die bedeutung der latenten hyperthyreose für das neuauftreten von
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Aus der Medizinischen Klinik I der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil – Universitätsklinik – der Ruhr- Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. H. H. Klein DIE BEDEUTUNG DER LATENTEN HYPERTHYREOSE FÜR DAS NEUAUFTRETEN VON VORHOFFLIMMERN BEI PATIENTEN MIT KARDIALEN VORERKRANKUNGEN Inaugural – Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr – Universität Bochum vorgelegt von Karin Margret Johannigmann aus Neuenkirchen 2004 ABSTRACT Johannigmann Karin Die Bedeutung der latenten Hyperthyreose für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen PROBLEM: Die manifeste Hyperthyreose ist neben der koronaren und der hypertensiven Herzerkrankung, Herzklappenfehlern und Herzinsuffizienz ein bedeutender Risikofaktor für das Neuauftreten von Vorhofflimmern. Weitestgehend unbekannt ist bisher die Bedeutung der latenten Hyperthyreose für die Manifestation von Vorhofflimmern. METHODE: Um zu untersuchen, in wie weit die latente Hyperthyreose ein eigenständiger Risikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit bereits existierenden kardialen und nichtkardialen Risikofaktoren ist, wurden prospektiv 180 stationäre Patienten untersucht, bei denen zwischen April 1999 und Januar 2001 erstmals Vorhofflimmern festgestellt wurde. Diese wurden mit 359 Patienten verglichen, die zeitgleich ins Krankenhaus eingewiesen wurden, bei denen aber kein Vorhofflimmern (weder akut, noch in der Vorgeschichte) bekannt war. Beide Patientengruppen waren nach Alter, kardialen Vorerkrankungen wie koronare Herzerkrankung, Herzklappenfehler, arterieller Hypertonie, echokardiographischen Messungen und anderen bereits vorbekannten Faktoren, die das Neuauftreten von Vorhofflimmern beeinflussen, vergleichbar. Bei allen Patienten wurde das TSH und bei außerhalb des Normbereiches liegenden Werten auch die peripheren Schilddrüsenhormone bestimmt. Patienten mit Medikamenten, die den TSH- Spiegel beeinflussen (wie zum Beispiel Corticoide in höheren Dosen, oder Amiodaron) wurden ausgeschlossen. ERGEBNIS: Bei 12 von 180 (6,7%) Patienten mit neuaufgetretenem Vorhofflimmern wurde ein TSH- Spiegel von unter 0,1 mU/l, bei im Normbereich liegenden peripheren Schilddrüsenhormonen, festgestellt. Im Vergleich dazu fand man bei 9 von 359 (2,5%) Patienten ohne Vorhofflimmern diese Laborkonstellation (OR: 2,93; 95% Konfidenzintervall: 1,21 – 7,11; p = 0,01). DISKUSSION: In dem hier untersuchten Patientenkollektiv von Patienten mit vorbestehenden kardialen Risikofaktoren war eine latente Hyperthyreose mit supprimiertem TSH mit einem 2,9fach erhöhtem Risiko für das Neuauftreten von Vorhofflimmern verbunden. Diese Beobachtung stützt die Hypothese, dass eine latente Hyperthyreose für die Patientengruppe, bei denen bereits andere kardiale und nichtkardiale Risikofaktoren vorliegen, einen eigenständigen Risikofaktor für das Neuauftreten von Vorhofflimmern darstellt. In weiteren Untersuchungen muss geklärt werden, ob die frühzeitige Therapie einer latenten Hyperthyreose zur Prävention des Vorhofflimmerns beitragen könnte. Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. J. Pfeilschifter Korreferent: Prof. Dr. med. Trappe Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2004 Für meine Eltern Hildegard und Reinhard Johannigmann und meinen Bruder Christian Inhaltsverzeichnis ABBILDUNGSVERZEICHNIS 7 TABELLENVERZEICHNIS 8 1. EINLEITUNG 9 2. KRANKHEITSBILDER 10 2.1 Die latente Hyperthyreose 10 2.1.1 Definition 2.1.2 Prävalenz 2.1.3 Pathogenese 2.1.4 Klinik 10 10 11 11 2.2 Vorhofflimmern 13 2.2.1 Definition 2.2.2 Einteilung 2.2.3 Prävalenz 2.2.4 Pathophysiologie 2.2.5 Risikofaktoren 2.2.6 Klinik 2.2.7 Komplikationen 2.2.8 Prognose 13 13 13 14 16 18 18 19 2.3 Auswirkungen von Schilddrüsenhormone auf die Herzfunktion 22 2.3.1 Direkte Hormonwirkung auf das Herz 22 2.3.2 Hormonwirkung auf das Herz über Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem 23 2.3.3 Hormonwirkung auf die periphere Zirkulation 24 2.3.4. Wirkung der Schilddrüsenhormone auf den Herzrhythmus 25 3. FRAGESTELLUNG 27 4. PATIENTEN UND METHODE 29 4.1 Patienten 29 4.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 4.1.2 Definition erfasster Parameter 4.1.3 Einteilung nach der Stoffwechsellage der Schilddrüse 4.2 Methode 4.2.1 Rekrutierung der Patienten 4.2.2 Datenerhebung 4.2.3 Laborparameter 4.3 Statistik 4.3.1 Cochran- Mantel- Haenszel- Test/ Odds Ratio 4.3.2 Signifikanzen 5. STUDIENERGEBNISSE 5.1 Vergleichbarkeit von Patienten- und Kontrollgruppe 5.2 Patienteneinteilung nach Schilddrüsenhormonwerten/ Ergebnissen 6. DISKUSSION 6.1 Statistische Auswertung der Ergebnisse 6.2 Schlußfolgerungen 29 31 34 35 35 36 38 39 39 40 41 41 49 53 65 68 7. ZUSAMMENFASSUNG 71 LITERATURVERZEICHNIS 73 DANKSAGUNG 88 Abbildungsverzeichnis ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abbildung 1: Datenerhebungsbogen................................................................. 37 Abbildung 2: Darstellung der Verteilung der Schilddrüsenfunktionszustände in oben genannten Gruppen 1 - 6 bei Patienten mit Vorhofflimmern.................... 51 Abbildung 3: Darstellung der Verteilung der Schilddrüsenfunktionszustände in oben genannte Gruppen 1 - 6 bei Patienten ohne Vorhofflimmern................... 51 -7- Tabellenverzeichnis TABELLENVERZEICHNIS Tabelle 1: Matching von Patienten- und Kontrollgruppe, Durchschnittswerte kontinuierlicher Parameter................................................................................. 42 Tabelle 2: Matching von Patienten- und Kontrollgruppe (diskrete Parameter).........................................................................................................42 Tabelle 3: Matching von Patienten- und Kontrollgruppe (diskrete Parameter) der Untergruppe mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH...............43 Tabelle 4: Matching von Patienten- und Kontrollgruppe, Durchschnittswerte kontinuierlicher Parameter, der Untergruppe mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH............................................................................................ 44 Tabelle 5: Ergebnisse nach Einteilung der Patienten gemäß der gemessenen Schilddrüsenparameter in oben genannte Gruppen mit und ohne Vorhofflimmern (in absoluten Zahlen)............................................................... 49 Tabelle 6: Ergebnisse nach Einteilung der Patienten gemäß der gemessenen Schilddrüsenparameter in oben genannte Gruppen mit und ohne Vorhofflimmern (in prozentualen Anteilen)........................................................50 -8- Einleitung 1. EINLEITUNG Vorhofflimmern ist neben der ventrikulären und supraventrikulären Extrasystolie die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung (Kannel et al., 1982). Bereits hinreichend Vorhofflimmern bekannte sind die Risikofaktoren koronare für das Herzerkrankung, Auftreten die von hypertensive Herzerkrankung, die Herzinsuffizienz jeglicher Genese, die Kardiomyopathien, die Vitien und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Lip and Beevers, 1995; Horstkotte, 1992; Bethge et al. 1998; Kannel et al., 1982). Die manifeste Hyperthyreose ist bei 9 – 22% der Patienten mit dem Auftreten von Vorhofflimmern verbunden (Woeber, 1992) und ist als Risikofaktor – wenn auch untergeordnet – bereits gesichert. Nicht vollständig geklärt ist, in wie weit die subklinische/ latente Hyperthyreose ein eigenständiger Risikofaktor ist. Bei der latenten Hyperthyreose handelt es sich um ein weit verbreitetes Krankheitsbild. Die Prävalenz dieser Schilddrüsenfunktionsstörung beträgt in Deutschland 5,9% bei den 50-80jährigen Frauen und sogar 7,3% bei den gleichaltrigen Männern (Seck et al., 1997). Die Bedeutung der latenten Hyperthyreose für das Neuauftreten von Vorhofflimmern wurde bislang nur in zwei Studien untersucht (Sawin et al., 1994, Auer et al., 2001). In diesen Studien wurden die bekannten kardialen wie extrakardialen Riskofaktoren wenig berücksichtigt. Somit bleibt weitestgehend unklar, welche eigenständige Bedeutung die latente Hyperthyreose für die Manifestation wichtigsten Risikofaktoren, wie von Vorhofflimmern hat, wenn die koronare Herzerkrankung, hypertensive Herzerkrankung, Hypertonie, Klappenvitien, etc. bereits vorliegen. Hat bei den Patienten, bei denen sich die Neumanifestation des Vorhofflimmern auch durch andere Vorerkrankungen erklären und begründen Hyperthyreose zusätzlich eine wichtige Bedeutung? -9- ließe, die latente Krankheitsbilder 2. KRANKHEITSBILDER 2.1 Die latente Hyperthyreose 2.1.1 Definition Bei der latenten Hyperthyreose handelt es sich um eine Schilddrüsenfunktionsstörung, die durch ihre Laborkonstellation definiert ist: Es findet sich ein erniedrigter TSH- Spiegel bei im Referenzbereich liegenden peripheren Schilddrüsenhormonen. 2.1.2 Prävalenz Die Prävalenz der latenten Hyperthyreose ist abhängig vom Grad der regionalen Jodversorgung (Tuschy et al., 2000). Ebenso wird sie beeinflusst durch das Alter der untersuchten Population. Dabei kann eine Zunahme der Prävalenz mit steigendem Lebensalter registriert werden (Seck et al., 1997). So wird die Gesamtprävalenz der latenten Hyperthyreose in einer südwestdeutschen Gemeinde im Jahre 1997 mit 6,6% angegeben. Differenziert man die Prävalenz nach Geschlechtern, so lag sie bei den Männern bei 7,3% und bei den Frauen bei 5,9% (Seck et al., 1997). Für Patienten im stationären Bereich wird in einer Studie von 1986 eine Prävalenz der latenten Hyperthyreose von 4,7% beschrieben (Bottermann et al., 1986) . - 10 - Krankheitsbilder 2.1.3 Pathogenese Bei der Pathogenese der latenten Hyperthyreose spielt der Jodmangel eine große Rolle. Beim Vorliegen eines Jodmangels erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer funktionellen Autonomie. Da die funktionelle Schilddrüsenautonomie die häufigste Ursache für eine latente Hyperthyreose ist, erhöht sich bei einem bestehenden Jodmangel ebenfalls das Risiko für die latente Hyperthyreose. Umgekehrt kann eine akute Jodexposition in einer regressiv umgewandelten Schilddrüse mit einer funktionellen Autonomie auf dem Boden eines chronischen Jodmangels eine Schilddrüsen- funktionsstörung eher aggravieren (Tuschy et al., 2000). 2.1.4 Klinik Die Klinik der latenten Hyperthyreose ist nur in seltenen Fällen sehr ausgeprägt. Da die meisten klinischen Erscheinungen der manifesten Hyperthyreose auf die Wirkung der erhöhten peripheren Hormone zurückzuführen sind, liegen diese Symptome bei einer latenten Hyperthyreose in geringem Maße vor. Beschrieben werden vermehrte Nervosität, Schlaflosigkeit und Palpitationen (Schlote et al., 1992). Kardiale Symptome, die bei Patienten mit latenter Hyperthyreose vorkommen sind: - eine erhöhte Herzfrequenz - Supraventrikuläre Extrasystolen - eine erhöhte linksventrikuläre Masse - eine in Ruhe gesteigerte systolische und diastolische Funktion - eine verminderte Zunahme der Ejektionsfraktion unter Belastung (Samuels, 1998). Bei einer latenten Knochenstoffwechsel. Hyperthyreose Dabei sind findet die sich ein Knochenresorption gesteigerter und die Knochenformation gesteigert (Engler et al., 1999). Daten aus der „Study of - 11 - Krankheitsbilder Osteoporotic Fractures“ legen nahe, dass das Frakturrisiko deutlich erhöht sein könnte, wobei neben einem Verlust an Knochenmasse und Architektur möglicherweise auch eine neuromuskuläre Komponente eine Rolle spielen könnte (Bauer et al., 2001). - 12 - Krankheitsbilder 2.2 Vorhofflimmern 2.2.1 Definition Vorhofflimmern ist eine hochfrequente Vorhoftachykardie (350 – 700/ min) infolge zahlreicher kreisender Erregungen auf Vorhofebene mit unregelmäßiger Überleitung auf die Herzkammern (Bethge et al., 1998). Es kommt daher zu einer Kontraktion der Ventrikel unabhängig von der Vorhofkontraktion, was als absolute Arrhythmie bezeichnet wird. 2.2.2 Einteilung Man teilt das Vorhofflimmern in drei Kategorien ein: - paroxysmales Vorhofflimmern: selbstterminierend, spontane Konversion in den Sinusrhythmus - persistierendes Vorhofflimmern: keine spontane Konversion; Rückkehr in den Sinusrhythmus durch elektrische oder medikamentöse Therapie möglich - permanentes Vorhofflimmern: weder medikamentös, noch elektrisch kardiovertierbar in den Sinusrhythmus (Gallagher and Camm, 1997) 2.2.3 Prävalenz Man kann von einer Prävalenz des Vorhofflimmern von 0,75 - 1,8% in der Bevölkerung ausgehen (Go et al., 2001; Kannel et al., 1982). Dabei findet sich ein Anstieg der Prävalenz bei zunehmendem Alter. In der Altersgruppe der 25bis 34jährigen beträgt sie bei den untersuchten Frauen 0,22% und bei den - 13 - Krankheitsbilder Männern 0,26%. In der Gruppe der 55- bis 64jährigen beträgt die Prävalenz 2,99% beziehungsweise 3,79% und steigt in der Gruppe der über 80jährigen auf 8,8% an (Kannel et al., 1982). In einer Studie, in der die Prävalenz im US- amerikanischen Raum untersucht wurde, konnte eine Prävalenz von unter 0,1% bei den unter 55 jährigen Probanden festgestellte werden, die in der Altersgruppe der über 80 jährigen auf 9,0% anstieg (Go et al., 2001). Im Rahmen der Cardiovascular Health Study wurde eine Prävalenz des Vorhofflimmerns bei Patienten mit klinisch manifester kardiovaskulärer Vorerkrankung von 9,1% beschrieben. Bei Patienten, bei denen ein Hinweis auf das Vorliegen einer subklinischen kardiovaskulären Erkrankung bestand, ohne das eine klinische Erkrankung vorlag, bestand eine Prävalenz von 4,6%. Patienten, bei denen weder eine klinische, noch eine subklinische kardiovaskuläre Erkrankung bestand, hatten eine Prävalenz des Vorhofflimmerns von 1,6%. Im Rahmen dieser Studie wurden Patienten mit einem Alter von über 65 Jahren untersucht (Furberg et al., 1994). 