Ziel des Therapeutischen Drug Monitorings
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Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Leitung: Prof. Dr. med. Jürgen Deckert LABOR FÜR THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING VON PSYCHOPHARMAKA Füchsleinstraße 15, 97080 Würzburg ERWACHSENE KINDER/JUGENDLICHE Prof. Dr. Pfuhlmann Tel.: 0931-201 77130 OÄ Fr. Dr. Egberts OÄ Fr. Dr. Reichert Tel.: 0931-201 78610 LABOR Hr. Burger Tel.: 0931-201 77260 Fax: 0931-201 77262 Hinweise für Einsender (=Dokument für die Gewinnung von Untersuchungsmaterial) Ziel des Therapeutischen Drug Monitorings Ziel des TDM ist es in erster Linie, die medikamentöse Therapie eines Patienten zu optimieren, indem der Einfluß pharmakokinetischer Faktoren auf die Relation von applizierter Dosis und tatsächlich am Wirkort vorhandener Wirkstoffkonzentration des Medikamentes kontrolliert werden kann. Angestrebt wird hierbei eine Maximierung des therapeutischen Effektes mittels der Einstellung eines Wirkstoffspiegels innerhalb eines empfohlenen Konzentrationsbereiches und gleichzeitig eine Minimierung des Auftretens von unerwünschten Wirkungen und Toxizitätsrisiken mittels der Vermeidung von Wirkstoffkonzentrationen oberhalb dieses Bereiches. Das Konzept eines empfohlenen Zielbereiches für eine Psychopharmakakonzentration geht von der Annahme aus, dass es sowohl für therapeutische als auch für toxische Wirkungen eines Pharmakons jeweils eine minimal effektive Konzentration gibt, zwischen denen dann der empfohlene Zielbereich für die Konzentration des Pharmakons liegt. Selbstverständlich handelt es sich hierbei nicht um absolute Grenzen, sondern um einen Bereich, innerhalb dessen die Wahrscheinlichkeit für ein klinisches Ansprechen bei gleichzeitigem Ausbleiben von Nebenwirkungen am höchsten ist. Über die Einstellung einer Wirkstoffkonzentration innerhalb eines empfohlenen Bereiches hinaus lassen sich mittels TDM aber auch relevante und potentiell gefährliche Medikamenteninteraktionen erkennen und kontrollieren und es kann eine Überprüfung der Medikamentencompliance erfolgen. In der Zeit zwischen dem Erreichen des Steady-State und dem klinischen Ansprechen, kann das TDM einen Hinweis darauf geben, ob der Serumspiegel im therapeutischen Bereich liegt, bzw. zu gering ist, oder die Gefahr erhöhter Nebenwirkungen besteht (Gefahr der Intoxikation). Indikationen für Therapeutisches Drug Monitoring TDM sollte nicht einfach als zusätzliche Bestimmung im Rahmen der normalen Routine-Laboruntersuchungen „mitlaufen“, sondern immer mit einer gezielten Fragestellung zum Einsatz kommen. Eine TDM-Bestimmung ohne klare Indikation ist nur von geringem Aussagewert und daher auch kaum hilfreich im klinischen Alltag, während bei eindeutig gegebener Indikation durch TDM relevante zusätzliche Informationen für eine Optimierung der Therapie gewonnen werden können. Wichtige Indikationen für TDM sind: • Neueinstellung eines Medikamentenspiegels innerhalb eines bekannten und empfohlenen therapeutischen Bereiches • Ausbleiben der erwarteten Wirkung bei üblicherweise für ein klinisches Ansprechen ausreichender Dosierung • Verschlechterung bei unveränderter Dosierung • Auftreten ausgeprägter Nebenwirkungen bei klinisch üblicherweise gut verträglichen Dosierungen bzw. Auftreten von Nebenwirkungen bereits bei niedrigen Dosierungen • Verdacht auf Interaktionen mit anderen Medikamenten bzw. Verabreichung von Medikamentenkombinationen mit