Strahlentherapie des diffus großzelligen B-Zell
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TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie der Technischen Universität München (Direktor: Univ.-Prof Dr. M. Molls) Strahlentherapie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms Eine retrospektive Analyse Sarah Cathrin Klemm Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation. Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny Prüfer der Dissertation: 1. apl. Prof. Dr. H. C.-W. E. Geinitz 2. Univ.-Prof. Dr. M. Molls Die Dissertation wurde am 31.07.2013 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 04.06.2014 angenommen. Für Papa II Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis ............................................................................................... II Tabellenverzeichnis ........................................................................................... VI Anhangsverzeichnis ......................................................................................... VII Abkürzungsverzeichnis ................................................................................... VIII 1 Einleitung ...................................................................................................... 1 1.1 Non-Hodgkin-Lymphome ....................................................................... 1 1.2 Epidemiologie ......................................................................................... 1 1.3 Ätiologie ................................................................................................. 3 1.4 Histologie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms .............................. 5 1.5 Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome ........................................... 6 1.6 Stadieneinteilung der Non-Hodgkin-Lymphome ................................... 10 1.7 Klinische Präsentation .......................................................................... 11 1.8 Prognostische Faktoren ....................................................................... 12 1.9 Diagnostik ............................................................................................ 13 1.10 Therapie des DLBCL .......................................................................... 15 1.10.1 Therapiegrundlagen .................................................................... 15 1.10.1.1 Systemische Therapie ......................................................... 15 1.10.1.2 Radiotherapie ...................................................................... 16 1.10.2 Therapie der lokalisierten Stadien............................................... 20 1.10.3 Therapie der fortgeschrittenen Stadien ....................................... 21 1.10.4 Therapie im Rezidiv .................................................................... 21 1.10.5 Therapeutische Perspektiven...................................................... 22 1.11 Fragestellung ..................................................................................... 22 III 2 Material und Methoden....................................................................... 22 2.1 Auswahlkriterien ................................................................................... 22 2.1.1 Einschlusskriterien........................................................................... 23 2.1.2 Ausschlusskriterien.......................................................................... 23 2.2 Datenerhebung .................................................................................... 23 2.2.1 Datenerfassung ............................................................................... 23 2.2.2 Follow-up ......................................................................................... 24 2.3 Statistische Methoden .......................................................................... 25 2.4 Strahlentherapie ................................................................................... 25 2.4.1 Nebenwirkungen der Strahlentherapie ............................................ 26 2.4.2 Beurteilung des Therapieerfolges .................................................... 27 3 Ergebnisse .................................................................................................. 28 3.1 Patientenkollektiv ................................................................................. 28 3.1.1 Charakteristika................................................................................. 28 3.1.2 Therapie im Kollektiv ....................................................................... 28 3.2 Therapieansprechen ............................................................................ 28 3.3 Nebenwirkungen im Kollektiv ............................................................... 30 3.4 Überleben............................................................................................. 33 3.4.1 Univariate Analyse........................................................................... 34 3.4.1.1 Gesamtüberleben ................................................................ 34 3.4.1.2 Ereignisfreies Überleben...................................................... 42 3.4.2 Multivariate Analyse ........................................................................ 49 3.5 Rezidivanalyse ..................................................................................... 54 3.5.1 Lokale Kontrolle ............................................................................... 55 IV 3.5.2 Outfield Rezidive ............................................................................. 56 3.6 Fallbeschreibungen .............................................................................. 58 4 Diskussion................................................................................................... 59 4.1 Charakteristika ............................................................................................ 59 4.2 Gesamtüberleben ................................................................................. 60 4.2.1 Univariate Analyse........................................................................... 61 4.2.2 Multivariate Analyse ........................................................................ 66 4.3 Ereignisfreies Überleben ...................................................................... 67 4.3.1 Univariate Analyse........................................................................... 67 4.3.2 Multivariate Analyse ........................................................................ 70 4.4 Rezidivanalyse ..................................................................................... 71 4.4.1 Lokale Kontrolle ............................................................................... 71 4.4.2 Nebenwirkungen.............................................................................. 71 4.4.3 Zweitmalignome .............................................................................. 72 4.5 Die Rolle der Strahlentherapie ............................................................. 72 5 Zusammenfassung ..................................................................................... 78 6 Anhang........................................................................................................ 80 7 Literaturverzeichnis ..................................................................................... 89 Danksagung...................................................................................................... 98 V Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Die häufigsten Histologien der NHL ............................................... 2 Abbildung 2: Vergleich CHOP mit RCHOP ...................................................... 16 Abbildung 3: Gesamtüberleben ........................................................................ 33 Abbildung 4: Ereignisfreies Überleben ............................................................. 34 Abbildung 5: Einfluss Stadium auf das Gesamtüberleben ................................ 35 Abbildung 6: Einfluss Alter auf das Gesamtüberleben ..................................... 36 Abbildung 7: Einfluss ECOG auf das Gesamtüberleben .................................. 37 Abbildung 8: Einfluss IPI auf das Gesamtüberleben ........................................ 38 Abbildung 9: Einfluss CTX-Ansprechen auf das Gesamtüberleben ................. 39 Abbildung 10:Einfluss Therapie auf das Gesamtüberleben .............................. 40 Abbildung 11: Einfluss LDH auf das Gesamtüberleben .................................... 41 Abbildung 12: Einfluss Stadium auf das ereignisfreie Überleben ..................... 42 Abbildung 13: Einfluss Alter auf das ereignisfreie Überleben ........................... 43 Abbildung 14: Einfluss ECOG auf das ereignisfreie Überleben ........................ 44 Abbildung 15: Einfluss IPI auf das ereignisfreie Überleben .............................. 45 Abbildung 16: Einfluss LDH Erhöhung auf das ereignisfreie Überleben ........... 46 Abbildung 17: Einfluss CTX-Ansprechen auf das ereignisfreie Überleben ....... 47 Abbildung 18: Einfluss Therapie auf das ereignisfreie Überleben .................... 48 Abbildung 19: Rezidivfreies Überleben ............................................................ 54 VI Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Übersicht über das fünf Jahres Gesamtüberleben .......................... 50 Tabelle 2: Übersicht über das fünf Jahres ereignisfreie Überleben .................. 52 Tabelle 3: Überlebensraten vergleichbarer Studien ......................................... 66 VII Anhangsverzeichnis Tabelle 4: Patientencharakteristika .................................................................. 80 Tabelle 5: Vergleich der Lymphomklassifikationen........................................... 83 Tabelle 6: Stadieneinteilung nach Ann-Arbor ................................................... 87 Tabelle 7: ECOG Performance Status ............................................................. 88 VIII Abkürzungsverzeichnis a.p./p.a. anterior-posterior/posterior-anterior ABC Activated B-cell-like ACOMED Chemotherapieschema mit Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Etoposid, Dexamethason ACVBP Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin, Prednison AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome ALT Alanin-Aminotransferase AP Alkalische Phosphatase AST Aspartat-Aminotransferase AZ Allgemeinzustand Bcl B-Zell-Lymphom Protoonkogen BUN Blood urea nitrogen (Blut-Harnstoff-Stickstoff) BWK Brustwirbelkörper bzw. beziehungsweise CD Cluster of differentiation, Oberflächenmarker von B-Zellen CEPP Chemotherapieschema mit Cyclophosphamid, Etoposid, Prednison, Procarbazin CEVED Chemotherapieschema mit CCNU, Etoposid, Vindesin und Dexamethason CHOEP Chemotherapieschema mit CHOP + Etoposid CHOP Chemotherapieschema mit Cyclophosphamid,Hydroxydaunorubicin,Vincristin, Prednison CLL Chronisch lymphatische Leukämie COP Chemotherapieschema mit Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison COP-BLAM Chemotherapieschema mit Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, Bleomycin, Doxorubicin, Procarbazin CR Komplette Remission IX CS Klinisches Staging CT Computertomographie CTV Clinical Target Volume CTx Chemotherapie DHAP Chemotherapieschema mit Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin DLBCL diffuse large B-cell-lymphoma (diffus großzelliges B-Zell-Lymphom) DVH Dosis-Volumen-Histogramm EBV Epstein-Barr-Virus ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EF Extended field EFS Ereignisfreies Überleben ESHAP Chemotherapieschema mit Etoposid, Methylprednison, Cytarabin, Cisplatin FL Follikuläres Lymphom GCB Germinal center B-cell-like GELA Groupe d’Etude des Lymphomes de L’Adulte (Studiengruppe für Lymphome) Gem-Ox Chemotherapieschema mit Gemcitabin, Oxaliplatin GTV Gross tumor volume HIV Humanes Immundefizienz Virus ICE Chemotherapieschema mit Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements IF Involved field IGRT Image-guided radiation therapy (bidlgestützte Strahlentherapie) ILSG International lymphoma study group ILSG International Lymphoma Study Group IMRT Intensitätsmodulierte Strahlentherapie X IPI International prognostic Index IV Irradiated Volume J-ÜLR Jahres-Überlebens-Rate LDH Lactat-Dehydrogenase LK Lymphknoten MALT Mucosa associated lymphoid tissue (Mukosa assoziiertes lymphatisches Gewebe) MEFÜLZ Mittlere ereignisfreie Überlebenszeit MeV Mega-Elektronenvolt MGBG CHOP Chemotherapieschema mit CHOP + Mitoguazone MRT Magnetresonanztomographie MÜZL Mittlere Überlebenszeit n.s. nicht signifikant NCCN National Comprehensive Cancer Network NHL Non-Hodgkin-Lymphom OS Overall survival, Gesamtüberleben PD Progress PET Positronen-Emissions-Tomographie PR Partielle Remission PS Pathologisches Staging PTV Planning Target Volume R.E.A.L. Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms R-CHOP Chemotherapieschema mit CHOP + Rituximab RTx Radiotherapie s. siehe SCID schwerer kombinierter Immundefekt XI SD Stable disease (keine Befundänderung) TLI Total lymphatische Bestrahlung TNI Total nodale Bestrahlung TV Treated Volume UV Ultraviolett (-Strahlung) vs. versus WHO World Health Organization WK Wirbelkörper 1 1 Einleitung 1.1 Non-Hodgkin-Lymphome Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind maligne Tumore des Lymphsystems und entwickeln sich in jedem lymphatischen Gewebe des Körpers innerhalb und außerhalb der Lymphknoten. Entstehen können sie sowohl aus Vorläuferzellen der B- und TZellen, als auch aus den reifen lymphatischen Zellen, wobei B-Zell-Lymphome in beiden Gruppen deutlich häufiger sind (53, 121). Der Begriff der Non-Hodgkin-Lymphome umfasst viele verschiedene Subtypen, die sich histologisch, molekularbiologisch und immunphänotypisch stark unterscheiden. Auch die Klinik und die Therapie sind sehr heterogen. So erfordert jede dieser Entitäten eine individuelle Diagnostik und Behandlung. Die indolenten Lymphome, wie zum Beispiel das follikuläre Lymphom oder das MALT-Lymphom, verlaufen eher chronisch und werden selten geheilt. Die aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome zeigen einen akuten Verlauf und führen ohne adäquate Behandlung rapide zum Tod. Eine frühzeitige, intensive Therapie führt jedoch bei der Hälfte der Patienten zu einer dauerhaften Remission. Da die Non-Hodgkin-Lymphome sehr chemo- und radiosensibel sind, ergeben sich verschiedene therapeutische Möglichkeiten. Die Kombination verschiedener Therapiemodalitäten hat vor allem in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose geführt (41). Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), einem aggressiven Non-Hodgkin-Lymphom. Besonders eingegangen wird auf den Einfluss prognostischer Faktoren auf das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben, weiter soll der Stellenwert der Strahlentherapie in der Behandlung des DLBCL beleuchtet werden. 1.2 Epidemiologie Non-Hodgkin-Lymphome machen rund 4% aller malignen Erkrankungen aus. Das Robert-Koch-Institut berichtete 2008 über 7270 neuerkrankte Männer und 6430 neuerkrankte Frauen. Die Prognose für 2012 belief sich auf 7800 Neuerkankungen bei den Männern und 6500 bei den Frauen (116). Ein Drittel aller NHL sind aggressive Lymphome, zwei Drittel davon sind diffus großzellige B-Zell-Lymphome (137). Insgesamt sind etwa 30-40% aller Non-Hodgkin-Lymphome diffus großzellige B-Zell- 2 Lymphome, damit bilden sie die größte Subgruppe. Zusammen mit den follikulären Lymphomen stellen sie die Hälfte der Non Hodgkin-Lymphome dar (47). Histologien DLBCL 5% 10% FL 5% 35% CLL 20% T-Zell-Lymphome 25% MALT-Lymphom Mantelzell-lymphom Abbildung 1: Die häufigsten Histologien der NHL Die Inzidenz aller NHL hat in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen. Das „National Cancer Institute“ in Maryland, USA, berichtet von einem jährlichen Anstieg von 3%, sowie einem Mortalitätsanstieg von 1,5% pro Jahr (13). Das Erkrankungsrisiko scheint mit zunehmendem Alter zu steigen, so konnte ein Inzidenzanstieg bei Patienten über 60 Jahren beobachtet werden. Männliches Geschlecht und weiße Hautfarbe sind weitere Risikofaktoren (137). Zusätzlich haben Patienten mit primärer oder erworbener Immunschwäche, wie zum Beispiel nach einer Organtransplantation oder durch AIDS, ein höheres Erkrankungsrisiko. Viele weitere Faktoren konnten als Risiko identifiziert werden (13, 74, 134). Bei genauer Betrachtung fallen starke geographische Unterschiede bezüglich der Inzidenz der NHL auf. So ist die Inzidenz in Westeuropa, Nordamerika und Australien besonders hoch, während sie in Südamerika, Asien und Japan nicht so stark ansteigt (13, 137, 140). Auch die einzelnen Subgruppen der NHL weisen unterschiedliche geographische Häufigkeitsverteilungen auf. Das Burkitt-Lymphom tritt endemisch vor allem bei Kindern in Afrika auf, das intestinale 3 Lymphom findet sich überwiegend im Mittleren Osten und die adulte T-Zell-Leukämie kommt gehäuft in Südjapan und in der Karibik vor (6, 53). 