Drugmonitoring - Hausarztpraxis Zunzgen

Therapeutisches Drug
Monitoring in der Psychiatrie
TDM
TDM in der Psychiatrie
 Was
ist TDM?
TDM heisst Dosisoptimierung durch
Quantifizierung von
Medikamentenkonzentrationen im Blutserum
oder Plasma.
TDM in der Psychiatrie
 TDM
in der Psychiatrie ist nichts Neues!
Obligat ist TDM bei der Behandlung mit Li .
Rückfallprophylaxe : 0,5-0,8 mmol/L
Akutbehandlung: 0,81-1,2mmol/L
Toxisch ab 1,2 mmol/L
TDM in der Psychiatrie

130 Medikamente zur Psychopharmakotherapie sind zugelassen,

Immer mehr Neue kommen hinzu

TDM dient der besseren Anwendung bereits bekannter Medikamente
TDM in der Psychiatrie

Hauptgrund:

Psychopharmaka unterliegen einer erheblichen interindividuellen
Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften.

Bei gleicher Dosierung kann ein bis zu 20-facher Unterschied in der Steady
State Konzentration auftreten.

Ursache: Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung
unterscheiden sich.

Unterschiedliche galenische Formulierungen verändern die Kinetik.
TDM in der Psychiatrie
 Nutzen:

Therapiesteuerung

Vermeidung von Über / Unterdosierungen

Effizeinsteigerung der Therapie

Steigerung der Kosten- Nutzen- Effektivität
TDM in der Psychiatrie

Medikamente die sich monitorisieren lassen:

Antidepressiva

Antipsychotika

Moodstbilizer

Axiolytika, Hypnotika, Methylphenidat

Lithium (obligat)
TDM in der Psychiatrie
Einflussfaktoren auf die Medikamententherapie
 Pharmakokinetik:

Leberfunktion

Nierenfunktion

Verteilungsvolumen

Genetik der Arzneimitteltransporter

Genetik der metabolisierenden Enzyme

Interaktion
TDM in der Psychiatrie
Einflussfaktoren auf die Medikamententherapie
 Pharamkodynamik

Genetik der Zielsysteme
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik vs. Pharmakodynamik
PLASMAKONZENTRATION
Pharmakokinetik =
Was der Körper mit der Arznei
macht.
DOSIS
WIRKORT
Effekt
Pharmakodynamik =
Was die Arznei mit dem Körper
macht
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik von Psychopharmaka

Gute Resorption im MaDa Trakt , nach oraler Einnahme in 1-6 Std. max.
Serumkonzentration

Variabler First Pass Effekt

Schnelle Verteilung ins Gehirn (hohe Lipophilie , 2- 40 fache Konzentration)

Niedrige Talspiegel im Steady State

Langsame, vorwiegend hepatische Elimination (12-36 Std.)

Lineare Pharmakokinetik

Cytochrom 450 und UDP-Glucuronosyltransferasen sind die wesentlichen Enzyme
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik von Psychopharmaka

Ausnahmen:

Kurze Halbwertszeit: Venlafaxin, Trazodon, Tranylcypromin, Moclobemid, Quetiapin,
Ziprasidaon Rivastigmin (2-10h)

Lange Halbwertszeit: Aripirazol, Fluoxetin

Kaum Verstoffwechselt: Amisulpririd, Memantin, Gabapentin, Sulpirid

Nichtlineare Kinetik: Paroxetin, hemmt den eigenen Metabolismus
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik von Psychopharmaka

Abbau durch Phase I Hydroxilierung ( Hepatisch) überwiegend durch CYP
450 Isoenzyme

CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 3A4/5

CYP 2B6

CYP 2C9

Pharmakokinetische Variabilität durch unterschiedliche Aktivität der
metabolisierenden Enzyme.!!!
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik von Psychopharmaka

Einfluss der CYP Isoenzyme

Aktivität der Enzyme sinkt im Alter

Die CYP-Isoenzyme unterliegen einem genetischen Polymorhismus

Arnzeimittelwechselwirkungen inhibieren oder induzieren die Enzyme
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik CYP-Polmorphismus

Die Isoenzyme unterliegen einem genetische determinierten Polymorphismus,
durch Reduktion oder Multiplikation der sie codiereneden Gensequenzen.