2.2.4 Pathophysiologie Die starke Erhöhung der Prävalenz des Vorhofflimmerns im Alter kann auf die physiologischen histopathologischen Veränderungen des Vorhofes zurückgeführt werden. Vom Lebensbeginn an kommt es zu einer Proliferation der glatten Muskelzellen, der elastischen Fasern und des Kollagens im Atrium. In den kommenden drei Dekaden vollzieht sich im Endokard eine fettige Metamorphose. In der sechsten und siebten Dekade kommt es zur Vakuolisation und Atrophie der endokardialen Muskelzellen. Diese werden durch elastische Fasern und Kollagen ersetzt. Ab dem achtzigsten Lebensjahr findet die Elastifikation der Lipidschicht statt. Es findet sich vermehrt Kollagen und Amyloid im Atrium. Der Sinusknoten erfährt eine Fibrosierung und es werden Lipide eingelagert (Lev and McMillan, 1961; McMillan and Lev, 1962). - 14 - Krankheitsbilder Die ventrikuläre Fibrosierung führt zur Vorhofdilatation. Diese Vorgänge führen im Alter zu einer Abnahme der Compliance der Vorhöfe, was als prädisponierend für das Auftreten von Vorhofflimmern gesehen werden kann (Manyari et al., 1990). Die daraus resultierende inhomogene Repolarisation oder Konduktion ist eine wichtige Komponente in der Entstehung des Vorhofflimmern (Perings et al., 1998). Diese Repolarisationssstörung kann ebenso durch andere Mechanismen hervorgerufen werden. So kann das Myokard lokal durch entzündliche Erkrankungen, wie durch eine Myo- oder Perikarditis, einen systemischen Lupus erythematodes und ähnliche Erkrankungen geschädigt werden. Lokale Ischämien, hervorgerufen durch gefäßverschließende Prozesse im Rahmen einer Sklerodermie, Amyloidose oder Hämochromatose, können das Myokard sowohl im Ventrikel, als auch im Vorhof lokal schädigen und zu einer Störung des Reizleitungssystems führen (Lévy et al., 1998). Durch den Verlust von intakten Myokardzellen durch Schädigung, Metamorphose oder Verdrängung durch Einlagerung von Fremdmaterial (im Rahmen einer Amyloidose oder Hämochromatose), wird der synzytiale Gewebsverband gestört und es kann keine allseitige Erregungsausbreitung mehr stattfinden (Falk, 1998). Dadurch ist eine zirkuläre Erregung möglich und es kann zu einem ReentryMechanismus kommen. Das bedeutet, dass durch eine fehlerhafte Erregungsausbreitung die Erregungswelle auf noch refraktäres Myokard trifft. Hier kommt sie zum Stillstand (unidirektionale Blockierung). Eine weitere Erregungsausbreitung ist nur noch in der Umgebung des refraktären Myokards möglich. Der zuvor refraktäre Bezirk wird nun repolarisieren und die Erregungswelle kann diesen Bereich retrograd durchlaufen. Dabei sind unterschiedliche Reentry-Muster möglich, die die retrograde Erregungswelle beschreiben kann (Antoni et Weirich, 1996). Neben der schon beschriebenen inhomogenen Erregbarkeit muss als weitere Voraussetzung für das Auftreten von Vorhofflimmern die Erregungsausbreitung verzögert sein. Dadurch trifft die (langsame) Erregungswelle, die retrograd das - 15 - Krankheitsbilder zuvor refraktäre Gewebe durchläuft, nun wiederum auf erregbares Gewebe. Dieses ist auch möglich, wenn die Refraktärzeit des umgebenden (nicht primär geschädigten) Gewebes pathologisch kurz ist. Daher kann sowohl ein Vagotonus, ein erhöhter Sympathikotonus oder eine Hyperthyreose das Auftreten von Vorhofflimmern durch eine Verkürzung der Refraktärzeit begünstigen (Perings et al., 1998; Wijffles et al., 1995). 2.2.5 Risikofaktoren Vorbestehende kardiale Grunderkrankungen können für das Auftreten von Vorhofflimmern prädisponieren, so zum Beispiel ein stattgehabter Myokardinfarkt (in 32 - 33,8% assoziiert mit Vorhofflimmern), eine koronare Herzerkrankung ohne durchgemachten Infarkt (in 15,6% assoziiert mit Vorhoflimmern, relatives Risiko = 2,2), eine rheumatische Herzerkrankung (in 14,8% assoziiert mit Vorhofflimmern), ein rheumatischer Klappenfehler (in 24% assoziiert mit Vorhofflimmern), eine hypertensive Herzerkrankung (in 13,2% assoziiert mit Vorhofflimmern, relatives Risiko = 4 - 5), eine arterielle Hypertonie mit Linksherzinsuffizienz (in 9,4% assoziiert mit Vorhofflimmern), das alleinige Vorliegen der arteriellen Hypertonie, die Aorten- und Mitralvitien, Kardiomyopathien und das akute und chronische Cor pulmonale (in 13,5% assoziiert mit Vorhofflimmern). Je ausgeprägter die durch diese Herzerkrankungen ausgelöste Herzinsuffizienz ist, umso größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass Vorhofflimmern auftritt (Aberg, 1969; Davies and Pomerance, 1972; Kannel et al., 1982; Goldberg et al., 1990). Insbesondere die Framingham- Studie hat sich mit den Risikofaktoren für das Auftreten von Vorhofflimmern beschäftigt. Es wurde eine 2,2-fach erhöhte Auftretenswahrscheinlichkeit für männliche Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung und eine 4- bis 5-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit bei Vorliegen eines rheumatischen Herzvitiums festgestellt (Kannel et al., 1982). Weitere Vorhofflimmern auslösende Ursachen können anamnestisch erhoben werden, wie zum Beispiel Genussmittel wie Alkohol, Nikotin und Kaffee. Das - 16 - Krankheitsbilder Auftreten dieser Herzrhythmusstörung wird dann als „holiday heart“ bezeichnet (Bethge et al., 1998). Andere nichtkardiale Infektionskrankheiten, Ursachen sind Lungenembolie, Meteorismus, obstruktive Schlafentzug, und restriktive Lungenerkrankungen, Pneumonie, Phäochromozytom, zerebrale Insulte, Multiple Sklerose, Elektrolytentgleisungen (insbesondere Hypokaliämie), Fieber, Hypothermie, Erbrechen oder Pharmaka. Nach einer Narkose oder einem kardiochirurgischen Eingriff kann häufig das Auftreten von Vorhofflimmern beobachtet werden (Ommen et al., 1997). Kann keine Grunderkrankung und keine erkennbare Ursache für das Neuauftreten der absoluten Arrhythmie bei Vorhofflimmern eruiert werden, so spricht man vom „idiopathischen“ Vorhofflimmern. Dieses ist selten der Fall und hat eine günstigere Prognose in Bezug auf thrombembolische Ereignisse (Bethge et al., 1998). Die manifeste Hyperthyreose gilt als gesicherter Risikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern. Dabei spielen direkte Interaktionen der Schilddrüsenhormone mit dem Myocard, sowie indirekte Mechanismen, wie Interaktionen mit dem sympathischen Nervensystem, der peripheren Blutzirkulation und dem Energiemetabolismus, eine Rolle. Die Prävalenz der absoluten Arrhythmie bei Vorhofflimmern wird bei Patienten mit manifester Hyperthyreose mit 9 – 22% beschrieben (Woeber, 1992). Die Rolle der latenten Hyperthyreose ist bisher im Rahmen zweier Studien untersucht worden. Untersuchungen von 2007 euthyreoten Patienten des Framingham- Kollektives ergaben eine kumulative Inzidenz für Vorhofflimmern über zehn Jahre von 28% der Patienten mit erniedrigtem TSH (Patienten mit latenter Hyperthyreose) gegenüber einer Inzidenz von 11% der Patienten mit normalen TSH- Werten. Nach Adjustierung für andere bekannte Risikofaktoren für das Auftreten von Vorhofflimmern ergab sich ein relatives Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern von 3,1 (95%- Konfidenzintervall = 1,7 – 5,5; p< 0,001). - 17 - Krankheitsbilder Eine mehr als fünffach erhöhte Prävalenz von Vorhofflimmern bei Patienten mit erniedrigtem TSH gegenüber euthyreoten Patienten wurde in einer Studie von Auer et al. beschrieben. Dabei fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit manifester und latenter Hyperthyreose. Es fand sich ein relatives Risiko von 5,2 (95% Konfidenzintervall = 2,1 – 8,7; p< 0,01) für Vorhofflimmern bei Patienten mit latenter Hyperthyreose gegenüber Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage (Auer et al., 2001). 2.2.6 Klinik Durch Vorhofflimmern kommt es zu einem Verlust der Vorhof- KammerSynchronisation. Durch den Verlust der atrialen Systole kommt es zur Verringerung des diastolischen Bluteintrittes in den linken Ventrikel. Daraus, sowie aus der häufig bestehenden Tachyarrhythmie, resultiert eine Verminderung des Herzzeitvolumens (Braunwald und Grossmann, 1992). Dadurch kann es zu Symptomen wie Palpitationen, Luftnot, Angst, Unruhe, Herzrasen, Angina pectoris, Schwindel, Präsynkopen und Synkopen kommen (Perings et al., 1998). Besonders bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz, bei denen die bereits geminderte Herzleistung durch die Rhythmusstörung zusätzlich eingeschränkt wird, finden sich diese Symptome. Bei Patienten ohne jegliche kardiale Vorerkrankung sind die Symptome bei Vorhofflimmern meist gering ausgeprägt und es kommt häufig zum asymptomatischem Vorhofflimmern (Lévy et al., 1998). 2.2.7 Komplikationen Die unkoordinierte Vorhofkontraktion kann zur Entstehung von Thromben im Vorhof beitragen. Diese können zu arteriellen thrombembolischen Ereignissen, wie einem zerebralen Insult oder dem Verschluss von arteriellen Beingefäßen führen (Cabin et al., 1990). Nach den Daten der Framinghamstudie ist das Risiko für das Auftreten eines Schlaganfalles beim Vorliegen von Vorhofflimmern um das sechsfache gegenüber der Normalbevölkerung erhöht (Kannel et al., 1982). - 18 - Krankheitsbilder Bei Bestehen einer absoluten Arrhythmie kommt es zu einer Verringerung des Herzzeitvolumens durch den Verlust der atrialen Systole und der daraus resultierenden Veränderung des diastolischen Bluteintritts in den linken Ventrikel. Insbesondere bei einer Tachyarrhythmie und beim Auftreten von multipeln Extrasystolen ist der diastolische Bluteintritt in den Ventrikel beeinträchtigt, da in diesem Fall zusätzlich eine verminderte Einstromzeit besteht (Braunwald and Grossmann, 1992). In diesem Fall kommt es zu einem erhöhten linksatrialen Druck, der eine erschwerte pulmonalvenöse Herzzeitvolumen kommt Drainage es zur bedingt. Bei vermindertem Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauches. Das kann bei vorbestehender koronarer Herzerkrankung eine myokardiale Ischämie provozieren. Daher kann es in diesem Fall zum Auftretens einer Herzinsuffizienz kommen, die dann als „tachykardiebedingte Herzinsuffizienz“ bezeichnet wird (Braunwald und Grossmann, 1992). Diese ist bei Konversion in den Sinusrhythmus nach einer Zeit von im Mittel einem Monat reversibel (Van Gelder et al., 1993; Tomita et al., 1997). 2.2.8 Prognose Vorhofflimmern ist eine der hauptsächlichen Herzrhythmusstörungen, die mit einem deutlichen Anstieg der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bedingen (Kannel et al., 1983). Im Rahmen der Framingham- Studie konnte eine annähernd zweifach erhöhte Mortalität der Patienten mit Vorhofflimmern gegenüber Patienten im Sinusrhythmus gefunden werden. Nach einer Follow- up- Periode von 20 Jahren waren insgesamt 60% der Männer und 45% der Frauen mit Vorhofflimmern verstorben. In der Kontrollgruppe starben im gleichen Zeitraum 34% der Männer und 25% der Frauen. Die Kardiovaskuläre Mortalität war mehr als doppelt so hoch in der Patientengruppe mit Vorhofflimmern, wie in der Kontrollgruppe (Kannel et al., 1982; Kannel et al., 1998; Gajewski und Singer, 1981). - 19 - Krankheitsbilder Das Risiko einer arteriellen Embolie, insbesondere einer zerebralen Embolie, ist erhöht bei Patienten mit persistierendem, paroxysmalem und permanentem Vorhofflimmern. Die Häufigkeit der arteriellen Thrombembolien bei Hyperthyreose und Vorhofflimmern variiert stark in den verschiedenen Studien. Beim Vergleich von fünf Studien ergab sich eine mittlere Häufigkeit von 19% (Presti und Hart, 1989). Im Rahmen der Framinghamstudie fand sich ein auf das 4 – 5fache erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall bei Vorliegen von Vorhofflimmern gegenüber von Normalpersonen (Wolf et al., 1991). Im Rahmen der Copenhagen Stroke Study wurden Patienten mit Vorhofflimmern, die einen Schlaganfall erlitten haben, untersucht. Sie wiesen eine signifikant erhöhte Krankenhaus- Mortalität und einen schlechteren klinischen Zustand bei Einweisung und bei Entlassung des Krankenhauses auf als Patienten im Sinusrhythmus. Nach Entlassung wurden sie häufiger in ein Pflegeheim verlegt. Die mittels Computertomographie nachgewiesene Größe des ischämischen Defektes war bei Vorliegen von Vorhofflimmern signifikant größer als bei Patienten mit anderen Ursachen für die zerebrale Embolisation (Jørgensen et al., 1996). Andere Studien lassen vermuten, dass Vorhofflimmern bezüglich der Mortalität keine eigenständige prognostische Bedeutung hat, sondern eher als ein Ausdruck fortgeschrittener kardialer Erkrankungen anzusehen ist (Behar et al., 1992; Carson et al., 1993). Multivarianzanalysen zeigen, dass das Vorhofflimmern nur bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz mit einer erhöhten Mortalität einhergeht (Middlekauf, 1991). Frühere Beobachtungen einer signifikant erhöhten Sterblichkeitsrate der Patienten mit Vorhofflimmern könnten darauf beruhten, dass dieses Patientenkollektiv hinsichtlich der sonstigen Vorerkrankungen, des Alters, etc. nicht mit dem Kontrollkollektiv übereinstimmte und sich daher nicht vergleichen ließ (Perings, 1998). Dieses gilt nicht für Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion <30%. Für diese Patienten stellt Vorhofflimmern einen Risikofaktor im Hinblick auf die Mortalitätsrate dar. In diesem Patientenkollektiv beträgt die 1- Jahres- Überlebensrate Sinusrhythmus 71% (Middlekauf et al., 1991). - 20 - bei Vorhofflimmern 52%, bei Krankheitsbilder Bei Patienten mit Vorhofflimmern ist häufig eine Antikoagulation (z. B. mit Cumarinen) notwendig, um thromboembolischen Ereignissen vorzubeugen. Dabei ist die Gefahr der erhöhten Blutung gegen das Risiko thrombembolischer Ereignisse im Einzelfall abzuwägen. Insbesondere bei Patienten mit weiteren kardialen Erkrankungen ist eine Antikoagulation zu empfehlen, bei jüngeren Patienten mit Vorhofflimmern als alleinige kardiale Erkrankung wiegen sich Nutzen und Risiko der Antikoagulation annähernd auf (Gilligan et al., 1996). Diese Antikoagulation beeinträchtigt durch die erhöhte Blutungsgefahr die Lebensqualität der Patienten. Eine Antikoagulation mit Cumarinen ist bei Patienten mit Hyperthyreose erschwert, da eine erhöhte Sensitivität für Cumarine vorliegt. Daher sind deutlich mehr Kontrollen notwendig, um eine sicher im therapeutischen Bereich liegende Einstellung zu gewährleisten (Kellett et al., 1986). - 21 - Krankheitsbilder 2.3 Auswirkungen von Schilddrüsenhormone auf die Herzfunktion Schilddrüsenhormone haben direkte und indirekte Wirkungen auf das Herz. Es kommt zur direkten Hormonwirkung auf zellulärer Ebene. Daneben kommt es zur Affektion des Herzens über eine Interaktion der Schilddrüsenhormone mit dem sympathischen Nervensystem und durch eine Beeinflussung der peripheren Zirkulation und des Energiemetabolismus (Polikar et al., 1993). 