhythmien und plötzlicher Herztodesfälle bei anscheinend herzgesunden Patienten und Sportlern erkannt.
1995 wurde die ARVC in die aktualisierte Klassifikation
der World Health Organization (WHO) der Kardiomyopathien aufgenommen.
118
Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a major
cause of sudden cardiac death and ventricular tachyarrhythmias in young, apparently healthy individuals and athletes.
Myocardial atrophy with subsequent fibrofatty replacement predominantly affects right ventricular myocardium and results in global and
regional dysfunction as well as areas of slow conduction and dispersion of refractoriness which are prerequisites for reentrant ventricular
tachyarrhythmias.
Clinical and molecular genetics have recently identified mutations in
genes encoding for desmosomal cell adhesion proteins. These may predispose for rupture of mechanical cell contacts, triggered by stretch of
the right ventricular free wall during exercise and sports activity. This
may explain the relatively high prevalence of ARVC among athletes, the
dominant manifestation in the right ventricle and the frequent provocation of arrhythmias during exercise. Therefore, ARVC has become important for sports eligibility, preparticipation screening and follow-up
evaluation of athletes.
Patients affected with ARVC should be excluded from competitive sports
and vigorous training. To provide optimal treatment, a detailed diagnostic evaluation and risk stratification is mandatory. Tailored treatment
strategies aim at the suppression or effective termination of recurrent
ventricular tachyarrhythmias and prevention of sudden death by antiarrhythmic drug therapy, catheter ablation, or implantation of a cardioverter defibrillator (ICD).
Key words: Ventricular Tachycardia, Sudden Death, Cardiomyopathy,
Right Ventricular Dysplasia, Sports Medicine, Athletes
Epidemiologie und klinische
Manifestation
Die ARVC manifestiert sich meist im Jugend- oder jungen
Erwachsenenalter (15. bis 40. Lebensjahr) durch das Auftreten ventrikulärer Arrhythmien mit linksschenkelblockartiger Konfiguration (Leitsymptom). Eine Erstmanifestation im Kindesalter oder jenseits von 60 Jahren ist dagegen deutlich seltener. Männer sind häufiger betroffen
als Frauen und zeigen oft stärker ausgeprägte Verlaufsformen. Eine linksventrikuläre Beteiligung und klinische
Zeichen einer Herzinsuffizienz sind in frühen Krankheitsstadien ungewöhnlich und nur selten primäre Manifesta-
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tion der ARVC. Sie treten fast aus- Tabelle 1: Ursachen plötzlicher Herztodesfälle bei Sportlern. Angaben in %.
schließlich bei Patienten mit langem
Maron et al. (7)
Corrado et al. (6)
Verlauf und fortgeschrittenem Stadium
n= 387
n= 49
der Erkrankung auf.
Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
2,8
22,4
26,4
2,0
Bei der Mehrzahl der Patienten mit ARVC Hypertrophie Kardiomyopathie
Linksventrikuläre
Hypertrophie
unklarer
Genese
7,5
kA
stellen monomorphe ventrikuläre TachyCommotio Cordis
19,9
kA
kardien (VT) die erste Manifestation der Myokarditis
5,2
6,1
kA
8,2
Erkrankung dar (Abb. 1). Dabei werden Reizleitungsstörungen
2,3
10,2
aufgrund der meist ungestörten linksven- Mitralklappenprolaps
Koronar-Anomalien
13,7
12,2
trikulären Funktion auch hohe Herzfre- Koronare Herzkrankheit
2,6
18,4
2,8
4,1
quenzen hämodynamisch oft gut toleriert. Koronare Muskelbrücke
Aortendissektion
(inkl.
Marfan-Syndrom)
3,1
2,0
Andere Patienten zeigen eine ausgeprägte
Lungenembolie
kA
2,0
Extrasystolie oder gehäufte oder repetitive Dilatative Kardiomyopathie
2,3
2,0
11,4
10,2
ventrikuläre Salven. Symptome reichen Andere
von Palpitationen und paroxysmalen
Tachykardien über Schwindel und Synkopen bis zum plötz6,1 % bzw. 6,6 % lag eine ARVC vor. Der Anteil der ARVC
lichen Herztod.
an Reanimationen (n=26) und plötzlichen Herztodesfällen
Insbesondere in der frühen Krankheitsphase der ARVC
(n=16) betrug in diesem Kollektiv dagegen 23 % bzw.
treten Arrhythmien und plötzliche Herztodesfälle bevorzugt
25 %. Diese Daten implizieren, dass die ARVC bei Sportlern eine relevante Ursache
ventrikulärer
Arrhythmien und eine
der
Hauptursachen
plötzlicher Herztodesfälle darstellt und dass
die ARVC bei Sportlern mit einem hohen
Risiko des plötzlichen
Herztodes einhergeht
(4, 5). Dementsprechend ist der Anteil
plötzlicher Herztodesfälle durch ARVC im
Kollektiv
junger
Sportler (<35 Jahre)
deutlich höher (Faktor
>5) als in der Allgemeinbevölkerung (4,
Abbildung 1: Links: VT bei ARVC mit Linksschenkelblock-Konfiguration und inferiorer Achse (Rechtslagetyp) als Hinweis auf Ur- 5, 6).