1.3 Ätiologie Eine eindeutige Ursache für die Entstehung der Non-Hodgkin-Lymphome wurde bis heute noch nicht gefunden. Angeborene und erworbene Immundefekte scheinen die bedeutendste Rolle bei der Entstehung der Non-Hodgkin-Lymphome zu spielen (112), trotzdem kann die steigende Inzidenz der NHL damit nicht ausreichend erklärt werden. Patienten mit angeborenen Immundefekten weisen ein Risiko von 25% auf, an einem B-Zell-NHL zu erkranken und zeigen auch ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für andere angeborene Immundefekte, wie zum Beispiel das Wiskott-Aldrich-Syndrom, die Ataxia teleangiectasia oder die SCID (45). Einige Studien haben auch eine Assoziation zwischen dem Non-Hodgkin-Lymphom und bestimmten Autoimmunerkrankungen gefunden. Dazu gehören unter anderem die Rheumatoide Arthritis, das Sjögren Syndrom, der systemische Lupus erythematodes und die Zöliakie (122). Ebenso begünstigt eine immunsuppressive Therapie, zum Beispiel nach einer Nieren-, Herzoder Knochenmarkstransplantation die Entstehung eines NHL (64). Zurückzuführen ist dieses erhöhte Risiko vermutlich auf eine reaktivierte EBV-Infektion. Beim Erstkontakt infiziert das Epstein-Barr-Virus die Lymphozyten und verweilt dort lebenslang (112). Das intakte Immunsystem kann die infizierte Wirtszelle durch zytotoxische T-Zellen an der Vermehrung hindern. Ist diese Immunkompetenz nicht vorhanden, können sich diese Wirtszellen unkontrolliert vermehren. In seiner Membran besitzt das EBV ein Onkoprotein, das zur Entstehung eines Lymphoms führen kann (73, 81). Bei einer Infektion mit HIV ist das Risiko an einem NHL zu erkranken zum Beispiel 60-mal höher als das eines Gesunden (18, 134). Durch die Zerstörung der CD4⁺-Lymphozyten können sich auch hier EBV-infizierte Zellen vermehren und so zur Entstehung des Lymphoms beitragen. Eine weitere Ursache für das erhöhte Risiko bei einer AIDSErkrankung findet sich in einer Studie von Baggiolini: Veränderungen des Stroma-ZellFaktors SDF1-3’A führen zu vermehrter Chemokinproduktion. Diese regulieren normalerweise die Reifung und Proliferation der B-Lymphozyten. Ist dieser Mechanismus beeinträchtigt, reifen die Lymphozyten nicht vollständig oder zeigen unkontrolliertes Wachstum (11). Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ist eine der häufigsten histologischen Entitäten bei AIDS Patienten (122). Auch diskutiert wird außerdem das Hepatitis-C-Virus als möglicher Verursacher des NHL, allerdings sind die Ergebnisse nicht eindeutig. Einige Studien haben eine 4 Assoziation der B-Zell-Lymphome mit dem Virus gezeigt (59, 110, 127), andere haben dies jedoch widerlegt (79). Ein sehr kleiner Teil der Non-Hodgkin-Lymphome lässt sich durch eine positive Familienanamnese erklären. Das Risiko für Menschen, bei denen ein oder mehrere enge Verwandte bereits an einer hämatoonkologischen Krankheit der lymphatischen Wege leiden oder litten, ist zwei - bis dreifach erhöht. Allerdings könnte dies eventuell auch an einer gemeinsamen Exposition liegen, die wiederum zu einem Lymphom führen kann (80, 100, 112). Ein weiterer Risikofaktor ist ein vorangegangenes HodgkinLymphom mit multimodaler Therapie. Hier ist das Risiko an einem Non-HodgkinLymphom zu erkranken 20-fach erhöht (96). Für die Lymphome sind einige chromosomale Aberrationen bekannt, die die Entstehung des Tumors begünstigen können. Meist sind es Translokationen, die entweder zur Aktivierung von Onkogenen oder zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen führen. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom lassen sich oftmals die Translokationen t(3;14)(q27q32) und t(2;3)(p12q27) nachweisen. Hier wird das bcl-6 Gen überexprimiert und führt zur Entartung der Zelle (53, 81, 117). Auch der Einfluss verschiedener Umwelt- und Expositionsfaktoren scheint eine Rolle bei der Entstehung der Non-Hodgkin-Lymphome zu spielen. So haben bestimmte Berufsgruppen, wie zum Beispiel Landwirte oder Forstarbeiter, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko (28). Pestizide, vor allem Phenoxyessigsäurederivate, aber auch andere Insektizide und Dünger wurden mit dem Auftreten von Non-HodgkinLymphomen assoziiert (36). Einige Studien haben ein erhöhtes Risiko bei langjähriger Anwendung von Haarfärbemittel beschrieben. Vor allem dunkle langhaltende Farben sollen gefährlich sein (23, 143), andere Studien konnten diesen Zusammenhang jedoch nicht nachweisen (63). Ebenso verhält es sich mit der Assoziation zwischen NHL und Sonnen- bzw UV-Lichtexposition. Obwohl manche Studien ein erhöhtes Risiko zeigten, bleibt dieser Risikofaktor umstritten (13). Der Einfluss von Umweltfaktoren hängt unter Umständen mit Mutationen in Enzym-Genen zusammen, die der Entgiftung schädlicher Stoffe dienen. Das Cytochrom P 450 (CYP) Enzym und die Glutathion-S Transferase dienen zum Beispiel der Entgiftung von Lösungsmitteln (131). Gerade bei der Entstehung des aggressiven großzelligen B-Zell-Lymphoms wurde eine Assoziation mit einem Polymorphismus im CYP2E1 Enzym gefunden (129). 5 Desweiteren beeinflusst die Ernährung das Erkrankungsrisiko. Zuviel Protein, Fett und Fleisch scheinen die Entstehung eines NHL wahrscheinlicher zu machen (27, 34), während der Verzehr von Obst und Gemüse das Risiko senken soll (144). Genauso wie die Rolle des Alkoholkonsums sind diese Ergebnisse jedoch nicht eindeutig und das Forschen nach den Ursachen für die Entstehung der Non-Hodgkin-Lymphome wird noch lange erforderlich bleiben (13, 28). 1.4 Histologie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms Die diffus großzelligen B-Zell-Lymphome stellen eine sehr heterogene Gruppe dar. Einige Lymphome dieser Entität sprechen besonders gut auf eine Chemo- bzw. Radiotherapie an, andere hingegen scheinen therapieresistent zu sein. Dies lässt sich durch unterschiedliche histologische, genetische und biologische Eigenschaften erklären. Die Ursprungszellen der DLBCL sind reife B-Lymphozyten, Zentroblasten oder Immunoblasten. Durch genetische und molekulare Alterationen folgt der jeweilige Lymphozyt nicht seiner normalen Differenzierung und es entsteht eine neoplastische Zelle (49). Beim DLBCL zeigt sich histologisch ein diffuses Wachstumsmuster großer Zellen, die ungefähr die doppelte Größe eines normalen Lymphozyten aufweisen. Der Proliferationsindex ist hoch und liegt in der Regel bei > 40%. Je nach Dominanz der Ursprungszelle unterscheidet man einen zentroblastischen Typ (80% der Fälle), einen immunoblastischen Typ (10% der Fälle) und verschiedene andere Typen. Die Zentroblasten haben einen rund-ovalen, nicht eingebuchteten Kern und viele kleine periphere Nukleoli mit engem basophilem Zytoplasmasaum. Die immunoblastischen Zellen sind etwas größer mit einem prominenten zentralen Nukleolus und reichlich basophilem Zytoplasma. Weitere Entitäten des DLBCL sind der anaplastische Typ, der plasmoblastische Typ, der oft bei AIDS-kranken Patienten auftritt und der seltene ALKpositive Typ (49, 53). Das T-Zell-reiche B-Zell-Lymphom, das diffus mediastinale BZell-Lymphom, das intravaskuläre Lymphom und die EBV-assoziierte lymphoide Granulomatose zählen zwar auch zu den großzelligen B-Zell-Lymphomen, sind aber klinisch und prognostisch als eigene Entitäten zu werten (49). Der Immunphänotyp der Lymphome kann durch die Methode der Durchflusszytometrie und Histochemie ermittelt werden. Das DLBCL exprimiert mindestens einen der typischen B-Zell-Marker: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD45 und häufig sIg. Nicht so häufig ist die Expression von CD5 und CD10 (37, 53). 25-80% der DLBCL zeigen eine Expression des bcl-2-Gens und rund 70% des bcl-6-Gens (53, 128). Häufig zeigt sich dann auch eine Translokation des myc-Gens, die zu einer schlechteren Prognose führt 6 (4, 14, 65). Ebenso eine Deletion des Tumorsuppressor-Gens p53 und eine dadurch bedingte fehlende Apoptose von Zellen mit DNA-Schäden führt zu einer schlechteren Prognose (132). Weitere typische genetische Alterationen des DLBCL, wie zum Beispiel die Translokation t(14; 18) (q32;q21) sind bereits weiter oben beschrieben. Mit Hilfe von DNA Microarrays können Genexpressionsprofile der Zellen erstellt werden, die die DLBCL in zwei große Subgruppen unterteilen: in den sogenannten „germinal center“ (GCB) bzw. Keimzentrums-Typ und den „post-germinal/activated“ (ABC) bzw. Nachkeimzentrums-Typ (92). Dies beschreibt an welcher Stelle der Differenzierung die Lymphozyten entartet sind. Lymphome, die nicht einer dieser beiden Gruppen zugeordnet werden können, werden als Typ 3 bezeichnet: „nototherwise-specified“ (5, 119). Die GCB haben eine bessere Prognose als der ABC Typ (119) und zeigen die t(14;18) (q32q21) Translokation, die eigentlich typisch für die follikulären Lymphome ist. Dies lässt darauf schließen, dass dieser DLBCL Typ follikulären Ursprungs ist (53). Der aktivierte B-Zell Typ zeichnet sich durch den Verlust des 6q21 Locus, eine Trisomie 3, der Expression von NF-Kappa B und weitere Mutationen aus, die zur Entstehung des Tumors führen können (5). 1.5 Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome Eine einheitliche Klassifikation für die Lymphome zu finden, führte seit der Entdeckung dieser Erkrankung zu Konflikten. Immer wieder wurde versucht, eine Einteilung zu schaffen, die als Leitlinie gelten konnte und auf der diagnostische und therapeutische Entscheidungen basierten. 1832 beschrieb Thomas Hodgkin erstmals eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems, das Hodgkin Lymphom. Es dauerte viele Jahre bis Brill und Symmers im Jahre 1925 das follikuläre Lymphom als erstes NonHodgkin-Lymphom entdeckten (22). In den folgenden Jahren wurden weitere NonHodgkin-Lymphome entdeckt, unter anderem das Burkitt-Lymphom (1958). Außerdem wurde die Transformation von Lymphozyten in Blasten beobachtet und eine Differenzierung in B- und T-Lymphozyten wurde beschrieben (61). 1966 unternahm Rappaport den ersten Klassifikationsversuch. Die von ihm vorgeschlagene Klassifikation beruhte vor allem auf der Morphologie des Tumors. Das erste Kriterium war das Wachstumsbild (diffus vs. nodulär), das zweite Kriterium betrachtete die Zellgröße (klein vs. groß) und das dritte Kriterium die Zytologie (gut differenziert vs. schlecht differenziert). Es stellte sich heraus, dass diese Einteilung sehr gut mit dem klinischen Verlauf der Krankheit korrelierte. Allerdings berücksichtigte die Einteilung Rappaports nicht, dass Lymphome nach Transformation in Blasten, aus 7 zwei unterschiedlichen Vorläuferzellen entstehen konnten, den B- und den TLymphozyten (113). Fast zehn Jahre später folgte eine Klassifikation, die diese Eigenschaft der Lymphome beschrieb, die Kiel-Klassifikation. Sie wurde 1974 von Lennert, Stein und Kaiserling entwickelt. Hier wurden die Lymphome erstmals nach ihren Vorläuferzellen klassifiziert, die noch nicht neoplastisch verändert waren. Die Lymphome wurden in B- und T-Zell-Lymphome unterteilt. Außerdem wurden die Zellart (Zyten vs. Blasten) und die Wachstumsdynamik betrachtet. Auch die Größe der Zellen spielte in dieser Klassifikation weiterhin eine Rolle. Zusammen mit der Chromatindichte der Tumorzellkerne konnten die Lymphome so in niedrig-maligne und hoch-maligne gruppiert werden. Dies ermöglichte Vorhersagen über die Prognose des jeweiligen Lymphoms. In Europa fand diese Einteilung viel Anklang und wurde dort zur führenden Klassifikation (17, 76). Eine ähnliche Klassifikation wurde zur gleichen Zeit von Lukes und Collins vorgeschlagen. Auch sie beruhte auf der Tatsache, dass die Lymphome aus unterschiedlichen normalen Zellen des lymphatischen Systems entstanden. Die beiden gruppierten die Lymphome jedoch zusätzlich nach der Form ihrer Zellkerne. Sie unterschieden zwischen runden (non-cleaved), eingedrückten (cleaved), gewundenen (convoluted) und nicht-gewundenen (non-convoluted) Kernen (84). Währenddessen entwickelten sich noch weitere Klassifikationen. Dazu zählten die British National Lymphoma Investigation Classification, die Klassifikation von Dorfmann, sowie eine 1976 von der WHO vorgeschlagene Klassifikation. Keine dieser Klassifikationen setzte sich durch und so gab es zu dieser Zeit weltweit sechs verschiedene Klassifikationssysteme (61). Dies änderte sich, als 1982 ein amerikanisches Ärzteteam, bestehend aus Hämatologen, Onkologen und Pathologen, einen neuen Klassifikationsvorschlag publizierte. Sie prüften die Reproduzierbarkeit der bisherigen Systeme und fanden heraus, dass keines dem anderen überlegen war (130). Die von ihnen entwickelte „Working Formulation of Non-Hodgkins-Lymphoma for Clinical Usage“ sollte nun eine einheitliche Klassifikation ermöglichen. Sie war jedoch nicht als neue, eigenständige Klassifikation gedacht, sondern sollte als Übersetzer für die bisher bestehenden Einteilungen dienen. Sie basierte auf der Klassifikation von Rappaport und bezog sich auf die Morphologie der Lymphome. Wie bei der Klassifikation von Rappaport erfolgte die Einteilung nach Wachstumsbild, Zellgröße und Zytologie der Lymphomzellen. Eine Rolle spielte auch die Form des Zellkerns, ein Kriterium, welches bereits Lukes und Collins in ihrer Klassifikation berücksichtigt hatten. Eine große Schwäche dieser Klassifikation war jedoch, genau wie damals bei Rappaport, die Nichtbeachtung der 8 verschiedenen lymphatischen Vorläuferzellen der Lymphome. Da zu dem Zeitpunkt der Entstehung der Working Formulation eine Immunphänotypisierung in den Laboren noch kein Standardverfahren war, wurden die Lymphome unabhängig von ihrem Immunphänotyp nach morphologischen Kriterien gruppiert. So entstanden pathologisch heterogene Subgruppen, die nicht reproduzierbar waren. Aber auch klinisch stellte dies ein Problem dar, da je nach Ursprungszelle unter Umständen verschiedene Therapien indiziert gewesen wären (68). Insgesamt beinhaltete die Klassifikation zehn Hauptgruppen und eine Gruppe mit gemischten Entitäten, die wiederum drei großen Lymphomgruppen zugeordnet wurden. Basierend auf den Überlebensraten einer großen retrospektiven Studie der 1970er Jahre wurden die Lymphome in “low-grade”, “intermediate-grade” und “high grade” unterteilt und so Aussagen über die Prognose getroffen (2, 68). Die Terminologie der Rappaport‘schen Klassifikation wurde in der Working Formulation etwas verändert: der Begriff „histiozytär“ wurde durch den Begriff „großzellig“ ersetzt. Diese Gruppe wurde dann unterteilt in großzellige Lymphome vom follikulären Typ (Kernform cleaved/non-cleaved) und großzellige immunoblastische Lymphome. Die erste Gruppe zeigte ein etwas besseres Überleben, dadurch entstand innerhalb der Entität der großzelligen Lymphome eine Unterscheidung zwischen „intermediate grade“ und high grade“ Lymphomen. Diese Heterogenität war ein weiterer Nachteil der Klassifikation (2, 68). Trotz dieser Schwachstellen wurde die Working Formulation in den USA schnell anerkannt. Besonders beliebt war sie bei den Klinikern, für die sie als Therapieleitfaden fungierte (68). 