Arbeitsblatt Arzneimittelchemie

Arzneimittelchemie
Name
Kurstitel
Klasse
Thema
Benzodiazepine
Datum
1
Blatt-Nr.
Aufgaben :
1.
Lies den Text sorgfältig !
2.
Welche Nebenwirkungen haben Benzodiazepine ?
3.
Erläutere mit Hilfe der Grafik im Anhang die Wirkungsweise von Benzodiazepinen im ZNS bei der Übertragung von Nervenimpulsen durch Neurotransmitter
zwischen den Nervenzellen.
4.
Wie Lautet die Strukturformel für GABA ( Gamma-Aminobuttersäure ) ?
5.
Wie wäre , hypothetisch, das Auftreten der im Text erwähnten kompensatorischen
Gegenmechanismen nach diesem Modell zu erklären ?
6.
An welchen Stellen im Triazolam-Molekül könnte eine chemische Veränderung
des Wirkstoffes erfolgen. Erläutere anhand der Strukturformel.
Hü
Nach der vor allem für Ärzte bestimmten
,,Fachinformation" des Herstellers ist bei Einnahme von
Halcion ,,häufig" mit folgenden Nebenwirkungen zu
rechnen:
Müdigkeit,
Schläfrigkeit,
Schwindelgefühl,
Benommenheit, Störung von Bewegungsabläufen und
verlängerte Reaktionszeit In seltenen Fällen können auch
zeitlich
begrenzte
Gedächtnislücken
-sogenannte
anteretrograde Amnesien -, Angst und Verwirrtheit sowie
depressive Verstimmungen auftreten. Wegen veränderten
Reaktionsvermögens können auch die aktive Teilnahme am
Straßenverkehr und die Bedienung von Maschinen
beeinträchtigt werden.
Insbesondere das Auftreten der vorübergehenden
morgendlichen Gedächtnis- und Erinnerungsstörungen war
auf der Sondersitzung in Berlin Gegenstand eingehender und
teilweise kontroverser Diskussionen zwischen den Experten.
Über die Dosierung indes waren sich zumindest die
europäischen Sachverständigen weitgehend einig: Sie
plädierten für Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von
höchstens 0,25 Milligramm Triazolam. Bei älteren
Erwachsenen sollte diese Dosis aus Sicherheitsgründen nach
Möglichkeit halbiert werden. In den USA ist Jedoch das
Mittel weiterhin in einer Dosierung von 0,5 Milligramm
zugelassen.
Benzodiazepine sind bei der Verordnung von
Einschlafpräparaten fast Immer die Mittel der Wahl.
Triazolam Ist dabei in Deutschland das am zweithäufigsten
verordnete Hypnotikum. Weltweit gilt die Substanz, die 1979
vom BGA zugelassen und im darauffolgenden Jahr hier auf
dem Markt eingeführt wurde, nach Darstellung des UpjohnVertreters Dr. Hans-Michael Müller sogar als das
meistverschriebene Schlafmittel. Es ist inzwischen in 90
Ländern erhältlich. Die Substanz wurde laut Müller in mehr
als 800 klinischen Prüfungen getestet
Wie Dr. Ursula Kern In der einleitenden Sachdarstellung
des Berliner Amtes betonte, haben Benzodiazepine eine,
ausgeprägte hypnotische, also schlaffördernde Wirkung.
Triazolam zeigt darüber hinaus auch angst- und
krampflösende und muskelentspannende Effekte. Der
Angriffspunkt der Benzodiazepine am Zentralnervensystem
(ZNS) ist nicht genau geklärt. Man nimmt jedoch unter anderem Wirkungen in einem Bereich an, der als BezodiazepinGamma-Aminosäure-Chloridkanal-Rezeptorkomplex
charakterisiert wird. Benzodiazepine besitzen ein
Suchtpotential, dessen Ursache Insofern unklar ist, als
Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung auftreten kann. Ihre
Wirkung wird durch Alkohol verstärkt
In Deutschland hat das Präparat Halcion das in den USA
wegen angeblich häufiger Einnahme durch den amerikanischen Präsidenten eine öffentliche Diskussion auslöste,
bereits Geschichte gemacht Noch vor der Markteinführung
Im Februar 1980 verzichtete der Hersteller auf die
Dosisstärke von einem Milligramm, nachdem in den
Niederlanden Berichte über Nebenwirkungen wie Angst,
Depression oder Aggressivität unter der Therapie bekannt
geworden waren.