2.3.1 Direkte Hormonwirkung auf das Herz Die direkte Hormonwirkung auf das Herz beruht auf einer Veränderung der Transkription nach Bindung an nukleäre Schilddrüsenhormonrezeptoren. Zuvor gelangt das T3 durch spezielle Transportproteine in die Myozyten (Dillmann, 1990). Es sind bisher in Tierexperimenten vier nukleäre Rezeptoren beschrieben. Drei dieser Rezeptoren (α1, β1, β2) haben eine hohe Bindungsaffinität zu T3 . Der vierte Rezeptor (α2) hat keine T3- Bindungsstelle, wirkt somit als Antagonist. In Tierexperimenten an Ratten wurde ein spezielles Verteilungsmuster der Rezeptoren festgestellt. Die α- Rezeptoren finden sich konstitutiv im gesamten Gewebe, wohin gegen die β1- Rezeptoren durch unterschiedliche Expressionsfaktoren (unter anderem durch Schilddrüsenhormone) reguliert werden. Sie befinden sich in schilddrüsenhormonabhängigen Geweben und Organen, wie der Leber, den Nieren, dem Gehirn und dem Herzen. β2- Rezeptoren finden sich im Tierexperiment nur in der Hypophyse und im Hypothalamus. Der β2- Rezeptor konnte bisher nicht in menschlichem Gewebe gefunden werden, die Verteilung der anderen genannten Rezeptoren ist vermutlich im Menschen ähnlich (Dillmann, 1990; Oppenheimer, 1991). Die direkte Wirkung des T3 im Menschen beruht vor allem auf einer Stimulation der sarkoplasmatischen Calcium- ATPase. Dieses Enzym ist ein wichtiger Faktor für die diastolische Relaxation und die systolische Kontraktion. Daneben wird der - 22 - Krankheitsbilder ANF (atriale natriuretische Faktor zum Teil durch das T3 gesteuert (Zimmermann et al., 1987; Dozin et al., 1986). Neben den nukleären kommt es zur extranuklären Effekten. In Anwesenheit von Inhibitoren der Proteinsynthese kommt es zur Erhöhung der zellulären Aminosäure- und Kohlenhydrat- Aufnahme durch Stimulation durch T3 ( Segal, 1989; Segal und Ingbar, 1982). Es besteht eine Reaktion der Plasmamembran auf Schilddrüsenhormone. In Tierexperimenten mit Ratten wurde eine rasche zelluläre Calciumaufnahme proportional zur T 3- Konzentration festgestellt. Diese war von der extrazellulären Calciumkonzentration unabhängig. Das so erhöhte intrazelluläre Calcium setzt eine weitere Signaltransduktion in Gang. Auch wird die Permeabilität für Natrium verändert. So kommt es zu einem Anstieg der Inotropie und der Chronotropie (Segal, 1990; Walker et al., 1994). 2.3.2 Hormonwirkung auf das Herz über Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem Schilddrüsenhormone bewirken einen erhöhten Sympathikotonus, ohne dass sich eine Erhöhung der Katecholaminkonzentration in der Zirkulation nachweisen läßt. Bei einer Hyperthyreose kommt es sogar zu einem Abfall der Katecholamine bei Vorliegen von hyperadrenergen Symptomen. Bei einer Hypothyreose kommt es zur gegensinnigen Reaktion (Klein, 1990; Esler, 1982). Es besteht eine erhöhte Norepinephrinausscheidung der sympathischen Nerven bei erhöhten Schilddrüsenhormonwerten im Serum, die diese Symptomatik erklären kann (Polikar et al., 1990). Das Thyreotropin releasing Hormon (TRH) stimuliert daneben direkt die Freilassung sympathischer Transmitter im zentralen Nervensystem, vermutlich indem es von den Nervenendigungen als Neurotransmitter aufgenommen wird (Morley et al., 1981; Dratman et al., 1982). Ein weiterer Erklärungsansatz für diese Phänomene ist eine Desensibilisierung des sympathischen Nervensystems gegenüber Katecholaminen bei Vorliegen einer Hypothyreose sowie einer - 23 - Krankheitsbilder erhöhten Katecholaminempfindlichkeit bei Vorliegen einer Hyperthyreose (Polikar et al., 1993). Bei hyperthyreoter Stoffwechsellage liegt eine erhöhte Rezeptordichte für Katecholamine vor, was eine erhöhte Reaktion bei geringerer Katecholaminkonzentration erklärt. Diese wurde in Tests mit exogener Katecholamingabe bestätigt. Hier zeigte sich ein stärkerer Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdruckes bei Vorliegen einer Hyperthyreose als bei euthyreoten Patienten. Bei hypothyreoter Stoffwechsellage dagegen bestand eine verminderte Empfindlichkeit der α- und der β- Rezeptoren (Levey und Klein, 1990; Polikar et al., 1990). Durch die Steigerung des Sauerstoff- und Energieverbrauches bei hyperthyreoter Stoffwechsellage kommt es sekundär zur Steigerung der Herzfrequenz (Klein, 1990; Dillmann, 1990). Direkte Auswirkungen der Schilddrüsenhormone auf die Herzfrequenz werden kontrovers diskutiert. So konnte an isolierten Rattenherzen kein Anstieg der Herzfrequenz nach Gabe von L-Thyroxin gefunden werden (Marcus et al., 1987). In einer anderen Studie, ebenfalls am denervierten Rattenherz und am innervierten Rattenherzen in situ konnte ein Anstieg der Herzfrequenz nach Gabe von T4 beobachtet werden (Klein und Hong, 1986). Eine weitere Studie ergab eine signifikant geringere Herzfrequenz einer Gruppe von Ratten nach Thyreoidektomie, als in einer Vergleichsgruppe nach Sympathektomie. So gehen auch diese Autoren davon aus, dass Schilddrüsenhormone einen direkten Effekt auf die Herzfrequenz haben (Valente et al., 1988). 2.3.3 Hormonwirkung auf die periphere Zirkulation Aus der hyperthyreoten Stoffwechsellage resultiert ein Anstieg des totalen Blutvolumens (Gibson und Harris, 1939, Klein und Levey, 2000), ein Abfall des Widerstands der Blutgefäße und ein verkürzt Blutzirkulationszeit. Dabei ist die Perfusionszunahme nicht in allen Organen identisch. Die Perfusion der Skeletmuskulatur, der Koronararterien und der Haut steigt deutlich an, während Gehirn, Leber, und Nieren allenfalls gering mehr durchblutet werden. Der Abfall - 24 - Krankheitsbilder des Druckes in den Widerstandsgefäßen beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung der Schilddrüsenhormone auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße (Ojamaa et al., 1996). Diese Veränderungen der Zirkulation bewirken durch den Anstieg des Blutvolumens einen Anstieg der Vorlast und durch den Abfall des systemischen Druckes einen Abfall der Nachlast des Herzens (Woeber, 1992; DeGroot und Leonard, 1970). Durch den Anstieg des Blutvolumens wird der systolische Blutdruck erhöht. Der gleichzeitige Abfall des peripheren Widerstandes bewirkt einen Abfall des diastolischen Druckes, so dass der arterielle Mitteldruck kaum beeinflusst wird (Klein, 1989). Der Abfall des Druckes in den Widerstandsgefäßen bewirkt eine erhöhte ReninFreisetzung und damit eine Aktivierung der Renin- Angiotensin- AldosteronKaskade. Dadurch wird die renale Natrium- Reabsorption erhöht, was sekundär ebenfalls zu einer Zunahme des Blutvolumens führt (Resnik und Laragh, 1982). Durch den Anstieg des Blutvolumens, den Abfall des Druckes in den peripheren Blutgefäßen und die erhöhte Kontraktilität des linken Ventrikels kommt es zur Erhöhung der Ejektionsfraktion von 50 – 300% bei Patienten mit Hyperthyreose (Klein und Ojamaa, 1998). Der Anstieg des Blutvolumens und des systolischen Druckes führt zu einer Hypertrophie des Herzens (Klein und Hong, 1986). 2.3.4. Wirkung der Schilddrüsenhormone auf den Herzrhythmus Schilddrüsenhormone beeinflussen die kardiale Erregbarkeit, wobei die Vorhöfe sensibler für eine Beeinflussung sind als die Ventrikel (Freedberg et al., 1970). Es kommt zu Vorhofflimmern oder vorzeitiger Vorhofkontraktion. Maligne Herzrhythmusstörungen, wie ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern, sind selten. Sie können aber bei Patienten mit weiteren kardialen Vorerkrankungen auftreten. Ursache der vermehrten Vorhofarrhythmien (im Gegensatz zu ventrikulären Arrhythmien) sind die höhere Dichte ß-adrenerger Rezeptoren im Vorhof und die unterschiedliche autonome Innervation von Vorhof und Kammer (Golf et al., 1985). Auch ist denkbar, dass - 25 - die Sensibilität gegenüber Krankheitsbilder Schilddrüsenhormonen von Vorhof und Ventrikel unterschiedlich ist (Polikar et al., 1993). Daneben kommt es durch die oben genannten Veränderungen am Herzen, wie zum Beispiel der Herzhypertrophie, zu einer erhöhten Prädisposition für das Auftreten von Vorhofflimmern, wie in Kapitel „Vorhofflimmern“ beschrieben. - 26 - Fragestellung 3. FRAGESTELLUNG Bei der latenten Hyperthyreose handelt es sich um ein weit verbreitetes Krankheitsbild. In wie weit eine Therapieindikation besteht, ist bisher ungeklärt (Helfand, 2004). Vorhofflimmern ist eine der häufigsten zu behandelnden Herzrhythmusstörungen überhaupt. Die Komplikationsrate wird derzeit noch kontrovers diskutiert (s.o.), die häufigsten Komplikationen (Thrombembolien mit zerebralen Insulten (Presti und Heart, 1989)) haben jedoch für den betroffenen Patienten häufig schwerwiegende Folgen. Es wird ein deutlicher Anstieg der Morbidität und Mortalität beim Vorliegen von Vorhofflimmern beschrieben (Kannel et al., 1983). Die Rolle der manifesten Hyperthyreose für das Neuauftreten von Vorhofflimmern gilt bereits als gesichert (Woeber et al., 1992). Neben den peripheren Schilddrüsenhormonen besitzt beispielsweise auch das TRH als zentrales regulatorisches Hormon eine Auswirkung auf die Herzfunktion. Nachgewiesen ist dieses zum Beispiel durch eine Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem (Morley et al., 1981; Dratman et al., 1982). Somit ist ein Einfluss der latenten Hyperthyreose mit einer TSH- Erniedrigung nicht unwahrscheinlich, aber bisher nicht nachgewiesen. Daher ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, nachzuweisen, in wie weit eine TSHErniedrigung ohne eine Erhöhung der peripheren Schilddrüsenhormone eine Bedeutung für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen hat. Eine Klärung dieser Fragestellung ist unter anderem notwendig, um beurteilen zu können, ob eine Therapieindikation bei latenter Hyperthyreose gegeben ist. Daneben ist das Ergebnis wichtig, um die Therapie bzw. die Prävention des Vorhofflimmerns zu optimieren. Sollte eine signifikante Bedeutung der latenten Hyperthyreose für das Entstehen von Vorhofflimmern bestehen, so wäre dieses vermutlich eine Indikation zur Therapie der latenten Hyperthyreose. Auch bei gleichzeitigem Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für das Auftreten von - 27 - Fragestellung Vorhofflimmern bestünde bei gesichertem Risiko durch eine latente Hyperthyreose eventuell eine Therapieindikation vor dem Auftreten von Vorhofflimmern. - 28 - Patienten und Methode 4. PATIENTEN UND METHODE 4.1 Patienten 4.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien Von April 1999 bis Januar 2001 wurde eine prospektive Fall- Kontroll- Studie durchgeführt. Dabei wurden konsekutiv alle Patienten registriert, die mit der Diagnose eines Vorhofflimmerns in der Notfallaufnahme der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil gesehen wurden. Es war unerheblich, ob das Vorhofflimmern oder eine andere Diagnose die Indikation für die Hospitalisation der Patientin/ des Patienten darstellte. Erfasst wurden alle Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern. Dabei handelte es sich um die erste mittels Elektrokardiogramm diagnostizierte Herzrhythmusstörung. Die Kontrollpatienten wurden aus dem gleichen Patientenkollektiv ausgewählt. Es wurden Patienten im Sinusrhythmus eingeschlossen, die in Bezug auf Alter, Geschlecht und kardiale Vorerkrankungen mit der Patientengruppe vergleichbar waren. Ausgeschlossen wurden aus beiden Kollektiven Patienten, bei denen aus vorliegenden Befundberichten, Elektrokardiographien, einem Überweisungsschreiben, oder der persönlichen Anamnese des Patienten ein vorausgegangener Fall von Vorhofflimmern anzunehmen war. Auch Patienten, die berichteten, subjektiv bereits eine ähnliche Episode erlebt zu haben, dabei aber keinen Arzt konsultiert zu haben, oder dass im Rahmen des daraufhin durchgeführten EKGs kein Vorhofflimmern diagnostiziert wurde, wurden ausgeschlossen. Patienten bei denen ein Zustand nach Kardioversion und Reanimation bestand, wurden ausgeschlossen. - 29 - Patienten und Methode Ebenfalls wurden Patienten, denen ein Herzschrittmacher implantiert wurde, ausgeschlossen. Da hierdurch komplex in das Reizleitungssystem eingegriffen wird, sind nur erschwert Aussagen über eine Vergleichbarkeit zur Allgemeinbevölkerung zu machen. Daher wurden diese Patienten weder in die Kontrollgruppe noch in die Patientengruppe eingeschlossen. Auch Patienten nach Durchführung einer Allgemeinanästhesie in den vorausgegangenen drei Monaten, insbesondere nach kardiochirurgischen Eingriffen, wurden nicht in die Studie eingeschlossen, da in diesen Fällen die Auftretenswahrscheinlichkeit von Vorhofflimmern deutlich gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht ist (Ommen et al., 1997). Als weiteres Ausschlusskriterium galt eine spezifische antiarrhythmische Therapie in Kombination mit einer antikoagulatorischen Therapie, um falschnegative Kontrollen auszuschließen. So sollte vermieden werden, dass Patienten mit schon seit länger bestehendem (intermittierendem oder therapiertem) Vorhofflimmern, welches ihnen selbst nicht bewusst war, aber therapiert wurde, eingeschlossen wurden. Insbesondere wurden Patienten mit Amiodaron, einem Antiarrhythmikum mit Jodgehalt mit einem Einfluß auf die Schilddrüsenfunktion, nicht einbezogen (Weirsinga, 1997; Toft und Boon, 2000). Patienten, die Medikamente mit einem signifikanten Einfluß auf den Stoffwechsel der Schilddrüse, wie zum Beispiel Dopamin, Carbamazepin und Phenytoin erhielten, wurden ausgeschlossen. Ebenso waren schwere extrathyreoidale Krankheiten mit einem Einfluß auf die Schilddrüsenhormone ein Ausschlußkriterium. Patienten mit auffälligen Serum- TSH- Werten, die eine hochdosierte Therapie mit Cortikosteroiden erhielten, wurden nicht mit eingeschlossen. Bei diesen Patienten ist nicht auszuschliessen, dass die Auffälligkeiten des TSH- Wertes auf der medikamentösen Therapie beruht und nicht auf einer thyreoidealen Erkrankung (Pfannenstiel et al., 1997). - 30 - Patienten und Methode 4.1.2 Definition erfasster Parameter Im folgenden sollen die erfassten Größen und deren Definitionen erläutert werden: Der Name wurde erfragt. Die Aufnahmenummer des Krankenhauses wurde der Patientenakte entnommen. Die Patienten mit fortlaufenden Nummern anonymisiert, um dem Datenschutz gerecht zu werden. Die Körpergröße und das -gewicht wurden