Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des
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Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs - palliative Therapie, 1st-line AIO-STO-0510: Pazopanib mit 5-FU, Leukovorin und Oxaliplatin als Erstlinienbehandlung beim fortgeschrittenen Magenkarzinom; eine Phase II Studie – Die PaFLO-Studie. Studie des Charité Comprehensive Cancer Centers (CCCC) und der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie(AIO) Studienphase Klinische Prüfung nach AMG der Phase II EudraCT-Nr. 2010-024379-15 Investigational Medicinal Pazopanib Product (Prüfsubstanzen) Sponsor Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, vertreten durch Dr. Gerrit Fleige, vertreten durch Dr. Peter Thuß-Patience LKP Leiter der klinischen Prüfung nach AMG Dr. Peter Thuß-Patience Medizinische Klinik m. S. Hämatologie und Onkologie Charité, Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Email: [email protected] Koordinierender Prüfarzt Dr. Kirstin Breithaupt Medizinische Klinik m. S. Hämatologie und Onkologie Charité, Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Statistik Prof. Dr. Peter Schlattmann Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Dokumentation Universitätsklinikum Jena Bachstraße 18 07743 Jena Email: [email protected] Priv. Doz. Dr. Uwe Pichlmeier Biometrisches Consulting Husumerstrasse 18 20251 Hamburg Email: [email protected] Administration Koordinierungszentrum für Klinische Studien der Charité Campus Virchow Klinikum Augustenburger Platz 1 – (Ostring 1, Mittelflügel) 13353 Berlin Tel: 030-450 553016 Fax: 030-450 553937 Studienzentrale Mario Lorenz und Daniela Bohnen Medizinische Klinik m. S. Hämatologie und Onkologie Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Tel.: 030-450 553 868/889 Fax: 030-450 553 908 Email: [email protected] Monitoring GSO Gesellschaft für Studienmanagement und Onkologie mbH Johnsallee 30 20148 Hamburg Tel: +49 40 - 44195460 Fax +49 40 - 44195478 Patientenzahl 75 Patienten (ohne Dropouts) / aktuell bereits 16 Patienten randomisiert Rekrutierungsbeginn November 2011 Rekrutierungsende ca. Mai 2013 Studiendesign Offene, randomisierte Phase II-Studie Rationale Inhibitoren der Neoangiogenese sind ein vielversprechender Ansatz in der onkologischen Therapie. Das Prinzip der VEGF-Inhibition ist auch beim Magenkarzinom erfolgsversprechend: Bevacizumab wurde in Kombination mit Irinotecan und Cisplatin in einer Phase-II-Studie bei 47 Patienten mit Magenkarzinom und gastrooesophagealen Tumoren untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die Gabe von Bevacizumab zum einen sehr gut verträglich war und zum anderen die Zeit bis zur Progression im Vergleich zu historischen Kontrollen um 75 % verbessern konnte (Shah et al., JCO 2006). Weitere Studien haben die gute Verträglichkeit und die vielversprechenden Ergebnisse in der Effektivität von Bevacizumab beim Magenkarzinom bestätigt: Bevacizumab + Docetaxel/Oxaliplatin (El-Rayes et al., ASCO 2009), FOLFOX + Bevacizumab (Cohenuram et al., ASCO-GI 2008), Docetaxel/Cisplatin/Irinotecan + Bevacizumab (Enzinger ASCO 2008). Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse der Phase-II-Studien wurde Bevacizumab in einer randomisierten Phase-III-Studie in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom (AVAGAST-Studie: Cisplatin/Capecitabin +/- Bevacizumab) und zum anderen eine Phase-III-Studien in der kurativen Situation perioperativ (MAGIC-B-Studie: ECX +/- Bevacizumab) begonnen: Die AVAGAST-Studie (Kang et al, ASCO 2010), eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, untersuchte den Effekt von Bevacizumab zusammen mit einer Cisplatin/Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie auf das Gesamtüberleben. 