sprungsort der VT im rechtsventrikulären Ausflusstrakt. Rechts: VT bei ARVC mit Linksschenkelblock-Konfiguration und superioDer Anteil der ARVC
rer Achse (überdrehter Linkstyp) als Hinweis auf Ursprungsort der VT im inferioren oder subtrikuspidalen Anteil des rechten Ventals Ursache plötzlicher
rikels
Herztodesfälle
bei
Sportlern wird sehr unwährend oder unmittelbar nach körperlichen Belastungen
terschiedlich angegeben (6, 7; Tab. 1). Dies wird durch reauf (2, 3). Patienten mit ARVC sind in ihrer körperlichen Begionale Unterschiede (genetische Faktoren) und durch die
lastbarkeit meist nicht eingeschränkt. Nicht selten sind sie
Qualität der prä- und postmortalen Diagnostik erklärt. Da die
sportlich aktiv oder gar Leistungssportler. Dadurch hat die
ARVC erst in jüngerer Zeit als Ursache plötzlicher HerztoErkrankung auch zunehmende Bedeutung für die Sportmedesfälle erkannt wurde, wird die Erkrankung zu Lebzeiten
dizin erlangt.
sowie bei Autopsie häufig nicht diagnostiziert. Des Weiteren
sind unterschiedliche Strategien in der Vorsorge-Diagnostik
(„preparticipation screening“) von Bedeutung. So werden in
ARVC bei Sportlern
Italien durch systematisches Screening Patienten mit hyperDie Prävalenz der ARVC unter Sportlern ist im Vergleich
tropher Kardiomyopathie mit hoher Effektivität identifiziert
zur Gesamtpopulation überproportional hoch. Furnanello
und vom Leistungs- und Vereinssport ausgeschlossen, woet al. (4) untersuchten 1 642 Sportler, davon 136 Hochleisdurch der relative Anteil anderer Erkrankungen (z.B. ARVC)
tungssportler im mittleren Alter von 23 Jahren. Alle
als Ursache plötzlicher Todesfälle bei Sportlern an BedeuPatienten wurden wegen Arrhythmien untersucht, bei
tung gewinnt (6; Tab. 1).
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gen des rechten Ventrikels
(ARVC-2), wurden Mutationen
im Gen des kardialen KalziumGen
Protein
Freisetzungskanals (RyanodinRezeptor; hRyR2) beschrieben.
TGFβ3
Transforming growth Das gleiche Gen ist auch verfactor- β3
antwortlich für das familiäre
hRyR2
Ryanodin-Rezeptor
Krankheitsbild der catechola?
?
?
?
minergen polymorphen VT
?
?
(CPVT) (14).
?
?
Bei den autosomal-rezessiv
?
?
DSP
Desmoplakin
vererbten syndromischen ForPKP-2
Plakophilin-2
men der ARVC mit zusätzliJUP
Plakoglobin
cher palmoplantarer Keratose
DSP
Desmoplakin
und wolligem Haar wurden
Genmutationen für die Zellkontakt-Proteine Plakoglobin
(Naxos-Erkrankung) und Desmoplakin (Carvahal-Erkrankung) nachgewiesen.
Auch bei klassischen Formen der autosomal-dominant
vererbten ARVC wurden kürzlich Mutationen in Genen der
Zellkontakt-Proteine Desmoplakin (ARVC-8) und Plakophilin-2 (ARVC-9) berichtet (15, 16). Zudem wurden jüngst
Mutationen im Gen des Transforming-Growth-Factor β3
(ARVC-1) berichtet (17), welches unter anderem die Expression desmosomaler Proteine moduliert.
Derartige Genmutationen führen zu einer verminderten
Expression von Zellkontakt-Proteinen und stören damit die
interzelluläre Signaltransduktion sowie die Integrität des
Zellverbandes. Bei mechanischer Dehnung des rechten Ventrikels kann dies zur Ruptur von Zellkontakten führen und
über Zelluntergang (z.B. durch Apoptose) eine myokardiale
Atrophie induzieren. Zusätzlich können catecholaminerger
Stress und autonome Dysfunktion myokardiale Apoptose begünstigen. Bei Leistungssportlern und regelmäßigem
Training können erhöhtes Herzminutenvolumen und vergrößertes enddiastolisches Ventrikelvolumen zu Dehnungsreizen der freien rechtsventrikulären Wand, dem primären
Manifestationsort der ARVC, führen (18, 19). Dagegen sind
der linke Ventrikel, das Ventrikelseptum und die rechtsventrikulären Trabekel von Dehnungsreizen weniger stark betroffen.
Dieses pathophysiologische Konzept ist in weiten Teilen
hypothetisch und bislang nicht bewiesen. Es kann jedoch die
hohe Prävalenz der ARVC unter Sportlern sowie das häufige
Auftreten ventrikulärer Arrhythmien und plötzlicher Herztodesfälle unter körperlicher Belastung plausibel erklären und
damit klinische Beobachtungen und Befunde aus Genetik,
Pathologie und adrenerger Innervation der ARVC verbinden
(19).
Tabelle 2: Genetik der ARVC – Chromosomale Loci und beteiligte Gene. ARVC: Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie; hRyR2: humaner Ryanodin-Rezeptor (Typ 2); kA: keine Angabe; LOD: Logarithm of the odds; AD: autosomal-dominant; AR: autosomal-rezessiv.
Erstbericht
Chromosom
LODScore
Modus
Penetranz
ARVC-1
1994
14 q23-q24
5,4
AD
Hoch
ARVC-2
ARVC-3
ARVC-4
ARVC-5
ARVC-6
ARVC-7
ARVC-8
ARVC-9
Naxos
Carvahal
1995
1995
1997
1998
2000
1999
2002
2004
1998
2000
1 q42-q43
14 q12-q22
2 q32,1-q32,3
3 p23
10 p14-p12
10 q22,3
6 p24
12 p11
17 q21
6 p23-24
4,0
4,7
3,5
6,9
3,9
3,1
4,3
kA
3,6
kA
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AR
AR
Hoch
?