erfragt. Die Diagnose Koronare Herzerkrankung wurde gestellt, wenn ein positiver Befund einer Koronarangiographie oder eine positive Myokardszintigraphie vorlag. Außerdem wurde die Diagnose gestellt, wenn ein entsprechender Befundbericht vorlag, aus dem das Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung eindeutig hervorging oder der Patient einen Myokardinfarkt erlitten hatte. Eine hypertensive Herzerkrankung wurde ab einer Septumdicke von 12 mm bei gleichzeitig vorliegender Hypertonie angenommen. Die Septumdicke konnte echokardiagraphisch oder während einer Koronarangiographie gemessen worden sein. Ebenfalls wurde diese Diagnose gestellt, wenn ein entsprechender ärztlicher Befundbericht über vorangegangene Klinikaufenthalte oder ambulante Arztbesuche vorlag. Ein Vitium wurde diagnostiziert, wenn echokardiographisch oder mittels einer Rechts-, beziehungsweise Linksherzkatheteruntersuchung ein Herzklappenfehler nach den entsprechenden Kriterien vorlag. Eine arterielle Hypertonie wurde gemäß WHO- Kriterien diagnostiziert, wenn wiederholte Blutdruckmessungen Werte über 140/ 90mmHg ergaben. Ebenfalls wurde die Diagnose gestellt, wenn ein Patient blutdrucksenkende Medikamente einnahm und darunter normotone Blutdruckwerte festgestellt werden konnten. Bei Patienten mit verminderter körperlicher Belastbarkeit aufgrund einer nachgewiesenen ventrikulären Funktionsstörung wurde die Diagnose Herzinsuffizienz gestellt. Die körperliche Belastbarkeit wurde dabei nach den - 31 - Patienten und Methode Kriterien der New York Heart Assosiation (NYHA) beurteilt (NYHA I: Beschwerdefreiheit, normale körperliche Belastbarkeit, NYHA II: Beschwerden bei stärkerer körperlicher Belastung, NYHA III: Beschwerden schon bei leichter körperlicher Belastung, NYHA IV: Beschwerden in Ruhe). Dabei wurde nicht nach der Ätiologie der Herzinsuffizienz differenziert, sofern diese keine eigene Erfassungsdiagnose darstellte. Die klinische Diagnose wurde bei Vorliegen des Stadiums II – IV gestellt. Ein Diabetes mellitus wurde nach den Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft diagnostiziert, wenn ein Nüchtern- Plasma- Glucosespiegel von über 126 mg/dl festgestellt wurde. Bei Bestimmung eines Gelegenheitsblutzuckers von über 200 mg/dl und zusätzlich bestehenden Symptomen des Diabetes (wie Müdigkeit, Leistungsminderung, Polyurie, Durst, Polydipsie, Gewichtsverlust, nächtliche Wadenkrämpfe), oder wenn in einem oralen Glucose- Toleranz- Test ein 2 – h – Wert von über 200 mg/dl gemessen wurde, wurde das Vorliegen eines Diabetes mellitus angenommen. Ebenso wurde die Diagnose gestellt, wenn ein Patient unter einer Insulintherapie stand oder orale Antidiabetika einnahm. Eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) wurde diagnostiziert, wenn entweder eine chronische Bronchitis oder ein obstruktives Lungenemphysem vorlag. Die chronische Bronchitis wurde nach den WHOKriterien definiert als Vorliegen von Husten und Auswurf an den meisten Tagen während mindestens drei Monaten in jeweils zwei aufeinanderfolgenden Jahren unter dem Ausschluss anderer Ursachen. Das Vorliegen eines Lungenemphysems wurde aus bisherigen Röntgenbefunden ermittelt. Das Rauchverhalten wurde erfragt. Dabei wurde als Raucher angesehen, wer zum Zeitpunkt der Erfassung geraucht hat, oder wenn der Zeitpunkt des Abstinenzbeginns weniger als 7 Jahre zurücklag. Die Diagnose Apoplex wurde anamnestisch vorliegenden Befundberichten entnommen. Gleiches galt für den Zustand nach Lungenembolie. - 32 - erhoben, beziehungsweise Patienten und Methode Eine Hyperlipidämie wurde diagnostiziert, wenn ein Nüchtern- Gesamtcholesterin von über 200 mg/dl, eine Triglyzeridwert von über 180 mg/dl bestimmt wurde oder eine cholesterinsenkende eingenommen wurde. Zwischen oder einer triglyzeridsenkende Hypercholesterinämie Medikation und einer Hypertriglyzeridämie wurde nicht differenziert. Der Serumkaliumspiegel wurde den Laborwerten bei Aufnahme entnommen. Entwickelte sich das Vorhofflimmern während des Aufenthaltes, so wurde der erste entnommene Kaliumwert nach dem Ereignis erfasst. Die Medikation wurde der Anamnese entnommen. Dabei wurde die letzte Medikation vor dem stationären Aufenthalt festgehalten. Trat das Vorhofflimmern während eines längeren Klinikaufenthaltes auf, so wurde die zuletzt verordnete Medikation und Dosierung registriert. Bei dem erfassten Echokardiographiebefund handelt es sich um den ersten Befund nach dem Neuauftreten des Vorhofflimmern, bei Patienten ohne Vorhofflimmern um den ersten nach Aufnahme in die Klinik. Falls in der Klinik keine Echokardiographie durchgeführt wurde, aber ein aktueller Bericht einer ambulant oder in einem anderen Krankenhaus zuvor erfolgten Ultraschalluntersuchung des Herzens vorlag, so wurden diese Daten zur Vervollständigung des Datensatzes genutzt. - 33 - Patienten und Methode 4.1.3 Einteilung nach der Stoffwechsellage der Schilddrüse Die Patienten wurden nach der Stoffwechsellage der Schilddrüse in sechs Gruppen eingeteilt. In der ersten Gruppe (1) waren Patienten, die peripher euthyreot waren und deren TSH basal im für den verwendeten Assay als normal geltenden Bereich (0,3 – 4,0 mU/l) lag. Die zweite Gruppe (2) subsummierte die Patienten mit supprimiertem TSH (unter 0,1mU/l) und peripherer Euthyreose – im folgenden als Patienten mit latenter/ subklinischer Hyperthyreose und supprimiertem TSH beschrieben. Patienten der dritten Patientengruppe (3) hatten ebenfalls eine latente Hyperthyreose, aber mit erniedrigtem, nicht supprimiertem, TSH (0,1 – 0,3 mU/l). In einer vierten Untergruppe (4) wurden Patienten zusammengefasst, bei denen ein erhöhtes basales TSH (>4,0 mU/l) festgestellt wurde. Dabei wurde nicht differenziert, ob es sich um eine manifeste oder eine latente Hypothyreose handelte. Patienten mit einem Low-T3- Syndrom beinhaltete die fünfte Gruppe (5). Laborchemisch findet sich bei diesen Patienten eine isolierte T3- Erniedrigung bei in der Regel unauffälligem T4. Da diese Patienten am ehesten eine Laborauffälligkeit aufgrund ihrer schweren Grunderkrankungen haben und nicht aufgrund einer primären Schilddrüsenfunktionsstörung, wurden sie zum Ausschluss einer Beeinflussung unserer Ergebnisse in dieser Extragruppe zusammengefasst. Die sechste Gruppe (6) fasst Patienten mit einer manifesten Hyperthyreose zusammen. Diese ist definiert als ein supprimiertes TSH mit erhöhten peripheren Hormonwerten. - 34 - Patienten und Methode 4.2 Methode 4.2.1 Rekrutierung der Patienten Die Auswahl der Patienten erfolgte in der Notfallaufnahme sowie auf den internistischen Aufnahmestationen der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in der Zeit vom April 1999 bis zum Januar 2001. Dort wurde der Patient in Bezug auf vorliegende Ein- und Ausschlusskriterien evaluiert. Dazu wurde zunächst das Aufnahme- EKG interpretiert. Dieses erfolgte stets, ohne dass zuvor andere Daten gesichtet wurden. Lag Vorhofflimmern vor, wurde nachgeforscht, ob dieses bereits länger bekannt war, oder ob es sich um die Erstdiagnose handelte. Dazu wurde der Patient befragt, vorliegende Befundberichte eingesehen und ggf. die zuständige Stationsärztin/ der Stationsarzt dazu befragt. Es wurde dann die weitere Vorgeschichte mittels des unten abgebildeten Erhebungsbogens erfasst. Sofern nicht alle Daten aus der Akte ersichtlich waren, wurde die Patientin/ der Patient persönlich befragt. Erst nach Erfassung der Vorgeschichte und der Nebenerkrankungen wurden die Laborbefunde, insbesondere die Schilddrüsenwerte, evaluiert. Auf diese Art wurden sowohl die Patienten mit, als auch ohne Vorhofflimmern erfasst. Die Patienten ohne Vorhofflimmern wurden dabei speziell nach den oben genannten zum Vorhofflimmern prädisponierenden Erkrankungen der eingeschlossenen Patienten mit Vorhofflimmern zugeordnet. Das Matching erfolgte ohne vorige Sichtung der Schilddrüsenfunktions- Parameter. - 35 - Patienten und Methode 4.2.2 Datenerhebung Die Patientendaten wurden mit Hilfe des abgebildeten Erhebungsbogens erfasst: Name Vorname Lfd. Nummer Geburtsdatum Geschlecht Aufnahmenummer Größe Gewicht ja nein ja nein Neu aufgetretenes Vorhofflimmern Einweisungsdiagnose: Laborwerte Datum TSH TT3 FT3 TT4 FT4 Vorerkrankungen: KHK hypertensive Herzerkrankung Vitium art. Hypertonie Herzinsuffizienz Diabetes mellitus COPD CMP Raucher Apoplex Lungenembolie Hyperlipoproteinämie Kalium im Serum - 36 - Patienten und Methode Medikation Antiarrhythmika SD- Hormone Thyreostatika Antikoagulantien Steroide Carbamazepin Phenytoin Kardioversion: Kontrastmittelexposition: ja nein Medikament ja ja nein nein UKG- Befund Vorhofgröße Septumdicke Ejektionsfraktion Abbildung 1: Datenerhebungsbogen - 37 - Dosis Patienten und Methode 4.2.3 Laborparameter Die Stoffwechselfunktion der Schilddrüse wurde mittels TSH im Serum und peripherer Schilddrüsenhormone bewertet. Bestimmt wurden diese im Institut für Klinische Chemie der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil Bochum unter der Leitung von Prof. Dr. med. M. Krieg. Die quantitative Bestimmung der Schilddrüsenparameter erfolgte immunologisch mittels des „Bayer Immuno 1TM System“. Der TSH- Wert mittels des „3Gen TSH (G3T)“ bestimmt. Werte zwischen 0,005 mU/L und 100 mU/L können mit Hilfe dieses Testes bestimmt werden. Der Normbereich befindet sich zwischen 0,3 – 4,0 mU/L. Es besteht eine analytische Sensitivität von 0,005 mU/L und eine funktionelle Sensitivität von 0,014 mU/L. Standarisiert ist der Test nach World Health Organization (WHO) 2nd International Standard (IRP 80/558). Der Normbereich für die peripheren Hormone lag für TT3 bei 0,7 – 1,8 µg/l, für fT3 bei 3,7 – 6,9 pmol/l, für TT4 bei 50 - 120 µg/l und für fT4 bei 7 - 20 ng/l. - 38 - Patienten und Methode 4.3 Statistik Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Statistikprogramms SAS. 4.3.1 Cochran- Mantel- Haenszel- Test/ Odds Ratio Der Cochran- Mantel- Haenszel- Test wurde zur Auswertung der Daten genutzt. Mit Hilfe dieses Testes wurde die Odds Ratio und das zugehörige 95%Konfidenzintervall für das Auftreten von Vorhofflimmern beim Vorliegen von einer Schilddrüsenfunktionsstörung berechnet. Mit Hilfe der logistischen Regression wurde für den Einfluss von durch das Matching möglicherweise nicht exakt ausgeglichenen Covariablen adjustiert. Bei Fall- Kontroll- Studien ist es nicht möglich, ein relatives Risiko zu berechnen, da mit der Auswahl einer Gruppe von Fällen und einer vorher definierten Anzahl von Kontrollen begonnen wird. Somit besteht keine Möglichkeit, etwas über die Krankheitsrate zu erfahren, die zur Berechnung relativen Risikos notwendig ist (Relatives Risiko = Inzidenz der Krankheit bei Exponierten/ Inzidenz der Krankheit bei Nichtexponierten). Die Odds Ratio gilt als Verfahren zum Vergleich der Expositionshäufigkeit von Fällen und Kontrollen im Rahmen von Fall- Kontroll- Studien, welches rechnerisch und konzeptionell ein dem relativen Risiko ähnliches Effektmaß liefert. Diese ist definiert als Chance dafür, dass ein Erkrankter exponiert ist, dividiert durch die Chance, dass ein Nichterkrankter exponiert ist. Die Odds Ratio berechnet sich für diese Studie aus dem Quotienten aus der Chance dafür, dass ein Patient mit Vorhofflimmern eine latente Hyperthyreose mit supprimiertem TSH hat und der Chance dafür, dass ein Patient im Sinusrhythmus eine latente Hyperthyreose mit supprimiertem TSH hat. - 39 - Patienten und Methode 4.3.2 Signifikanzen Auf signifikante Unterschiede wurden Patienten- und Kontrollgruppe bezüglich der kontinuierlichen Messwerte mittels des Student’s-T-Tests für unverbundene Stichproben untersucht. Bei 539 untersuchten Patienten ist die Anzahl der Freiheitsgrade df = 357. Der kritische Wert für t liegt bei einem Sicherheitsniveau von α = 0,05 bei 1,960. Bei Werten für t, die über 1,960 liegen, ist p < 0,05, der Unterschied von Patienten- und Kontrollgruppe demnach statistisch signifikant. Bei Werten > 0,05 kann die Nullhypothese, dass kein signifikanter Unterschied besteht, nicht abgelehnt werden. Es ist zu betonen, dass dieser Test einen Unterschied von Patienten- und Kontrollgruppe nicht ausschließt (Pearson und Hartley, 1976). Die Signifikanz der Unterschiede der diskreten Messwerte wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests evaluiert. Da jeweils Werte einer Vier-Felder-Tafel beurteilt wurden, war die Anzahl der Freiheitsgrade df = 1. Daraus ergibt sich ein kritischer Wert für Χ² von 3,48 bei einem Sicherheitsniveau von α = 0,05. Bei Werten über 3,84 ist p < 0,05, der Unterschied der Kontroll- und Patientengruppe damit statistisch signifikant. Auch hier gilt, dass bei Werten > 0,05 die Nullhypothese nicht abgelehnt werden kann. Es kann nicht abgelehnt werden, dass kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten- und Kontrollgruppe besteht. Auch dieser Test liefert keinen Beweis dafür, dass kein signifikanter Unterschied besteht (Colton, 1974). - 40 - Studienergebnisse 5. STUDIENERGEBNISSE In dieser Studie wurden die Patienten erfasst, die mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern zwischen April 1999 und Januar 2001 in die Medizinische Klinik der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil Bochum aufgenommen wurden. Diese bildeten die Patientengruppe. Die Kontrollgruppe bestand aus Patienten, die im gleichen Zeitraum in diese Klink aufgenommen wurden, die weder zum Zeitpunkt der Aufnahme noch in der Vorgeschichte Vorhofflimmern hatten. Das kardiovaskuläre und extrakardiale Risikoprofil für das Auftreten von Vorhofflimmern sollte in beiden Gruppen vergleichbar sein. 5.1 Vergleichbarkeit von Patienten- und Kontrollgruppe Patienten- und Kontrollgruppe wurden nach oben genannten Parametern angeglichen. Dadurch sollte erreicht werden, dass beide Gruppen ein ähnliches Risikoprofil für das Neuauftreten von Vorhofflimmern hatten. So konnte beurteilt werden, in wieweit die latente Hyperthyreose ein eigenständiger Risikofaktor für das Neuauftreten von Vorhofflimmern ist. Dabei ergaben sich bezüglich der Vergleichbarkeit der Patienten- und Kontrollgruppe folgende Ergebnisse: - 41 - Studienergebnisse Tabelle 1: Vergleichbarkeit von Patienten- und Kontrollgruppe, Durchschnittswerte (+/- Standardabweichung) kontinuierlicher Parameter Parameter Alter Sinusrhythmus 67,2 Jahre (+/- 0,53) Vorhofflimmern t (p)* 70,2 Jahre (+/- 0,76) -53,3 (< 0,05) Grösse 1,68 m (+/- 0,49) 1,70 m (+/- 0,72) -0,38 (> 0,05) Gewicht 75,7 kg (+/- 0,83) 78,4 kg (+/- 1,36) 28,50 (< 0,05) Kalium 4,2 mmol/l (+/- 0,04) 4,2 mmol/l (+/- 0,05) 0 (> 0,05) Vorhofgröße 41,5 mm (+/- 0,52) 44,5 mm (+/- 0,82) -51,65 (< 0,05) Septumdicke 12,1 mm (+/- 0,15) 12,6 mm (+/- 0,28) -26,99 (< 0,05) 60,6 % (+/- 0,93) 59,7 % (+/- 1,31) 9,19 (< 0,05) Ejektionsfraktion *Signifikanzen überprüft mit dem Student’s T- Test für unverbundene Stichproben Tabelle 2: Vergleichbarkeit von Patienten- und Kontrollgruppe (diskrete Parameter) Parameter Sinusrhythmus Vorhofflimmern ja nein Anteil ja ja nein Anteil ja X² (p)* KHK 190 169 52,3% 78 102 43,3% 4,41 (< 0,05) Zustand nach Infarkt 116 243 32,3% 38 142 21,1% 7,37 (< 0,05) Hypertensive Herzerkrankung 210 149 58,5% 118 62 65,6% 2,51(> 0,05) Art. Hypertonus 285 74 79,4% 145 35 80,5% 0,10 (> 0,05) Herzinsuffizienz 79 279 22,0% 49 131 27,2% 1,80 (> 0,05) COPD 80 279 22,3% 38 142 21,1% 0,10 (> 0,05) Vitium 64 295 17,8% 54 126 30,0% 6,95 (< 0,05) Raucher 110 249 30,6% 53 127 29,4% 0,08 (> 0,05) Apoplex 29 330 8,1% 20 160 11,1% 1,34 (> 0,05) Lungenembolie 14 345 3,9% 7 173 3,9% 0 (> 0,05) Kontrastmittel 20 339 5,6% 9 171 5,0% 0,08 (> 0,05) w 82 m 102 w 40,4 1,09 (> 0,05) 100 55,6% 3,18 (> 0,05) Geschlecht Hyperlipoproteinämi e w 166 m 171 w 44,6 228 131 63,5% *Signifikanzen berechnet mit dem Chi- Quadrat- Test - 42 - 80 Studienergebnisse Den Tabellen ist zu entnehmen, dass Patienten- und Kontrollgruppen vergleichbar sind. Um diese Vergleichbarkeit genauer beurteilen zu können, wurde die Untergruppe der Patienten mit latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH separat auf ihre Vergleichbarkeit bezüglich verschiedener prädisponierender Vorerkrankungen bewertet. Dabei ergaben sich folgende Ergebnisse: Tabelle 3: Vergleichbarkeit von Patienten- und Kontrollgruppe (diskrete Parameter) der Untergruppe mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH Parameter Sinusrhythmus ja nein Anteil ja Vorhofflimmern ja nein Anteil ja X² (p)* KHK 6 3 66,7% 3 9 25,0% 93,58 (< 0,05) Infarkt 4 5 44,4% 1 11 8,3% 94,38 (< 0,05) Hypertensive Herzerkrankung 7 2 77,8% 7 5 58,3% 22,46 (< 0,05) Art. Hypertonus 7 2 77,8% 9 3 75,0% 0,56 (> 0,05) Herzinsuffizienz 4 5 44,4% 0 12 0,0% 169,10 (< 0,05) COPD 3 6 33,3% 4 8 33,3% 0 (> 0,05) Vitium 0 9 0,0% 2 10 16,7% 42,55 (< 0,05) Raucher 1 8 11,1% 4 8 33,3% 35,93 (< 0,05) Apoplex 1 8 11,1% 1 11 8,3% 1,18 (> 0,05) Lungenembolie 1 8 11,1% 0 12 0% 35,93 (< 0,05) Kontrastmittel 1 8 11,1% 0 12 0% 35,93 (< 0,05) Hyperlipoproteinämie 5 4 55,6% 9 3 75% 22,45 (< 0,05) *Signifikanzen berechnet mit dem Chi- Quadrat- Test - 43 - Studienergebnisse Tabelle 4: Vergleichbarkeit von Patienten- und Kontrollgruppe, Durchschnittswerte (+/- Standardabweichung) kontinuierlicher Parameter, der Untergruppe mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH Parameter Sinusrhythmus Vorhofflimmern t (p)* 72,1 Jahre (+/- 2,62) 71,6 Jahre (+/- 2,28) 0,45 (> 0,05) Grösse 1,68 m (+/- 2,23) 1,66 m (+/- 2,44) 0,02 (> 0,05) Gewicht 72,1 kg (+/- 4,12) 70,3 kg (+/- 4,79) 0,94 (> 0,05) Kalium 3,9 mmol/l (+/- 1,56) 4,0 mmol/l (+/- 0,15) 0,18 (> 0,05) Vorhofgröße 42,5 mm (+/- 3,40) 44,7 mm (+/- 3,08) 1,51 (> 0,05) Septumdicke 11,8 mm (+/- 1,82) 12,7 mm (+/- 0,88) -1,30 (> 0,05) 56,3 % (+/- 5,24) 65,3 % (+/- 1,52) -4,67 (< 0,05) Alter Ejektionsfraktion *Signifikanzen überprüft mit dem Student’s T- Test für unverbundene Stichproben Bezüglich des Vorkommens der koronaren Herzerkrankung liegt ein signifikanter Unterschied vor. In der Patientengruppe hatten 43,3%, in der Kontrollgruppe 52,3% eine koronare Herzerkrankung (X² = 4,41; p < 0,05). In der Untergruppe der Patienten mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH (Gruppe 2) haben nur 3 von 12 Patienten (25%) mit Vorhofflimmern, aber 6 von 9 Patienten (66,6%) ohne Vorhofflimmern eine koronare Herzerkrankung (X² = 93,58; p < 0,05). 65,6% der Patienten mit Vorhofflimmern leiden unter einer hypertensiven Herzerkrankung, dagegen nur 58,5% der Patenten der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied ist statistisch nicht signifikant (X² = 2,51; p > 0,05). In der Gruppe mit Patienten mit latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH leiden 7 von 12 Patienten (58,3%) mit Vorhofflimmern und 7 von 9 Patienten (77,8%) ohne Vorhofflimmern an hypertensiver Herzerkrankung (X² = 22,46; p < 0,05). In dieser Untergruppe sind die Patienten mit Vorhofflimmern diesbezüglich also gesünder. - 44 - Studienergebnisse Bezüglich der arteriellen Hypertonie findet sich eine annähernd gleiche Verteilung mit 80,5% der Patientengruppe und 79,4% der Kontrollgruppe (X² = 0,10; p > 0,05). Auch in der Subgruppe mit der Schilddrüsenerkrankung der hier definierten Gruppe 2 (latente Hyperthyreose mit supprimiertem TSH) findet sich mit 9 von 12 (75,0%) der Patienten mit Vorhofflimmern und 7 von 9 (77,8%) der Patienten im Sinusrhythmus ein in beiden Gruppen nahezu gleichgroßer Anteil erkrankter Personen an der Gesamtzahl der betrachteten Personen (X² = 0,56; p > 0,05). Beide Unterschiede sind nicht signifikant. Die Septumdicke war statistisch signifikant unterschiedlich mit 12,1 mm im Durchschnitt bei den Patienten ohne Vorhofflimmern und 12,6 mm bei Patienten mit Vorhofflimmern (t = -26,99; p < 0,05). In der Gruppe der Patienten mit latenter Hyperthyreose fand sich eine durchschnittliche Septumdicke von 12,7 mm bei den Patienten mit Vorhofflimmern und von 11,8 mm bei Patienten im Sinusrhythmus (t = -1,30; p > 0,05). Ein Vitium fand sich bei 17,8% der Kontrollgruppe und bei 30,0% der Patientengruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (X² = 6,95; p < 0,05). Von den Patienten mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH hatte kein Patient ohne Vorhofflimmern, aber zwei Patienten mit Vorhofflimmern (16,7%) ein Vitium. Diese waren eine höhergradige Aortenstenose und eine Mitralinsuffizienz II – III° (X² = 42,55; p < 0,05). Die Diagnose der Herzinsuffizienz konnte in der Kontrollgruppe bei 22,0% der Patienten gestellt werden. In der Patientengruppe war dieses bei 27,2% der Patienten der Fall (X² = 1,80; p > 0,05). Dabei wurde eine Ejektionsfraktion von durchschnittlichen 60,6% in der Kontrollgruppe und 59,7% in der Patientengruppe gemessen (t = 9,19; p < 0,05). In der für diese Studie besonders interessanten Untergruppe der Patienten mit subklinischer Hyperthyreose und supprimiertem TSH hatten 0% der Patienten mit - 45 - Studienergebnisse Vorhofflimmern (0 von 12) und 44,4% (4 von 9) ohne Vorhofflimmern eine Herzinsuffizienz (X² = 169,10; p < 0,05). Die Ejektionsfraktionen waren hier 65,3% bei den Patienten mit Vorhofflimmern und 56,3% bei denen ohne Vorhofflimmern (t = -4,67; p < 0,05). Die Vorhofgröße betrug in der Patientengruppe im Durchschnitt 44,5 mm, in der Kontrollgruppe 41,4 mm (t = 26,99; p < 0,05). Bei der isolierten Betrachtung der Patientengruppe mit supprimiertem TSH bei peripherer Euthyreose bestand bei Patienten mit Vorhofflimmern eine durchschnittliche Größe des Vorhofes von 44,7 mm, bei denen ohne Vorhofflimmern eine Größe von im Schnitt 42,5 mm (t = 1,51; p > 0,05). Bezüglich nichtkardialer Erkrankungen fand sich eine gute Vergleichbarkeit in bezug auf eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem prozentualen Anteil von 21,1% bei Patienten ohne und 22,3% der Patenten mit Herzrhythmusstörung (X² = 0,10; p > 0,05). Bei isolierter Betrachtung der Patienten der Gruppe 2 bezüglich der Schilddrüsenfunktion findet sich eine genaue Übereinstimmung des Anteils der Patienten mit COPD mit jeweils 33,3% (4 von 12 Patienten mit Vorhofflimmern und 3 von 9 Patienten ohne Vorhofflimmern) (X² = 0; p > 0,05). Jodhaltige Kontrastmittel hatten im Vorfeld nur wenige Patienten erhalten. Von den Patienten, bei denen Vorhofflimmern festgestellt wurde erhielten 8,1%, von den Patienten ohne Vorhofflimmern 10,6% in den letzten drei Monaten vor Studienbeginn Kontrastmittel (X² = 0,08; p > 0,05). In der Patientengruppe mit supprimiertem TSH hat nur ein Patient (11,1%) Kontrastmittel erhalten, dieser litt nicht unter Vorhofflimmern (X² = 35,93; p < 0,05). Die Anzahl der Raucher war in beiden Gruppen mit 29,4% (53 von 180 Patienten mit Vorhofflimmern) und 30,6% (110 von 359 Patienten ohne Vorhofflimmern) nicht signifikant unterschiedlich (X² = 0,08; p > 0,05). - 46 - Studienergebnisse In der Untergruppe der Patienten mit latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH fanden sich 4 Raucher bei 12 Personen mit Vorhofflimmern (33,3%), 11,1% der Patienten ohne Vorhofflimmern waren Raucher (1 von 9 Patienten) (X² = 35,93; p < 0,05). Ein Zustand nach Schlaganfall bestand in der Gruppe der Patienten mit Vorhofflimmern in 11,1% der Fälle (20 von 180 Patienten) und in der Kontrollgruppe bei 8,1% der Patienten (29 von 359 Patienten) (X² = 1,34; p > 0,05). In der Patientengruppe mit latenter Hyperthyreose hatte jeweils ein Patient mit Vorhofflimmern (8,3%) und ein Patient ohne Vorhofflimmern (11,1%) einen Apoplex (X² = 1,18; p > 0,05). Beide Differenzen sind nicht signifikant. Eine Lungenembolie konnte in der Vorgeschichte bei jeweils 3,9% der Patienten festgestellt werden, das waren 7 von 180 Patienten mit Vorhofflimmern und 14 von 359 Patienten ohne Vorhofflimmern (X² = 0; p > 0,05). Von den Patienten mit latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH und Vorhofflimmern hatte kein Patient eine Lungenembolie (0%). Ein Patient im Sinusrhythmus hatte einen Zustand nach Lungenembolie (11,1%) (X² = 35,93; p < 0,05). Eine Hyperlipoproteinämie konnte bei 55,6% der Patienten (100 von 180) mit Vorhofflimmern festgestellt werden und bei 63,5% der Patienten (228 von 359) ohne Vorhofflimmern (X² = 3,18; p > 0,05). Bei den Patienten mit supprimiertem TSH hatten 9 von 12 Patienten mit Vorhofflimmern (75%) und 5 der 9 Patienten (55,6%) ohne Vorhofflimmern eine Hyperlipoproteinämie (X² = 22,45; p < 0,05). Der durchschnittliche Serumkaliumwert betrug in beiden Gruppen 4,2 mmol/l (X² = 0; p > 0,05). Bei alleiniger Beurteilung der Patienten der Gruppe zwei, nach Einteilung bezüglich der Schilddrüsenfunktionsstörung, besteht ein durchschnittlicher - 47 - Studienergebnisse Kaliumwert von 4,0 mmol/l bei Patienten mit Vorhofflimmern und 3,9 mmol/l bei Patienten ohne Vorhofflimmern (X² = 0,18; p > 0,05). Es bestand ein Durchschnittsalter von 67,2 Jahren in der Kontrollgruppe ohne Vorhofflimmern und 70,2 Jahre in der Patientengruppe (t = 53,3; p < 0,05). In der Patientengruppe mit latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH bestand ein Durchschnittsalter von 71,6 Jahren, die Kontrollpatienten aus gleicher Gruppe bezüglich der Schilddrüsenfunktion waren im Durchschnitt mit 72,1 Jahren nur ein halbes Jahr, damit nicht statistisch signifikant, älter (t = 0,45; p > 0,05). Die durchschnittliche Körperlänge betrug bei den Patienten mit Vorhofflimmern 1,70 m bei einem mittleren Gewicht von 75,7 kg, bei den Kontrollpatienten wurden im Durchschnitt 1,68 m und 78,4 kg gemessen (Körperlänge: t = -0,38; p > 0,05; Körpergewicht: t = 28,50; p < 0,05). Von den Patienten mit supprimiertem TSH und latenter Hyperthyreose waren die Probanden mit Vorhofflimmern im Durchschnitt 1,66 m groß und 70,3 kg schwer. Die Patienten mit einem Sinusrhythmus maßen durchschnittlich 1,68 m und wogen 72,1 kg (Körperlänge: t = 0,02; p > 0,05; Körpergewicht: t = 0,94; p > 0,05). - 48 - Studienergebnisse 5.2 Patienteneinteilung nach Schilddrüsenhormonwerten/ Ergebnissen Die eingeschlossenen Patienten wurden nach Auswertung ihrer Schilddrüsenwerte in sechs Untergruppen aufgeteilt. Diese definierten sich wie folgt: Gruppe 1: Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage Gruppe 2: Patienten mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH Gruppe 3: Patienten mit latenter Hyperthyreose und erniedrigtem TSH Gruppe 4: Patienten mit Hypothyreose Gruppe 5: Patienten mit Low- T3- Syndrom Gruppe 6: Patienten mit manifester Hyperthyreose Die Bezeichnung „Gruppe“ in folgenden Tabellen und Abbildungen bezieht sich auf diese Einteilung. Es ergaben sich dabei in Tabelle 6 dargestellte Verhältnisse. Tabelle 5: Ergebnisse nach Einteilung der Patienten gemäß der gemessenen Schilddrüsenparameter in oben genannte Gruppen mit und ohne Vorhofflimmern (in absoluten Zahlen) Gruppe Sinusrhythmus Vorhofflimmern euthyreot 1 321 146 TSH supprimiert 2 9 12 TSH erniedrigt 3 11 7 TSH erhöht 4 13 4 Low T3 Syndrom Manifeste Hyperthyreose 5 5 5 6 0 6 359 180 Summe - 49 - Studienergebnisse Tabelle 6: Ergebnisse nach Einteilung der Patienten gemäß der gemessenen Schilddrüsenparameter in oben genannte Gruppen mit und ohne Vorhofflimmern (in prozentualen Anteilen) Gruppe Sinusrhythmus mit Vorhofflimmern euthyreot 1 89,4 % 81,1 % TSH supprimiert 2 2,5 % 6,7 % TSH erniedrigt 3 3,1 % 3,9 % TSH erhöht 4 3,6 % 2,2 % Low T3 Syndrom Manifeste Hyperthyreose 5 1,4 % 2,8 % 6 0% 3,3 % - 50 - Studienergebnisse Graphisch stellen sich diese Ergebnisse wie folgt dar: Patienten mit Vorhofflimmern 2,2% 2,8% 3,3% 3,9% 6,7% 1 eutyhreot 2 TSH supprimiert 3 TSH erniedrigt 4 TSH erhöht 5 Low- T3- Syndrom 81,1% 6 Manifeste Hyperthyreose Abbildung 2: Darstellung der Verteilung der Schilddrüsenfunktionszustände in oben genannten Gruppen 1 - 6 bei Patienten mit Vorhofflimmern Patienten ohne Vorhofflimmern 1,4% 3,1% 3,6% 0,0% 2,5% 1 euthyreot 2 TSH supprimiert 3 TSH erniedrigt 4 TSH erhöht 5 Low- T3- Syndrom 89,4% 6 Manifeste Hyperthyreose Abbildung 3: Darstellung der Verteilung der Schilddrüsenfunktionszustände in oben genannte Gruppen 1 - 6 bei Patienten ohne Vorhofflimmern - 51 - Studienergebnisse Mittels einer Vier- Felder- Tafel und dem Cochran- Mantel- Haenszel –Test ließen sich daraus folgende Ergebnisse errechnen: Es ergibt sich eine Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Vorliegen einer latenten Hyperthyreose mit supprimiertem TSH (<0,1 mU/l) gegenüber Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage von 2,93 bei einem 95% Konfidenzintervall von 1,21 – 7,11 (p = 