Im Jahre 1988 wurde auch die Dosierung von 0,5
Milligramm zurückgenommen. Kurz danach gingen
Meldungen über Verdachtsfälle zurück. Neben Tabletten von
0,25 Milligramm wurden 1990 auch solche mit einer
Wirkstärke von 0,125 Milligramm (für ältere Erwachsene)
zugelassen. Ende Oktober 1991 einigten sich BGA und
Hersteller entsprechend den Empfehlungen der CPMP-
Expertengruppe auf weitere Hinweise bei Indikation und
Gegenanzeigen. In der Folge verringerte der Hersteller zudem
die Packungsgrößen. Von März 1992 an sollen für beide
Dosierungen nur noch
Schachteln mit je sieben und 14 Tabletten in den Handel
kommen.
Außerdem wurde der Anwendungsbereich mit der
Bestimmung
,,zur
kurzfristigen
Behandlung
von
situationsbedingten Schlafstörungen" neu definiert In die
Fachinformation wurde ferner der Hinweis aufgenommen:
,,Nicht alle Schlafstörungen bedürfen einer medikamentösen
Behandlung. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder
seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder eine Therapie der Grundkrankheit beeinflußt
werden."
Triazolam gehört zu den kurzwirksamen Benzodiazepinen.
Die verminderte Dosis bei älteren Erwachsenen wird damit
begründet, daß bei ihnen altersbedingt die Ausscheidung über
die Leber vermindert ist Dadurch können höhere
Konzentrationen im Blut auftreten. Die kurze Halbwertzeit also der Zeitabschnitt, in dem die Konzentration der Substanz
im Organismus halbiert wird-, galt bisher als besonderer
Vorzug von Triazolam. Auf der BGA-Veranstaltung wurde
jedoch auch die Frage diskutiert, ob diese schnelle
Ausscheidung
nicht
auch
kompensatorische
Gegenmechanismen hervorrufen könne, die sich als
Schlafstörungen in den frühen Morgenstunden, Angst- und
Erregungszustände, aber auch paradoxerweise als vermehrte
Schlafstörungen nach Absetzen der Substanz äußern. Dadurch
würde die Tendenz zur Wiedereinnahme verstärkt und
zugleich Abhängigkeit gefördert.
Quelle : FR 22.2.92
Experten-Anhörung beim Bundesgesundheitsamt über das vielverschriebene Schlafmittel Halcion / Überprüfung aller Benzodiazepin-Präparate
Berichte über unerwünschte Nebenwirkungen erzwingen eine Neubewertung
Anhang
Name
zu 3)
3
Thema
Blatt-Nr.
Hü
Anxiolyse = Angstverdrängung
anticonvulsiv = gegen motorische Übererregung (Krämpfe)
Sedierung = Beruhigung
Myotonolyse = Entkrampfung
der Muskeln, entspannend
H3C
C
N
C
Cl
N
N
C
N
Cl
Triazolam
Quelle : Lüllmann u.a. :Taschenatlas der Pharmakologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1990
Biotransformation
von
Arzneistoffen
Viele therapeutisch genutzte Wirkstoffe werden im
Körper chemisch verändert (Biotransformation).
Meistens ist diese chemische Veränderung mit
einem Verlust an Wirksamkeit und mit einer
Zunahme der Hydrophilie (Wasserlöslichkeit)
verbunden. Letzteres begünstigt die Ausscheidung
über die Niere
Da eine gute Steuerbarkeit der
Wirkstoffkonzentration
nur
bei
rascher
Elimination gegeben ist, weisen viele Arzneistoffe
eine Art Sollbruchstelle auf.