?
?
?
?
?
?
100 %
100 %
Pathologie und Pathophysiologie
Die ARVC ist charakterisiert durch eine regionale Atrophie vorwiegend des rechtsventrikulären Myokards mit
nachfolgendem Ersatz durch Fett- und/oder Bindegewebe. Prädilektionsstellen sind der Ausflusstrakt, die Spitze
sowie die subtrikuspidale Region der freien rechtsventrikulären Wand („Dreieck der Dysplasie“) (1), während das
Ventrikelseptum und die Trabekel des rechten Ventrikels
meist ausgespart bleiben (1, 8, 9). Eine linksventrikuläre
Beteiligung der ARVC wird bei ausgeprägten Erkrankungsformen beobachtet und ist histologisch häufiger als
klinisch nachweisbar (10).
Das arrhythmogene Substrat bei ARVC entsteht durch
inselförmig im Fett- und Bindegewebe überlebende Herzmuskelfasern. Hierdurch entstehen Zonen mit lokal verzögerter Erregungsleitung, die zu Reentry-Arrhythmien
prädisponieren. Das häufige Auftreten ventrikulärer
Tachyarrhythmien während körperlicher Belastung, Sport
oder Stress-Situationen sowie ein gute therapeutische Ansprechen der Arrhythmien auf antiarrhythmische Therapieregime mit antiadrenerger Wirkung (β-Blockade) sind hinweisend für die Bedeutung des autonomen Nervensystems
bei der Arrhythmogenese der ARVC. Die bei Patienten mit
ARVC nachgewiesenen Störungen der adrenergen Innervation und Signaltransduktion können dabei über eine autonome Imbalanz und abnorme adrenerge Stimulation des Myokards arrhythmogen wirken (11, 12).
Molekulare Genetik
Familiäre Formen der ARVC mit autosomal dominanten Vererbungsmodus, unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität wurden bereits frühzeitig berichtet. Es besteht eine genetische Heterogenität mit mehreren Loci (13) auf verschiedenen Chromosomen (Tab. 2). Erst in den letzten Jahren
konnten betroffene Gene und Genprodukte identifiziert und
eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen nachgewiesen
werden.
Bei einer atypischen Form der ARVC mit belastungsinduzierten polymorphen VT und nur geringfügigen Veränderun-
120
Diagnostik
Die klinische Diagnose der ARVC ist komplex und erfordert detaillierte Untersuchungen. Leitsymptome der ARVC
sind ventrikuläre Tachyarrhythmien bei jungen Patienten
mit scheinbar normalem Herzen. Entscheidende klinische
Hinweise sind:
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– VT mit linksschenkelblockartiger Konfiguration (häufig belastungsinduziert)
– rechtspräkordiale Depolarisations- und Repolarisationsstörungen im OberflächenEKG
– strukturelle und funktionelle Störungen des
rechten Ventrikels (global oder regional)
– positive Familienanamnese (ARVC, unklare Arrhythmien oder plötzlicher Herztod).
Daher sind 12-Kanal EKG-Registrierungen
während Sinusrhythmus und VT sowie bildgebende Verfahren des rechten Ventrikels essentielle Basismethoden in der Diagnostik der
ARVC (Abb. 2 und 3).
EKG
Typische EKG-Befunde der ARVC sind
Verbreiterungen des QRS-Komplexes
(>110 ms), tiefe und breite S-Zacken (>50
ms) und T-Negativierungen in den rechtspräkordialen Ableitungen (20; Abb. 2).
Bei ausgeprägter ARVC können zudem
niederamplitudige Potentiale am Ende des
QRS-Komplexes („Epsilon-Potential“) registriert werden (1). Häufiger sind diese
durch das hochauflösende Signalmittelungs-EKG nachweisbar („Spätpotentiale“).
Übersichten
Tabelle 3: Diagnosekriterien der ARVC. Zwei Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien oder vier Nebenkriterien aus verschiedenen Gruppen erlauben die Diagnose einer ARVC
(nach 23). * Nachweis durch Echokardiographie, Angiographie, Magnetresonanztomographie
oder Radionuklid-Szintigraphie. ARVC: Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie;
EF: Ejektionsfraktion; LSB: Linksschenkelblock; LV= linker Ventrikel; RSB: Rechtsschenkelblock;
RV: rechter Ventrikel; VT: ventrikuläre Tachykardie
I.
Haupt
Neben
Globale und/oder regionale RV-Dysfunktion und strukturelle RV-Veränderungen*
– Deutliche Dilatation und Reduktion der RV-EF ohne (oder nur milde) LV-Beteiligung
– Regionale RV-Aneurysmen (Akinesie oder Dyskinesie mit diastolischem Bulging)
– Deutliche regionale Dilatation des RV
– Milde globale RV-Dilatation und/oder reduzierte RV-EF bei normalem LV
– Milde regionale RV-Dilatation
– Regionale RV-Hypokinesie
II.
Haupt
Gewebecharakterisierung der Ventrikelwand
– Fibrolipomatöser Ersatz des Myokards bei Endomyokardbiopsie
III.
Neben
Repolarisationsstörungen
– T-Negativierung in rechtspräkordialen EKG-Ableitungen (V2 und V3) (Alter >12
Jahre, kein RSB)
IV.
Haupt
Depolarisations- und Reizleitungsstörungen
– Epsilon-Potential oder lokale QRS-Prolongation (>110 ms) rechtspräkordial (V1-V3)
Neben
– Spätpotentiale (Signalmittelungs-EKG)
V.