774 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Chemotherapie (Capecitabine + Cisplatin) + Bevacizumab oder Chemotherapie (Capecitabine + Cisplatin) + Placebo. Das Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunktes „Gesamtüberleben“ war nicht signifikant. Allerdings zeigte sich ein signifikanter Benefit hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und der Ansprechrate. Insbesondere schien die Subgruppe der nicht-asiatischen Patienten deutlicher von Bevacizumab zu profitieren. Auch Tyrosinkinase-Inhibitoren welche VEGFR und Epithelial-Growth-FactorRezeptor (EGFR) inhibieren werden untersucht und zeigten bisher vielversprechende Ergebnisse: Docetaxel/Cisplatin + Sorafenib (Sun et al., ASCO 2008); Sunitinib (Moehler et al ASCO-GI 2009). Pazopanib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor welcher selektiv VEGFR-1, -2, 3, c-kit und Platelet-derived-growth-factor-Rezeptor (PDGF-R) inhibiert und dadurch zu einer Inhibition der Angiogenese in den Tumoren führt, in denen diese Rezeptoren hochreguliert sind. Pazopanib hat den großen Vorteil einer guten Bioverfügbarkeit nach oraler Einnahme. Pazopanib zeigte als Monotherapie in verschiedenen Phase-II-Studien bei unterschiedlichen Tumorentitäten eine Aktivität: Nierenzellkarzinom (Hutson et al., ASCO 2007), Brustkrebs (Slamon ASCO 2008), Weichteilsarkome (Sleijfer et al ASCO 2007) und Nicht-Kleinzelliges Bronchialkarzinom (Altorki et al., ASCO 2008) bei tolerabler Toxizität. Im Jahr 2009 erfolgte die Zulassung von Pazopanib für das metastasierte Nierenzellkarzinom. In der randomisierten, doppel-blinden, multizenter PhaseIII-Studie mit 435 Patienten zeigte sich eine signifikante Verlängerung des PFS durch Gabe von Pazopanib vs. Plazebo (9,2 Monate vs. 4,2 Monate, p < 0,001). Die empfohlene Dosisierung von Pazopanib war 800 mg/Tag, eine Dosisreduktion auf 400 mg/Tag war bei Patienten, die gleichzeitig starke Cytochrom-P4503A4-Inhibioren einnehmen erforderlich. Eine Phase-III-Studie mit Pazopanib beim Weichteilsarkom (NCT00753688) rekrutiert aktuell Patienten. Phase-I-Studien untersuchten zudem die Kombination von Pazopanib mit FOLFOX6 und Capecitabin/Oxaliplatin (Brady et al., ASCO 2009). FOLFOX6 konnte dabei in voller Dosierung mit 800 mg Pazopanib verabreicht werden. Bei der Kombinationstherapie mit Cape/Ox musste Capecitabin auf 850 mg/m² zweimal täglich reduziert werden. Oxaliplatin zeigt im Vergleich zu Cisplatin in Kombinationstherapien eine mindestens gleich gute Effektivität bei besserer Verträglichkeit (Cunningham et al., NEJM, 2008). Die Kombination aus 5-FU, Lekovorin und Oxaliplatin (FLO) wurde in einer Phase III Studie mit Cisplatin/5-FU verglichen (Al-Batran et al., JCO 2008) und bestätigte die Effektivität. FLO wird in den deutschen S3 Leitlinien als mögliche Therapieoption zur Behandlung von Patienten mit Magenkarzinom oder Oesophaugskarzinom empfohlen. In der hier geplanten Studie soll FLO + Pazopanib gegen FLO alleine randomisiert (2:1) getestet werden. Studienziele Primäres Studienziel: Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten Sekundäre Studienziele: Progressionsfreies Überleben nach 9 und 12 Monaten Progressionsfreies