Die Esterbindung stellt eine solche
Sollbruchstelle dar, die im Körper unter der
Mitwirkung von Enzymen gespalten (hydrolysiert,
,,verseift') wird. Die hydrolytische Spaltung eines
Arzneistoffs gehört wie eine Oxidation, Reduktion, Alkylierung und Desalkylierung zu den
Phase-I-Reaktionen des Stoffwechsels. Darunter
werden
alle
Stoffwechselprozesse
zusammengefaßt, die mit einer Veränderung des
Wirkstoffmoleküls verbunden sind. Bei den
Phase-II-Reaktionen
entstehen
Kopplungsprodukte aus dem Arzneistoff oder
seinem in einer Phase-I-Reaktion gebildeten
Metaboliten z.B. mit Glucuronsäure oder
Schwefelsäure.
Als ein Beispiel für die hohe Geschwindigkeit,
mit der Ester spaltbar sind, sei der Sonderfall der
körpereigenen Überträgersubstanz Acetylcholin
genannt Es wird so rasch durch die an der
Freisetzungsstelle
lokalisierte
Acetylcholinesterase gespalten, daß seine therapeutische
Anwendung nicht möglich ist. Die Hydrolyse
anderer Ester unter der Einwirkung von Esterasen
erfolgt langsamer, jedoch im Vergleich zu anderen
Biotransformationsreaktionen immer noch sehr
schnell.
Dies
wird
deutlich
bei
dem
Lokalanästhetikum Procain, das am Ort der
Applikation wirksam ist, jedoch in anderen
Körperregionen
normalerweise
keine
unerwünschten Effekte auslöst, weil es schon beim
Abtransport vom Applikationsort mit dem Blut
durch Spaltung inaktiviert wird.
Eine Esterspaltung führt nicht grundsätzlich
zu vollständig unwirksamen Metaboliten, wie das
Beispiel der Acetylsalicylsäure zeigt. Das
Spaltprodukt Salicylsäure ist selbst noch
pharmakologisch wirksam. In bestimmten Fällen
werden Wirkstoffe in Form von Estern zugeführt,
um entweder die Resorption zu begünstigen oder
eine bessere Verträglichkeit an der Magen- und
Darmschleimhaut zu erreichen. Der Ester selbst
ist in diesen Fällen nicht wirksam, sondern das
Hydrolyseprodukt. Es wird also eine unwirksame
Vorstufe (prodrug) verabreicht, aus der erst nach
einer Hydrolyse im Blut das wirksame Molekül
entsteht.
Arzneistoffe, die eine Amidbindung aufweisen wie
Prilocain (und natürlich auch Peptide), können
durch Peptidasen hydrolysiert und damit
inaktiviert werden. Peptidasen sind darüber hinaus
pharmakologisch interessant, weil sie aus
biologisch
inaktiven
Peptiden
sehr
reaktionsfreudige
Spaltprodukte
oder
hochwirksame Oligopeptide entstehen lassen. Die
an der Hydrolyse von Peptiden beteiligten Enzyme
weisen eine gewisse Substratspezivität auf und
sind selektiv hemmbar. Dies läßt sich am Beispiel
der Bildung des Hormons Angintensin II zeigen,
welches
u.a.
ein
Vasokonstriktor
(gefäßverengender Nerv) ist. Angiotensin II
entsteht aus Angiotensin 1 durch Abspaltung der
beiden C-terminalen Aminosäuren Leucin und
Histidin. Die Hydrolyse wird durch die
Dipeptidase ,,angiotension converting enzyme
(ACE) katalysiert. Angiotensin II wird abgebaut,
indem die Angintensinase A das N-terminale
Asparagin von Angiotensin II abtrennt. Das
entstehende Angiotensin III besitzt keine
vasokonstriktorische Wirkung.