Interaktionspotential • Behandlung von Patienten mit erhöhtem Potential für Nebenwirkungen oder Intoxikationen (relevante somatische Komorbidität, Patienten in höherem Lebensalter, Kinder und Jugendliche) • Verdacht auf Intoxikation • Überprüfung der Compliance Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Leitung: Prof. Dr. med. Jürgen Deckert Durchführung der Untersuchung Anforderung Für jede Untersuchung muss ein eigenes auch als Dokumentationsblatt dienendes Anforderungsformular ausgefüllt werden, auf dem alle für das TDM relevanten Daten festgehalten werden. Die jeweils aktuelle Version dieses Formulars steht im Internet zur Verfügung und kann von dort heruntergeladen und ausgedruckt werden: http://nervenklinik.uk-wuerzburg.de/klinik/speziallabor-fuer-therapeutisches-drug-monitoring-tdm/tdm-anforderungsschein.html Auf diesem Anforderungsformular sind im einzelnen folgende Angaben zu machen: • Genaue Bezeichnung, Anschrift und Kontaktdaten der anfordernden Stelle • Name, Vorname, Geburtsdatum, Geschlecht, Größe, Gewicht des Patienten • Angaben zu Nikotinkonsum, Infekt, Leber- bzw. Nierenerkrankungen • Diagnose • Datum und Zeitpunkt der Blutentnahme • Tagesdosis und Zeitpunkt der letzten Applikation des Zielmedikamentes • Vorliegen eines Steady State (konstante Tagesdosis über 5 – 7 Tage) • Name und Tagesdosis aller Komedikamente • Indikation für TDM • Schwere des Krankheitsbildes bezogen auf die letzte Woche vor der aktuellen Untersuchung (mittels der Skala „Clinical Global Impression“ CGI) • Wirkung des Zielmedikamentes bezogen auf den Beginn der Therapie mit diesem Medikament (ebenfalls mittels CGI) • Nebenwirkungen der Medikation bezogen auf die letzte Woche vor der aktuellen Untersuchung (mittels UKU-Skala) Die Qualität des TDM hängt entscheidend davon ab, dass alle o. g. Informationen sorgfältig und vollständig erhoben werden. Hierfür ist der die Untersuchung anfordernde Arzt verantwortlich. Anforderungen mit unzureichenden Angaben können nicht bearbeitet werden und müssen zurückgegeben werden. Entnahme der Blutproben Die Blutentnahme für die TDM-Untersuchungen erfolgt üblicherweise morgens und nüchtern vor Einnahme der Morgenmedikation und ca. 12 Stunden nach der letzten Einnahme der zu bestimmenden Medikamente, da Talspiegel gemessen werden sollen. Außer für dringende Untersuchungen bei Intoxikationsverdacht sollte die Blutentnahme immer im Steady State erfolgen, das sich nach 5 Halbwertszeiten unter konstanter Tagesdosis einstellt. In der Praxis bedeutet dies, dass bei der Bestimmung von Psychopharmaka über 5 – 7 Tage eine konstante Tagesdosis verabreicht worden ist. Zur Blutentnahme werden 7,5 ml Serum-Monovetten ohne Zusätze verwendet. Ausnahmen hiervon sind die Wirkstoffe Tiaprid und Atomoxetin in deren Fall die Blutprobenentnahme aufgrund sehr kurzer Halbwertszeit 2 h nach Gabe, bzw. vor zweiter Gabe erfolgen muss. Die therapeutischen Bereiche sind für diese Substanzen bezüglich maximaler Blutkonzentrationen angegeben. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Leitung: Prof. Dr. med. Jürgen Deckert Behandlung und Transport der Proben Die Serum-Monovette muss nach der Blutentnahme eindeutig mit Name des Patienten (Etikett) und Datum/Uhrzeit der Entnahme gekennzeichnet werden. Anschließend muss sie durch Einwickeln in Alufolie lichtgeschützt verpackt werden, da sonst Ungenauigkeiten bei der Bestimmung mancher Medikamente auftreten können. Zusammen mit dem vollständig ausgefüllten Anforderungsschein wird die Blutprobe anschließend in das TDM Labor der Universitäts-Nervenklinik Würzburg transportiert. Die Proben sind in Behältern für diagnostische Proben zu versenden, die die DIN EN 829 erfüllen. Der Versand erfolgt gemäß der Gefahrgutverordnung „biologischer Stoff, Kategorie B“ (früher „diagnostische Probe“) entsprechend der Verpackungsanweisung P 650. Die Verantwortung für die Einhaltung der Vorschriften für den Versand liegt beim Absender. Kann ein Transport in das TDM-Labor nicht innerhalb von 90 Minuten erfolgen, muss die Probe dunkel bei Raumtemperatur (nicht im Kühlschrank!) aufbewahrt werden. Gleiches gilt für den Postversand. Das Serum/Plasma kann bis zu -20°C eingefroren werden, aber nicht tiefer! Für den Transport selbst ist keine Kühlung notwendig. Bestimmung der Serumspiegel Die Bestimmung der Serumspiegel erfolgt mittels einer HPLC (High Performance Liquid Chromatography)-Anlage mit automatischer Säulenschaltung unter fortlaufender interner (Kontrollprobenanalysen) und externer Qualitätskontrolle (Teilnahme an globalen Ringversuchen bei Cardiff Bioanalytical Services (The Cardiff Medic Center, Heith Park Cardiff, CF 4 UJ, Tel. 0044 1222 68 20 50, Fax 0044 2920 48 9003) entsprechend den Richtlinien der Bundesärztekammer (RiliBÄK). Ausnahmen sind Valproinsäure und Topiramat, welche mittels CEDIA und QMS gemessen werden. Mitteilung der Ergebnisse Im Ergebnis angegeben wird der Serumspiegel des Zielmedikamentes und seiner aktiven Metaboliten, aus denen sich ein Summenspiegel errechnen lässt. Bei manchen Medikamenten ist nur der Spiegel der Muttersubstanz relevant; es wird dann auch kein Metabolitenspiegel angegeben. Die gemessenen Spiegel können dann in Kenntnis der verabreichten Tagesdosis, applizierten Komedikation und angegebenen klinischen Daten interpretiert werden, so dass ggf. Empfehlungen zu einer Dosisänderung oder sogar zu einer Medikationsänderung daraus abgeleitet werden können. Der eingesandte Anforderungsschein ist gleichzeitig der Schein zur Dokumentation der Ergebnisse der Serumspiegelbestimmung und wird nach Auswertung der Messungen und Plausibilitätskontrolle an den Einsender zurückgeschickt. Eine Kopie des Scheines verbleibt im TDM-Labor zur Dokumentation und wird dort aufbewahrt. Eventuelle Besonderheiten der Bestimmung oder Kommentare werden auf dem Schein mitgeteilt. Ziel ist es, den Befund des TDM an den einsendenden Arzt innerhalb von längstens 3 Arbeitstagen nach Eingang der Probe im TDMLabor mitzuteilen. Bei seltener bestimmten Medikamenten kann es im Einzelfall zu einem etwas längeren Intervall zwischen Probeneingang und Ergebnismitteilung kommen. Bei Unklarheiten stehen Mitarbeiter des TDM-Labors gerne für Rückfragen zur Verfügung. Spezifische Fragen zur weiteren Therapiegestaltung werden im Bedarfsfall durch einen speziell mit TDM befassten Arzt beurteilt. Aktuell im TDM-Labor der Universitäts Nervenklinik Würzburg bestimmbare Medikamente Die bestimmbaren Medikamente können dem aktuellen TDM-Anforderungsformular entnommen werden. Dessen aktuelle Version steht im Internet unter: http://nervenklinik.uk-wuerzburg.de/klinik/speziallabor-fuer-therapeutisches-drug-monitoring-tdm/tdm-anforderungsschein.html zur Verfügung und kann von dort heruntergeladen und ausgedruckt werden. Umfassende Informationen sind zu finden auf der TDMWebsite unter: http://nervenklinik.uk-wuerzburg.de/klinik/speziallabor-fuer-therapeutisches-drug-monitoring-tdm.html