Überleben Ansprechrate Ansprechdauer Toxizität Gesamtüberleben Zeit bis zum Therapieversagen Evaluation der prädiktiven und prognostischen Biomarkern Relevanz von Chemotherapie 2:1 Randomisation; multizentrisch (75 Patienten) Arm A 5-FU 2600mg/m²/24Std, d1 Leukovorin 200mg/m²/2 Std, d1 Oxaliplatin 85 mg/m²/2Std, d1 Wiederholung alle 2 Wochen für 12 Zyklen + Pazopanib 800 mg einmal täglich bis zur Progression. Arm B 5-FU 2600mg/m²/24Std, d1 Leukovorin 200mg/m²/2 Std, d1 Oxaliplatin 85 mg/m²/2Std, d1 Wiederholung alle 2 Wochen für 12 Zyklen Pazopanib wird als Prüfpräparat gestellt. Einschlusskriterien 1. Unterzeichnete und mit Datum versehene Einwilligungserklärung. 2. Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Magens oder des gastrooesophagealen Übergangs mit entweder metastasierter oder lokal weit fortgeschrittener Erkrankung ohne operative Heilungschancen. 3. Keine vorangegangene zytotoxische Therapie (Ausnahme bildet eine adjuvante Therapie solange sie > 6 Monate vor Einschluss abgeschlossen wurde). 4. Mindestens eine unidimensional nach RECIST-Kriterien 1.1 messbare Tumorläsion. 5. Alter ≥ 18 Jahre. 6. ECOG ≤ 2. 7. Adäquate hämatologische, hepatische, renale und metabolische Funktionsparameter (siehe Tabelle 1). Tabelle 1 Definition adäquater Organfunktion Laborwerte Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) Hämoglobin Thrombozyten Prothrombinzeit (PT) oder INRb Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) Hepatisch Totales Bilirubinc Alanin-Amino-Transferase (ALT), AspartatAmino-Transferase (AST) ≥ 1,5 · 109/l ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) Keine Tansfusion innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn. ≥ 100 · 109/l ≤ 1,2 · ULN Patienten, die eine Antikoagulation erhalten dürfen eingeschlossen werden, wenn der INR stabil und innerhalb des Zielbereichtes der Antikoagulation liegt. ≤ 1,2 · ULN ≤ 1,5 · ULN ≤ 2,5 · ULN Gleichzeitige Bilirubin- und ALT/AST-Erhöhung über 1,0 · ULN sind nicht gestattet. Renal Serumkreatinin oder, wenn Serumkreatinin > ULN, kalkulierte Kreatininclearance (Berechnung im Anhang des Protokolls) Urinprotein- zu Urinkreatinin-Ratio (UPC, Berechnung im Anhang des Protokolls) und wenn UPC ≥ 1 muss Protein im 24Sammelurin bestimmt werden. Patienten dürfen nur eingeschlossen werden, wenn im 24-Stunden Sammelurin das Protein ≤ 1,5mg/dl (133µmol/l) ≥ 50 ml/min <1 <1g 8. Schwangerschaften müssen adäquat verhindert werden (Einzelheiten siehe Protokoll): Ausschlusskriterien 1. Patienten mit bekannter HER-2-Überexpression, definiert als IHC 3+ oder IHC 2+ und FISH-positiv. 2. Bekannte Hypersensitivität gegen 5-FU, Leukovorin, Oxaliplatin (oder andere Platinkomponenten/-derivate) oder Pazopanib 3. Klinischer Verdacht oder bekannte Metastasen des zentralen Nervensystems oder Meningeosis carcinomatosa, außer bei asymptomatischen Patienten mit vorher behandelten ZNS-Metastasen, die keinen Bedarf an Steroiden oder antiepileptischer Medikation für ≥ 6 Monate vor dem Beginn der Studienmedikation haben. Ein Screening mit zerebraler Bildgebung (Computertomographie, Magnetresonanztomographie) ist nur notwendig, wenn es einen klinischen Hinweis auf ZNS-Metastasen gibt oder in der Anamnese ZNS-Metastasen bekannt sind. 4. Diagnose einer früheren, nicht geheilten Krebserkrankung in den letzten 5 Jahren vor Studieneinschluss (außer kurativ behandelter in-Situ Karzinom der Cervix und Basalzellkarzinome der Haut) 5. Schwangere oder stillende