Daraus resultieren

PM- poor metabolizer (wenig Isoenzyme)

IM- intermediäre Metabolisierer (herozygote Allelträger)

EM –extensive metabolizer (Wildtyp mit 2 aktiven Allelen

UM- ultrarapid metabolizer (Genreplikation)
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik CYP-Polmorphismus

PM zeigen UAW oder Vergiftungen bei klinischen Dosen bei
erhöhten Plasmaspiegeln

UM zeigen keine klinische Wirksamkeit auf therapeutische
Dosen mit geringen oder nicht nachweisbaren Plasmaspiegeln .
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik CYP-Substrate

Antidepressiva

Trazodon (Trittico) CYP 3A4, CYP2C19

Trimipramin (Surmontil) CYP 2C19, CYP2D6, CYP2C9

Venlafaxin O-Desmethyl-V (Efexor) CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Escitalopram (Cipralex) CYP 2C19

Fluvoxamin (Floxyfral) CYP2D6, CYP 1A2
TDM in der Psychiatrie
Pharmakokinetik CYP-Substrate

Neuroleptika

Haloperidol (Haldol) CYP3A4, CYP2D6

Aripirazol +Dehydroaripirazol, ( Abilify) CYP2D6, CYP3A4

Olanzapin (Zyprexa) CYP1A2, CYP 2D6, N-Glucoronosyltransf.

Risperidon +(9-hydoxy-Ris) CYP2D6, CYP3A4

Quetiapin+NorQ (Seroquel) CYP3A4, CYP2D6

Clozapin (Leponex); CYP1A2, CYP2C19
TDM in der Psychiatrie
Substrat als Inhibitoren / Induktoren

Wichtige Inhibitoren:
Paroxetin, Wellbutrin, Fluconazol Ketokonazol inhibieren CYP2D6 zB. cave bei
Kombination mit Clopixol, Abilify, Efexor, Cipralex, TZA, Metoprolol, Codein
Grapefruitsaft, Makrolidantibiotika (Erythromycin, Clarithomycin),
Azolantimycotika CYP3A4 cave bei Kombination mit Efexor, Trittico, Abilify
Effekte der Inhibition zeigen sich sofort!
TDM in der Psychiatrie
Substrat als Inhibitoren / Induktoren

Wichtige Induktoren

Spiegel sinkt, fehlende klinische Wirkung!
Hypericum (Johanniskraut) Tegretol (Carbamazepin) CYP3A4, cave bei
Kombination mit Sortis, Haloperidol, Aripiprazol, Risperidon, Quetiapin.
Rauchen (aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen) CYP1A2, cave bei
Kombination mit Zyprexa, Clozapin, Valdoxan
Induktionen zeigen frühestens nach 1 Woche!
TDM in der Psychiatrie
Substrat als Inhibitoren / Induktoren

Fallbeispiel:
48 jähriger Mann mit chon. schizoaffektiver Störung seit 30 Jahren. Bis 2003 25
Hospitalisation meist per FFE wegen Fremd- und Selbstgefährdung. Starker Raucher.
Medikation 2003:
Olanzapin 30mg/d
<5ug/l 10-60 ug/l Referenzwert
Zuclopenthixol 60mg/d
71nmol/l 10-125nmol/l
Carabamazepin 800mg/d
28umol/l 17-42umol/l
TDM in der Psychiatrie
Substrat als Inhibitoren / Induktoren