Oxidations-Reaktionen
können
unterteilt
werden in solche, bei denen ein Sauerstoff in das
Arzneistoffmolekül eingebaut wird, und solche,
bei denen als Folge einer primären Oxidation ein
Teil des ursprünglichen Moleküls verlorengeht.
Zu dem ersten Typ gehören die HydroxylierungsReaktionen, die Epoxidbildung und die
Sulfoxidbildung. Hydroxyliert werden kann ein
Alkylsubstituent (z.B. Pentobarbital) oder ein
aromatisches Ringsystem (z. B. Propranolol). In
beiden
Fällen
entstehen
Produkte,
die
anschließend in einer Phase-Il-Reaktion noch z.B.
mit Glucuronsäure verbunden (gekoppelt,
konjugiert) werden. Eine Hydroxylierung ist auch
am Stickstoff unter Bildung eines Hydroxylamins
(z.B.
Paracetamol)
möglich.
Benzol,
polyzyklische Aromaten (z.B. Benzpyren) und
ungesättigte,
zyklische
Kohlenwasserstoffe
können durch Monooxigenasen zu Epoxiden
umgewandelt werden, die aufgrund ihrer starken
Elektrophilie
sehr
reaktiv
und
daher
leberschädigend
und
möglicherweise
krebserzeugend sind.
Der zweite Typ der oxidativen Biotransformationsreaktionen
umfaßt
die
Desalkylierungs-Reaktionen.
Die
Desalkylierung am Stickstoff beginnt im Falle
primärer und sekundärer Amine mit der
Hydroxylierung eines Alkylsubstituenten an dem
Stickstoff benachbarten C-Atom, im Falle
tertiärer Amine mit der Hydroxylierung am
Stickstoff (z.B. Lidocain). Diese Zwischenprodukte sind nicht stabil und zerfallen zu
dem desalkylierten Amin und dem Aldehyd des
abgespaltenen Substituenten. Ähnlich wie bei
primären und sekundären Aminen laufen die
Desalkylierungs-Reaktionen
bei
einer
Desalkylierung am Sauerstoff (z.B. Phenacetin)
oder einer Desalkylierung am Schwefel (z.B.
Azathioprin) ab.
makologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1990
Eine
oxidative Desaminierung folgt im
Grunde dem Reaktionsmuster bei tertiären
Aminen es kommt also zunächst zur Ausbildung
eines Hydroxylamins, das dann in Ammoniak
und den entsprechenden Aldehyd zerfällt.
Letzterer wird zu einem Teil zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, zum anderen Teil
zu der entsprechenden Carbonsäure oxidiert.
Reduktions-Reaktionen können an einem
Sauerstoff oder an einem Stickstoff stattfinden.
Am Stickstoff spielt sich die Reduktion von
Azoverbindungen oder von Nitroverbindungen
(z.B. Nitrazepam) ab. Nitro-Gruppen werden
über die Zwischenstufen der Nitrosoverbindung
und des Hydroxylamins schließlich zu dem
entsprechenden Amin reduziert.
Methyl-Gruppen können durch eine Reihe
relativ spezifischer Methyltransferasen auf
Hydroxyl-Gruppen (O-Methylierung, z. B.
Noradrenalin) und auf Aminogruppen (NMethylierung bei Noradrenalin, Histamin oder
Serotonin) übertragen werden.
Bei
Thioverbindungen
kann
eine
Desulfurierung
durch
Austausch
eines
Schwefels mit Sauerstoff (z.B. Parathion)
stattfinden. Diese spezielle Desulfurierung zeigt
einmal mehr, daß eine Biotransformation nicht
notwendigerweise zu einer Inaktivierung führen
muß: das aus Parathion (E 605) im Organismus
gebildete Paraoxon (E 600) ist der eigentliche
Wirkstoff, der als Insektenvernichtungsmittel
verwendet wird und beim Menschen oft tödliche
Vergiftungen verursacht.
Quelle : Lüllmann u.a. :Taschenatlas der Phar-