1988 wurde die in Europa führende Kiel-Klassifikation aktualisiert. Es erfolgten weitere Abgrenzungen zu neuen Lymphomtypen und die Einteilung in B-und T-Zell-Lymphome galt als neues Prinzip (61). Da die aktualisierte Kiel-Klassifikation und die Working Formulation grundsätzlich nicht vereinbar waren, wurde 1990 in Europa ein erneuter Versuch unternommen, ein weltweit akzeptiertes Klassifikationssystem zu schaffen. Der Engländer und Entdecker des MALT-Lymphoms Peter Isaacson und der Deutsche Harald Stein gründeten die „International Lymphoma Study Group“ (ILSG), in die Hämatopathologen aus den USA, Europa und Hongkong aufgenommen wurden. 1994 entwickelten sie die R.E.A.L.-Klassifikation („Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms“). Sie berücksichtigte den Immunphänotyp der Lymphome und unterschied drei Gruppen: die B-Zell-Lymphome, T/NK-Zell-Lymphome und das Hodgkin-Lymphom. Auch leukämische Formen wurden in diese Klassifikation aufgenommen und je nach Ursprungszelle in die Gruppen eingeteilt. Die B- und T-Zell- 9 Lymphome wurden nach der Reife ihrer nicht neoplastischen Vorläuferzelle subgruppiert. Vorläufer-B- und Vorläufer-T-Zell-Lymphome unterschieden sich von peripheren B- und T-Zell-Lymphomen (58, 68). Neben dem Immunphänotyp wurden die Lymphome nach Morphologie, Genotyp und Klinik klassifiziert. So wurden die extranodalen Lymphome nun als eigenständige Krankheit angesehen, ebenso wie das MALT-Lymphom (Mucosa-associated lymphoid tissue) und die T-Zell-Lymphome, was ein völlig neues Konzept darstellte (67, 69). Revolutionär an der R.E.A.L-Klassifikation war auch, dass alle Merkmale eine gleichrangige Bedeutung erhielten. Je nach Lymphomentität stellten sich unterschiedliche Merkmale als besonders wichtig heraus. Der Immunphänotyp diente zum Beispiel vor allem der Diagnose des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), des Mantelzell-Lymphoms und der T-ZellLymphome, wohingegen beim follikulären Lymphom und beim MALT-Lymphom die Morphologie des histologischen Präparats viel entscheidender für die Diagnose war (57). Auch unterschied diese Klassifikation zwischen histologischem Grad und klinischer Aggressivität. Ein „Grading-System“, das mehrere Lymphomentitäten umfasste, wurde daher als nicht sinnvoll erachtet. Stattdessen erfolgte das „Grading“ nur innerhalb der einzelnen Lymphomsubgruppen (68). Wichtig war, dass alle 19 Pathologen der „International Lymphoma Study Group“ über die Reproduzierbarkeit der aufgeführten Merkmale Konsensus fanden. Um diese zu überprüfen, untersuchten Armitage und seine Mitarbeiter in einer retrospektiven Analyse 1378 Patienten mit NonHodgkin-Lymphom. Pathologen von neun Instituten in acht verschiedenen Ländern beteiligten sich an der Studie. Die Ergebnisse zeigten eine Reproduzierbarkeit der Diagnose von 85-95% für die häufigsten Lymphomtypen (1, 68). Damit war sie den vorherigen Klassifikationssystemen überlegen, die stets eine schlechte Reproduzierbarkeit aufwiesen (2). Durch die R.E.A.L.-Klassifikation war also die erste einheitliche Einteilung geschaffen, die in vielen Ländern der Welt schnell akzeptiert wurde. Trotzdem schlug die WHO der ILSG vor, den Konsensus weiter zu vergrößern, indem noch weitere Lymphomexperten hinzugezogen werden. So sollte eine weltweit akzeptierte Klassifikation entstehen. Zehn Komitees mit 52 Lymphomexperten aus der ganzen Welt arbeiteten, unter Einbeziehung neuer Daten über die einzelnen Lymphomentitäten, einen neuen Klassifikationsvorschlag aus. Im November 1997 wurde dieser dann bei einem Treffen in Airlie House in Virginia einem Team aus Hämatoonkologen, dem „Clinical Advisory Board“, vorgestellt. Der Vorschlag wurde von den Experten einstimmig akzeptiert (57, 61). Wie das R.E.A.L-System beruht diese neue WHO-Klassifikation von 1998 auf der Einteilung der Lymphome nach ihrer physiologischen Vorläuferzelle und deren Reifegrad, der Morphologie, dem Genotyp 10 und der Klinik. So entstehen auch hier drei Hauptgruppen: B-Zell-Lymphome, T/NKZell-Lymphome und das Hodgkin-Lymphom (61). Auf ein “Grading” über mehrere Lymphomgruppen hinweg wurde weiterhin verzichtet. Da der histologische Grad oft nicht mit der klinischen Aggressivität der Neoplasie übereinstimmt, erfolgt das „Grading“ bis heute nur innerhalb der einzelnen Lymphomentität. Aufgrund neuer Erkenntnisse seit 1994 wurden einige Änderungen in der Terminologie vorgenommen. Das „follicle center“-Lymphom der R.E.A.L.-Klassifikation wurde nun als follikuläres Lymphom bezeichnet. Das „angiozentrische Lymphom“ wurde durch den Begriff „nasales T/NK-Zell-Lymphom“ ersetzt und das hochgradige Lymphom, „Burkittlike“, konnte durch histochemische Untersuchungen entweder dem „Burkitt Lymphom“ als gesonderte Entität oder den „großzelligen B-Zell-Lymphomen“ zugeordnet werden (68). Das Prinzip der neuen WHO-Klassifikation ist, wie bei dem R.E.A.L.-System, die Anerkennung der Lymphome als verschiedene Krankheiten mit ganz unterschiedlichen Merkmalen. Weltweit akzeptiert ist sie heute der Gold-Standard der Lymphomklassifikationen und gewährleistet optimale individuelle Therapiestrategien (61). Tabelle 5 im Anhang gibt einen Überblick über die einzelnen Lymphomklassifikationen. 1.6 Stadieneinteilung der Non-Hodgkin-Lymphome Die Stadieneinteilung der Non-Hodgkin-Lymphome folgt dem Staging-System nach Ann Arbor. Je nach Ausdehnung des Tumors unterteilt es die Lymphome in die Stadien I-IV. Zusätzlich wird das Vorliegen einer B-Symptomatik beurteilt. Diese beschreibt eine Trias der folgenden Symptome: Fieber > 38°C, Nachtschweiß und Gewichtsverlust von >10% des Körpergewichts innerhalb von sechs Monaten. Der Buchstabe B bezeichnet das Vorhandensein dieser Symptomatik bei Erstdiagnose, der Buchstabe A das Fehlen der genannten Symptome. 1971 wurde dieses System auf einem Workshop in Ann Arbor, Michigan, von Carbone, Kaplan, Musshoff und weiteren Spezialisten vorgeschlagen. Aufgrund neuer Erkenntnisse in Diagnostik und Therapie der Lymphome sollte es die bis dahin bestehende Rye-Klassifikation aktualisieren und stieß auf breite Akzeptanz. Obwohl die genannten Klassifikationen ursprünglich für das Hodgkin Lymphom entwickelt wurden, fanden sie jedoch bald auch Anwendung beim Staging der Non-Hodgkin-Lymphome (24, 32). 11 Das Ann-Arbor System unterschied sich in drei wesentlichen Punkten von der 1965 entwickelten Rye-Klassifikation (24, 118). Zum einen wurde die Unterteilung in die Subgruppen „nodaler“ und „extranodaler“ Befall vorgenommen. Das damalige System hatte die extranodalen Manifestationen der Lymphome dem Stadium IV zugeordnet, da von einer schlechteren Prognose ausgegangen wurde. Dazu zählten zum Beispiel der Befall von Lunge, Niere, Haut, Knochen oder des Gastrointestinaltraktes. Wie Musshoff jedoch feststellte, war durch moderne Therapie die Heilungsrate vergleichbar mit einem nodalen Befall und so entstand innerhalb der einzelnen Stadien die Zusatzbezeichnung „E“ für extranodale Manifestationen (24). Eine weitere Änderung bestand in der Unterscheidung zwischen klinischem (CS) und pathologischem Staging (PS). Das klinische Staging umfasst die Anamnese, eine klinische Untersuchung, Laborwerte und bildgebende Verfahren, das pathologische Staging bezieht sich auf Erkenntnisse durch chirurgische Maßnahmen, wie Laparoskopien oder Biopsien der befallenen Lymphknoten bzw. Organe (32). Die dritte Veränderung betraf die Definition der B-Symptomatik. In der Rye-Klassifikation bestand sie aus Fieber, Nachtschweiß und Juckreiz (24). 1975 wurde das System von Musshoff und Volmer nochmals modifiziert, was besonders das Staging der Magenlymphome betraf (94). Bis heute bildet das Ann-Arbor Staging System die wichtigste Grundlage bei der Therapieauswahl für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen (41). Die heute gängige Definition der Stadien I-IV findet sich im Anhang (Tabelle 6). 1.7 Klinische Präsentation Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom, als aggressives Lymphom, zeigt in der Regel eine akute bzw. subakute Symptomatik, während die indolenten Lymphome nicht so schnell wachsen und daher eher schleichend und spät zu Symptomen führen (51). Klassisch für eine Lymphommanifestation ist eine Lymphadenopathie. Beim DLBCL zeigt sich diese häufig in einer Vergrößerung der cervicalen und abdominellen Lymphknoten, kann jedoch auch jedes andere lymphatische Gewebe betreffen (49). Als „nodal“ wird neben jeglichen Lymphknoten des Körpers auch ein Befall des Waldeyer-Rachenrings, inklusive Tonsillen, Zungenboden und Nasopharynx, sowie der Milz bezeichnet (81). Bei 47% der Patienten mit aggressivem NHL zeigt sich eine klassische Symptomtrias, die in Punkt 1.6 bereits beschriebene B-Symptomatik. Auf diese sollte bei der Anamnese besonders geachtet werden (51). Obwohl diese Symptomatik auch bei nodalem Befall gesehen wird, scheint sie etwas häufiger bei Patienten mit extranodalem Befall aufzutreten. Dieser findet sich primär bei 10-35% der 12 Patienten (51), für das diffus großzellige B-Zell-Lymphom wurden sogar Raten bis zu 40% beschrieben (91). Am häufigsten betroffen ist der Gastrointestinaltrakt, aber auch jedes andere Organ kann von dem Tumor befallen werden. Dazu zählen unter anderem Haut, ZNS, Orbita, Schilddrüse, Speicheldrüsen, Skelett, Hoden, Niere, Lunge und Leber, in seltenen Fällen auch Prostata, Mamma oder die Ovarien (51, 81). Rund 15% der Patienten mit DLBCL weisen bei Erstdiagnose einen Knochenmarksbefall auf (53). Bei extranodalem Befall richtet sich die Symptomatik nach dem betroffenen Organ. So stellt sich der Patient mit gastrointestinalem Befall typischerweise mit Übelkeit, Erbrechen oder Völlegefühl vor, während bei einem Befall des Mediastinums thorakale Schmerzen und Husten im Vordergrund stehen. Durch das Einwachsen des Tumors in bestimmte Organe, kann es auch zu medizinischen Notfällen kommen. Beispiele hierfür sind eine Rückenmarkskompression, eine Perikardtamponade, eine akute Atemwegsobstruktion, eine Thrombembolie, eine Meningitis lymphomatosa oder auch die obere Einflussstauung bei Kompression der V.cava durch die Tumormasse. In diesen Fällen muss sofort gehandelt werden und eine entlastende Therapie eingeleitet werden (51). Aufgrund der Eigenschaft der aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome und damit auch des DLBCL, so rapide und infiltrativ zu wachsen, befinden sich bis zu 60% der Patienten bei Erstdiagnose bereits in einem fortgeschrittenen Stadium (41). 1.8 Prognostische Faktoren Der wichtigste prognostische Faktor für Patienten mit diffus großzelligem B-ZellLymphom ist der IPI (International Prognostic Index). Er wurde 1993 publiziert, um Patienten mit hochaggressivem Lymphom vor der Therapie anhand ihrer klinischen Präsentation in prognostische Gruppen einteilen zu können. Fünf Faktoren sind relevant: das Alter (< 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre), ein erhöhter LDH-Spiegel, das AnnArbor-Stadium (I/II vs. III/IV), der Performance Status (< 2 vs. ≥ 2) und ein Extranodalbefall (< 2 vs. ≥ 2). Für jeden Faktor wird ein Punkt gegeben und die Summe aus diesen Punkten ergibt den IPI Score. Daraus entstehen vier Risikogruppen mit unterschiedlichem Gesamtüberleben nach fünf Jahren (3): Low risk (IPI 0-1), 5-J-ÜL: 73% Low intermediate risk (IPI 2), 5-J-ÜL: 51% High intermediate risk (IPI 3), 5-J-ÜL: 43% High risk (IPI 4-5), 5-J-ÜL: 26%. 13 Für Patienten unter 60 Jahren wurde der sogenannte „age-adjusted“-IPI eingeführt. Er enthält nur drei prognostische Faktoren: erhöhter LDH-Spiegel, Ann-Arbor Stadium und den Performance Status. Daraus ergeben sich vier andere Risikogruppen (3): Low risk (IPI 0) Low intermediate risk (IPI 1) High intermediate risk (IPI 2) High risk (IPI 3). Auch dieser Score fand schnell Anklang und wird bis heute zur Prognosebestimmung verwendet. Seit der Veröffentlichung des IPI Scores kam es zu einer bahnbrechenden Veränderung in der Therapie der DLBCL. Der Antikörper Rituximab wurde in das Standardtherapieregime aufgenommen und verbesserte die Ergebnisse deutlich. Daher wurde die prognostische Aussagekraft des bisherigen IPI-Scores in Frage gestellt. Ziepert und Kollegen fanden jedoch heraus, dass diese Zweifel unbegründet waren und der Standard IPI auch in der Rituximab-Ära noch valide bleibt (145). Ein weiterer prognosebestimmender Faktor der DLBCL ist der Typ des Genexpressionsprofils. Patienten mit einem Lymphom des „germinal-center“ Typs (GCB) zeigten ein deutlich besseres Überleben als Patienten mit einem Lymphom vom „aktivierten“ B-Zell-Typ (ABC), da dieses den NF-к-B Signalweg aktiviert, der wiederum die Wirkung der Chemotherapeutika abschwächt (5). Wichtig für die Prognose des rezidivierten Non-Hodgkin-Lymphoms ist das Ansprechen auf die Firstline Therapie. Wurde dabei eine komplette Remission erzielt, ist die Chance höher, auch bei einer Rezidivtherapie einen Erfolg zu erzielen. Hat die initiale Therapie jedoch versagt, ist es wahrscheinlich, dass auch die Therapie des Rezidivs nicht anschlägt (53, 109). 1.9 Diagnostik Für die bestmögliche Therapieplanung ist es wichtig, eine genaue Diagnostik durchzuführen, die Informationen über den Zustand des Patienten, die Eigenschaften und die Lokalisation des Tumors gibt (53). Neben einer ausführlichen Anamnese und der klinischen Untersuchung der Patienten, umfasst das initiale Staging Laborwerte, eine Bildgebung und vor allem eine Biopsie des betroffenen Areals, um die Diagnose eines Non-Hodgkin-Lymphoms stellen und das genaue Stadium festlegen zu können. Zu den Laborwerten zählen ein großes Blutbild mit Differential, das zum Zeitpunkt der Diagnose bei 60% der Patienten abnorme Werte aufweist (20), die Serumelektrolyte, 14 v.a. Calcium, die Serumglucose und Albumin. Wichtig ist außerdem die Beurteilung der Leber- und Nierenfunktion, da die meisten Chemotherapeutika nephrotoxisch wirken und die Leber belasten. Daher werden die folgenden Werte erhoben: AP, AST, ALT, Creatinin, BUN, Harnsäure und β2-Mikroglobulin. Letztere weisen auf eine Tumorlyse hin, genau wie eine Erhöhung der Lactatdehydrogenase (LDH) (53), die bei Erstdiagnose in 50% der Patienten mit DLBCL einen pathologischen Wert zeigt (1). Bei Risikofaktoren sollte zusätzlich eine HIV-Serologie, sowie eine Hepatitis B- und CSerologie durchgeführt werden (95, 99, 133), da es bei diesen Erkrankungen gehäuft zum Auftreten von Non-Hodgkin-Lymphomen kommen kann. Bei allen Patienten sollte eine Knochenmarkspunktion mit Aspiration erfolgen. Dieses Aspirat wird dann cytogenetisch untersucht, um einen möglichen Befall des Knochenmarks durch den Tumor feststellen zu können (51). Standard der bildgebenden Verfahren bei der Diagnostik der Lymphome ist die Computertomographie (CT) des Thorax, des Abdomens und des Beckens. Man erkennt deutlich ob ein nodaler oder ein extranodaler Befall vorliegt und besonders intraabdominelle Organe lassen sich gut darstellen. Ein weiteres Verfahren ist die Magnetresonanztomographie (MRT), sie kommt bei Verdacht auf Knochen- oder ZNS-Befall zum Einsatz (53, 95). Die PositronEmissions-Tomographie (PET) stellt ein neueres Verfahren beim Staging von NonHodgkin-Lymphomen dar. Durch den Tracer Fluordesoxyglucose werden maligne Tumoren sichtbar gemacht, die glykolytische Aktivität besitzen (52). Diese Untersuchung in Kombination mit einer Computertomographie ist heute essentiell bei der Diagnostik des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (95). Aktuelle Studien zeigen, dass vor allem auch ein Knochenmarksbefall mit Hilfe einer PET-CT akkurater diagnostiziert werden kann, als durch eine Biopsie (19, 72). Bei Lymphomen des ZNS, bei Knochenmarksbefall, sowie bei epiduralen Lymphomen, ist eine Lumbalpunktion notwendig. Diese sollte auch bei Befall der Nasennebenhöhlen und bei testikulären Lymphomen erfolgen, da diese häufig mit einem ZNS-Befall einhergehen. Weitere Risikofaktoren für einen Befall der Rückenmarksflüssigkeit sind hochaggressive Lymphome, sowie HIV-assoziierte Lymphome. Daher sollte auch hier immer eine Lumbalpunktion durchgeführt werden (53, 95). Die endgültige Diagnosesicherung erfolgt jedoch nur durch eine Biopsie der Manifestation. Bei vergrößerten Lymphknoten, die länger als vier bis sechs Wochen persistieren oder größenprogredienten Lymphknoten sollte immer einer Gewebeprobe entnommen werden (51). Eine Feinnadelaspiration kann zwischen benigner Lymphadenopathie und lymphoproliferativer Erkrankung unterscheiden, eignet sich jedoch nicht zur Diagnosestellung einzelner Histologien (7). Für die histologischen, immunologischen 15 und molekulargenetischen Untersuchungen ist eine größere Gewebeprobe notwendig (60), die entweder CT gesteuert (16) oder laparoskopisch entnommen werden kann (8). 