0,01). Mittels logistischer Regression ließen sich die trotz des Matching vorliegenden statistisch signifikanten Differenzen bezüglich der Risikofaktoren koronare Herzerkrankung, Septumdicke, Vorhofgröße, Vitien, Ejektionsfraktion, Alter und Gewicht adjustieren. Es ergaben sich dabei Werte der Odds Ratio von zwischen 2,54 und 3,39. Abgesehen von der Odds Ratio nach Adjustierung für die Vorhofgröße und die Septumdicke waren diese signifikant. Bei Vorliegen einer latenten Hyperthyreose mit erniedrigtem TSH (0,1 – 0,3 mU/l) ergab sich eine Odds Ratio von 1,40 gegenüber Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage bei einem 95% - Konfidenzintervall von 0,53 – 3,68 (p = 0,49). Bei Bestehen einer Hypothyreose errechnete sich für die untersuchten Patienten eine Odds Ratio für das Auftreten von Vorhofflimmern von 0,68 mit einem 95%Konfidenzintervall von 0,22 – 2,11 (p = 0,50). Für Patienten mit dem Low- T3- Syndrom konnte eine Odds Ratio von 2,20 bei einem 95%- Konfidenzintervall von 0,63 – 7,71 (p = 0,21) für das Auftreten von Vorhofflimmern im Vergleich zu Patienten ohne Schilddrüsenerkrankung errechnet werden. Da alle in der Studie erfassten Patienten mit einer Hyperthyreose Vorhofflimmern hatten, ließ sich keine Odds Ratio für diese Patienten gegenüber Patienten mit einer euthyreoten Stoffwechsellage errechnen. - 52 - Diskussion 6. DISKUSSION Vorhofflimmern ist neben der ventrikulären und supraventrikulären Extrasystolie die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung. Die Inzidenz wird für die Altersgruppe der 55 – bis 64 jährigen Menschen mit 3 – 4% angegeben und steigt mit zunehmendem Lebensalter, so dass sie bei Patienten ab dem 80. Lebensjahr bis zu 9% beträgt (Kannel et al., 1982). Die klinische Bedeutung wird durch das erhöhte Risiko einer kardialen Insuffizienz und insbesondere durch das vermehrte Auftreten embolischer Ereignisse mit der häufigen Folge zerebraler Insulte deutlich (Lévy et al., 1998; Cabin et al., 1990; Hart und Halperin, 1999). Bereits hinreichend bekannte Risikofaktoren für das Auftreten von Vorhofflimmern sind zum Beispiel die koronare Herzerkrankung (Relatives Risiko = 2,2 – 2,4), die hypertensive Herzerkrankung (Relatives Risiko = 4 – 5), die Herzinsuffizienz jeglicher Genese (Relatives Risiko = 4,5 – 5,9), die arterielle Hypertonie (Relatives Risiko = 1,7 – 1,8), Kardiomyopathien, Vitien (Relatives Risiko = 1,8 - 3,4) und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Kannel et al., 1998, Kannel et al., 1982). Die manifeste Hyperthyreose ist mit einer höheren Inzidenz von kardiovaskulären Komplikationen vergesellschaftet (Woeber, 1992; Polikar et al., 1993; Toft und Boon, 2000). Sie ist in 9 – 22% mit dem Auftreten von Vorhofflimmern verbunden (Woeber, 1992) und ist als Risikofaktor – wenn auch untergeordnet – bereits gesichert. Wenige Studien haben sich mit der Bedeutung der weitaus häufiger vorkommenden latenten Hyperthyreose für das Auftreten kardialer Erkrankungen befasst. Die Bedeutung der latenten Hyperthyreose ist in einer 2001 veröffentlichten Studie untersucht worden, die eine erhöhte Mortalität aller Patienten mit latenter Hyperthyreose zeigen konnte. Insbesondere die auf kardiovaskuläre Krankheiten zurückzuführende Mortalität, war bei diesen Patienten erhöht (Parle et al., 2001). - 53 - Diskussion Eine mögliche Erklärung hierfür ist die höhere Inzidenz von Vorhofflimmern bei diesen Patienten. Es existieren bisher zwei große Studien, die sich mit dieser Fragestellung befasst haben. Während einer zehnjährigen Verlaufsuntersuchung von 2007 Patienten der Framingham- Studie fanden die Autoren ein 3,1- fach erhöhtes Risiko für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit supprimiertem Serum- TSH (Sawin et al., 1994). Von diesen 2007 Patienten lag bei 61 Patienten eine TSHKonzentration im Serum unter 0,1 mU/l (supprimiertes TSH) vor. Bei 13 dieser Patienten trat Vorhofflimmern auf. In dieser Studie wurde eine nicht weiter definierte Anzahl der Patienten mit LThyroxin behandelt. In der Veröffentlichung der Studie werden nur sehr geringe und wenig detaillierte Informationen über das Vorliegen von anderen kardiovaskulären Vorerkrankungen gegeben. Auf die Einnahme von antiarrythmischen Medikamenten, Corticoiden oder anderen Arzneimitteln mit einem Einfluss auf den Schilddrüsenhormonstoffwechsel wird nicht eingegangen. Eine TSH- Messung fand nur zu einem Zeitpunkt statt und nicht zum Zeitpunkt des Vorhofflimmerns. Es ist somit nicht eindeutig, ob die Patienten, die im Verlauf der Beobachtung Vorhofflimmern bekamen, auch zum Zeitpunkt der Manifestation die gleiche Stoffwechsellage hatten, die zu Beginn festgestellt worden war. Möglicherweise entwickelten einige Patienten, die zu Studienbeginn als latent hyperthyreot eingestuft wurden, im Verlauf eine manifeste Hyperthyreose. Dieses könnte dann eine bereits bekannte Ursache für das Neuauftreten von Vorhofflimmern gewesen sein. Die Anzahl der Patienten, die bei Bestehen einer latenten Hyperthyreose Vorhofflimmern entwickelt haben, wäre dann geringer als beschrieben. Ebenso ist denkbar, dass Patienten, die euthyreot waren, latent oder manifest hyperthyreot geworden sind und dann Vorhofflimmern entwickelt haben. Dann wäre die Anzahl der Patienten, die unter einer Schilddrüsenfunktionsstörung Vorhofflimmern entwickelt haben größer und die als Studienergebnis errechnete Odds Ratio wäre falsch- zu- niedrig. Die Hypothese, dass eine latente - 54 - Diskussion Hyperthyreose mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern einhergeht, wird durch diese Studie also nicht eindeutig belegt, sondern lässt sich allenfalls vermuten. Im Jahr 2001 veröffentlichten Auer et al. eine retrospektive Studie, die den Zusammenhang zwischen Vorhofflimmern und der latenten Hyperthyreose untersuchen sollte. Es wurden 23.638 Patienten in diese Studie eingeschlossen. Dazu wurden Patienten aus zwei verschiedenen Krankenhäusern in drei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe bildeten Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage. Die zweite bestand aus Patienten mit subklinischer und die dritte Patientengruppe aus Probanden mit manifester Hyperthyreose. Es wurde registriert, wie viele dieser Patienten zum Untersuchungszeitpunkt unter Vorhofflimmern litten. 2,3% der Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage hatten Vorhofflimmern. Bei 12,7% der Patienten mit subklinischer und bei 13,8% mit manifester Hyperthyreose konnte Vorhofflimmern diagnostiziert werden. Daraus ergab sich ein relatives Risiko von 5,2 (95%- Konfidenzintervall: 2,1 – 8,7; p< 0,01) für das Vorhandensein von Vorhofflimmern bei subklinischer Hyperthyreose gegenüber einer euthyreoten Stoffwechsellage. Bei der Auswertung dieser Studie wurde zwar im Gegensatz zur Auswertung der Framingham- Studie das Vorliegen von kardialen Vorerkrankungen miteinbezogen, es wurden für Vorhofflimmern prädisponierende Erkrankungen aber nur in der Patientengruppe mit Vorhofflimmern untersucht. Dabei wurden die Vorerkrankungen der Patientengruppen mit euthyreoter, manifest und latent hyperthyreoter Stoffwechsellage verglichen. Kein Vergleich erfolgte bezüglich der Vorerkrankungen der Patienten ohne Vorhofflimmern. Es ist demnach möglich, dass die Patienten mit Vorhofflimmern alle aufgrund der kardialen Vorerkrankungen ein größeres Risiko zur Entwicklung von Vorhofflimmern hatten und damit die Aussagekraft über die Schilddrüsenfunktion als eigenständiger Risikofaktor eingeschränkt war. Es ist wenig unterschieden worden, um welche Vorerkrankungen es sich handelte. Es wurden die Inzidenz der Hypertonie und - 55 - Diskussion der hypertensiven Herzerkrankung separat dargestellt. Das Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung, einer dilatativen Kardiomyopathie und von Herzklappenfehlern ist kumulativ als Vorliegen einer oder mehrerer dieser Erkrankungen beschrieben worden. Dabei besteht zweifelsohne ein Unterschied in der Bedeutung für das Auftreten von Vorhofflimmern, ob alle drei dieser Erkrankungen vorliegen oder eine Erkrankung. Ein erheblicher Bias dieser Studie ist, dass das Patientengut selektioniert war. Es handelte sich nicht um eine repräsentative Stichprobe. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, bei denen eine Abklärung der Schilddrüsenfunktion erfolgte. Die Indikation dazu wurde wahrscheinlich aus einer Verdachtsdiagnose gestellt. Diese Studienergebnisse gelten daher nicht für stationäre Patienten allgemein, sondern evtl. nur für Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung besteht. Die Aussagekraft dieser Studie ist daneben dadurch limitiert, dass das Patientengut aus zwei verschiedenen Krankenhäusern (Abteilung für Kardiologie und Intensivmedizin des Krankenhauses Wels und Medizinische Klinik und Poliklinik „Barmherzige Brüder“ Graz- Eggenberg in Graz, Österreich) stammte. Es ist nicht genauer aufgeführt, ob Patienten zu gleichen Teilen aus beiden Häusern eingeschlossen wurden. Es besteht die Möglichkeit, dass die Gruppe der Patienten mit Vorhofflimmern aus einem Krankenhaus stammte und die Kontrollgruppe aus dem anderen, oder die Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen vielleicht aus einem und die ohne thyreoideale Vorerkrankung aus dem anderen stammen. Möglicherweise liegt hier ein weiterer bedeutender Bias. Nicht unterschieden wurde, ob es sich um neu aufgetretenes oder bereits lange bestehendes Vorhofflimmern handelte. Patienten, bei denen seit längerem Vorhofflimmern besteht und dieses symptomatisch war oder ist, sind vermutlich bereits seitens des Schilddrüsenfunktion untersucht wurden und eventuell auch therapiert wurden. Ein Fehler dieser Art würde zu einem falsch- niedrigen relativen Risiko geführt haben. - 56 - Diskussion Die im Rahmen dieser Studie beschriebenen Laboruntersuchungen sind mit jeweils unterschiedlichen Assays durchgeführt worden. Dadurch ist die Vergleichbarkeit der Tests geringer, als wenn alle gleichen Laborwerte mit dem gleichen Assay ermittelt worden wären. Somit sind auch die Aussagen dieser Studie bezüglich der Frage, ob bei einer latenten Hyperthyreose die Inzidenz von Vorhofflimmern erhöht ist, nicht eindeutig. Die hauptsächliche Intention der Bochumer Studie war, zu zeigen, inwieweit die subklinische Hyperthyreose einen eigenständigen Risikofaktor für das Neuauftreten von Vorhofflimmern darstellt, wenn andere Risikofaktoren, kardial wie nicht- kardial, bereits vorliegen. Zu diesem Zweck wurden die Patienten, die in die Medizinische Klinik der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil diagnostiziertem Vorhofflimmern aufgenommen wurden, oder dieses im Laufe des stationären Aufenthaltes entwickelten, untersucht. Sie wurden mit einer zweiten Patientengruppe verglichen, die vom kardiovaskulären Risikoprofil ähnlich war, aber stets einen Sinusrhythmus im Oberflächen- EKG vorwies. Dieses Matching fand im Verhältnis 1:2 (ein Patient mit Vorhofflimmern zu zwei Patienten ohne Vorhofflimmern) statt. Die verglichenen Risikofaktoren waren zum Beispiel: arterielle Hypertonie, koronare und hypertensive Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Herzvitium, COPD, Asthma bronchiale, Kalium im Serum, etc. Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Vergleichbarkeit der Medikation in den beiden Gruppen gelegt. Dabei wurde insbesondere auf antiarrhythmische Medikation und auf Medikamente mit einem signifikanten Einfluss auf den Schilddrüsenhomonstoffwechsel, wie zum Beispiel Cortison, Amiodaron, etc. geachtet. Die verglichenen Vorerkrankungen sind mit einer erhöhten Auftretenswahrscheinlichkeit von manifestem Vorhofflimmern assoziiert. Das Vorliegen einer Herzinsuffizienz beinhaltet das höchste Risiko für das Neuauftreten von Vorhofflimmern mit einer 4,5- fachen Risikosteigerung bei Männern und einer - 57 - Diskussion Erhöhung um das 5,9- fache bei Frauen. Ein Herzklappenfehler ist mit einem 1,8fach erhöhtem Risiko bei Männern und einem 3,4- fach erhöhtem Risiko bei Frauen assoziiert. Unter Beachtung anderer Risikofaktoren und kardialer Vorerkrankungen, ist der stattgehabte Myokardinfarkt nur bei Männern mit einem erhöhten Risiko für das Neuauftreten von Vorhofflimmern von Bedeutung und zwar mit einem um 40% erhöhtem Risiko (Kannel, 1982; Toft und Boon, 2000; Benjamin et al., 1994). In der vorliegenden Studie finden sich kleinere Differenzen bezüglich der Verteilung der einzelnen kardialen Vorerkrankungen, wenn man die beiden Gruppen vergleicht. Zieht man dabei aber die unterschiedlichen spezifischen Risikofaktoren der einzelnen Erkrankungen in Betracht und beachtet, dass sich die Erhöhung des relativen Risikos noch nach Geschlecht unterscheiden, ist das Risikoprofil annähernd vergleichbar. In der Kontrollgruppe konnte bei 52,3% der Patienten die Diagnose der koronaren Herzerkrankung gestellt werden, in der Patientengruppe nur bei 43,3%. Die Patientengruppe mit Vorhofflimmern war demnach bezüglich der koronaren Herzerkrankung signifikant „gesünder“. Dieses kann auch am damit korellierenden Anteil der Patienten, die in der Vorgeschichte einen Myokardinfarkt erlitten haben, gesehen werden. Dieses war bei 21,1% der Patienten mit Vorhofflimmern und bei 32,3% der Patienten ohne Vorhofflimmern der Fall. Da die koronare Herzerkrankung ein Risikofaktor für das Neuauftreten von Vorhofflimmern ist (Kannel, 1982), könnte dieser Unterschied das Studienergebnis dahingehend beeinflusst haben, dass die Odds ratio für das Auftreten von Vorhofflimmern bei bestehender latenter Hyperthyreose noch höher ist, als errechnet. Betrachtet man nur den Anteil der Patienten mit latenter Hyperthyreose und supprimiertem TSH, so haben 3 von 12 Patienten (25%) mit Vorhofflimmern und 6 von 9 Patienten (66,7%) ohne Vorhofflimmern eine koronare Herzerkrankung. Diese Ungenauigkeit im Matching hat das errechnete Ergebnis der Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Vorliegen einer latenten Hyperthyreose möglicherweise in dem Sinne beeinflusst, dass es falsch- zu- niedrig ist. Nach Adjustierung mittels logistischer Regression für das Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung ergibt sich eine Odds Ratio für das - 58 - Diskussion