Frauen 6. Männer und Frauen, die eine Schwangerschaft während oder 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung planen 7. Periphere Polyneuropathie > NCI Grad 1 8. Teilnahme an einer anderen Therapiestudie innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss und während der gesamten Dauer der klinischen Studie 9. Behandlung mit einer anderen anti-tumorösen Therapie oder jegliche gleichzeitige Bestrahlung 10. Klinisch signifikante gastrointestinale Veränderungen, die das Risiko für eine gastro-intestinale Blutung erhöhen, unter anderem: − Aktive peptische Ulzerationen − 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Bekannte intraluminale Metastasen mit einem Blutungsrisiko (nicht resezierter Primärtumor ohne Blutungsanamnese ist erlaubt) − Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (z. B. M. Crohn oder Colitis ulzerosa) oder andere gastrointestinale Konditionen, die mit einem erhöhten Perforationsrisiko einhergehen − Anamnestisch bestehende abdominelle Fisteln, gastrointestinale Perforationen oder intra-abdominelle Abszesse innerhalb von 28 Tage vor Studieneinschluss Klinisch signifikante gastrointestinale Veränderungen, die die Absorbtion der Prüfsubstanz beeinflussen können, unter anderem: − Malabsorptionssyndrome − Darmobstruktion innerhalb der letzten 30 Tage vor Studieneinschluss − Bestehende Obstruktion des oberen GI-Traktes, die das Schlucken von Tabletten unmöglich machen Bestehende unkontrollierte Infektion Herzfrequenz-korrigierte QT-Zeit (QTc) von > 480 ms nach der BazettFormel Anamnese einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: − Kardiale Angioplastie oder Koronarstentimplantation − Myokardinfarkt − Instabile Angina pectoris − Koronararterielle Bypass-OP − Symptomatische pAVK − Herzinsuffizienz NYHA III oder IV Schlecht kontrollierter arterieller Hypertonus (definiert als ein systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg). Anmerkung: Ein Beginn oder eine Anpassung der antihypertensiven Medikation vor Studieneintritt sind möglich. Der Blutdruck muss in diesem Fall mindestens dreimalig mit einem Mindestabstand von 1 Stunde ermittelt werden; bei jeder Messung muss der Blutdruck < 140/90 mmHg sein, damit der Patient in die Studie eingeschlossen werden darf. Anamnese einer zerebrovaskulären Erkrankung, einschließlich Transitorische ischämie Attacke (TIA), Lungenarterienembolie oder unbehandelte Tiefe Beinvenenthrombose innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss. Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose, die mindestens 6 Wochen lang eine therapeutische Antikoagulation erhalten haben, dürfen in die Studie eingeschlossen werden Vorangegangene große Operationen oder Traumata innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder Vorhandensein einer nicht-heilenden Wunde, Fraktur oder eines Ulkus (Prozeduren wie Katheterimplantation oder Portanlage werden nicht als groß bezeichnet) Klinische Hinweise auf eine aktive Blutung oder eine Blutungsdiathese Bekannte endobronchiale Läsionen oder Läsionen, die die großen Lungenarterien infiltrieren Hämoptysen von mind. 2,5 ml innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Einnahme der Studienmedikation Jegliche andere schwere und/oder instabile medizinische oder psychiatrische Vorerkrankung oder andere Kondition, die die Patientensicherheit, Einwilligungsfähigkeit oder Compliance innerhalb der Studie beeinflusst Unvermögen oder Ablehnung einer nicht