1.10 Therapie des DLBCL 1.10.1 Therapiegrundlagen Früher war die Strahlentherapie die Behandlungsform der ersten Wahl für das diffus großzellige B-Zell-Lymphom. Heute weiß man, dass dieses aggressive Lymphom aufgrund seiner Invasivität und Wachstumsgeschwindigkeit als systemische Erkrankung betrachtet werden muss und daher auch systemisch therapiert werden sollte (62, 135). Trotzdem bietet die adjuvante Bestrahlung des Tumors verbesserte lokale Kontrollraten, sowie einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens (12, 90, 108). 1.10.1.1 Systemische Therapie Als Firstline Chemotherapie wird das CHOP-Schema oder ein ähnliches Schema verwendet. Es enthält Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (44). Seinen Durchbruch erfuhr dieses Schema vor 35 Jahren, da es einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber anderen Chemotherapeutika zeigte (86). Die Gabe des Antikörpers Rituximab gehört seit rund zehn Jahren zu einem festen Bestandteil der Therapie der aggressiven, CD20 positiven Lymphome: die Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte zeigte damals einen deutlichen Überlebensvorteil für die Patienten, die zusätzlich zu CHOP den Antikörper erhalten hatten (31) und bewies diesen auch weiterhin ein paar Jahre später (44). Seitdem haben auch andere Studien immer wieder gezeigt, dass die zusätzliche Gabe des Antikörpers sowohl das Gesamtüberleben, als auch das krankheitsfreie Überleben verbesserte (44, 56, 105, 124) und festigten so die Rolle des Antikörpers in der Therapie des DLBCL (29, 56). Der Antikörper wird jeweils am ersten Tag des Chemotherapiezykluses gegeben. Neuere Studien untersuchten den Effekt einer Verkürzung der Zeit zwischen den einzelnen Chemotherapiegaben von 21 auf 14 Tage. Anfangs konnte bei Zugabe von Rituximab für dieses 14-tägige Schema ein Überlebensvorteil gezeigt werden (104, 106, 107), inzwischen wurde dieser Vorteil jedoch widerlegt. Die Applikation von RCHOP-14 zeigte zusätzlich eine höhere Rate an Nebenwirkungen, daher gilt R-CHOP21 weiterhin als Firstline Therapie (33, 35). Immer wieder wurde die Anwendung von intensiveren chemotherapeutischen Regimes geprüft. Während früher keine 16 Verbesserung der Überlebensraten gezeigt werden konnte (46), zeigten aktuellere Studien einen Überlebensvorteil für eine intensivierte Chemotherapie mit ACVBP (Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin, Prednison), vor allem bei zusätzlicher Gabe von Rituximab und konsolidierender Strahlentherapie (71, 114). Bei sehr gebrechlichen Patienten (Alter > 85 Jahre, hohe Anzahl an Komorbiditäten oder geringer Leistungsstatus) hat sich auch die Anwendung von Rituximab als Monotherapie bewährt. Zusätzlich kann hier die Gabe der Chemotherapeutika Bendamustin oder Vinblastin erfolgreich sein (30, 103). Abbildung 2: Vergleich CHOP mit RCHOP (44) 1.10.1.2 Radiotherapie Erfolg zeigt die Strahlentherapie bei der Therapie des DLBCL vor allem im Rahmen der lokalen Kontrolle, bei Bestrahlung eines Bulk-Tumors, eines extranodalen Befalls (9, 120) oder zur Reduktion von einzelnen verbliebenen Lymphommanifestationen nach Chemotherapie (141). Auch im Rahmen der palliativen Behandlung spielt sie eine bedeutende Rolle (137). Eine kombinierte Radiochemotherapie kann die Heilungschancen der Lymphompatienten deutlich verbessern (108). Im Rahmen dieser Kombinationstherapie wird die Radiotherapie in der Regel vier bis sechs Wochen nach Abschluss der Chemotherapie begonnen und wird dann über drei bis vier Wochen durchgeführt (55). Je nach Tumorgröße und Zustand des Patienten schwanken Dosis und Feldgröße. 17 Feldgrößen bzw. behandelte Volumina Die Größe des Bestrahlungsfeldes bzw. des zu behandelnden Volumens ist abhängig von der Ausbreitung der Lymphommanifestationen, aber auch von der Zielsetzung der Therapie. Man unterscheidet verschiedene Feldgrößen/Volumina (41, 137): Involved node: Bestrahlt wird hier nur der makroskopisch sichtbare Tumor, also das GTV (gross tumor volume) mit einem Sicherheitssaum von 1-2 cm. Involved field (IF) : Dieses Volumen umfasst die gesamte befallene LK-Region mit einem Sicherheitssaum von 1-2 cm. Bei Extranodalbefall umschließt es diesen und die erste angrenzende LK-Region. Extended field (EF): Dieses Volumen ist etwas größer. Es besteht aus dem Involved field und beinhaltet mindestens die nächste benachbarte LK-Station. Die folgenden Felder sind typisch für eine EF-Bestrahlung (137): - Waldeyer-Rachenring, vom Boden der Keilbeinhöhle bis zu den cervicalen Lymphknoten reichend - Mantelfeld, umfasst die LK submandibulär, cervical, supra- und infraclaviculär, axillär, mediastinal, hilär und reicht bis zum BWK 10 - Minimantelfeld: umfasst das Mediastinum, die LK hilär, supra- und infraklavikulär; von Larynx bis Th 10-12 (15) - Abdominelles Bad: Bestrahlung des gesamten Bauchraumes, unter Einschluss der pelvinen und inguinalen LK, sowie der Milz und der Leber - Stanford Technik: hier wird das gesamte Abdomen und das Becken bis zur WKVorderkante bestrahlt. TLI/TNI: Die TNI (total nodal irradiation) schließt, mit Ausnahme der mesenterialen LK, alle LK-Regionen des Körperstammes, sowie cervicale LK und die Milz ein. Bei der TLI (total lymphatic irradiation) werden zusätzlich der WaldeyerRachenring und die mesenterialen LK bestrahlt. Aufgrund starker Toxizität und verbesserten Therapiealternativen, werden diese Methoden heute nur noch selten angewendet. Die klinischen Zielvolumina, die bestrahlt werden, werden nach den ICRU Reports definiert (87): GTV (Gross Tumor Volume): Dieses Volumen bezeichnet den makroskopisch sichtbaren Tumor. 18 CTV (Clinical Target Volume): Hier werden zusätzlich an den Tumor angrenzende Regionen erfasst, die mit großer Wahrscheinlichkeit Tumorzellen enthalten. PTV (Planning Target Volume): Dieses Volumen berücksichtigt räumliche Verschiebungen durch Atmung, Peristaltik oder durch eingeschränkte Reproduzierbarkeit des Feldes bei fraktionierter Bestrahlung und beinhaltet daher einen zusätzlichen Sicherheitssaum. TV (Treated Volume): Dieses Volumen wird von einer Fläche begrenzt, auf der die Energiedosis ausreichend ist, um das erwünschte Therapieziel zu erreichen. IV (Irradiated Volume): Hier werden zusätzlich die Regionen berücksichtigt, die ungewollt Strahlung erhalten. Dieses Volumen sollte möglichst klein gehalten werden. Um die Toxizität möglichst gering zu halten, erfolgt die adjuvante Bestrahlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms üblicherweise in Involved field Technik (95). Dosis Die Bestrahlungsdosis bei der Behandlung des DLBCL liegt zwischen 30 und 50 Gy. Nach verkürzter Chemotherapie (drei bis sechs Zyklen) mit anschließender Involved field Bestrahlung der Tumorregion sind höhere Dosen von 45-50 Gy anzuwenden, um eine optimale lokale Kontrolle zu erzielen (90, 141). Bei Patienten, die sich nach Chemotherapie in kompletter Remission befinden, scheint eine geringere Bestrahlungsdosis ähnlich effektiv zu sein (38, 83). Haben die Patienten die volle Chemotherapie erhalten (sechs bis acht Zyklen), sind ebenfalls geringere Dosen (3040 Gy) ausreichend (108). Bei sehr ausgedehnter Tumormanifestation vor der Chemotherapie oder einem Resttumor wird oft ein etwas größeres Feld mit einer Dosis von 30-40 Gy bestrahlt und anschließend ein Boost von 10 Gy auf diese kleinere Region gegeben (137). Technik Bis zu den 1990er Jahren wurden die Bestrahlungen in einer konventionellen 2DTechnik geplant. Anhand der bildgebenden Verfahren (Röntgen oder CT) wurde der Tumor lokalisiert und die Feldgröße bestimmt. Diese musste ausreichend groß sein, um den Tumor auch in seinen Ausläufern mit der verschriebenen Dosis zu erfassen. Am Therapiesimulator wurde die Ausdehnung in Körperlängs- und Körperquerrichtung bestimmt. Die Dosis in der Tiefe wurde durch die Wahl einer geeigneten 19 Photonenenergie erreicht. Die Bestrahlung erfolgte über opponierende Gegenfelder (ap/pa). Diese Technik ist jedoch nicht sehr präzise, da die exakte Dosisverteilung innerhalb des Feldes nicht genau ermittelt werden kann und die Übertragung der Tumorausdehnung von Röntgen- oder CT-Aufnahmen in die Simulationsbilder fehleranfällig ist (121). Daher wurde die konformale 3D-Planungstechnik entwickelt. Anhand einer CT-Aufnahme in Bestrahlungsposition können in einem ComputerPlanungssystem die Tumorlokalisation und das Bestrahlungsvolumen genau definiert werden. Schicht für Schicht wird das geplante Volumen eingezeichnet und die Dosis, die das Lymphom treffen soll, festgelegt. Auch die umgebenden Risikoorgane können so genau identifiziert werden und anhand des Dosis-Volumen-Histogramms (DVH) kann ermittelt werden, wie viel Dosis diese maximal treffen darf, um die Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten (111). Die Definitionen der geplanten Zielvolumina erfolgen nach den oben genannten Kriterien (87). Nachdem die endgültige Dosisverteilung vom Physiker berechnet und vom Strahlentherapeuten akzeptiert wurde, wird der Plan am Patienten simuliert. Bei der Strahlentherapie können die Bestrahlungsfelder durch Multi-Leaf-Kollimatoren im Linearbeschleuniger an die Form des Tumors bzw. des Planungszielvolumens angepasst werden. Wichtig bei der Planung ist, dass sich bestimmte Voraussetzungen im Laufe der Bestrahlung verändern können. So müssen zum Beispiel die Veränderungen durch die Beweglichkeit der Organe durch Atmung oder minimale Veränderungen bei Aufbau und Lagerung des Patienten in jeder Bestrahlungssitzung in die Planung einbezogen werden. Bestimmte Organe können je nach Zustand des Patienten auch ihre Form und Größe ändern, zum Beispiel die Blase oder der Magen (111). Eine Erweiterung dieser Bestrahlungstechnik ist die Intensitäts-modulierte Radiotherapie (IMRT). Durch metallische Kompensatoren im Bestrahlungsweg oder bewegliche Multi-Leaf-Blenden können nicht nur die Bestrahlungsfelder an die Lymphomform angepasst, sondern auch die Intensitäten innerhalb der Felder reguliert werden. Dadurch läßt sich der Hochdosisbereich noch besser an das Planungsvolumen anpassen und das umliegende Normalgewebe wird bestmöglich geschont. Dieses Verfahren eignet sich besonders bei kompliziert geformten Tumoren und bei Tumoren, die eng an Risikoorgane grenzen, zum Beispiel im Kopf-Hals-Bereich (137, 138). Eine weitere neue Hochpräzisionstechnik ist die „image-guided-radiotherapy“ (IGRT). Hier erfolgt kurz vor der Bestrahlung noch einmal eine Röntgen- oder CT-Aufnahme des Patienten. Dadurch kann die Position des Tumors und der Risikoorgane erneut überprüft und bei Bedarf die Position des Bestrahlungstisches korrigiert werden. Auch 20 bei dieser Methode soll sichergestellt werden, dass das geplante Volumen die nötige Dosis erhält und die Risikoorgane optimal geschont werden (41). 1.10.2 Therapie der lokalisierten Stadien Zu den lokalisierten Stadien zählen das Ann-Arbor Stadium I und das Ann-Arbor Stadium II mit einer Tumorgröße < 5 cm (non-bulky). Ein Stadium II Befall mit Bulk Tumor weist eine deutlich schlechtere Prognose auf und wird daher wie die fortgeschrittenen Stadien behandelt (41). Initial sollte immer eine Chemotherapie erfolgen, eine zusätzliche Bestrahlung zeigte deutliche Überlebensvorteile. Drei Zyklen CHOP gefolgt von einer Involved field Radiotherapie mit 40-55 Gy verbesserten sowohl das krankheitsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben, gegenüber acht Zyklen Chemotherapie ohne Bestrahlung (90). Auch die Toxizität bei verkürzter Chemotherapie war geringer. Zwar traten auf lange Sicht mehr outfield Rezidive in Kombination mit der Strahlentherapie auf, jedoch beeinflussten diese keine der beiden Überlebensraten (88). Auch nach der Einführung von Rituximab als Standardtherapie des DLBCL konnte der Benefit einer Involved field Bestrahlung nach Chemotherapie bestätigt werden: drei Zyklen R-CHOP und anschließende IF-RT mit 40-46 Gy erzielten gute Resultate (102). Eine Studie des MD Anderson Cancer Centers von Phan et al. aus dem Jahre 2010 zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten, die nach sechs Zyklen R-CHOP bestrahlt wurden, im Gegensatz zu Patienten, die nur RCHOP erhalten hatten (108). Aufgrund dieser Ergebnisse und nach den bestehenden NCCN-Leitlinien sollten Patienten mit lokalisiertem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom nach dem folgendem Schema therapiert werden: Patienten ohne Risikofaktoren (nach dem IPI-Score) erhalten drei bis vier Zyklen R-CHOP und anschließend eine Involved field Bestrahlung (95). Für Patienten mit einer initial sehr großen Tumormasse (Bulk) oder anderen Risikofaktoren sind sechs bis acht Zyklen R-CHOP mit anschließender IF Strahlentherapie des Bulks adäquat (95, 97). Bei Kontraindikationen für eine Strahlentherapie sind alternativ zu diesem Schema auch 6-8 Zyklen systemischer Therapie ohne Bestrahlung denkbar (95). Bestehen Kontraindikationen für eine Chemotherapie (hohes Alter, Komorbiditäten, Palliation) kann eine Extended field Bestrahlung als alleinige Therapie erwogen werden. Dann sollte die gesamte Region mit einer Dosis von 36-40 Gy bestrahlt werden und anschließend die befallenen Regionen bis zu einer Gesamtdosis von 44-50 Gy „geboostet“ werden (137). Allerdings können dadurch keine dauerhaften Erfolge erzielt werden (62, 135). 21 1.10.3 Therapie der fortgeschrittenen Stadien Auch im Stadium II mit bulky-disease, Stadium III und Stadium IV ist eine Firstline Chemotherapie essentiell. Standard sind sechs bis acht Zyklen R-CHOP, auch Varianten dieses Schemas, wie zum Beispiel eine Verkürzung der Intervalle zwischen den Zyklen oder der Zusatz des Zytostatikums Etoposid können Erfolge erzielen (95) . Die Rolle der Strahlentherapie in diesen Stadien ist umstritten, allerdings konnte immer wieder ein signifikanter Vorteil einer Strahlentherapie nach erfolgreicher Chemotherapie gezeigt werden (75, 108). Besonders bei initialem Bulk- oder Extranodal-Befall ist die Bestrahlung der ursprünglichen Tumormasse, sogar im disseminierten Stadium IV, zu empfehlen (9, 120). Die Dosis schwankt zwischen 3050 Gy. 1.10.4 Therapie im Rezidiv Der Therapiestandard des rezidivierten Lymphoms ist seit der PARMA-Studie die Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (109). Sie zeigte Langzeitüberlebensraten von 50% im Gegensatz zu konventioneller Chemotherapie. Hochdosisschemata zur Stammzellmobilisierung sind zum Beispiel ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid), DHAP (Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin) (54), ESHAP (Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin, Cisplatin) (136) oder Gem-Ox (Gemcitabin und Oxaliplatin) (82), jeweils mit oder ohne Rituximab. Nach Entnahme der Stammzellen erfolgt die myelosuppressive Therapie. Nach zwei bis drei Zyklen wird das Therapieansprechen evaluiert, bei erfolgreicher Therapie wird die Stammzelltransplantation durchgeführt (50, 95). Alternativ werden Patienten, bei denen aufgrund von Alter oder Komorbiditäten ein solch intensives Therapieregime nicht möglich ist, mit anderen Chemotherapeutika behandelt. Zur Anwendung kommt zum Beispiel auch hier das R-Gem-Ox-Schema oder das CEPP Schema (Cyclophosphamid, Etoposid, Prednison, Procarbazin) (95). Auch hier kann eine Therapie mit dem Antikörper Rituximab in Kombination mit Chemotherapie Erfolge erzielen, allerdings scheint das Ansprechen auf eine Rituximab Therapie höher zu sein, wenn die Patienten in der Firstline Therapie noch kein Rituximab erhalten haben (44). Eine allogene Stammzelltransplantation weist eine sehr hohe Morbidität und Mortalität auf und sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, bei denen die autologe Transplantation scheiterte (101). Eine konsolidierende Bestrahlung nach autologer Stammzelltransplantation scheint den Therapieerfolg zu erhöhen, ist jedoch noch nicht Teil der Standardtherapie des rezidivierten DLBCL (70). 