Neben
Arrhythmien
– LSB-konfigurierte VT (anhaltend oder nicht-anhaltend in EKG, Belastungs- oder
Langzeit-EKG
– Häufige ventrikuläre Extrasystolen (>1000/24 Std. im Langzeit-EKG)
VI.
Haupt
Neben
Familienanamnese
– Familiäre Erkrankung gesichert durch Sektion oder Operation
– Familienanamnese mit plötzlichem Herztod in jungem Alter (<35 Jahre) durch
vermutete ARVC
– Familienanamnese einer ARVC, klinisch diagnostiziert
Diese EKG-Veränderungen sind nicht nur diagnostisch
wegweisend, sondern auch bedeutsam in der Risikostratifikation der ARVC (21).
Bildgebung
Charakteristische Befunde bildgebender Verfahren bei ARVC sind regionale oder globale Kontraktionsstörungen mit
fokalen Aneurysmen oder Aussackungen, polyzyklischen
Wandkonturen sowie regionaler Dilatation oder globaler
Vergrößerung des rechten Ventrikels. Weitere
strukturelle Veränderungen beinhalten Trabekelhypertrophie, regionale Wandverdünnung
durch myokardiale Atrophie sowie den Nachweis intramyokardial gelegenen Myokardersatzes (replacement) durch Bindewebe (Fibrose)
oder Fettgewebe. Die Veränderungen des rechten Ventrikels bei ARVC unterscheiden sich damit von denen beim „Sportlerherz“, wo lediglich eine globale Vergrößerung des rechten
Ventrikels, nicht jedoch Kontraktionsstörungen
oder strukturelle Veränderungen vorliegen.
Bildgebende Befunde der ARVC können durch
Echokardiographie, Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT), rechtsventrikuläre Angiographie und Endomyokardbiopsie erhoben werden (Abb. 3). Die Verfahren
zeigen neben Unterschieden bezüglich ihrer InAbbildung 2: Ruhe-EKG bei Patienten mit ARVC. A: Rechtspräkordiale T-Negativierung in V1-V3
bei einem Patienten mit lokalisierter ARVC. B: Rechtspräkordiale QRS-Prolongation, breite S- vasivität, Strahlenexposition und Verfügbarkeit
Zacken und Epsilon-Potential bei einem Patienten mit diffuser Ausprägung der ARVC. C: Rechts- auch eine unterschiedliche Wertigkeit in der Diaschenkelblock mit zusätzlichem „parietalen“ Block und Epsilon-Potential in V1 und V2 bei einem
gnosestellung der ARVC.
Patienten mit ARVC und globaler Dilatation und Kontraktionsstörung des rechten Ventrikels
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Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
Abbildung 3: Diagnostik der ARVC. A:Pathologisches Präparat mit weitgehendem Ersatz der freien rechtsventrikulären Wand durch Fettgewebe bei einem Patienten mit dem Vollbild der ARVC.
B: Rechtsventrikuläres Angiogramm mit globaler Dilatation und regionaler Dyskinesie im Ausflusstrakt, der Spitze und der subtrikuspidalen Region des rechten Ventrikels. C: Magnetresonanztomographie mit gesteigerter Signalintensität der freien rechtsventrikulären Wand als Hinweis für fettgewebigen Ersatz. D: Rechtspräkordiale EKG-Ableitungen mit T-Negativierung, QRSProlongation, breiter S-Zacke und Epsilon-Potential. E: Beginn einer monomorphen ventrikulären
Tachykardie. F: Histologischer Befund mit Atrophie rechtsventrikulären Myokards mit inselförmigem Verbleib einzelner Herzmuskelfasern im Fett- und Bindegewebe. G: CT des Herzens mit deutlicher Vergrößerung des rechten Ventrikels und fettgewebigem Ersatz der freien anterioren Wand
des rechten Ventrikels. H: Echokardiographie (parasternaler Kurzachsenschnitt) mit Nachweis einer aneurysmatischen Aussackung im rechtsventrikulären Ausflusstrakt (RVO)
Die rechtsventrikuläre Angiographie gilt bislang als Goldstandard der bildgebenden Diagnostik bei ARVC. Die variable Form und Geometrie des rechten Ventrikels erschweren jedoch eine Abgrenzung gering ausgeprägter regionaler ARVC von Normalbefunden. Die Echokardiographie ist bei ARVC
durch eine eingeschränkte Sensitivität limitiert, da umschriebene strukturelle oder funktionelle Veränderungen durch die
retrosternale Lage der bevorzugt betroffenen freien rechtsventrikulären Wand teilweise nicht erkannt werden (2). Ein
potentieller Vorteil der Magnetresonanztomographie besteht
in der dreidimensionalen und überlagerungsfreien Darstellung der Struktur und Funktion des Myokards mit der zusätzlichen Möglichkeit einer Gewebecharakterisierung. So kann
ein fettgewebiger Myokardersatz durch einen Anstieg der Signalintensität, ein bindegewebiger Myokardersatz durch späte
Kontrastmittelaufnahme („late enhancement“) im betroffenen
Segment nicht-invasiv nachgewiesen werden (22). Die Rolle
der Mehrschicht-Computertomographie in der nicht-invasiven Bildgebung der ARVC ist bislang wenig untersucht. Aufgrund der regionalen Verteilung der Erkrankung im rechten
Ventrikel zeigt die Endomyokardbiopsie in Abhängigkeit vom
Erkrankungsstadium sowie Anzahl und Ort der entnommenen
Proben eine limitierte Sensitivität durch „sampling error“. Daher sind nur positive Befunde mit charakteristischem Ersatz
atrophierten rechtsventrikulären Myokards durch Fettund/oder Bindegewebe diagnostisch verwertbar.