erlaubten Medikation mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten der Substanz (je nachdem was länger ist) vor der Einnahme der ersten Dosis der Prüfmedikation abzusetzen und für die Dauer der Studie zu pausieren Behandlung mit einer der folgenden anti-tumorösen Therapien: − Bestrahlung oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Einnahme der Studienmedikation oder − Immuntherapie, biologische Therapie, Studienmedikation oder hormonelle Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten 24. 25. 26. 27. Statistik der Substanz (je nachdem was länger ist) vor der ersten Einnahme der Studienmedikation. Eine adjuvante Chemotherapie muss mindestens 6 Monate lang abgeschlossen sein Jegliche von einer vorangegangen anti-tumorösen Therapie bestehende Toxizität > Grad 1 und/oder progredienter Schweregrad mit Ausnahme von Alopezie Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe Kollegen oder Angestellte der Studienärzte oder einer involvierten Institution, einschließlich des Sponsors der Studie Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche oder behördliche Anordnung (laut AMG §40 (1) 4) Zweistufen Design nach Simon (Minimax) Das mediane PFS mit einer Chemotherapie mit Cisplatin/Fluorpyrimidin ist 5,5 Monate (ToGA-Studie) mit einer geschätzten progressionsfreien Überlebensrate von 40 % bei 6 Monaten. Das mediane PFS mit 5-FU, Leukovrin und Oxaliplatin (FLO) betrug 5,8 Monate (95% CI, 4.5 bis 6.6 months) mit einer 6-Monate PFSRate von 44% (95% CI, 34.8% to 53.2%) (Al-Batran, 2008). Aufgrund dieser Daten wird von einer progressionsfreien Überlebensrate von 40 % bei 6 Monaten in dem Kontrollarm mit FLO (5-FU/Leukovorin/Oxaliplatin) ausgegangen. Im experimentellen Arm mit Pazopanib wird eine progressionsfreie Überlebensrate von 55 % nach 6 Monaten vorhergesagt. Sollte dieses Ergebnis erreicht werden, wird die Kombinationstherapie mit Pazopanib als erfolgsversprechend betrachtet, wenn diese Hürde nicht erreicht wird wird die Kombination als unwirksam betrachtet. Bei einem Alpha-Fehler von 0,10 und einem Beta-Fehler von 0,20 (entsprechend einer Power von 80 %) werden in einem Simon 2-Stufen Minimax-Design zunächst in der ersten Rekrutierungsstufe der Studie 30 „eligible“ und evaluierbare Patienten im experimentellen Arm behandelt. Wenn 12 Patienten oder mehr keine Progression innerhalb von 6 Monaten zeigen, wird die Studie in der zweiten Rekrutierungsstufe fortgesetzt. Anderenfalls wird die Studie beendet und im Ergebnis die Kombinationstherapie mit Pazopanib in Hinblick auf eine erfolsversprechende progressionsfreie Überlebensrate als unwirksam angesehen. Sollte die erste Stufe erfolgreich abgeschlossen sein, wird die zweite Stufe mit 20 „eligible“ und evaluierbaren Patienten fortgeführt. Nach der zweiten Phase sollen insgesamt 25 oder mehr Patienten progressionsfrei innerhalb von 6 Monaten bleiben, damit die Erprobung der Kombination zum Beispiel in einer Phase-III-Studie als aussichtsreich erscheint. Eine Randomisation erfolgt im Verhältnis 2:1 mit einer parallelen Kontrollgruppe, die nur mit 5-FU/Leukovorin/Oxaliplatin behandelt wird, um eine grobe Schätzung von Selektionsfehlern durch die Pazopanib-spezifischen Ausschlusskriterien bei einem Vergleich mit historischen Daten vornehmen zu können. Angesichts dieser Überlegungen ergibt sich bei einer 2:1-Randomisierung in einen Kontrollarm eine Gesamtprobandenzahl von 75 (50+25) korrekt eingeschlossenen und auswertbaren Patienten.