22 1.10.5 Therapeutische Perspektiven Da der Einsatz von Rituximab bahnbrechende Erfolge gebracht hat, stellte sich seitdem immer wieder die Frage, ob weitere neue Therapeutika möglicherweise einen ähnlichen Effekt erzielen können. Daher wurden in den letzten Jahren viele neue Therapiemöglichkeiten erforscht (93). Einer dieser Ansätze zeigt die Wirksamkeit des Proteasom-Inhibitors Bortezomib bei diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen des ABCTyps. Er hemmt NF-к-B und erhöht so die Chemosensitivität dieses Lymphoms (40). Weitere positive Ergebnisse konnten mit dem CD22-Antikörper Epratuzumab und dem CD80-Antikörper Galiximab, jeweils in Kombination mit Rituximab, erreicht werden (77, 78). Neben den verschiedenen Oberflächenmolekülen der B-Zellen gibt es aber auch andere Angriffspunkte dieser neuen „targeted therapy“. Enzyme, wie zum Beispiel Rezeptor-Tyrosinkinasen und Histondeacetylasen oder Moleküle, die für die Regulation der Apoptose verantwortlich sind, können Ziele bei der Therapie der Non-HodgkinLymphome sein (93). Langzeitergebnisse durch prospektive Studien und Vergleiche mit anderen Therapeutika bleiben abzuwarten. 1.11 Fragestellung Diese Arbeit zeigt einen Überblick über die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse von 102 Patienten mit histologisch gesichertem DLBCL, die zwischen 1987 und 2009 am Klinikum Rechts der Isar in München radiotherapeutisch behandelt wurden. Das Ziel dieser Analyse ist es, den Einfluss verschiedener Faktoren auf das Gesamt- und ereignisfreie Überleben zu bewerten und verschiedene Therapieoptionen zu vergleichen. Die Rolle der Strahlentherapie in der Behandlung des DLBCL ist seit einigen Jahren sehr umstritten, daher sollen die Ergebnisse dieser Analyse einen Hinweis darauf geben, ob eine Bestrahlung in der Therapie des DLBCL weiterhin sinnvoll ist. 2 Material und Methoden 2.1 Auswahlkriterien Zunächst wurden für diese Arbeit 400 Patienten, die aufgrund eines Non-HodgkinLymphoms zwischen 1987 und 2009 an der Klinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums der TU München, Klinikum Rechts der Isar, behandelt wurden, in 23 einer Datenbank erfasst. Die Akten wurden aus den verschiedenen Archiven zusammengetragen und retrospektiv analysiert. 2.1.1 Einschlusskriterien Einschlusskriterien für die weitere Analyse waren ein bioptisch und histologisch gesichertes DLBCL, sowie eine strahlentherapeutische Behandlung in unserer Klinik. 130 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. 2.1.2 Ausschlusskriterien Patienten mit Primärmanifestation im ZNS und Patienten, die sich bereits mit Tumorrezidiv erstmals bei uns vorstellten, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Ausschlusskriterien waren außerdem ein transformiertes DLBCL und ein das Überleben beeinflussendes Zweitmalignom. Damit blieben 102 Patienten, die für diese Arbeit retrospektiv analysiert wurden. 2.2 Datenerhebung 2.2.1 Datenerfassung Der Krankheitsverlauf der Patienten und Informationen über Diagnostik und Therapie wurden den Akten der Strahlentherapie des Klinikums Rechts der Isar entnommen. Fehlende Dokumente konnten im SAP System eingesehen werden oder bei den untersuchenden Instituten angefordert werden. Während der Analyse wurde jeder Patient nach bestimmten Kriterien beurteilt. Erhoben wurden, neben Alter und Geschlecht, auch die genaue Lokalisation der Erstmanifestation des NHL, das genaue Stadium nach Ann Arbor bei Erstdiagnose und Details über die Therapie. Außerdem wurde der Leistungsstatus nach ECOG erfasst. Er beschreibt den Allgemeinzustand eines Patienten bei Erstdiagnose und berücksichtigt vor allem die Fähigkeit den Alltag alleine bewältigen zu können (98), (s. Anhang). Um die Prognose besser einschätzen zu können, wurde die Höhe der LDH vor und nach der Strahlentherapie erhoben. Eine erhöhte LDH weist auf einen Zellzerfall hin und fungiert daher als Tumormarker. Als pathologisch wurden Werte >240 U/l gewertet. Anhand all dieser Parameter konnte nun der International Prognostic Index (IPI) ermittelt werden. Ein extranodaler Befall wurde definiert als Befall von Gewebe und Organen außerhalb eines Lymphknotens bzw. anderen lymphatischen Gewebes, ein nodaler Befall wurde charakterisiert als Befall des 24 Lymphknotens bzw. anderen lymphatischen Gewebes selbst. Als Tumorbulk wurde jede Tumormanifestation > 5cm bezeichnet. Die Erhebung oben genannter Werte war aufgrund von mangelnder Dokumentation oder teilweise sehr weit zurückliegender Diagnostik nicht bei allen Patienten möglich. Erhoben wurden zusätzlich genaue Informationen über die Therapiemodalitäten: Art des Chemotherapeutikums und Anzahl der Zyklen, die Bestrahlungsindikation, -dauer und –dosis, die Größe des bestrahlten Volumens, die Bestrahlungstechnik und die Art der applizierten Strahlen (Photonen/Elektronen). Nach Chemo- und Radiotherapie wurde jeweils der Remissionsstatus erfasst. Außerdem wurden Informationen über den Rezidivzeitpunkt, -manifestationsort und -therapie gewonnen. 2.2.2 Follow-up Die Nachsorge erfolgte im ersten Jahr nach der Behandlung alle drei bis sechs Monate in der Ambulanz der Klinik für Strahlentherapie im Klinikum Rechts der Isar, München, danach jährlich. Eine zusätzliche internistisch-onkologische Nachsorge erfolgte ein- bis zweimal pro Jahr, entweder bei niedergelassenen Ärzten oder in der III. Medizinischen Klinik des Klinikums Rechts der Isar und beinhaltete eine körperliche Untersuchung und eine diagnostische Bildgebung mittels CT bzw. PET-CT. Informationen über die ersten Jahre nach Ende der Therapie konnten so den Akten der Nachsorgeambulanz entnommen werden. Auskunft über das Gesamtüberleben wurde über das Tumorzentrum München und die zuständigen Einwohnermeldeämter ermittelt. Allerdings konnte aus diesen Daten die Todesursache nicht bei allen Patienten ermittelt werden. Diese wurde durch Auskunft der weiterbehandelnden Ärzte und durch die Angehörigen der Verstorbenen in Erfahrung gebracht. Aufgrund der teilweise sehr langen Follow-up Zeit war dies jedoch nicht bei allen Patienten möglich. Um den Allgemeinzustand der überlebenden Patienten beurteilen zu können, wurden diese telefonisch befragt. So konnte etwas über den weiteren Krankheitsverlauf nach Therapie und über mögliche Langzeitnebenwirkungen der Strahlentherapie in Erfahrung gebracht werden. Mit dem Einverständnis der Patienten wurden auch die weiterbehandelnden Ärzte angeschrieben. So wurden Informationen über eventuelle Rezidive und weitere Therapien eingeholt. Ende der Datenerfassung inklusive Follow-up war im Oktober 2010. 25 2.3 Statistische Methoden Für die weitere Analyse wurden alle Daten kodiert. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem SPSS Programm, Version 18. Die primären Studienendpunkte waren das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben. Der sekundäre Endpunkt war die lokale Kontrolle im Bestrahlungsfeld. Das Gesamtüberleben wurde definiert als Zeit zwischen dem Tag der Erstdiagnose und dem Todeszeitpunkt, unabhängig von der Todesursache. Das ereignisfreie Überleben bezeichnete den Zeitraum zwischen Erstdiagnose und dem Auftreten von Rezidiv oder Tod, unabhängig von der Todesursache. Die lokale Kontrolle wurde aus dem Zeitraum zwischen Erstdiagnose und Rezidivauftreten errechnet. Die Überlebensraten wurden mit der Kaplan-Meier Methode bestimmt. Um den Einfluss verschiedener unabhängiger Parameter, wie zum Beispiel Stadium, Leistungsstatus oder Alter, auf das Überleben einschätzen zu können, wurden die uni- und multivariate Analyse mit Hilfe der CoxRegression durchgeführt. Um die Gruppen bezüglich des Überlebens miteinander vergleichen und diese Unterschiede auf statistische Signifikanz überprüfen zu können, wurde der log-rank Test verwendet. Als statistisch signifikant galt ein p-Wert ≤ 0,05. Die Häufigkeitsverteilung innerhalb der verschiedenen Untergruppen wurde mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. 2.4 Strahlentherapie Die Bestrahlung erfolgte mit einem Linearbeschleuniger mit sechs bis 15 MeV. Bei der Bestrahlungsplanung wurde die genaue Tumorlokalisation mittels einer CT- oder MRTAufnahme definiert. Auf dieser wird dann in einem Planungssystem das angestrebte Bestrahlungsvolumen von den Radiotherapeuten eingezeichnet und von den Physikern berechnet. Vor der endgültigen Bestrahlung erfolgt die Simulation des Bestrahlungsfeldes. Unter Röntgenkontrolle wird die optimale Tischposition und Lagerung des Patienten festgelegt. Benachbartes Gewebe und definierte Risikoorgane werden ausgeblockt und dadurch geschont. Seit den 1990er Jahren erfolgte eine computerassistierte 3D Konformationsbestrahlung, die eine exaktere Erfassung der Manifestation und eine bessere Schonung des Normalgewebes gewährleistete (137). Die Feldgrößen bestanden aus Involved field und Extended field, wie bereits in 1.10.1.2 beschrieben. 26 2.4.1 Nebenwirkungen der Strahlentherapie In der Strahlenbehandlung wird prinzipiell zwischen akuten und chronischen Nebenwirkungen unterschieden. Zu den akuten Nebenwirkungen zählen diese, die innerhalb von 90 Tagen nach Strahlentherapieende auftreten, die chronischen Nebenwirkungen treten ab dem 91. Tag auf (111). Die akuten Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel, während chronische Nebenwirkungen persistieren können. Die akuten Nebenwirkungen wurden in dieser Arbeit nach den Common Toxicity Criteria Version 3.0 (CTCAE-3.0) beurteilt. Sie beschreiben „adverse events“, also unerwünschte Ereignisse und teilen diese in fünf unterschiedliche Schweregrade ein. Der fünfte Schweregrad bedeutet den Tod durch dieses unerwünschte Ereignis. Auch Grad 0 wird dokumentiert (keine Nebenwirkung). Grad 1 Nebenwirkungen verschwinden spontan wieder und bedürfen keiner Therapie. Grad 2 bezeichnet therapiebedürftige Toxizität, dies kann jedoch ambulant erfolgen. Die Grad 3 und 4 Nebenwirkungen erfordern eine stationäre Aufnahme und intensive Therapie und können lebensbedrohlich sein. Besonders bei Grad 4 ist häufig eine Unterbrechung oder sogar ein Abbruch der Radiotherapie notwendig (137). Die chronischen Nebenwirkungen werden nach dem LENT-SOMA-Score klassifiziert, der 1992 vom National Cancer Institute durch die Zusammenarbeit verschiedener Arbeitsgruppen entwickelt wurde. LENT beschreibt die „late effects on normal tissues“ und SOMA die „subjective objective management analysis“. Auch dieser Score umfasst fünf Schweregrade, wobei Grad 5 wiederum eine letale Toxizität bedeutet und Grad 0 dokumentiert, dass keine Spätfolgen aufgetreten sind (123). Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen von der therapierten Region ab. Akute Nebenwirkungen zeigen sich im Bereich der bestrahlten Haut anhand von Erythemen, Epitheliolysen bis hin zu Ulcera. Auch Lymphödeme oder –stauungen sind möglich (41, 137). Bei abdomineller Bestrahlung kommt es häufig zu gastrointestinalen Beschwerden, wie zum Beispiel Schmerzen, Diarrhoe oder Obstipation. Auch Strikturen, Stenosen und Fisteln des Darms sind möglich. Bei Bestrahlung der Beckenregionen können die Blase und die Nieren betroffen sein. Dies zeigt sich durch Zystitiden mit Dys- und Pollakisurie bzw. durch Nephritiden (41, 137). Bei Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich zeigen sich häufig eine Mukositis und/oder eine Xerostomie, sowie eine Dysphagie. Im Bereich der Lunge kann es zu einer Strahlenpneumonitis kommen (41, 137). Besonders die Kombination einer Radio- und Chemotherapie wirkt toxisch auf das Lungenparenchym. So ist zum Beispiel die Inzidenz einer Pneumonitis bei einer Bestrahlung nach Bleomycin deutlich erhöht, da dieses Zytostatikum 27 lungenschädigend wirkt (139). Die Bestrahlung kann, vor allem bei kombinierter Radiochemotherapie, auch toxisch auf die Hämatopoese wirken und eine Leuko-oder Thrombozytopenie hervorrufen. Diese erfordern, aufgrund der Infektions- bzw. Blutungsgefahr, besondere Überwachung (41, 137). Chronische Nebenwirkungen zeigen sich an den Organen zum Beispiel als Hepato-, Nephro- oder Kardiomyopathie. Dieser Effekt wird durch eine vorangegangene Zytostatikatherapie besonders verstärkt, da viele Chemotherapeutika selbst bereits toxisch auf diese Organe wirken (123, 137). Eine Langzeitnebenwirkung bei Bestrahlung im Genitalbereich kann die Infertilität sein, weshalb eine Kryokonservierung der Spermien bei diesen Patienten ratsam ist (41). Im Gegensatz zur Normalbevölkerung ist das Risiko ein Zweitmalignom zu entwickeln um ca. 6% erhöht. Bevorzugt treten solide Tumore, die akut lymphatische Leukämie und Morbus Hodgkin auf (41). 2.4.2 Beurteilung des Therapieerfolges Das Therapieansprechen wurde nach den allgemein anerkannten Kriterien beurteilt (26). Eine komplette Remission lag vor, wenn nach der Therapie radiologisch und klinisch keine Anzeichen der Krankheit mehr festzustellen waren. Bei nodalem Befall musste sich der Lymphknoten auf normale Größe zurückgebildet haben. Eine Teilremission wurde definiert als ein Rückgang der Tumormasse von ≥ 50%, aber ohne Anzeichen einer kompletten Remission. Außerdem durften keine neuen Lymphommanifestationen sichtbar sein oder andere Lymphknoten an Größe zugenommen haben. Als Progress wurde eine Zunahme des Tumors oder das Auftreten einer neuen Tumormanifestation während oder am Ende der Therapie bezeichnet. Kein Ansprechen, „stable disease“, wurde definiert, wenn sich die Tumormanifestation < 50%, kaum sichtbar oder gar nicht reduziert hatte. Ein Rezidiv lag vor, wenn nach mehrmonatiger Remission eine neue Tumormanifestation auftrat. Diese wurden meist durch eine Bildgebung bei den Nachuntersuchungen entdeckt. Es wurde zwischen Infield- und Outfield Rezidiven unterschieden, je nachdem, ob die neue Manifestation innerhalb (Infield) oder außerhalb (Outfield) des zuvor bestrahlten Feldes lag (25, 26). Ebenso kamen diese Kriterien bei der Beurteilung des Chemotherapieansprechens zur Anwendung. 28 3 Ergebnisse 3.1 3.1.1 Patientenkollektiv Charakteristika 55 der 102 Patienten (54%) waren Männer, 47 (46%) Frauen. Das mediane Alter bei Erstdiagnose betrug 58 Jahre. 44 der Patienten (43%) zeigten bei Erstdiagnose ein Stadium I nach Ann-Arbor, 23 (22%) ein Stadium II, 15 (15%) ein Stadium III und 20 Patienten (20%) ein Stadium IV. 32 Patienten (32%) stellten sich mit B-Symptomatik vor, bei 72% dieser Patienten war die Erkrankung bereits fortgeschritten, im Stadium III oder IV. Extranodaler Befall fand sich bei 41 Patienten (40%), 61 Patienten (60%) hatten einen nodalen Befall. 57 Patienten (56%) wiesen einen Tumor-Bulk auf, während bei 45 der 102 Patienten (44%) die Tumormasse < 5 cm betrug. 19 Patienten (19%) hatten bei Erstdiagnose einen IPI-Score von 0, 36 (35%) einen IPI von 1-2 und 21 (21%) einen IPI Score von ≥ 3. Bei 26 Patienten (25%) war die Zuteilung zum IPIScore aufgrund fehlender Daten nicht möglich. Die Charakteristika des Kollektivs sind in Tabelle 1 dargestellt (s. Anhang). 3.1.2 Therapie im Kollektiv Alle 102 Patienten wurden radiotherapeutisch behandelt. Die Bestrahlung erfolgte bei der Mehrzahl der Patienten (83%) nach einer Chemotherapie, bei einer Patientin (1%) vor der Chemotherapie und bei 16% war die Strahlentherapie die alleinige Therapie des Lymphoms. Von den 85 Patienten (83%), bei denen die Chemotherapie first-line Therapie nach Erstdiagnose war, wurden 67% mit drei bis sechs Zyklen des CHOPRegimes behandelt. Die Hälfte dieser Patienten (49%) erhielt zusätzlich den Antikörper Rituximab. Die restlichen 33% der Patienten erhielten andere Chemotherapie Schemata, drei davon in Kombination mit Rituximab. 19 Patienten (19%) erhielten CHOP- ähnliche Schemata: COP-BLAM (n=8), COP (n=3), CHOEP (n=3) und MGBGCHOP (n=5). Ein weiterer Patient erhielt eine Kombination der Zytostatika Cyclophosphamid und Vincristin, drei weitere eine Monotherapie mit Vincristin. Die anderen Schemata waren ACOMED (n=3), CEVED (n=1) und Caelyx (n=1). 