Vorliegen von Vorhofflimmern von 2,53 (95%- Konfidenzintervall von 1,09 – 6,51, p = 0,03). Eine arterielle Hypertonie und eine daraus resultierende hypertensive Herzerkrankung konnte in der Kontrollgruppe bei 79,4% bzw. 58,5% der Patienten, in der Patientengruppe bei 80,5% bzw. bei 65,6% der Patienten festgestellt werden. Es handelt sich bei beiden Erkrankungen um einen Risikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern. Das Vorkommen der arteriellen Hypertonie ist in beiden Gruppen vergleichbar. Die hypertensive Herzerkrankung ist in der Patientengruppe nicht statistisch signifikant überrepräsentiert (X² = 2,51; p > 0,05). Betrachtet man die Patientengruppe mit latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH, stellt sich das Verhältnis hier andersherum dar: lediglich 58,3% der Patienten mit Vorhofflimmern sind erkrankt, dagegen besteht bei signifikant mehr Patienten (77,8%) ohne Vorhofflimmern eine hypertensiver Herzerkrankung. Eine Hypertonie bestand in dieser Untergruppe bei 7 von 9 Patienten (77,8%) ohne Vorhofflimmern und bei 9 von 12 Patienten (75%) mit Vorhofflimmern. Auch in dieser Gruppe besteht diesbezüglich kein signifikanter Unterschied. Es ist auch bezüglich dieses Risikofaktors nicht davon auszugehen, dass es zu einer falschen Erhöhung der Odds Ratio geführt haben könnte. Der deutlichste Unterschied findet sich bezüglich der Klappenvitien. In der Kontrollgruppe leiden lediglich 17,8% unter einem Herzklappenfehler, dagegen 30,0% der Patienten mit einer Tachyarrhythmia absoluta. Hier ist zu sagen, dass nicht alle Patienten ohne Vorhofflimmern echokardiographisch untersucht worden, somit bei einigen Patienten ein eventuell vorliegendes Vitium nicht erfasst wurde. Die Patienten mit neuaufgetretenem Vorhofflimmern erhielten alle ein Echokardiogramm. Dieser Unterschied ist mit X² = 6,95 statistisch signifikant. Nach Adjustierung mittels logistischer Regression ergibt sich eine Odds Ratio für das Auftreten von Vorhofflimmern bei supprimiertem TSH von 2,97 (95%Konfidenzintervall 1,19 – 7,37, p = 0,048). - 59 - Diskussion In der Untergruppe der Patienten mit supprimiertem TSH bei latenter Hyperthyreose fanden sich zwei Patienten mit einem Vitium. Beide Patienten litten unter Vorhofflimmern. Es handelte sich bei einem Patienten ein Mitralvitium II – III° und beim anderen um eine Aortenklappenstenose. Somit bestand zumindest bezüglich dieser beider Patienten auch ohne das Vorliegen einer latenten Hyperthyreose ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern. Patienten mit Vorhofflimmern hatten eine durchschnittliche Septumdicke von 12,6 mm, während Patienten ohne Vorhofflimmern mit 12,1 mm ein signifikant schmaleres Septum hatten (t = 26,99; p < 0,05). Nach Adjustierung mittels logistischer Regression für die Septumdicke ergab sich eine Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH ein Wert von 2,94 (95%- Konfidenzintervall 0,8 - 8,81; p = 0,053). Dieser ist mit p > 0,05 nicht statistisch signifikant. Die Patienten mit supprimiertem TSH und latenter Hyperthyreose hatten im Durchschnitt eine Septumdicke von 11,8 mm (ohne Vorhofflimmern) und 12,8 mm (mit Vorhofflimmern). Diese Differenz war nicht statistisch signifikant. In der Gruppe ohne Vorhofflimmern bestand nicht immer die Indikation zur Echokardiographie . Somit sind einige Patienten nicht echokardiographisch untersucht worden, bzw. hatten eventuell eine Septumhypertrophie, die nicht festgestellt worden ist. Eine Differenz von 1 mm, bzw. 0,5 mm liegen im Bereich der Meßungenauigkeit bei sonographischen Verfahren wie der Echokardiographie am sich bewegenden Herzen. Die Vorhofgröße betrug in der Patientengruppe im Mittel 44,5 mm und war in der Kontrollgruppe mit 41,4 mm signifikant geringer. Die mittlere Vorhofgröße der Patienten mit supprimiertem TSH und latenter Hyperthyreose betrug 44,7 mm (mit Vorhofflimmern), bzw. 42,5 mm (ohne Vorhofflimmern). Die bestehende Differenz ist nicht signifikant. Die Patienten mit Vorhofflimmern haben einen um etwa 2 mm größeren Vorhof in der Gruppe mit betrachteter Schilddrüsenerkrankung. Nach Adjustierung für die Vorhofgröße ergibt sich eine Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern von 2,66 (95%Konfidenzintervall 0,70 – 10,15; p = 0,153). Bei erhöhter Odds Ratio kann dieses - 60 - Diskussion Ergebnis aufgrund des Konfidenzintervalles und bei p > 0,05 nicht als statistisch signifikant angesehen werden. Auch diese Messungwerte wurden sonographisch ermittelt. In wenigen Fällen wurde der Messwert mittels Messungen während einer Koronarangiographie ermittelt. Insbesondere in der Gruppe mit supprimiertem TSH, da man bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörung eher zurückhaltend mit der Gabe von während dieser Untersuchung notwendigem jodhaltigen Kontrastmitteln ist, wurde dieses in keinem Fall durchgeführt. Sollten Patienten vor der TSH- Messung zur Risikominderung während der Kontrastmittelexposition Irenat bekommen haben, da eine Koronarangiographie oder andere erhöhte Jodexposition geplant war, so wurden sie nicht in die Studie eingeschlossen. Eine Herzinsuffizienz lag bei 27,2% der Patienten mit Vorhofflimmern vor. In der Kontrollgruppe litten 22,0% der Patienten unter einer Herzinsuffizienz. Diese Differenz ist statistisch nicht signifikant. Vergleicht man die linksventrikuläre Ejektionsfraktionen aller Patienten (mit und ohne Herzinsuffizienz), welche unter anderem ein Zeichen für die Herzinsuffizienz ist, beider Patientengruppen, so findet sich ein statistisch signifikanter Unterschied von 60,6% und 59,7%. Adjustiert man mittels logistischer Regression für die Ejektionsfraktion so erhält man eine Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH von 3,18 (95%- Konfidenzintervall 1,07 – 9,45; p = 0,04). Somit ist wird das insgesamt berechnete Risiko für das Neuauftreten von Vorhofflimmern durch diesen signifikanten Unterschied nicht in dem Sinne beeinflusst, dass es falsch zu hoch ist. In der Gruppe der Patienten mit supprimiertem TSH und latenter Hyperthyreose litt kein Patient mit Vorhofflimmern unter einer Herzinsuffizienz. Bei vier der neun Patienten ohne Vorhofflimmern war eine Insuffizienz bekannt. Die durchschnittliche Ejektionsfraktion lag in diesen Untergruppen bei 65,2% (Pat. mit Vorhofflimmern), bzw. 56,33% (ohne Vorhofflimmern). Demnach ist auch bezüglich der Herzinsuffizienz und der Ejektionsfraktion nicht davon auszugehen, dass die Patienten mit latenter Hyperthyreose, die - 61 - Diskussion Vorhofflimmern entwickelten schon im Vorfeld stärker erkrankt waren und aufgrund dessen unter dieser Herzrhythmusstörung litten. Eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung konnte in Patienten- und Kontrollgruppe mit 21,1% und 22,3% in etwa gleich häufig beobachtet werden. Mit einem Anteil von 4 von 12 Patienten (33,3%) (mit Vorhofflimmern) und 3 von 9 Patienten (33,3%) (ohne Vorhofflimmern) war auch der Anteil der COPDPatienten unter den Patienten mit supprimiertem TSH nicht signifikant unterschiedlich. Kontrastmittel haben in den letzten Monaten vor TSH- Messung 5,0% der Patienten mit Vorhofflimmern und 5,6% der Patienten ohne Vorhofflimmern bekommen (X² = 0,08; p > 0,05). In der Patientengruppe mit latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH hat ein Patient in den letzten drei Monaten Kontrastmittel bekommen, dieser hatte einen Sinusrhythmus. Bezüglich Nikotinabusus, Zustand nach Apoplex, Zustand nach Lungenembolie und Hyperlipoproteinämie fand sich in keine statistisch signifikanten Differenz beider Gruppen (siehe Tabellen 2 und 3). Es ist nicht zu erwarten, dass sich diese Unterschiede auf das Untersuchungsergebnis auswirken. Die Patientengruppe mit Vorhofflimmern und supprimiertem TSH war im Durchschnitt 71,6 Jahre alt, die Kontrollgruppe 72,1 Jahre alt. Somit bestand annähernd kein Altersunterschied. Die gesamten Patienten mit Vorhofflimmern waren im Durchschnitt 70,2 Jahre alt, die Kontrollpatienten mit 67,2 Jahren signifikant jünger. Nach Adjustierung der Odds Ratio für das Alter der Patienten erhält man eine Auftretenswahrscheinlichkeit für Vorhofflimmern bei latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH von 2,65 (95%- Konfidenzintervall 1,09 – 6,51; p = 0,03). Die Durchschnittsgröße betrug in der Patientengruppe 1,70 m, in der Kontrollgruppe konnte eine durchschnittliche Größe von 1,68 m gemessen werden. In der Untergruppe der Patienten mit supprimiertem TSH bestand - 62 - Diskussion ebenfalls ein nicht signifikanter Größenunterschied von lediglich 2 cm (Patienten mit Vorhofflimmern: 1,66 m, ohne Vorhofflimmern: 1,68 m). Die Gruppe der Patienten ohne Vorhofflimmern mit supprimiertem TSH war im Durchschnitt mit 72,1 kg um 1,8 kg schwerer als die im mittleren 71,3 kg wiegenden Patienten mit Vorhofflimmern. Aufgrund des statistischen Signifikanz wurde auch für diesen Parameter eine Adjustierung durchgeführt. Dabei ergab sich eine Odds Ratio für Vorhofflimmern bei latenter Hyperthyreose mit supprimiertem TSH von 3,39 (95%- Konfidenzintervall 1,32 – 8,72; p = 0,01) Von den Patienten mit Vorhofflimmern waren 40,4% weiblich, von denen ohne Vorhofflimmern 44,6%. Dieser Unterschied in der Geschlechtsverteilung ist nicht signifikant. Untersuchungen an Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen machen es fast unmöglich, einen Einfluß von antihypertensiver Medikation oder Antiarrhythmika auszuschließen. Daher wurden diese, insbesondere die antiarrhythmischen Medikamente, sorgfältig dokumentiert um einen Einfluß auf die Studienergebnisse zu vermeiden. In bereits veröffentlichten Studien wurden ß-Blocker, von denen bekannt ist, dass sie einen Einfluss auf die Herzfrequenz haben, und dass sie die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Arrhythmien bei Patienten mit supprimierten Thyreotropin- Spiegel verringern nicht erfasst (Biondi et al., 1994; Auer et al., 2001; Kannel et al., 1982). In der vorliegenden Studie konnte eine Therapie durch Medikamenten mit ßblockierenden Eigenschaften in beiden Gruppen in vergleichbarem Ausmaß festgestellt werden. 26,4% der Kontrollpatienten und 21,6% der Patienten mit Vorhofflimmern erhielten eine antihypertensive Therapie, die ß-Blocker enthielt. Dieser Unterschied ist nicht statistisch signifikant (X² = 1,47; p > 0,05). In der Kontrollgruppe mit latenter Hyperthyreose waren dieses jeweils 3 Patienten in der Gruppe mit wie ohne Vorhofflimmern. Man kann spekulieren, dass die Patienten, - 63 - Diskussion die bisher im Sinusrhythmus waren durch diese Therapie vor dem Neuauftreten von Vorhofflimmern geschützt wurden. Calziumantagonisten haben in der Patientengruppe mit Vorhofflimmern 4 Patienten (im Rahmen einer antihypertensiven Therapie) erhalten. Von diesen hatte ein Patient ein supprimiertes TSH. In der Kontrollgruppe erhielt lediglich ein Patient einen Calziumantagonisten. Trotz der noch bestehenden Unklarheit über die Bedeutung der durch Thyroxin induzierten subklinischen Hyperthyreose, wurden Patienten, die mit L-Thyroxin therapiert wurden, nicht ausgeschlossen. In der vorliegenden Studie erhielten insgesamt 36 Patienten L- Thyroxin. Davon waren 25 in der Kontrollgruppe (6,9%) und 11 hatten Vorhofflimmern (6,1%). Bei allen konnte eine euthyreote Stoffwechsellage festgestellt werden. Bei statistisch nicht signifikantem Unterschied der Verteilung in Patienten- und Kontrollgruppe (X² = 0,14; p > 0,05) und da alle Patienten euthyreot waren, wurde davon ausgegangen, dass die Studienergebnisse dadurch nicht verfälscht wurden. So ist zusammenfassend festzustellen, dass die Patienten- und Kontrollgruppen gut miteinander vergleichbar waren. Die Differenzen, die bestanden, beeinflussten das Ergebnis – mit Ausnahme der Differenz die bezüglich vorliegender Klappenvitien bestand – eher in dem Sinn, dass eine falsch- zuniedrige Odds Ratio errechnet wurde. Die trotz der insgesamt guten Vergleichbarkeit vorliegenden signifikanten Differenzen lassen sich mittels logistischer Regression rechnerisch adjustieren. Dabei ergab sich jeweils ebenfalls eine erhöhte Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern. Mit Ausnahme der Adjustierung für die Vorhofgröße (p = 0,15) und die Septumdicke (p = 0,053) waren auch diese Ergebnisse statistisch signifikant. Somit ist zu vermuten, dass sich durch noch exaktere Vergleichbarkeit von Patienten- und Kontrollgruppe das Ergebnis nicht richtungsweisend ändern würde. Dennoch ist zu berücksichtigen, dass es sich bei der logistischen Regression um ein rein rechnerisches Hilfsmittel handelt. - 64 - Diskussion Diese Arbeit ist die Zweite, die einen Versuch macht, verschiedene vorexistierende kardiale Erkrankungen in eine Studie einzubeziehen, die die Bedeutung der latenten Hyperthyreose für das Neuauftreten von Vorhofflimmern untersucht. Sie ist die Erste, die die verschiedenen prädisponierenden kardialen Vorerkrankungen genauer beurteilt und bei denen Patienten- und Kontrollgruppe diesbezüglich gut vergleichbar sind. 6.1 Statistische Auswertung der Ergebnisse In der vorliegenden Studie konnte bei 12 von 180 Patienten, dass entspricht einem prozentualen Anteil von 6,7%, mit Vorhofflimmern eine subklinische Hyperthyreose mit supprimiertem TSH (<0,1mU/l) beobachtet werden. Im Vergleich dazu wurde bei den Patienten ohne Vorhofflimmern mit ähnlichem kardiovaskulären Risikoprofil bei nur 9 von 359 Patienten eine latente Hyperthyreose festgestellt, was einem prozentualen Anteil von 2,5% entspricht. Mit Hilfe des Cochran- Mantel- Haenszel- Testes errechnet sich aus diesen Daten eine Odds Ratio von 2,93 mit einem 95%- Konfidenzintervall von 1,21 – 7,11 (p = 0,01). Dieses zeigt, dass die latente Hyperthyreose mit supprimiertem TSH, unabhängig von anderen kardialen oder extrakardialen Risikofaktoren, mit einem 2,9- fach erhöhtem Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern vergesellschaftet ist. Mit einem p < 0,03 ist das Ergebnis signifikant. Betrachtet man die Patientengruppe mit erniedrigtem TSH (0,1 – 0,3 mU/l) und peripherer Eutyhreose, so ergeben sich folgende Verhältnisse: 11 von 359 (das entspricht einem prozentualen Anteil von 3,1%) Patienten ohne Vorhofflimmern und 7 von 180 (dieses