Fallbeispiel 2005:
Massnahme: Rechtzeitige Angaben über Rauchgewohnheiten zur Dosisanpassung
der Medikamente, Umstellung von Tegreteol auf Orfiril.
Olanzapin 30mg/d
29 ug/l 10-60 ug/l Referenzwert
Zuclopenthixol 60mg/d
96 nmol/l 10-125nmol/l
Orfiril 1500mg/d
465umol/l 347-694umol/l
Klinische Stabilisierung, noch 2 Hospitalisationen, seit 2008 keine mehr.
TDM in der Psychiatrie
Fluvoxamin- Clozapin
Fallbeispiel: 36 jährige Patientin mit chron. paranoider Schizophrenie seit 18
Jahren. Gutes Ansprechen auf Clozapin 400mg/d, Spiegel 267ng/ml
Absetzen wegen Thrombozytopenie. Behandlung depressiver Symptome mit
Fluvoxamin 100mg, nach Reexpoistion erneute Besserung.
Anstieg des Clozapinspiegels von 260ng/ml auf 3000ng/ml!!!
Symptome Unruhe Übelkeit, Zittern.
Dosisreduktion von Fluvoxamin auf auf 50mg/d, Clozapin auf 200mg/d,
Clozapinspiegel 387 ng/ml, besserung der psychotischen Symptome.
J Clin Psychopharmacol. 1994, Aug. 14(4):279-81
TDM in der Psychiatrie
Fluvoxamin- Clozapin

Ohne TDM Risiko von Überdosierung und schwerwiegenden UAW`s

uU. Serotonerges Syndrom mit cardial bedingter Todesfolge!!

Facit für die TDM Praxis

TDM obligat für Clozapin und sinnvoll für Fluvoxamin
TDM in der Psychiatrie
Fluvoxamin- Clozapin

Wozu überhaupt , wenn so gefährlich?
Vorher/
Nacher nach
Szegedi et al.
1997
Failing Memory
3
Concentration Difficulties
5
13
9
Orthostatic Dizziness
13
Increased Duration of Sleep
19
Sleepiness, Sedation
22
Asthenia, Lassitude Increased Fatiguability
0
5
10
15
20
25
30
TDM in der Psychiatrie
Wechselwirkungen von SSRI
Neuroleptika
Serumspiegel
Fluoxetin Fluvoxamin
Paroxetin
Grapefruit
Serumspiegel
Sertralin Fluvoxamin
Zigarettenrauch
Serumspiegel
va. Fluvoxamin
TDM in der Psychiatrie
Interaktionen an CYP

mediq.ch
TDM in der Psychiatrie
 Wozu
TDM?

Complianceprobleme

Medikamentenverträglichkeit (UAW)

Unzureichendes Ansprechen auf therapeutische Dosen

Wechselwirkungen mit anderen Arzeneimitteln
TDM in der Psychiatrie
 Wer
profitiert?

Kinder, Schwangere

Betagte

Patienten mit Intelligenzminderung

Forensische Patienten
TDM in der Psychiatrie
 In
welchen Situationen ist TDM nützlich?

Wenn es dringend empfohlen ist, Li., oder Dosisfindung.

Bei spezifischen Fragestellungen, wenn die Dosismessung zur
Klärung eines Problems beitragen kann.
TDM in der Psychiatrie
Wie messen?

Messen frühestens nach einer Woche nach Medikationsbeginn (Steady State).

Messen im Talspiegel, ggf. die Morgendosis nach der Blutentnahme einnehmen,
Patient entsprechend anweisen.

Zur Entnahme dem Labor die Medikation, Dosis, ggf. die klinischen Symptome
mitteilen.

Komedikationen mitteilen

Angabe ob Neueinstellung, Dosisänderung, Nichtansprechen,
Complianceprobleme, Nebenwirkung, Interaktion, Intoxikation

Raucher?, Infekt?, Koffein?, Lebererkrankung?, Nierenerkrankung?, EKG Befund?
TDM in der Psychiatrie

AGNP = Arbeitsgruppe für Neuropsychopharmakologie und
Pharmakopsychiatrie

AGNP, gegründet 1963 in Folge der Entdeckung von Psychopharmaka

Chlorpromazin 1951 (NL), Imipramin 1957, Iproniazid 1957 (AD),
Chlordiazepoxid 1958 (Tr)