3.2 Therapieansprechen Das Ansprechen auf die Chemotherapie wurde nach den oben beschriebenen Kriterien beurteilt. Von den 85 Patienten, die mittels einer Chemotherapie behandelt wurden, 29 erreichten 23 (27%) eine Vollremission und wurden adjuvant bestrahlt. In Teilremission nach der Chemotherapie befanden sich 47 Patienten (55%). Hier wurde die Strahlentherapie angewandt, um eine vollständige Remission zu erzielen. Bei vier von 85 Patienten (5%) fand sich keine Veränderung der Tumorausdehnung und neun Patienten (11%) zeigten einen Progress unter Chemotherapie. Bei diesen beiden Untergruppen sollte die Bestrahlung den mangelnden Therapieerfolg verbessern. Bei zwei Patienten (2%) konnte das Ansprechen nicht beurteilt werden, da keine Bildgebung nach Chemotherapie vorlag. In der Regel begann die Strahlentherapie drei bis vier Wochen nach Ende der Chemotherapie. 17 Patienten (17%) erhielten nach Erstdiagnose sofort eine Strahlentherapie ohne vorhergehende Chemotherapie. Eine Patientin erhielt aufgrund eines sehr ausgeprägten Tumorbulks zuerst eine Bestrahlung, die den Tumor verkleinern sollte, anschließend folgten sechs Zyklen Chemotherapie nach dem CHOP-Schema. Nach der Therapie befand sich die Patientin in partieller Remission und lebt nun seit drei Jahren rezidivfrei. 16 Patienten (16%) wurden mit alleiniger Strahlentherapie behandelt, davon befanden sich neun Patienten im Stadium I, sechs im Stadium II und einer im Stadium III. Die Indikation für die alleinige Radiotherapie stellte sich bei zwölf Patienten aufgrund ihres hohen Alters oder gravierender Komorbiditäten, zwei Patienten lehnten eine Chemotherapie ab und zwei Patienten wurden vor 1995 bestrahlt, einer Zeit, in der die alleinige Radiotherapie bei lokalisiertem Stadium I noch Therapie der Wahl war. Die Indikation für eine Strahlentherapie der restlichen Patienten stellte sich bei 65 Patienten (64%) als Konsolidierung nach Chemotherapie. Von diesen konsoliderend bestrahlten Patienten wiesen 39 außerdem einen Bulk-Tumor und 18 einen Extranodalbefall auf. Bei 20 Patienten (20%) erfolgte eine zusätzliche Bestrahlung, da nach Chemotherapie ein Resttumor vorhanden war, der Tumor sich als refraktär oder sogar progredient erwies. 81 der Patienten (79%) wurden mit der Involved field Technik bestrahlt. Nur 21 Patienten (21%) wurden in einem Extended field bestrahlt. Diese Patienten wurden alle in den Jahren zwischen 1990-1995 behandelt, eine Zeit in der es üblich war, weitläufigere Felder zu bestrahlen. Eine Bestrahlung des Mantelfeldes erfolgte bei vier Patienten, des Waldeyer’schen Rachenrings bei drei Patienten und eine Bestrahlung beider Felder bei zwei weiteren Patienten. Eine Bestrahlung des abdominellen Bads wurde bei zwei Patienten durchgeführt. Insgesamt vier Patienten mit dessiminiertem 30 Befall (Stadium IV) erhielten eine prophylaktische Radiotherapie des Hirnschädels und der „Neuroachse“. Das Ansprechen auf die Bestrahlung der 85 Patienten, die zuerst eine Chemotherapie erhalten hatten, war wie folgt: Patienten, die sich nach Chemotherapie in kompletter Remission befanden (n=23), blieben zu 95% in CR. Bei einem Patienten war der Therapieerfolg aufgrund fehlender Daten nicht erneut beurteilbar. Von den Patienten, die sich nach CTx in partieller Remission befanden (n=47), erreichten 60% (28 Patienten) eine komplette Remission nach Radiotherapie. 32% (15 Patienten) blieben in PR und ein Patient (2%) zeigte nach Bestrahlung einen Progress im Bestrahlungsfeld. Bei drei Patienten (6%) konnte das Ansprechen nicht mehr beurteilt werden. Von den vier Patienten, die nach Chemotherapie unveränderte Tumormassen aufwiesen, zeigte nach Radiotherapie ein Patient eine komplette Remission, ein weiterer eine Teilremission und ein dritter einen Progress außerhalb des Bestrahlungsfeldes. Das Ansprechen des vierten Patienten konnte aufgrund fehlender Daten nicht beurteilt werden. Einer der neun Patienten (11%), die nach der CTx einen Progress zeigten, erreichte nach der Bestrahlung eine komplette Remission. Bei einem Patienten (11%) konnte ein Stillstand der Erkrankung hervorgerufen werden (SD). Bei den restlichen sieben Patienten (78%) waren die Lymphommanifestationen weiter progredient. Bei zwei weiteren Patienten konnte das Ansprechen auf die Chemotherapie aufgrund ungenügender Datenlage nicht erhoben werden. Beide Patienten befanden sich nach Radiotherapie in kompletter Remission. Insgesamt ergab sich bei allen 102 Patienten folgendes Ansprechen nach Chemoradiotherapie bzw. alleiniger Bestrahlung: bei 61% der Patienten verschwand die Tumormasse nach Bestrahlung vollständig und 24 (23%) der Patienten zeigten eine Teilremission. Bei einem Patienten fand sich keine Veränderung des Lymphoms und neun Patienten befanden sich nach Therapie im Progress. Bei sieben dieser Patienten war die Krankheit jedoch bereits vor der Strahlentherapie im Progress gewesen. Bei weiteren sieben Patienten konnte die Wirkung der Strahlentherapie nicht beurteilt werden, da sie nach dem Ende der Therapie bald verstarben (n=6) oder das Land verließen (n=1) und dadurch keine weitere Bildgebung erfolgen konnte. 3.3 Nebenwirkungen im Kollektiv Im gesamten Kollektiv zeigten 60 Patienten (59%) akute Nebenwirkungen während der Bestrahlung, davon 35 Patienten im Grad 1 oder Grad 2. Grad 1 Nebenwirkungen fanden sich insgesamt bei 24 Patienten (23%), Grad 2 Nebenwirkungen bei 11 Patienten 31 (11%). Mäßige bis schwerere Toxizität fand sich in Grad 3 bei 23 Patienten (23%) und in Grad 4 bei zwei Patienten (2%). Eine Unterbrechung der Therapie aufgrund der Nebenwirkungen war bei vier Patienten nötig. Alle vier wurden symptomatisch behandelt und die Radiotherapie konnte komplikationslos nach einer Pause von zehn bis 14 Tagen zu Ende geführt werden. Bei vier Patienten wurde die Therapie abgebrochen. Zwei Patienten zeigten eine AZ-Verschlechterung während der Bestrahlung und kein Ansprechen der Tumormanifestationen. Beide verstarben im Outfield Progress der Erkrankung. Ein weiterer Patient zeigte Grad 3 Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt und brach daher die Therapie ab, er lebt seit zwei Jahren rezidivfrei. Ein Patient, der bereits vor Bestrahlung an einer Leberinsuffizienz litt, zeigte während der Bestrahlung des Oropharynx eine deutliche Verschlechterung des Allgemeinzustandes, litt an Atemnot aufgrund eines ausgeprägten Aszites. Er verstarb an den Folgen des Leberversagens. Insgesamt wurden 41 Patienten (40%) im Kopf-Hals-Bereich bestrahlt. 30 dieser Patienten (73%) zeigten akute Nebenwirkungen, elf in Grad 1, sechs in Grad 2 und elf in Grad 3. Zwei Patienten zeigten Grad 4 Nebenwirkungen. Die häufigste Nebenwirkung in diesem Areal war eine Dysphagie, die bei 18 dieser Patienten (44%) auftrat. Die zweithäufigste Nebenwirkung war eine Mucositis, bei 27% der Patienten. Weitere häufige Nebenwirkungen umfassten ein Erythem des bestrahlten Areals (neun Patienten) und Veränderungen des Blutbildes (neun Patienten). Selten waren Geschmacks- und Gewichtsverlust (jeweils drei Patienten), Xerostomie (drei Patienten), Ulcera der Mundöhle (zwei Patienten), Otitis externa und Parotitis (jeweils ein Patient). Meist traten mehrere dieser Toxizitäten kombiniert auf. Bei zwei älteren Patienten mit Grad 3 Nebenwirkung musste die Bestrahlung aufgrund starker Mucositis kurz unterbrochen werden. Nach erfolgreicher Behandlung konnte die Strahlentherapie nach zehn bis elf Tagen problemlos fortgesetzt werden. Die Patienten mit Grad 4 Nebenwirkung waren 70 und 71 Jahre alt und befanden sich bei Diagnose im AnnArbor Stadium III. Beide zeigten eine starke AZ-Verschlechterung, woraufhin die Therapie abgebrochen wurde. Ein Patient verstarb wenige Tage später am Progress des Tumors, der andere an den Folgen eines bereits bestehenden Leberversagens. 24 Patienten (23%) erhielten eine Strahlentherapie des Mediastinums oder des Thorax. Bei 13 dieser Patienten traten akute Nebenwirkungen auf. Sieben zeigten Toxizität in Grad 1, zwei in Grad 2, drei in Grad 3 und ein weiterer Patient zeigte schwere Nebenwirkungen, CTC Grad 4. Die Nebenwirkungen waren Dyspnoe (vier Patienten), Husten (drei Patienten) und Schmerzen (zwei Patienten) im bestrahlten Gebiet. Bei 32 vier Patienten fanden sich Blutbildveränderungen und bei drei weiteren verschlechterte sich der Allgemeinzustand durch die Bestrahlung, oft traten diese Reaktionen gemeinsam auf. Die Grad 4 Nebenwirkung manifestierte sich durch starke Atemnot und Husten, so dass die Therapie abgebrochen werden musste. Kurz darauf verstarb der Patient am Progress seiner Erkrankung. 16 Patienten (16%) wurden im Bereich des Gastrointestinaltraktes bestrahlt, neun zeigten akute Toxizität. Vier dieser Patienten hatten milde Nebenwirkungen (Grad 1 oder 2), die restlichen fünf Patienten mäßige Nebenwirkungen (Grad 3). Die häufigste Nebenwirkung in diesem Bereich war Nausea (sechs Patienten), gefolgt von Emesis (drei Patienten), Blutbildveränderungen (drei Patienten) und Diarrhoe (zwei Patienten). Bei einem Patienten fand sich ein Erythem des bestrahlten Areals. Auch hier traten diese Akutreaktionen meist in Kombination auf. Bei einer Patientin mit Grad 3 Nebenwirkung war aufgrund starker Übelkeit, Erbrechen und zusätzlichem Gewichtsverlust vorübergehend eine Unterbrechung der Therapie nötig. Diese konnte jedoch nach symptomatischer Behandlung komplikationslos weitergeführt werden. Bei einem weiterem Patienten (Grad 3) war aufgrund starker Diarrhoe und Übelkeit ein Abbruch kurz vor Ende der Therapie nötig. Er lebt heute seit zwei Jahren rezidivfrei. Vier Patienten (4%) wurden prophylaktisch im Bereich des ZNS (Pinkelschädel bzw. Neuroachse) bestrahlt, bei allen traten Nebenwirkungen auf (ein Patient Grad 1, drei Patienten Grad 3). Alle diese Patienten zeigten Veränderungen des Blutbildes, bei einem Patienten musste die Strahlentherapie daraufhin kurzfristig unterbrochen werden. Bei einem anderen traten zusätzlich eine lokale Alopezie und ein Erythem der bestrahlten Haut auf. Weitere Bestrahlungsfelder waren ossäre bzw. dermale Bereiche bei acht Patienten (8%), von denen jedoch nur drei Patienten milde Nebenwirkungen zeigten und pelvine Areale (LK iliacal-inguinal) bei vier Patienten (4%). Hier trat bei nur einem Patienten eine milde Nebenwirkung im Grad 1 auf (Radioderm). Außerdem wurden vier weitere Patienten (4%) im Bereich der Wirbelkörper bestrahlt und ein Patient (1%) an der Orbita. Bei diesen fünf Patienten wurden keine Akuttoxizitäten beobachtet. Hämatotoxizität fand sich insgesamt bei 21 Patienten (21%). Zehn Patienten zeigten eine Thrombopenie, neun Patienten eine Leukopenie und zwei Patienten eine Anämie. Es konnte kein bevorzugtes Bestrahlungsareal ausfindig gemacht werden, dass diese Akutreaktionen hervorrief. Im Allgemeinen wurden die Bestrahlungen gut toleriert, nur 33 bei einem Patient (prophylaktische RTx des Pinckelschädels) musste die Therapie kurzzeitig unterbrochen werden. 3.4 Überleben Die mediane Follow-Up Zeit betrug 89 Monate, das Minimum waren 16, das Maximum 253 Monate. Die mediane Überlebenszeit betrug 175 Monate. Die Überlebensrate aller 102 Patienten nach zwei und fünf Jahren lag bei 70 ± 5% und 64 ± 5%. Nach sieben Jahren sank sie auf 61 ± 5%. Abbildung 3: Gesamtüberleben 34 Die Wahrscheinlichkeit, dass nach zwei Jahren kein Ereignis eingetreten ist, lag bei 63 ± 5%, nach fünf und sieben Jahren lag sie bei 57 ± 5% und 54 ±5 %. Die mediane ereignisfreie Zeit betrug 37 Monate. Abbildung 4: Ereignisfreies Überleben 3.4.1 Univariate Analyse 3.4.1.1 Gesamtüberleben Sechs Faktoren beeinflussten signifikant das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der univariaten Analyse: das Ann-Arbor-Stadium, das Alter bei Erstdiagnose (< 60 Jahrej. vs. ≥ 60 Jahre), der ECOG-Performance-Score, der International Prognostic Index (IPI), das Ansprechen auf Chemotherapie vor der Bestrahlung und der Typ der applizierten Chemotherapie. 35 Ann-Arbor-Stadium Die Überlebenswahrscheinlichkeit für die Stadien I und II betrug nach zwei Jahren 79 ± 5%, nach fünf und sieben Jahren jeweils 72 ± 6%. Patienten, die sich mit Stadium III oder IV vorstellten, hatten eine zwei Jahres-Überlebensrate von 51 ± 8%, nach fünf Jahren sank sie auf 47 ± 9% und nach sieben Jahren auf 37 ± 9%. Die mediane Überlebenszeit wurde von Patienten in den Stadien I und II nicht erreicht (KI 95%, 2253) und betrug 60 Monate für die Patienten in den Stadien III und IV (KI 95%, 3-197), (p = 0.003). Abbildung 5: Einfluss Stadium auf das Gesamtüberleben 36 Alter Patienten, die bei Erstdiagnose jünger als 60 Jahre alt waren, hatten nach zwei Jahren eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 74 ± 6%, Patienten über 60 Jahre von 65 ± 7%. Nach fünf Jahren änderte sich die Überlebensrate der jüngeren Patienten nicht, die Älteren hatten dann eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 51 ± 8%. Nach sieben Jahren betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten über 60 Jahre 47 ± 8%, bei denen unter 60 Jahre 71 ± 6%. Patienten unter 60 Jahren erreichten die mediane Überlebenszeit nicht (KI 95%, 2-253), bei den Älteren betrug sie 83 Monate (KI 95%, 2142), (p = 0.012). Abbildung 6: Einfluss Alter auf das Gesamtüberleben 37 ECOG-Performance-Status Patienten, die bei Diagnose einen ECOG Status von 0 oder 1 aufwiesen, hatten nach zwei Jahren eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 81 ± 5%, nach fünf und sieben Jahren betrug sie 76 ± 5% und 73 ± 5%. Bei einem ECOG von 2 oder 3, lag die zwei JÜLR bei 37 ± 11% und die fünf und sieben J-ÜLR jeweils bei 26 ± 10%. Für Patienten, die sich mit einem ECOG Status von 4 vorstellten, lag die Überlebenswahrscheinlichkeit nach zwei, fünf und sieben Jahren bei 0%. Die mediane Überlebenszeit wurde von Patienten mit ECOG 0 oder 1 nicht erreicht (KI 95%, 2-253), lag bei 18 Monaten für Patienten mit ECOG 2 oder 3 (KI 95%, 2-112) und bei 5 Monaten für Patienten mit ECOG 4 (KI 95%, 5-8), (p<0.001). Abbildung 7: Einfluss ECOG auf das Gesamtüberleben 38 IPI Die Patienten wurden nach dem International prognostic Index in vier Gruppen geteilt. Patienten mit einem IPI von 0 oder 1 hatten zwei, fünf und sieben J-ÜLR von 90 ± 5%, 87 ± 6% und 87 ± 6%. Bei Patienten mit einem IPI von 2 lagen diese Raten bei 63 ± 12%, 48 ± 13% und 36 ± 14%. Patienten, die einen IPI von 3 aufwiesen, hatten nach zwei, fünf und sieben Jahren eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 44 ± 17%. Patienten mit einem IPI von 4 oder 5 zeigten nach zwei, fünf und sieben Jahren eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 33 ± 14%. Die mediane Überlebenszeit der Patienten mit IPI 0 oder 1 wurde nicht erreicht (KI 95%, 2-253) und lag bei einem IPI von 2 oder 3 bei 38 Monaten (KI 95%, 7-197) oder 22 Monaten (KI 95%, 3-97). Bei einem IPI von 4 oder 5 betrug sie 18 Monate (KI 95%, 4-87), (p < 0.001). Abbildung 8: Einfluss IPI auf das Gesamtüberleben 39 Chemotherapieansprechen vor der Bestrahlung Auch das unterschiedliche Ansprechen auf eine Chemotherapie vor der Bestrahlung zeigte Auswirkungen auf das Gesamtüberleben. Patienten, die vor der konsolidierenden Bestrahlung in kompletter Remission (CR) waren, hatten nach zwei Jahren eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als diejenigen in partieller Remission (zwei J-ÜLR 100% und 74% (±6)). Nach fünf und sieben Jahren betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten in CR immer noch jeweils 100%, für die in PR 71 ± 7% und 63 ± 8%. Zeigte das Lymphom nach Chemotherapie kein Ansprechen (SD), lagen die zwei, fünf und sieben J-ÜLR bei 50 ± 25% und war es progredient (PD) nach zwei Jahren bei 9 ± 9% und nach fünf und sieben Jahren bei je 0%. Patienten, die keine Chemotherapie erhalten hatten zeigten eine zwei J ÜLR von 59 ± 12% und nach fünf und sieben Jahren von jeweils 40 ± 12%. Die mediane Überlebenszeit wurde von Patienten in CR und PR nicht erreicht (KI 95%, 105-240; KI 95%, 2-205) und betrug 14 (KI 95%, 6-253) und 11 Monate (KI 95%, 4-48) bei Patienten in SD und PD. Die mediane Überlebenszeit von Patienten, die keine Chemotherapie erhalten hatten, lag bei 38 Monaten (KI 95%, 2206), (p < 0.001). Abbildung 9: Einfluss CTX-Ansprechen auf das Gesamtüberleben 40 Therapie Patienten, die eine CHOP-Chemotherapie erhalten hatten, zeigten nach zwei und fünf Jahren eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 74 ± 6% und nach sieben Jahren von 71 ± 6%. Für andere Schemata lagen die zwei, fünf und sieben J-ÜLR bei 62 ± 9%, 59 ± 9% und 47 ± 9% und für die alleinige Radiotherapie bei 64 ± 15%, 46 ± 15% und 45 ± 15%. Die mediane Überlebenszeit wurde nicht erreicht