entspricht 3,9%) Patienten mit Vorhofflimmern hatten eine latente Hyperthyreose mit erniedrigtem TSH. Aus diesen Daten ergibt sich eine Odds Ratio von 1,40 bei einem 95%Konfidenzintervall von 0,53 – 3,68 (p = 0,50) für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit latenter Hyperthyreose mit lediglich erniedrigtem TSH (0,1 – 0,3 mU/l). Somit ist das Risiko nicht signifikant erhöht. - 65 - Diskussion Es bleibt aber unklar, ob geringe TSH- Erniedrigungen schon eine klinische Auswirkung haben können (Sawin et al., 1994; Parle et al, 2001). Eine manifeste Hyperthyreose konnte bei 6 Patienten mit Vorhofflimmern festgestellt werden. Von den Patienten der Kontrollgruppe hatte kein Patient eine manifeste Hyperthyreose. Daraus lässt sich keine Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern berechnen, da eine Gruppe aus keinem Patienten besteht. Wie zu erwarten und bisher hinreichend bekannt, ist die manifeste Hyperthyreose ein Risikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern. Das Verhältnis von sechs Patienten mit Vorhofflimmern zu keinem Patienten ohne Vorhofflimmern ist auch in Kenntnis der Vorstudien nicht zu erwarten gewesen. Eine mögliche Erklärung für diesen Sachverhalt ist, dass Patienten in diese Studie ohne Kenntnis des Schilddrüsenfunktionszustandes aufgenommen wurden. Es wurde zunächst die kardiale Vorgeschichte erfasst und erst im Anschluss daran die Schilddrüsenwerte evaluiert. Es ist möglich, dass bei diesen Patienten die manifeste Hyperthyreose die Hauptdiagnose für die Krankenhausaufnahme war. Somit war diese bekannt, bevor die kardialen Vorerkrankungen bekannt waren. Hätte man Patienten nach Kenntnis der Schilddrüsenfunktion eingeschlossen, hätte es einen Bias gegeben. Eine andere mögliche Erklärung ist, dass die Häufigkeit des Vorhofflimmerns bei Bestehen einer manifesten Hyperthyreose viel größer ist, als bei anderen Patienten. Eine weitere Untergruppe bildeten Patienten die unter einem Low- T3- Syndrom litten. Da diese Grunderkrankungen Patienten leiden, in der wurden Regel sie in unter einer multiplen seperaten schweren Gruppe zusammengefasst. Es konnte für diese Patienten eine Odds Ratio von 2,1986 mit einem 95% - Konfidenzintervall von 0,63 – 7,71 (p = 0,21) errechnet werden. Dieses Ergebnis ist bei einem p von 0,2 nicht signifikant. - 66 - Diskussion Auch bei bestehender Signifikanz wäre es anzuzweifeln, ob das erhöhte Risiko einer Herzrhythmusstörung auf der Schilddrüsenfunktionsstörung beruht, oder ob nicht die bestehenden Grunderkrankungen Ursache für sowohl die Auffälligkeit seitens der Schilddrüsenfunktion, als auch des Vorhofflimmerns sind. Für Patienten mit manifester Hypothyreose besteht eine Odds Ratio von 0,68 bei einem 95%- Konfidenzintervall von 0,22 – 2,11 mit p = 0,50. Diese Werte sind demnach nicht signifikant. Nach Auswertung dieser Studie kann die manifeste Hypothyreose weder als Risikofaktor noch als protektiv für das Neuauftreten von Vorhofflimmern angesehen werden. - 67 - Diskussion 6.2 Schlußfolgerungen Die Prävention und Therapie des Vorhofflimmerns wird in großem Maße von der Erkennung und Therapie von auslösenden Krankheiten und Risikofaktoren mitbestimmt. Prävention von verschiedenen Vorerkrankungen, die für diese Arrhythmie prädisponieren und/ oder sie unterhalten hat einen großen Stellenwert in der Primärtherapie (Lévy et al., 1998; Allessie et al., 2001). Vergleicht man das in der vorliegenden Studie errechnete 2,9- fach erhöhte Risiko für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit latenter Hyperthyreose mit den Odds Ratios/ Relativen Risiken bereits bekannter Risikofaktoren (siehe oben), so wird die Bedeutung der latenten Hyperthyreose deutlich. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen die Daten voriger Studien, die beobachteten, dass Patienten mit latenter Hyperthyreose einem höheren Risiko für das Auftreten eines Vorhofflimmern ausgesetzt sind. Sie festigen somit die Hypothese, dass es sich bei der latenten Hyperthyreose um einen eigenständigen Risikofaktor für das Neuauftreten von Vorhofflimmern handelt. Die Therapie der manifesten Hyperthyreose bei Patienten mit Vorhofflimmern ist häufig mit einer spontanen Konversion in den Sinusrhythmus vergesellschaftet. Im Rahmen einer Studie konnte dieses bei 62% von 163 Patienten innerhalb von 8 – 10 Wochen nach dem Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage festgestellt werden (Nakazawa et al., 1982). Es existieren bisher keine fundierten Erkenntnisse über die Effizienz der Therapie der latenten Hyperthyreose - weder bei Vorliegen von Vorhofflimmern, noch bei anderen Begleiterkrankungen. In kleineren Studien konnte eine Verbesserung des Knochenstoffwechsels und der Herzfunktion festgestellt werden (Mudde et al., 1994; Sgarbi et al, 2003). Dabei waren auch die Ergebnisse dieser Studien nicht eindeutig. So konnte bei postmenopausalen Frauen durch die Behandlung einer latenten Hyperthyreose mittels Metamizol keine signifikante Änderung des Osteokalzins im Serum, wie der Hydroxyprolinausscheidung im Urin gefunden werden. Die Knochendichte, - 68 - Diskussion gemessen am Unterarm, war nach der Therapie signifikant erhöht (Mudde et al., 1994). In einer weiteren Studien wurden zehn Patienten mit latenter Hyperthyreose beobachtet, die mit Metamizol therapiert wurden. Die Kontrollgruppe bestand ebenfalls aus zehn Patienten. Es fand sich in der Patientengruppe eine signifikante Reduktion der Herzfrequenz, der ventrikulären und supraventrikulären Extrasystolen und der Septumdicke (Sgarbi et al., 2003). Diese Ergebnisse legen einen positiven Effekt der Therapie der latenten Hyperthyreose auf die Herzfunktion nahe. Die Aussagekraft dieser Studie wird jedoch durch die geringe Fallzahl deutlich begrenzt. Aussagekräftige und eindeutige Studien darüber, ob die Therapie einer asymptomatischen latenten Hyperthyreose effektiv ist, existieren nicht (Helfand, 2004). Daraus resultieren auch die unterschiedlichen Vorsorgeempfehlungen, die in verschiedenen amerikanische Organisationen verfolgt werden. So empfiehlt die „American Thyroid Association“ eine Untersuchung der Schilddrüsenfunktion ab dem 35. Lebensjahr und folgend alle fünf Jahre (Ladenson et al., 2000). Das „American College of Physicians“ fordert eine Untersuchung aller Frauen über 50 Jahre mit einem oder mehr Symptomen, die möglicherweise durch eine Schilddrüsenüberfunktion verursacht sein könnten (American College of Physicians, 1998). Die „American Association of Clinical Endocrinologists“ fordert eine Untersuchung jeder Frau im gebährfähigen Alter vor einer Schwangerschaft oder während des ersten Trimesters der Schwangerschaft (American Association of Clinical Endocrinologists, 2002). Das „American college of Obstetricians and Gynecologists“ dagegen empfiehlt eine Aufmerksam für Symptome zu sein, und einen Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen, wenn dieser aufgrund dessen indiziert ist (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2002). Nach der Empfehlung der „American Academy of Family Physicians“ sollte keine Schilddrüsenfunktionstestung von dem 60. Lebensjahr durchgeführt werden, falls - 69 - Diskussion keine Symptome für eine Funktionsstörung bestehen (American Academy of Family Physicians, 2002). Die Vielzahl der unterschiedlichen Schilddrüsenfunktionsstörungen Empfehlungen spiegelt die zum unklare Screening der Studienlage zur therapeutischen Konsequenz wieder. Es ist zu vermuten, dass bei Vorlage einer Therapieindikation der latenten Hyperthyreose, die eine hohe Prävalenz aufweist, auch die Indikation zum Screening häufiger gestellt werden würde. Bisher gibt es keine Beweise dafür, dass sich durch die Therapie einer subklinischen Hyperthyreose bei Patienten, die an Vorhofflimmern leiden, ähnliche Resultate ergeben. Dennoch kann man vermuten, dass die frühe Therapie der latenten Hyperthyreose zur Prävention des Vorhofflimmerns beitragen kann. Auch kann man vermuten, dass eine Therapie der latenten Hyperthyreose bei Patienten die bereits unter Vorhofflimmern leiden dazu beitragen kann, dass eine Konversion in den Sinusrhythmus möglich ist. Viele Patienten leiden unter intermittierendem Vorhofflimmern. Es ist denkbar, dass die Auftretenshäufigkeit bei intermittierendem Vorhofflimmern durch die Beseitigung einer latenten Hyperthyreose verringert werden kann. Dieses kann nach vorliegender Studie in Zusammenschau mit anderen erfolgten Studien nur vermutet werden und wird durch weitere Studien noch zu belegen sein. - 70 - Zusammenfassung 7. ZUSAMMENFASSUNG Viele Risikofaktoren für das Neuauftreten von Vorhofflimmern sind bereits bekannt. Risikofaktoren sind vor allem einige kardiale Vorerkrankungen, wie die hypertensive Herzerkrankung, Klappenvitien, Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie und die koronare Herzerkrankung. Daneben sind extrakardiale Vorerkrankungen als Risikofaktoren beschrieben, wie eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung, erniedrigte Kaliumwerte im Serum und die manifeste Hyperthyreose. Nicht vollständig geklärt ist bisher die eigenständige Bedeutung der latenten Hyperthyreose. Um dieses zu untersuchen wurde eine Fall- Kontroll- Studie durchgeführt. Es wurden Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern erfasst, die in der Zeit vom April 1999 bis zum Januar 2001 auf einer der internistischen Stationen der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum aufgenommen wurden. Das bestehende kardiovaskuläre und extrakardiale Risikoprofil wurde dokumentiert. Passend Kontrollgruppe mit 359 zu diesem Patienten vorbestehenden mit Risiko vergleichbaren wurde eine Vorerkrankungen zugeordnet. Bei diesen Patienten bestand zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie ein Sinusrhythmus im Oberflächen- EKG. Auch in der Vorgeschichte war keine Episode von stattgehabtem Vorhofflimmern bekannt. Es wurde bei allen Patienten der basale TSH- Spiegel bestimmt. Patienten mit einer Medikation, die den Schilddrüsenstoffwechsel beeinflusst, wie zum Beispiel Amiodaron, Corticoide in höheren Dosen oder Perchlorat, wurden ausgeschlossen. Es konnte bei 12 von 180 Patienten (6,7%) mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern eine latente Hyperthyreose mit supprimiertem TSH (unter 0,1 mU/l) festgestellt werden. In der Kontrollgruppe konnte bei 9 von 359 Patienten (2,5%) diese Laborkonstellation gefunden werden. - 71 - Zusammenfassung Daraus ergibt sich eine Odds Ratio für das Neuauftreten von Vorhofflimmern von 2,93 mit einem 95%- Konfidenzintervall von 1,21 – 7,11 (p = 0,01). Nach Adjustierung für einzelne Risikofaktoren, die statistisch signifikante Unterschied in Patienten- und Kontrollgruppe aufwiesen, ergab sich jeweils keine richtungsweisende Änderung der Odds Ratio. Bei 7 von 180 Patienten (3,9%) mit der Erstmanifestation von Vorhofflimmern wurde eine latente Hyperthyreose mit erniedrigtem TSH (0,1 – 0,3 mU/l) festgestellt. Diese Schilddrüsenfunktionsstörung bestand bei 11 von 359 Patienten (3,1%) der Kontrollgruppe. Für diese Patienten besteht eine Odds Ratio von 1,40 für das Neuauftreten von Vorhofflimmern mit einem 95%- Konfidenzintervall von 0,53 – 3,68 (p = 0,50). Demnach ist die latente Hyperthyreose mit supprimiertem TSH ein eigenständiger Risikofaktor für das Neuauftreten von Vorhofflimmern mit einem geschätzten relativen Risiko von 2,93. Die latente Hyperthyreose mit erniedrigtem TSH ist nicht sicher als eigenständiger Risikofaktor anzusehen. Beim Neuauftreten von Vorhofflimmern sollte daher in jedem Fall die Schilddrüsenfunktion getestet werden. Auch bei Vorliegen einer latenten Hyperthyreose sollte diese frühzeitig therapiert werden, um Risikofaktoren zu mindern. Vermutlich ist die Konversion in den Sinusrhythmus erfolgreicher nach Regulation der Schilddrüsenfunktion. Ob eine frühzeitige Therapie einer latenten Hyperthyreose zur Prävention des Vorhofflimmern beitragen kann, muss in weiteren Studien untersucht werden. - 72 - Literaturverzeichnis LITERATURVERZEICHNIS American Academy of Family Physicians (Zugriff vom 16.02.2004) Summary of policy recommendations for periodic health examinations http://www.aafp.org/x24973.xml American Association of Clinical Endocrinologists (2002) Baskin, H. J., Cobin, R. H., Duick, D. S., Gharib, H., Guttler, R. B., Kaplan, M. M., Segal, R. L. Medical guidelines for clinical practice for the evaluation and Treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr. Prac. 8, 456 - 469 Aberg, H. (1969) Atrial fibrillation. 1. A Study of atrial thrombosis and systemic embolism in a necropsy material. Acta. Med. Scand. 185, 373 – 379 Allessie, M. A., Boyden, P. A., Camm, A. J., Kléber, A. G., Lab, M. J., Legato, M. 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Tim Holland- Letz vom Institut für Biomathematik der Universität Bochum für die ausführliche Beratung und Unterstützung bei der Auswertung der Statistik - meinem lieben Mann Klaus Vollenbröker für seine Motivationsarbeit, Hilfe bei der Frustrationsbewältigung, Ausdauer mit abgestürzten Computern und Organisation eines zweiten Rechners - 88 - KARIN JOHANNIGMANN P ERSÖNLICHE ANGABEN • Geburtsdatum: 03.12.1976 • Geburtsort: Neuenkirchen • Geschwister: ein Bruder • Eltern: Reinhard Johannigmann Hildegard Johannigmann • Familienstand: verheiratet • Konfession: römisch- katholisch • 1983 – 1987 Ludgerigrundschule Neuenkirchen • 1987 – 1996 Arnold- JanssenNeuenkirchen Allgemeine Hochschulreife • 1996 – 2002 Ruhr- Universität Bochum Studium Humanmedizin • seit 01. November 2002 Ärztin im Praktikum in der Orthopädischen Universitätsklinik St. Josef Hospital, Bochum • • Pflegepraktikum im Mathias- Spital, Rheine Famulatur im Franziskushospital, Hannover (Neurochirurgie) Famulatur in einer orthopädischen Praxis, Bochum Famulaturen in den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil, Bochum (Innere Medizin) Famulatur im Mathias- Spital, Rheine (Gynäkologie) Praktisches Jahr: Innere Medizin: Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil, Bochum Chirurgie: Kontonales Spital Grabs, Schweiz Orthopädie: St. Josef Hospital, Bochum AUSBILDUNG: Gymnasium P RAKTIKA: • • • • - 89 - - 90 -