380 Mitglieder in ( A, BRD; CH)

Kongresse in München, Leipzig, Bozen, Will, Königsfelden

AGNP Konsensusleitlinien
TDM in der Psychiatrie

AGNP Konsensuleitlinien

Update 2011 von 65 auf 128 Neuropsychopharmaka

Graduierte Empfehlung zur Anwendung von TDM ohne spezifische
Fragestellung

1= TDM dringend empfohlen

2= TDM empfohlen

3= TDM nützlich

4= TDM potenziell nützlich
TDM in der Psychiatrie
Graduierte Empfehlungen der AGNP
 1=
TDM dringend empfohlen
Evidenz: Therapeutische Referenzbereiche sind durch Studien validiert.
Positive Effekte von TDM sind nachgewiesen. Berichte über UAW und
Vergiftung bei hohen Plasmakonzentrationen liegen vor.
Empfehlung: TDM ist für die Dosisfindung und für spezielle Fragestellungen
empfohlen, für Li ist TDM obligat.
zB.: Li, TZA, Clozapin, Olanzapin, Amisulpirid
TDM in der Psychiatrie
Graduierte Empfehlungen der AGNP
 1=

TDM dringend empfohlen
Klinische Konsequenz
Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen besteht die höchste
Wahrscheinlichkeit des Ansprechens, bzw. einer Remission. In der
Akutphase korrelieren subtherapeutische Spiegel mit Placebo. Bei
Erhaltungsbehandlung ist das Rückfallrisiko erhöht, bei
supratherapeutischen Spiegeln stiegt das Risiko für UAW und Vergiftung.
TDM in der Psychiatrie
Graduierte Empfehlungen der AGNP
 2=
TDM empfohlen
Evidenz: Die therapeutischen Referenzbereiche stammen aus Untersuchungen bei
denen Plasmakonzentrationen unter therapeutisch wirksamen Dosierungen
mit der klinischen Wirkung korrelieret wurden. Berichte über verminderte
Verträglichkeit oder Vergiftungen bei supratherapeutischen
Plasmakonzentrationen liegen vor.
Klinische Konsequenz:
Besseres Ansprechen auf die Therapie, durch Vermeidung subtherapeutische
Spiegel, oder UAW bei supratherapeutischen Spiegeln.
TDM in der Psychiatrie
Graduierte Empfehlungen der AGNP
 2=
TDM empfohlen
Bsp.: Citalopram, Venlafaxin, Aripirazol, Risperidon, Lamotrigin.
TDM in der Psychiatrie
Graduierte Empfehlungen der AGNP

3=TDM empfohlen
Evidenz: Therapeutische Referenzbereiche wurden aus Plasmakonzentrationen errechnet. Die Daten
stammen aus pharmakokinetischen Studien. Untersuchungen zur Korrelation von
Plasmakonzentration und Pharmakodynamik fehlen oder beruhen auf retrospektiven
Analysen von
TDM Daten, Fallbereichten oder klinischer Erfahrung.

Klinische Konsequenz:
TDM als Hilfe ob Plasmakonzentration für definierte Dosis plausibel ist.
Abschätzung ob Dosissteigerungen Verbesserungen bringen können.
Bsp.: Bupropion, Mianserin, Moclobemid, Zuclopentixol, Topiramat
TDM in der Psychiatrie
Graduierte Empfehlungen der AGNP

4=TDM potenziell nützlich
Evidenz: Plasmakonzentrationen korrelieren aufgrund besonderer
pharmakologischer Eigenschaften des Arzneimittels nicht mit
klinischen Effekten, zB. Bei irreversiebler Blockade eines Enzyms, oder
die Dosierung kann leicht anhand der Klinik eingestellt werden, zB.
Schalfinduktion bei Hypnotika

Klinische Konsequenz: TDM auf spezielle Fragestellung beschränken.

Bsp.: Agomelatin, Tranylcypromin, Diazepam
TDM in der Psychiatrie
 Vielen
Dank für Ihr Interesse und Ihre
Aufmerksamkeit.