von Patienten, die nach dem CHOP-Schema (KI 95%, 4-197) behandelt wurden, betrug 66 Monate für andere Schemata (KI 95%, 2-253) und 38 Monate für die alleinige Strahlentherapie (KI 95%, 2206), (p = 0.01). Abbildung 10:Einfluss Therapie auf das Gesamtüberleben 41 Andere prognostische Faktoren Sieben Faktoren zeigten in der Analyse keine statistische Signifikanz: die Anzahl der Chemotherapiezyklen vor der Bestrahlung, das Vorhandensein eines Bulk-Tumors, das Vorhandensein einer B-Symptomatik, die Lokalisation bezüglich des Zwerchfells, die Erhöhung der LDH vor Therapie, die zusätzliche Applikation des Antikörpers Rituximab und die Bestrahlungstechnik. Die Ergebnisse der Auswertung des prognostischen Faktors der LDH Erhöhung seien hier dennoch kurz erwähnt: war die LDH vor der Therapie erhöht, lag die zwei Jahres Überlebensrate bei 62 ± 8%. Nach fünf und sieben Jahren sank diese auf 58 ± 8%. Bei Patienten ohne LDH Erhöhung betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach zwei, fünf und sieben Jahren 78 ± 6%, 71 ± 7% und 68 ± 7%. Die mediane Überlebenszeit wurde von Patienten mit normaler LDH nicht erreicht (KI 95%, 2-253) und lag bei 102 Monaten (KI 95%, 3-197) bei Patienten mit erhöhter LDH (p=0.087). Abbildung 11: Einfluss LDH auf das Gesamtüberleben 42 3.4.1.2 Ereignisfreies Überleben Das ereignisfreie Überleben (Event free Survival: EFS) wurde signifikant von sieben Faktoren beeinflusst: Ann-Arbor-Stadium, Alter bei Erstdiagnose (< 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre), ECOG-Performance-Score, Chemotherapieansprechen vor IPI, Erhöhung Strahlentherapie und der LDH der Typ vor der Therapie, applizierten Chemotherapie. Ann-Arbor-Stadium Bei Patienten mit Ann-Arbor-Stadium I oder II lag die Wahrscheinlichkeit nach zwei Jahren ereignisfrei überlebt zu haben bei 74 ± 5%, nach fünf Jahren bei 68 ± 6% und nach sieben bei 66 ± 6%. Für Patienten im Stadium III und IV betrugen diese Raten 40 ± 8%, 34 ± 9% und 27 ± 9%. Die mediane ereignisfreie Zeit wurde in den Stadien I und II nicht erreicht (KI 95%, 1-242) und lag bei 12 Monaten für die fortgeschrittenen Stadien (KI 95%, 0-101) (p<0.0001). Abbildung 12: Einfluss Stadium auf das ereignisfreie Überleben 43 Alter Das ereignisfreie Überleben (EFÜL) nach zwei und fünf Jahren lag bei 64 ± 7% für Patienten, die bei Diagnose < 60 Jahre alt waren, und bei 61 ± 7% und 48 ± 8% für Patienten ≥ 60 Jahre. Nach sieben Jahren lagen diese Raten bei 62 ± 7% für die jüngeren Patienten und bei 43% ± 8% für die Älteren. Die mediane Zeit ereignisfrei überlebt zu haben wurde von Patienten < 60 Jahren nicht erreicht (KI 95%, 1-242) und lag bei 54 Monaten für Patienten ≥ 60 Jahren (KI 95%, 0-138), (p=0.035). Abbildung 13: Einfluss Alter auf das ereignisfreie Überleben 44 ECOG-Performance-Status Hatten die Patienten bei Erstdiagnose einen ECOG-Status von 0 oder 1, lagen die zwei, fünf und sieben Jahresraten für das ereignisfreie Überleben bei 75 ± 5%, 71 ± 5% und 66 ± 6%. Bei einem ECOG-Status von 2 oder 3 betrug die Wahrscheinlichkeit nach zwei Jahren ereignisfrei überlebt zu haben 26 ± 10% und nach fünf und sieben Jahren jeweils 21 ± 9%. Bei Patienten mit einem ECOG-Status von 4 (n=2) lagen diese Wahrscheinlichkeiten bei 0%. Die mediane Zeit des ereignisfreien Überlebens wurde für Patienten mit ECOG 0 oder 1 nicht erreicht (KI 95%, 1-242), betrug 7 Monate (KI 95%, 0-107) bei Patienten mit ECOG 2 oder 3 und 0 Monate (KI 95%, 0-5) bei einem ECOG-Status von 4 (p<0.0001). Abbildung 14: Einfluss ECOG auf das ereignisfreie Überleben 45 IPI Das ereignisfreie Überleben unterschied sich signifikant bei Patienten mit unterschiedlichem IPI. Patienten mit IPI 0 oder 1 hatten eine zwei, fünf und sieben Jahres Wahrscheinlichkeit von 87 ± 5%, 85 ± 6% und 81 ± 7% ereignisfrei überlebt zu haben. Bei einem IPI von 2 lagen diese Raten nach zwei, fünf und sieben Jahren bei 50 ± 12%, 44 ± 12% und 29 ± 14%, bei einem IPI von 3 jeweils bei 44 ± 17%. Patienten mit einem IPI von 4 oder 5 hatten nach zwei Jahren eine Wahrscheinlichkeit von 25 ± 12% ereignisfrei überlebt zu haben, nach fünf und sieben Jahren betrug sie jeweils 0%. Die mediane ereignisfreie Überlebenszeit wurde von Patienten mit einem IPI von 0/1 nicht erreicht (KI 95% 2-242) und betrug 16 Monate (KI 95%, 1-173), 15 Monate (KI 95%, 193) und vier Monate (Ki 95%, 0-26) bei Patienten mit IPI 2, 3 und IPI 4-5, (p<0.0001). Abbildung 15: Einfluss IPI auf das ereignisfreie Überleben 46 LDH-Erhöhung vor der Therapie War die LDH vor Therapie erhöht (> 240 U/L), lag die Wahrscheinlichkeit nach zwei Jahren ereignisfrei überlebt zu haben bei 53 ± 9% und nach fünf und sieben Jahren bei jeweils 49 ± 9%. Lag der Wert im Normbereich, betrugen die zwei, fünf und sieben Jahresraten für das ereignisfreie Überleben 76 ± 6%, 71 ± 7% und 65 ± 7%. Die mediane ereignisfreie Überlebenszeit wurde von Patienten mit normaler LDH nicht erreicht (KI 95%, 1-242) und lag bei 29 Monaten (KI 95%, 0-173) für Patienten mit erhöhter LDH, (p=0.009). Abbildung 16: Einfluss LDH Erhöhung auf das ereignisfreie Überleben 47 Chemotherapieansprechen vor der Bestrahlung Die Wahrscheinlichkeit nach zwei, fünf und sieben Jahren ereignisfrei überlebt zu haben lag für Patienten, die nach CTx in kompletter Remission (CR) waren jeweils bei 91 ± 6%, für Patienten in partieller Remission (PR) bei 64 ± 7%, 58 ± 8% und 53 ± 8%. Bei refraktärem Lymphom (SD) lagen die zwei, fünf und sieben Jahresraten für das ereignisfreie Überleben bei jeweils 50 ± 25% und bei Progress der Erkrankung betrugen sie jeweils 0%. Die mediane ereignisfreie Überlebenszeit wurde von Patienten in CR nicht erreicht (KI 95%, 3-232) und betrug 96 Monate (KI 95%, 1-200) für Patienten in PR. War die Erkrankung in Progress (KI 95%, 0-9) oder zeigte kein Ansprechen (KI 95%,2-242) lag die mediane ereignisfreie Zeit bei je drei Monaten, (p<0.0001). Abbildung 17: Einfluss CTX-Ansprechen auf das ereignisfreie Überleben 48 Therapie Für Patienten, die mit dem CHOP Schema behandelt wurden, lagen die Raten für das ereignisfreie Überleben nach zwei, fünf und sieben Jahren bei 72 ± 6%, 70 ± 6% und 66 ± 7%. Hatten sie ein anderes Schema erhalten, sanken diese Raten nach zwei Jahren auf 50 ± 9% und nach fünf und sieben Jahren auf jeweils 43 ± 9%. Bei Patienten, die nur bestrahlt wurden betrug die Wahrscheinlichkeit nach zwei, fünf und sieben Jahren ereignisfrei überlebt zu haben 50 ± 12%, 37 ± 12% und 31 ± 12%. Die mediane ereignisfreie Zeit wurde von Patienten, die mit einer CHOP-Chemotherapie behandelt wurden nicht erreicht (KI95%, 0-188), betrug 16 Monate (KI 95%, 0-213) für Patienten mit einer anderen Chemotherapie und 13 Monate (KI 95%, 1-203) für Patienten, die nur strahlentherapeutisch behandelt wurden, (p=0.005). Abbildung 18: Einfluss Therapie auf das ereignisfreie Überleben 49 Andere prognostische Faktoren Fünf Faktoren zeigten in der Analyse keine statistische Signifikanz: das Vorhandensein eines Bulk-Tumors, B-Symptomatik, die Lokalisation bezüglich des Zwerchfells, die zusätzliche Applikation des Antikörpers Rituximab und die Bestrahlungstechnik. 3.4.2 Multivariate Analyse In der multivariaten Analyse mit den signifikanten Faktoren der univariaten Analyse, IPI, Ansprechen auf CTx und Typ der applizierten Chemotherapie, zeigte nur IPI weiterhin eine Signifikanz (p=0.001). Schloß man weitere Faktoren in die Analyse ein, ergaben sich folgende Signifikanzen: in der Analyse mit den Faktoren Geschlecht, Tumorbulk, B-Symptomatik, Befallsmuster (nodal vs, extranodal), Rituximab-Gabe, IPI, Ansprechen auf Chemotherapie und Typ der applizierten Chemotherapie, zeigten IPI (p < 0.0001, KI 95%, 1-4) und die Gabe von Rituximab (p=0.004, KI 95%, 0-1) Signifikanz. Für das ereignisfreie Überleben zeigte in der multivariaten Analyse mit den signifikanten Faktoren der univariaten Analyse - IPI, Ansprechen auf CTx, Typ der applizierten Chemotherapie und Erhöhung der LDH - nur IPI weiterhin eine Signifikanz (p < 0.001, KI 95%, 1-3). In der Analyse mit den Faktoren Geschlecht, Tumorbulk, BSymptomatik, Befallsmuster (nodal vs, extranodal), Rituximab-Gabe, IPI, Ansprechen auf Chemotherapie und Typ der applizierten Chemotherapie, zeigte nur IPI (p < 0.001, KI 95%, 2-3) Signifikanz. 50 Faktor Anzahl 5-J- MÜZ ÜL Alter Befall Ann Arbor Stadium Ansprechen auf CTx Typ der CTX IPI < 60 53 (52%) 74% Ø erreicht ≥ 60 49 (48%) 51% 83 Monate Supradiaphragmal 59 (58%) 72% Ø erreicht Infradiaphragmal 16 (16%) 50% 22 Monate Beides 27 (27%) 53% 83 Monate I & II 67 (66%) 72% Ø erreicht III & IV 35 (34%) 47% 60 Monate CR 23 (27%) 100% Ø erreicht PR 47 (55%) 65% Ø erreicht SD 4 (5%) 50% 10 Monate PD 9 (11%) 0% 14 Monate Unbekannt 2 (2%) CHOP 62 (61%) 74% Ø erreicht andere 29 (28%) 59% 66 Monate keine 11 (11%) 46% 38 Monate 0-1 87% Ø erreicht 2 48% 38 Monate 3 44% 22 Monate 4-5 33% 18 Monate Univariat Multivariat (p) (p) 0.012 n.s. 0.84 n.s. 0.003 n.s. < 0.0001 n.s. 0.01 n.s. <0.0001 <0.0001 < 0.0001 n.s. 0.189 n.s. Fehlend ECOG BSymptomatik 0-1 74 (73%) 76% Ø erreicht 2-3 19 (19%) 26% 18 Monate 4 2 (2%) 0% 5 Monate Fehlend 7 (7%) Ja 33 (32%) 56% 105 Monate Nein 69 (68%) 67% 175 Monate 51 Bulk Rituximab RTx Plan RTx Feld RTx Dosis LDHErhöung CTX-Zyklus vor RT Ja 57 (56%) 55% Ø erreicht Nein 45 (44%) 75% 123 Monate Ja 34 (33%) 73% Ø erreicht Nein 68 (67%) 60% 123 Monate 3D 49 (48%) 58% Ø erreicht 2D 53 (52%) 69% 103 Monate IF 81 (79%) 65% Ø erreicht EF 21 (21%) 57% 123 Monate < 36 Gy 33 (325) 69% Ø erreicht ≥ 36 Gy 69 (68%) 62% 90 Monate Ja 34 (33%) 58% 102 Monate Nein 46 (45%) 71% Ø erreicht Fehlend 22 (22%) <6 31 (36%) 61% Ø erreicht ≥6 54 (64%) 73% Ø erreicht (n=85) Tabelle 1: Übersicht über das fünf Jahres Gesamtüberleben 0.33 n.s. 0.45 0.004 0.132 n.s. 0.34 n.s. 0.59 n.s. 0.087 n.s. 0.295 n.s. 52 Faktor Anzahl 5-J- MEFÜLZ EFÜL Alter Befall Ann Arbor Stadium Ansprechen auf CTx Typ der CTX IPI ECOG BSymptomatik < 60 53 (52%) 64% Ø erreicht ≥ 60 49 (48%) 48% 54 Monate Supradiaphragmal 59 (58%) 66% 173 Monate Infradiaphragmal 16 (16%) 44% 9 Monate Beides 27 (27%) 44% 54 Monate I & II 67 (66%) 68% Ø erreicht III & IV 35 (34%) 34% 12 Monate CR 23 (27%) 91% Ø erreicht PR 47 (55%) 58% 96 Monate SD 4 (5%) 50% 3 Monate PD 9 (11%) 0% 3 Monate Unbekannt 2 (2%) CHOP 58 (57%) 70% Ø erreicht andere 28 (27%) 43% 16 Monate keine 16 (16%) 37% 13 Monate 0 19 (19%) 89% Ø erreicht 1-2 36 (35%) 64% 173 Monate ≥3 21 (21%) 33% 5 Monate Fehlend 26 (25%) 0-1 74 (73%) 71% Ø erreicht 2-3 19 (19%) 21% 7 Monate 4 2 (2%) 0% 0 Monate Fehlend 7 (7%) Ja 33 (32%) 50% 54 Monate Nein 69 (68%) 60% 173 Monate Univariat Multivariat (p) (p) 0.035 n.s. 0.08 n.s. < 0.0001 n.s. < 0.0001 n.s. 0.005 n.s. <0.0001 0.001 < 0.0001 n.s. 0.34 n.s. 53 Bulk Rituximab RTx Plan RTx Feld RTx Dosis LDHErhöung CTX-Zyklus Ja 57 (56%) 49% 54 Monate Nein 45 (44%) 66% 54 Monate Ja 34 (33%) 66% Ø erreicht Nein 68 (67%) 56% 96 Monate 3D 49 (48%) 65% Ø erreicht 2D 53 (52%) 50% 32 Monate IF 81 (79%) 57% 96 Monate EF 21 (21%) 57% 97 Monate < 36 Gy 33 (325) 62% Ø erreicht ≥ 36 Gy 69 (68%) 55% 90 Monate Ja 34 (33%) 49% 29 Monate Nein 46 (45%) 71% Ø erreicht Fehlend 22 (22%) <6 31 (36%) 53% 75 Monate ≥6 54 (64%) 63% Ø erreicht Tabelle 2: Übersicht über das fünf Jahres ereignisfreie Überleben 0.42 n.s. 0.09 n.s. 0.06 n.s. 0.67 n.s. 0.42 n.s. 0.009 n.s. 0.20 n.s. 54 3.5 Rezidivanalyse Bei einer medianen Follow-up Zeit von 59 Monaten, gab es 49 Ereignisse (Rezidiv oder Tod, unabhängig von der Todesursache). Insgesamt trat bei 14 Patienten (14%) ein Rezidiv auf, fünf Patienten rezidivierten innerhalb des Bestrahlungsfeldes, neun Patienten außerhalb. Die Wahrscheinlichkeit nach fünf Jahren rezidivfrei zu sein lag bei 84% (±4). Die Zeit von der Strahlentherapie bis zum Auftreten eines Rezidivs betrug im Mittel sechs Monate und umfasste eine Zeitspanne von 0 bis 74 Monate. Abbildung 19: Rezidivfreies Überleben 55 3.5.1 Lokale Kontrolle Die lokale Kontrollrate nach fünf Jahren betrug 95%. Fünf Patienten (5%) rezidivierten im RT-Feld. Drei dieser Patienten befanden sich nach der Radiotherapie in kompletter Remission, zwei in partieller Remission. Vier der Patienten wurden in einer konventionellen 2D Technik bestrahlt, ein Patient in konformeller 3D-Technik. Nur zwei der Patienten erhielten eine Chemotherapie vor der Bestrahlung, die anderen drei wurden nur radiotherapeutisch behandelt. Die Strahlentherapie wurde von allen fünf Patienten ohne bemerkenswerte Nebenwirkungen vertragen und die Therapie konnte bei allen planmäßig durchgeführt werden. Die erste Patientin war bei Erstdiagnose 75 Jahre alt und präsentierte sich mit einem nodalen Befall im Ann-Arbor-Stadium I und ECOG-Performance Staus von 1. Sie erhielt keine Chemotherapie und wurde in 2D Technik mit 50 Gy à 2 Gy in einem Involved field bestrahlt. Danach befand sich die Erkrankung in kompletter Remission. Die Zeit bis zum Infield Rezidiv betrug zwei Jahre. Dieses wurde mit einer Chemotherapie behandelt, woraufhin die Patientin zehn Monate später erneut rezidivierte und wieder chemotherapeutisch behandelt wurde. Ein Jahr später folgte ein drittes Rezidiv, auch dieses wurde mit Zytostatika therapiert. Daraufhin befand sich die Patientin in CR und verstarb rezidivfrei zwei Jahre später an unbekannter Ursache. Das zweite Infield Rezidiv fand sich bei einer 78-jährigen Patientin. Bei Erstdiagnose zeigte sie einen extranodalen Befall im Ann-Arbor-Stadium I mit einem ECOG-Status von 3. Auch sie wurde nur radiotherapeutisch behandelt. Die Bestrahlung erfolgte in 2DTechnik in einem Involved field mit 40 Gy à 2 Gy. Danach befand sich die Patientin in CR. Nach drei Monaten trat das Rezidiv auf, das aufgrund des Alters der Patientin nicht therapiert wurde. Trotz dieser Entscheidung verstarb die Patientin erst 3 Jahre später an der fortschreitenden Erkrankung. Ein weiteres Infield Rezidiv fand sich bei einem dritten Patienten. Bei Erstdiagnose war er 71 Jahre alt und stellte sich mit einem nodalen Bulktumor im Ann-Arbor Stadium I und ECOG von 1 vor. Ebenso wie die vorherigen Patienten wurde auch er nur bestrahlt und erhielt keine Chemotherapie. Die Bestrahlung erfolgte in 2D-Technik mit 50 à 2 Gy, bestrahlt wurde ein Extended field. Nach dieser Therapie befand sich die Erkrankung in kompletter Remission. Nach vier Monaten rezidivierte der Patient und wurde chemotherapeutisch behandelt. Das Ansprechen war mangelhaft und der Patient verstarb neun Monate später. All diese Patienten wurden vor 1998 behandelt. 56 Das vierte Infield Rezidiv fand sich bei einem 65-jährigen Patienten, der bei Erstdiagnose ein Ann-Arbor Stadium IV mit Knochenmarksbefall zeigte, und sich mit einem ECOG-Status von 1 präsentierte. Die LDH war vor Beginn der Therapie stark erhöht und es fand sich eine B-Symptomatik. Er wurde mit sechs Zyklen R-CHOP behandelt und erhielt zwei Zyklen MTX intrathekal. Danach war die Erkrankung in partieller Remission und die Bestrahlung erfolgte in 3D-Technik in einem Involved field im Bereich des Rückenmarks mit 46 à 2 Gy. Daraufhin ging der Befall weiter zurück. Vier Monate später trat ein Rezidiv in diesem Feld auf und wurde chirurgisch behandelt. Diese Therapie zeigte Erfolg und der Patient lebt nun seit 6,5 Jahren rezidivfrei. Der fünfte Patient, der ein Rezidiv im Bestrahlungsfeld entwickelte, war bei Erstdiagnose 56 Jahre alt und befand sich im Ann-Arbor Stadium 3. Er zeigte einen dermalen Befall. Die Firstline Therapie waren sechs Zyklen R-CHOEP, danach befand sich die Erkrankung in partieller Remission. Die konsolidierende Strahlentherapie erfolgte in 2D Technik in einem Involved field mit 36 à 2 Gy, woraufhin die Manifestation weiter zurückging. Nach drei Monaten fand sich ein Rezidiv, das erneut bestrahlt wurde. Die Strahlentherapie erfolgte in 2D-Technik in einem Involved field mit 50 à 2 Gy. Die Erkrankung befand sich daraufhin in kompletter Remission und der Patient verstarb knapp fünf Jahre später an unbekannter Ursache. 