Diagnosekriterien
Trotz der Vielfalt der zur Verfügung stehenden invasiven
und nicht-invasiven diagnostischen Verfahren ist eine
122
Beurteilung der Struktur und Funktion des
rechten Ventrikels, insbesondere bei gering
ausgeprägten Formen der ARVC, erschwert
und erfordert zur Diagnosestellung besondere
Erfahrung des Untersuchers. Dies ist durch die
physiologische Variabilität der komplexen
Geometrie, Struktur und Funktion des rechten
Ventrikels einerseits bedingt sowie durch die
wechselnde Ausprägung von Befunden andererseits. Da kein einzelnes Verfahren eine Diagnosesicherung erlaubt, beruht die Diagnosestellung der ARVC meist auf einer Kombination von Kriterien aus unterschiedlichen
Untersuchungsverfahren.
Diagnosekriterien der ARVC wurden durch eine internationale Studiengruppe (23) vorgeschlagen (Tab. 3). Haupt- und Nebenkriterien beinhalten strukturelle, histologische, elektrokardiographische, rhythmologische und genetische
Faktoren. Zwei Hauptkriterien, ein Haupt- plus
zwei Nebenkriterien oder vier Nebenkriterien aus
verschiedenen Gruppen führen zur Diagnose einer ARVC. Sowohl die Kriterien selbst als auch
das Bewertungssystem wurden aufgrund klinischer Erfahrung durch Konsensus der Studiengruppe vorgeschlagen, sind jedoch bislang nicht
prospektiv evaluiert.
Therapie
Erkrankungsspezifische Ansätze zur Therapie der ARVC
stehen bislang nicht zur Verfügung.
Die Therapie der ARVC richtet sich daher vorwiegend auf
die Behandlung der klinisch im Vordergrund stehenden ventrikulären Arrhythmien. Zur antiarrhythmischen Therapie
der ARVC stehen Antiarrhythmika, die Katheterablation und
die Implantation eines automatischen Cardioverter-Defibrillators (ICD) zur Verfügung. Prospektive randomisierte Therapiestudien wurden bislang nicht durchgeführt.
Die begrenzte Datenlage zur Risikostratifikation bei
ARVC identifiziert eine stattgehabte Synkope oder einen
Kreislaufstillstand, eine ausgeprägte rechtsventrikuläre Dysfunktion, linksventrikuläre Beteiligung, positive Familienanamnese, induzierbare VT bei elektrophysiologischer
Untersuchung und Epsilon-Potential im EKG als Marker eines erhöhten Risikos für lebensbedrohliche ventrikuläre
Arrhythmien und plötzlichen Herztod (24).
Bei Patienten mit geringem Risiko eines plötzlichen Herztodes stellt die medikamentöse Therapie mit Antiarrhythmika eine Therapieoption dar. Hierzu gehören Patienten mit lokalisierter ARVC und hämodynamisch gut tolerierter monomorpher VT, welche durch antiarrhythmische Therapie
unterdrückt werden kann (19). Die besten Akut- und Langzeiterfolge werden mit Sotalol (320-480 mg/Tag) erreicht,
während Klasse-1 Antiarrhythmika weniger effektiv sind.
Die Kombination von Amiodaron mit β-Blockern zeigte
ebenfalls gute Wirksamkeit, ist jedoch in der Langzeitthera-
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Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
Abbildung 4: Strategie zur Therapie ventrikulärer Tachyarrhythmien bei ARVC (Vorschlag basierend
auf eigenen Therapieergebnissen). Patienten mit ARVC sollten von Leistungssport, kompetitivem
Sport und systematischem Training ausgeschlossen werden. Asymptomatische ventrikuläre Salven
oder Extrasystolen bedürfen keiner spezifischen antiarrhythmischen Therapie. Bei asymptomatischen
Patienten mit ausgeprägtem Risikoprofil und auslösbarer VT bei elektrophysiologischer Untersuchung
(EPU) ist dagegen eine Therapie mit β-Blockern, Antiarrhythmika (AA) oder (in Einzelfällen) ICD-Implantation zur Primärprävention des plötzlichen Herztodes zu erwägen. Bei symptomatischen Patienten ohne anhaltende VT und niedrigem Risiko für plötzlichen Herztod kann eine Therapie mit βBlockern, Antiarrhythmika (z.B. Sotalol) oder Katheterablation erwogen werden. Dagegen sollten Patienten mit anhaltenden VT oder Synkopen und hohem Risiko sowie Patienten nach überlebtem
Kreislaufstillstand einen ICD erhalten
pie durch das Nebenwirkungsprofil von Amiodaron limitiert
(25).
Die Katheterablation von VT bei ARVC zeigt akut gute
Therapieerfolge mit vollständiger Suppression der klinischen
VT bei etwa 60-80 % der Patienten, wobei etwa die Hälfte
weiterhin eine antiarrhythmische Medikation benötigt. Trotz
dieser befriedigenden Akuterfolge ist der Langzeitverlauf
durch eine hohe Rate von Rezidiven getrübt, die häufig
durch neue Arrhythmieherde bei progressivem Langzeitverlauf der ARVC bedingt sind. Daher wird die Katheterablation vorwiegend bei lokalisierter rechtsventrikulärer Erkrankungsmanifestation und singulärer Morphologie einer hämodynamisch gut tolerierten VT empfohlen. Daneben ist sie
unter palliativen Gesichtspunkten zur Beherrschung medikamentös therapierefraktärer permanenter („incessant“) oder
sehr häufiger VT als effektive und zum Teil einzig erfolgversprechende Therapieoption indiziert.
Neuere Daten belegen eine hohe Effektivität der ICD-Implantation in der Sekundärprävention der ARVC bei Patienten
mit rezidivierenden VT und hohem Risiko für plötzlichen
Herztod (26, 27, 28). Bei der Mehrzahl der Patienten traten
adäquate ICD-Therapien bereits innerhalb des ersten Jahres
nach Implantation auf. Bei einem hohen Anteil dieser Patienten waren die ICD-Therapien aufgrund hoher Frequenzen der
behandelten Rezidive von VT vermutlich lebensrettend. Der
daraus abgeschätzte Überlebensvorteil durch die ICD-Implantation betrug 21 %, 32 % und 36 % nach 1, 3, und 5 Jahren
Verlaufsbeobachtung (26). Die Rolle der ICD-Implantation in
der Primärprävention des plötzlichen Herztodes bei asymptomatischen Patienten mit ARVC ist noch weitgehend unklar.
Die Behandlung einer manifesten Herzinsuffizienz ist
trotz der rechtsventrikulären Dysfunktion und ggf. zusätzliJahrgang 56, Nr. 5 (2005)
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cher linksventrikulärer Beteiligung nur bei
wenigen Patienten mit fortgeschrittenem
Krankheitsverlauf der ARVC erforderlich. Eine
symptomatische Rechtsherzinsuffizienz wird
mit Vasodilatoren, Nitraten und Diuretika behandelt. In der seltenen Situation einer trotz
optimierter pharmakologischer Therapie nicht
beherrschbaren globalen Herzinsuffizienz
kann die Herztransplantation eine letzte Behandlungsoption darstellen (19).
Ein Vorschlag zur Therapiestrategie bei
ARVC ist in Abbildung 4 dargestellt und
zielt auf die Verbesserung der Symptomatik
und der Prognose betroffener Patienten.
Dieses Therapieschema beruht nicht auf prospektiven, kontrollierten und randomisierten Studien, sondern auf den Erfahrungen
unserer Arbeitsgruppe in der antiarrhythmischen Therapie der ARVC. Es ist daher ständigen Veränderungen unterlegen und erfordert eine prospektive Validierung. Diese
kann jedoch aufgrund limitierter Patientenzahlen nur anhand multizentrischer Studien
oder
durch
Daten
aus
laufenden
Patientenregistern erfolgen (29, 30).
Sportmedizinische Untersuchungen
und Empfehlungen
Zur Identifikation von Patienten mit ARVC im Rahmen
von sportmedizinischen Untersuchungen sollte neben einer detaillierten Eigen- und Familienanamnese eine körperliche Untersuchung und 12-Kanal EKG-Registrierung
erfolgen (31, 32, 33, 34).
Retrospektive Untersuchungen bei Sportlern, die durch
plötzlichen Herztod verstarben, konnten zeigen, dass die
Mehrzahl von Patienten mit ARVC klinische und/oder elektrokardiographische Hinweise auf die Erkrankung vor dem
fatalen Ereignis aufwiesen. Neben anamnestischen Informationen ist dabei insbesondere der Nachweis einer rechtspräkordialen T-Negativierung jenseits von Ableitung V1 von besonderer Bedeutung, da sie bei Sportlern ungewöhnlich ist
und auf eine strukturelle Herzerkrankung und ein mögliches
Vorliegen einer ARVC hinweist.
Bei auffälliger Anamnese (Palpitationen, Herzrasen, Synkopen) oder Familienanamnese (diagnostizierte ARVC, unklare plötzliche Herztodesfälle) oder hinweisenden EKG-Befunden sollte eine erweiterte Diagnostik erfolgen. Diese besteht zunächst in der Durchführung von Belastungs-EKG,
Langzeit-EKG, Signalmittelungs-EKG und Echokardiographie. Bei abnormen, verdächtigen oder unklaren Befunden
sollte dann eine vollständige Abklärung mittels Magnetresonanztomographie, rechtsventrikulärer Angiographie und ggf.
zusätzlicher Endomyokardbiopsie sowie elektrophysiologischer Untersuchung erfolgen (Abb. 5). In Abhängigkeit von
Untersuchungsergebnissen und Risikostratifizierung sollte
dann ein individuelles Therapiekonzept erarbeitet werden.
DEUTSCHE ZEITSCHRIFT FÜR SPORTMEDIZIN
123
Übersichten
Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
Ein genetisches Screening ist bislang weder in der Routine verfügbar noch klinisch sinnvoll, da bislang nur wenige
Genorte bekannt sind, eine große genetische Heterogenität
besteht und zudem die Konsequenzen der Diagnostik durch
inkomplette Penetranz und variable Expressivität der ARVC
unklar sind (28).
Literatur
1.
Marcus FI, Fontaine G, Guiraudon G, Frank R, Laurenceau JL, Malergue C,
Grosgogeat Y: Right ventricular dysplasia: a report of 24 cases. Circulation 65 (1982) 384-399.
2. Wichter T, Borggrefe M, Breithardt G: Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie: Ätiologie, Diagnostik und Therapie. Med Klin 93
(1998) 268-277.
3. Corrado D, Basso C, Thiene G: Arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy: diagnosis, prognosis, and
treatment. Heart 83 (2000) 588-595.
4. Furlanello F, Bertoldi A, Dallago M, Furlanello C, Fernando F, Inama G, Pappone C, Chierchia S: Cardiac arrest and sudden death in competitive athletes with
arrhythmogenic right ventricular displasia. PACE 21
(1998) 331-335.
5. Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G:
Does sports activity enhance the risk of sudden death
in adolescents and young adults? J Am Coll Cardiol 42
(2003) 1959-1963.
6. Corrado D, Basso C, Schiavon M, Thiene G: Screening
for hypertrophic cardiomyopathy in young athletes. N
Engl J Med 339 (1998) 364-369.
7. Maron BJ: Sudden death in young athletes. N Engl J
Med 349 (2003) 1064-1075.
8. Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N: Right
ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Eng J Med 318 (1988) 129-133.
9. Fontaine G, Fontaliran F, Frank R: Arrhythmogenic
right ventricular cardiomyopathies: clinical forms and
Abbildung 5: Screening-Diagnostik bei Sportlern und erweiterte Untersuchungen bei Hinweisen für
main differential diagnoses. Circulation 97 (1998)
ARVC. Grundsätzlich sollte bei Sportlern regelmäßig die Anamnese (inkl. Familienanamnese) erho1532-1535.
ben werden und ein Ruhe-EKG registriert werden. Bei auffälligen Befunden sollte eine erweiterte Diagnostik durchgeführt werden. Falls diese abnorme oder unklare Befunde ergibt, sollte eine vollstän- 10. Corrado D, Basso C, Thiene G, McKenna WJ, Davies
MJ, Fontaliran F, Nava A, Silvestri F, Blomströmdige Abklärung, auch mittels invasiver Diagnostik erfolgen. Diese stellt dann die Grundlage für eine
Risikostratifizierung und differenzierte Therapie dar. RV: rechtsventrikulär
Lundqvist C, Wlodarska EK, Fontaine G, Camerini F:
Spectrum of clinicopathologic manifestations of arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a multicenter study. J Am Coll CarIn Anbetracht der molekulargenetischen und pathophydiol 30 (1997) 1512-1520.
siologischen Grundlagen sowie der klinischen Charakteristi11. Wichter T, Hindricks G, Lerch H, Bartenstein P, Borggrefe M, Schober O,
ka der ARVC sollten Leistungssport, Wettkampfsport sowie
Breithardt G: Regional myocardial sympathetic dysinnervation in arrhysystematisches Training (insbesondere isometrische Übunthmogenic right ventricular cardiomyopathy: an analysis using 123I-Meta-Iodobenzylguanidine
scintigraphy. Circulation 89 (1994) 667-683.
gen) vermieden werden, da eine rechtsventrikuläre Volu12. Wichter T, Schäfers M, Borggrefe M, Rhodes CG, Lerch H, Lammertsma
menbelastung, Dehnung und Dilatation bei genetisch deterAA, Hermansen F, Schober O, Breithardt G, Camici PG: Abnormalities of
minierter Störung der Zellkontakt-Stabilität die myokardiacardiac sympathetic innervation in arrhythmogenic right ventricular carle Atrophie mit nachfolgendem Ersatz durch Fett- und/oder
diomyopathy: quantitative assessment of presynaptic norepinephrine reuptake and postsynaptic ß-adrenoceptor density using positron emission
Bindegewebe akzelerieren kann (19, 32). Leichter Freizeittomography. Circulation 101 (2000) 1552-1558.
sport (v.a. dynamische Sportarten) ohne kompetitiven Cha13. Paul M, Schulze-Bahr E, Breithardt G, Wichter T: Genetics of arrhythmorakter können dagegen zugelassen werden.
genic right ventricular cardiomyopathy - status quo and future perspectives. Z Kardiol 92 (2003) 128-136.
Entsprechende Empfehlungen zur körperlichen Belastbar14.
Tiso N, Stephan DA, Nava A, Bagattin A, Devaney JM, Stanchi F, Larderet
keit und sportlichen Aktivität sollten mit dem Patienten einG, Brahmbhatt B, Brown K, Bauce B, Muriago M, Basso C, Thiene G, Danigehend und wiederholt besprochen werden, um eine Akzepeli GA, Rampazzo A: Identification of mutations in the cardiac ryanodine
tanz und Umsetzung zu gewährleisten (34).
receptor gene in families affected with arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy type 2 (ARVD2). Hum Mol Genet 10 (2001) 189-194.
15. Rampazzo, A. Nava A, Malacrida S, Beffagna G, Bauce B, Rossi V, Zimbello R, Simionati B, Basso C, Thiene G, Towbin JA, Danieli GA: Mutation in
human desmoplakin domain binding to plakoglobin causes a dominant
Diese Arbeit wurde unterstützt mit Förderung durch die Euform of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Hum
Genet 71 (2002) 1200-1206.
ropäische Kommission, Brüssel (5th Framework Program;
16.
Gerull B, Heuser A, Wichter T, Paul M, Basson CT, McDermott DA, Lerman
QLG1-CT-2000-01091), und durch das Interdisziplinäre
BB, Markowitz SM, Ellinor PT, MacRae CA, Peters S, Grossmann KS, MiZentrum für Klinische Forschung (IZKF), Münster (Projekt
chely B, Sasse-Klaassen S, Birchmeier W, Dietz R, Breithardt G, SchulzeKi1/099/04).
Bahr E, Thierfelder L: Mutations in the desmosomal arm repeat protein
Danksagung
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Jahrgang 56, Nr. 5 (2005)
Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
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18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Nature Genetics 36 (2004) 1162-1164.
Beffagna G, Occhi G, Nava A, Vitiello L, Ditadi A, Basso C, Bauce B, Carraro G, Thiene G, Towbin JA, Danieli GA, Rampazzo A: Regulatory mutations
in transforming growth factor-β3 gene cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 1. Cardiovasc Res 65 (2005) 366-373.
Douglas PS, O’Toole ML, Hiller WDB, Reichek N: Different effects of prolonged exercise on the right and left ventricles. J Am Coll Cardiol 15
(1990) 64-69.
Wichter T, Schulze-Bahr E, Eckardt L, Paul M, Levkau B, Meyborg M, Schäfers M, Haverkamp W, Breithardt G: Molecular mechanisms of inherited
ventricular arrhythmias. Herz 27 (2002) 712-739.
Peters S, Trummel M: Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia-cardiomyopathy: value of standard ECG revisited. Ann Noninvasive
Electrocardiol 8 (2003) 238-245.
Turrini P, Corrado D, Basso C, Nava A, Bauce B, Thiene G: Dispersion of
ventricular depolarization-repolarization: a noninvasive marker for risk
stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation 103 (2001) 3075-3080.
Tandri H, Bomma C, Calkins H, Bluemke DA: Magnetic resonance and
computed tomography imaging of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Magn Reson Imaging 19 (2004) 848-858.
McKenna WJ, Thiene G, Nava A, Fontaliran F, Blomström-Lundqvist C,
Fontaine G, Camerini F: Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular
dysplasia/cardio-myopathy. Br Heart J 71 (1994) 215-218.
Turrini P, Corrado D, Basso C, Nava A, Thiene G: Noninvasive risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Ann Noninvasive Electrocardiol 8 (2003) 161-169.
Wichter T, Borggrefe M, Haverkamp W, Chen X, Breithardt G: Efficacy of
antiarrhythmic drugs in patients with arrhythmogenic right ventricular
disease. Results in patients with inducible and noninducible ventricular
tachycardia. Circulation 86 (1992) 29-37.
Corrado D, Leoni L, Link MS, Link MS, Della Bella P, Gaita F, Curnis A, Salerno JU, Igidbashian D, Raviele A, Disertori M, Zanotto G, Verlato R, Vergara G, Delise P, Turrini P, Basso C, Naccarella F, Maddalena F, Estes NA
III, Buja G, Thiene G.: Implantable cardioverter-defibrillator therapy for
the prevention o sudden death in patients with arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circulation 108 (2003) 3084-3091.
Wichter T, Paul M, Wollmann C, Acil T, Gerdes P, Ashraf O, Tjan TDT, Soeparwata R, Block M, Borggrefe M, Scheld HH, Breithardt G, Böcker D: Implantable cardioverter-defibrillator therapy in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: single-center experience of long-term followup and complications in 60 patients. Circulation 109 (2004) 1503-1508.
Wichter T, Breithardt G: Implantable cardioverter-defibrillator therapy in
arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a role for genotyping
in decision-making? J Am Coll Cardiol 45 (2005) 409-411.
Jahrgang 56, Nr. 5 (2005)
Übersichten
29. Basso C, Wichter T, Danieli GA, Corrado D, Czarnowska E, Fontaine G,
McKenna WJ, Nava A, Protonotarios N, Antoniades L, Wlodarska K, D’Alessi F, Thiene G: Arrhythmogenic right venricular dysplasia/cardiomyopathy: need for an international registry. Circulation 101 (2000) e101-e106.
30. Marcus FI, Towbin JA, Zareba W, Moss A, Calkins H, Brown M, Gear K and
ARVD/C Investigators: Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/C): A multidisciplinary study – design and protocol.
Circulation 107 (2003) 2975-2978.
31. 26th Bethesda conference: recommendations for determinating eligibility
for competition in athletes with cardiovascular abnormalities. J Am Coll
Cardiol 24 (1994) 845-899.
32. Maron BJ, Chaitman BR, Ackerman MJ, Bayes de Luna A, Corrado D,
Crosson JE, Deal BJ, Driscoll DJ, Estes NA 3rd, Araujo CG, Liang DH, Mitten MJ, Myerburg RJ, Pelliccia A, Thompson PD, Towbin JA, Van Camp SP:
Recommendations for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases. Circulation
109 (2004) 2807-2816.
33. Maron BJ, Araújo GS, Thompson PD, Fletcher GF, Bayes de Luna A, Fleg JL,
Pelliccia A, Balady GJ, Furlanello F, van Camp SP, Elosua R, Chaitman BR,
Bazzarre TL.: Recommendations for preparticipation screening and the
assessment of cardiovascular disease in masters athletes. Circulation 103
(2001) 327-334.
34. Corrado D, Pelliccia A, Bjornstad HH, Vanhees L, Biffi A, Borjesson M,
Panhuyzen-Goedkoop N, Deligiannis A, Solberg E, Dugmore D, Mellwig
KP, Assanelli D, Delise P, van-Buuren F, Anastasakis A, Heidbuchel H,
Hoffmann E, Fagard R, Priori SG, Basso C, Arbustini E, BlomstromLundqvist C, McKenna WJ, Thiene G: Cardiovascular pre-participation
screening of young competitive athletes for prevention of sudden death:
proposal for a common European protocol. Eur Heart J 26 (2005) in
Druck (DOI: 10.1093/eurheartj/ehj108).
DEUTSCHE ZEITSCHRIFT FÜR SPORTMEDIZIN
Korrespondenzadresse:
Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Wichter
Medizinische Klinik und Poliklinik C
- Kardiologie und Angiologie Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Str. 33
48149 Münster
E-mail: [email protected]
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