3.5.2 Outfield Rezidive Neun Patienten (9%) zeigten ein Rezidiv außerhalb des Bestrahlungsfeldes. Von diesen Patienten befanden sich sechs in einem lokalisierten Stadium nach Ann-Arbor (Stadium I oder II) und drei in einem fortgeschrittenen Stadium (Stadium III und IV). Fünf hatten eine Tumormasse ≥ 5 cm, sechs zeigten nodalen Befall, drei einen extranodalen Befall. Ein Patient hatte einen IPI von 0, drei Patienten einen IPI von 1 oder 2 und zwei weitere Patienten zeigten einen IPI ≥ 3, bei drei Patienten konnte der IPI - Score aufgrund fehlender Daten nicht erhoben werden. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine kombinierte Chemoradiotherapie, nur drei Patienten wurden mit alleiniger Strahlentherapie behandelt. Die Chemotherapie bestand bei vier Patienten aus sechs Zyklen des CHOP-Schemas, drei dieser Patienten erhielten zusätzlich den Antikörper Rituximab. Die anderen beiden Patienten erhielten andere Schemata, MGBG-CHOP und R-Caelyx, auch jeweils sechs Zyklen. Ein Patient befand sich danach in kompletter Remission, drei in partieller Remission und zwei im Progress. Die Patienten, die sich im Progress befanden, erhielten mehrere Secondline Chemotherapien, die das Ansprechen jedoch auch nicht verbesserten. 57 Die Strahlentherapie erfolgte bei sieben Patienten in Involved field Technik, bei zwei Patienten wurde ein Extended field bestrahlt (Mantelfeld bei einem Patienten und prophylaktischer Pinckelschädel bei einem anderen Patienten). Bei sieben Patienten erfolgte die Planung und Bestrahlung in konventioneller 2D-Technik, bei zwei Patienten in 3D-Technik. Die mediane Bestrahlungsdosis betrug 40 Gy, mit einer Spannweite von 30 bis 50 Gy, die Einzeldosis lag zwischen 1,6 und 3 Gy. Insgesamt wurde die Bestrahlung gut vertragen, nur bei einem Patienten waren die Nebenwirkungen so schwer, dass die Therapie kurzfristig unterbrochen werden musste. Nach der Bestrahlung befanden sich fünf Patienten in kompletter Remission und vier in Teilremission, so auch die zwei Patienten die einen Progress nach Chemotherapie zeigten. Die Rezidive traten im Median zehn Monate nach der Bestrahlung auf, mit einer Spannweite von zwei bis 75 Monaten. Die Therapie der Rezidive bestand bei einem Patienten aus alleiniger Radiotherapie und bei fünf Patienten aus Chemotherapie, wovon einer auch chirurgisch behandelt wurde. Zwei Patienten erhielten eine kombinierte Radiochemotherapie, ein weiterer wurde zusätzlich operiert. Die mediane Dosis dieser Bestrahlungen lag bei 40 Gy, die Einzeldosis war jeweils 2 Gy. Drei Patienten wurden in 3D-Technik bestrahlt, ein Patient in 2D-Technik. Vier Patienten entwickelten fünf Monate, zwei, drei und sieben Jahre nach dem ersten ein zweites Rezidiv. Darunter waren zwei Patienten, die im ersten Rezidiv erneut bestrahlt wurden, allerdings handelte es sich auch hier jeweils um Outfield Rezidive. Die Therapie beinhaltete eine erneute Radiotherapie bei zwei Patienten mit 30 und 45 Gy, beide Patienten wurden im ersten Rezidiv nicht bestrahlt. Beide erhielten zusätzlich eine Chemotherapie. Bei den zwei anderen Patienten bestand die Therapie aus wait and see. Ein Patient verstarb zwei Monate darauf am Progress der Erkrankung, der andere Patient lebt heute noch. Ein Patient derer, die im zweiten Rezidiv bestrahlt wurden, entwickelte ein drittes Rezidiv neun Monate später. Er erhielt Chemotherapie, verstarb jedoch ein halbes Jahr später am Progress der Erkrankung. Vier weitere Patienten sind heute verstorben. Drei dieser Patienten verstarben an der fortschreitenden Erkrankung nach erfolgloser Therapie der rezidivierten Lymphome. Vier weitere Patienten leben noch, einer von ihnen wurde mit RTx, die anderen mit CTx behandelt. Drei zeigten jeweils nur ein Rezidiv und leben nach erfolgreicher Behandlung heute seit 15, fünf und acht Jahren rezidivfrei. Die vierte Patientin zeigt nach zwei 58 Jahren Rezidivfreiheit nun erneut ein Rezidiv und wird aktuell chemotherapeutisch behandelt. Bei drei Patienten des Gesamtkollektivs entwickelte sich ein Sekundärtumor nach Ende der Strahlentherapie. Die Tumore traten bei zwei Patienten sechs Jahre (BasalzellCarcinom und Rektum-Carcinom), bei dem dritten Patienten vier Jahre (BasalzellCarcinom) nach Therapieende auf. 3.6 Fallbeschreibungen Ein Patient war zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mit HIV infiziert. Er war 36 Jahre alt und überlebte ab dem Tag seiner DLBCL-Diagnose 14 Monate. Er befand sich in einem Ann- Arbor Stadium IV mit mehreren Bulktumoren. Firstline Therapie waren sechs Zyklen R-CHOP, da keine Besserung auftrat, wurden zwei weitere Hochdosisschemata gegeben (2×DHAP, 2×IEV). Auch diese zeigten keinen Erfolg und die Erkrankung blieb unverändert. Daraufhin wurden in einem Involved field die Bulk Lymphknoten mit 46 à 2 Gy in 3D Technik bestrahlt. Sein Allgemeinzustand verschlechterte sich jedoch und der Patient verstarb zwei Monate nach Beendigung der Strahlentherapie. Zwei Patientinnen stellten sich mit einem extranodalen Befall der Mamma vor. Die erste Patientin war bei Erstdiagnose 75 Jahre alt und befand sich in einem Ann-Arbor Stadium I. Nach einer Chemotherapie mit drei Zyklen R-CHOP ging die Patientin in partielle Remission. Der Resttumor wurde in einem Involved field in 2D Technik mit 46 à 2 Gy bestrahlt. Danach befand sich die Patientin in kompletter Remission. Es kam zu keiner Akut- oder Spättoxizität und sie lebt nun seit sechs Jahren rezidivfrei. Die andere Patientin mit einem Befall der Mamma war bei Erstdiagnose 26 Jahre alt und befand sich im Ann-Arbor Stadium II. Zusätzlich fand sich ein Tumorbulk im axillären LK. First-line Therapie waren fünf Zyklen COP-BLAM, woraufhin die Patientin eine komplette Remission zeigte. Der ehemalige Tumorbulk und die Primärtumorregion wurden mittels eines Extended fields in 2D Technik mit 30 à 1,6 Gy bestrahlt. Es trat eine Leukopenie CTC Grad 1 auf, die sich aber nach der Therapie mit Neupogen schnell besserte. Es bestehen keine Spätfolgen und die Patientin lebt heute seit 16 Jahren rezidivfrei. Eine Patientin stellte sich mit einem Befall der Orbita (rechter Augeninnenwinkel) vor. Sie war bei Diagnose 78 Jahre alt und befand sich in einem Ann-Arbor-Stadium I. Die einzige Therapie war eine Involved field Bestrahlung der betroffenen Region in 2D 59 Technik mit 40 à 2 Gy. Es traten keine akuten Nebenwirkungen auf und die Patientin befand sich daraufhin in kompletter Remission. Nach zwei Monaten entwickelte sie ein Infield Rezidiv, dass jedoch nicht therapiert wurde. Drei Jahre später verstarb die Patientin tumorabhängig. 4 Diskussion In dieser Arbeit wurde über die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse von 102 Patienten mit DLBCL berichtet. Alle Patienten wurden am Klinikum rechts der Isar in München strahlentherapeutisch behandelt. Analysiert wurde der Einfluss verschiedener prognostischer Faktoren auf das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben der Patienten. 4.1 Charakteristika Es fanden sich 46% Frauen und 54% Männer. Diese unspezifische Geschlechtsverteilung, mit leichtem Überwiegen der männlichen Patienten, ist typisch für das DLBCL und wurde so auch von anderen Autoren beobachtet (12, 21, 102). 49% der Patienten waren bei Erstdiagnose mindestens 60 Jahre alt, das mediane Alter lag bei 58 Jahren. Dies entspricht der normalen Altersverteilung, da häufig Patienten zwischen 60 und 70 Jahren betroffen sind (41). Auch andere Studien zeigten ein ähnliches Altersmedian (66, 108). Alle Patienten wurden radiotherapeutisch behandelt, dadurch gab es in Bezug auf den Therapieerfolg keine Kontrollgruppe. Einige Patienten wurden sogar ausschließlich radiotherapeutisch behandelt, obwohl dies keine ausreichende Therapieoption für diese systemische Erkrankung darstellt (10, 95). Auch wurden nicht alle Patienten mit dem RCHOP Schema behandelt, was heute zur Standardtherapie des DLBCL zählt (95). Ein Grund für die Wahl dieser Therapien ist, dass 21% der Patienten vor 1995 behandelt wurden, einer Zeit, in der die heutigen Therapiestandards noch nicht gültig waren. Ein weiterer Grund ist wohl die hohe Rate an älteren Patienten (18% ≥ 75 Jahre) mit Komorbiditäten. Dies stellte die häufigste Indikation für eine alleinige Bestrahlung dar. Die Bestrahlung erfolgte bei 79% der Patienten in einer Involved field und bei 21% der Patienten in einer Extended field Technik. Das Überwiegen dieser kleineren Feldgröße ist konform mit den meisten aktuellen Studien (21, 43, 102, 108), da in den letzten Jahrzehnten immer weiter versucht wurde die Größe des bestrahlten Areales zu 60 reduzieren, um die Nebenwirkungen möglichst gering zu halten. Dieser Trend spiegelte sich auch in unseren Ergebnissen wieder: 43% der Patienten, die vor 1995 behandelt wurden, haben eine Extended field Bestrahlung erhalten, nach 1995 waren es nur noch 15% der Patienten. Die NCCN Guidelines empfehlen für die Behandlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms eine Bestrahlungsdosis abgeschlossener Chemotherapie. Bei Resttumor, fehlendem von 30-36 Gy nach Ansprechen oder Bulk- Befall sollte eine Erhöhung der Dosis auf 40-50 Gy erfolgen (95). In unsere Studie wiesen 67% der Patienten, die eine solche Dosiserhöhung erhalten hatten, einen TumorBulk auf oder zeigten partielle Remission bzw. Progress nach Chemotherapie. 4.2 Gesamtüberleben Die Überlebenswahrscheinlichkeit aller Patienten unserer Analyse betrug nach fünf Jahren 64% und nach sieben Jahren 61%. In vergleichbaren Studien zeigten die Patienten meist bessere fünf JÜLR zwischen 81% und 87% (66, 90, 115). Allerdings analysierten diese Studien ausschließlich Patienten in den Stadien I und II ohne weitere IPI Risikofaktoren oder Bulk-Befall im Stadium II. Im Stadium I+II lag das Gesamtüberleben nach fünf Jahren in unserer Studie mit 72% auch etwas höher. Das trotzdem deutlich schlechtere Überleben im Vergleich zu den oben genannten Studien, lässt sich mit dem Risikoprofil unserer Analyse erklären: in dieser Untergruppe zeigten fast 50% der Patienten sowohl einen Bulk-Tumor, als auch einen IPI von ≥ 1. Weiter lässt sich dieser Überlebensunterschied durch das Alter der Patienten erklären. So schließt zum Beispiel eine Studie der GELA von Reyes et al. nur Patienten ≤ 61 Jahren ein (115), während in dem Kollektiv unserer Studie 48% der Patienten ein Alter über 60 Jahren aufwiesen. Eine Studie des M.D. Anderson Cancer Centers untersuchte ein unserer Studie ähnliches Patientenkollektiv (108). In dieser Studie von Phan et al. wurden 469 Patienten mit DLBCL aller Stadien retrospektiv analysiert, die zwischen 2001 und 2007 im M.D. Anderson Cancer Center in Texas behandelt wurden. Alle Patienten erhielten eine Chemotherapie, 30% wurden anschließend radiotherapeutisch behandelt. 84% der Patienten bekamen R-CHOP, 70% davon erhielten sechs bis acht Zyklen, die restlichen Patienten weniger als sechs Zyklen. Jeweils 20% der Patienten befanden sich in Stadium I und II, 16% in Stadium III und 43% in Stadium IV. Das mediane Alter lag bei 61 Jahren. Die Studie zeigte ein fünf Jahresüberleben nach Radiochemotherapie von 91%. Die große Differenz zu unseren Daten ist durch die Unterschiede in der Therapie zu erklären. In unserer Studie wurden 16% der Patienten aufgrund spezieller Indikationen (meist Kontraindikationen für eine Chemotherapie durch 61 Komorbiditäten) mit alleiniger Radiotherapie behandelt, was jedoch heute keine ausreichende Therapieoption mehr darstellt (135). In der Studie von Phan et al. erhielten alle Patienten eine systemische Therapie und als zusätzliche Maßnahme erfolgte die Bestrahlung. Auch das heute gängige Schema R-CHOP haben in unserem Kollektiv aufgrund der weit zurückreichenden Daten nur 30% erhalten, im Gegensatz zu 70% der Patienten in der M.D. Anderson Studie. Betrachtet man in unserer Studie Patienten, die mit R-CHOP behandelt und anschließend bestrahlt wurden, ergab sich ein fünf Jahresüberleben von 79%. Separiert nach ihrem Ann-Arbor Stadium zeigte sich in unserer Analyse ein 5-Jahres Überleben von 87% in den Stadien I und II, im Vergleich zu 92% in der M.D. Anderson Studie für dieses Kollektiv. Auch bei einer Therapie mit CHOP ohne Rituximab lag die Überlebenswahrscheinlichkeit nach fünf Jahren in dieser Gruppe bei 91%. Betrachtet man in unserer Analyse Patienten im Stadium III und IV zeigten sich fünf Jahresüberlebensraten von 69% bei Behandlung mit dem R-CHOP Schema, im Vergleich zu 89% in der Studie von Phan et al. In unserem Kollektiv zeigten Patienten in den fortgeschrittenen Stadien, die nur mit CHOP behandelt wurden, interessanterweise sehr schlechte Überlebensraten von 29% nach fünf Jahren. Allerdings waren dies nur sieben Patienten (20%), die restlichen Patienten hatten andere chemotherapeutische Regimes erhalten. 4.2.1 Univariate Analyse Signifikant zeigten sich in unserer Analyse folgende Faktoren: das Ann-Arbor-Stadium, Alter bei Erstdiagnose, der ECOG-Performance-Status, der IPI-Score, das Ansprechen auf CTx und der Typ der Therapie. Diese prognostischen Faktoren wurden auch in der aktuellen Literatur als signifikante Einflussgrößen beschrieben. Eine SEER-Studie von Ballonoff et al. analysierte 13420 Patienten in den Stadien I und II, die entweder mit alleiniger Chemotherapie oder mit Chemotherapie und zusätzlicher Bestrahlung behandelt wurden. Nach fünf Jahren zeigte die Studie Überlebensraten von 87% im Stadium I bzw. 85% im Stadium II für Patienten unter 60 Jahren, die eine kombinierte Radiochemotherapie erhalten hatten. Patienten, die älter als 60 Jahre waren, wiesen insgesamt ein fünf Jahresüberleben von 55% auf (12). Die Studie des M.D. Anderson Cancer Centers, die die Stadien I-IV einschloss, zeigte keine Signifikanz für diesen Faktor. Nach fünf Jahren lag die Überlebenswahrscheinlichkeit hier bei 75% für Patienten unter 60 Jahren (108). In unserer Studie zeigten Patienten unter 60 Jahren in den Stadien I und II ein fünf Jahresüberleben von 86% (p=0.004), in allen Stadien von 74% (p=0.012). Damit sind die Daten mit den oben genannten Ergebnissen 62 vergleichbar. Auch die Patienten über 60 Jahre in den Stadien I und II zeigten in unserer Analyse vergleichbare Überlebensraten, mit einem fünf Jahresüberleben von 57% (p=0.004). Die Studie des MDACC zeigte einen signifikanten Einfluss des Ann-Arbor Stadiums auf das Gesamtüberleben. In den Stadien I und II zeigten Patienten ein fünf Jahresüberleben von 92%, in den Stadien III und IV von 89% (108). Die Raten in unserer Analyse lagen deutlich unter den oben genannten, mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von 72% (p=0.003) nach fünf Jahren in den Stadien I und II und von 47% (p=0.003) in den Stadien III und IV. Wie in Punkt 4.2 bereits erwähnt, könnten die Gründe hierfür vor allem an der Wahl der Therapie liegen. 25% unserer Patienten wurden vor 1995 behandelt und erhielten daher zum großen Teil keine Therapie nach dem heute gültigen Standard. 16% der Patienten wurden mit alleiniger Radiotherapie behandelt und nur 28% erhielten R-CHOP. In der Studie von Phan et al. erhielten alle Patienten vor der adjuvanten Bestrahlung Chemotherapie, 70% davon RCHOP (108), was die Überlebensrate von DLBCL Patienten nachgewiesen deutlich verbessert (44). Ebenfalls konnte in der Studie von Phan et al. eine Signifikanz für den International Prognostic Index (IPI) gezeigt werden: die Überlebensraten nach fünf Jahren lagen für low (IPI 0) und intermediate risk Patienten (IPI 1-2) bei 94% bzw. 76%. High risk Patienten (IPI ≥ 3) zeigten ein fünf Jahresüberleben von 62% (108). Diese Signifikanz konnte auch in einer Studie von Miller et al. gezeigt werden. Sie analysierte 401 Patienten in den Stadien I und II, die mit acht Zyklen CHOP bzw. drei Zyklen CHOP und anschließender Strahlentherapie behandelt wurden. Das fünf Jahresüberleben lag für low, intermediate und high risk Patienten bei 82%, 71% und 48% (90). In unserer Analyse wurden die Patienten in vier Gruppen geteilt: Das fünf Jahresüberleben für Patienten mit einem IPI von 0-1 betrug 87%, bei einem IPI von 2 betrug es 48%, bei einem IPI von 3 44% und bei IPI 4-5 33% (p<0.0001). Dieses deutlich schlechtere Überleben bei den high risk Patienten im Vergleich zu der Studie des MDACC lässt sich wiederum durch die Art der Therapie erklären, da immerhin 15% der Patienten mit einem hohen Risikoprofil in unserer Analyse eine alleinige Strahlentherapie erhalten hatten, was jedoch keine ausreichende Therapiemaßnahme ist. Betrachtet man unsere Patienten der Stadien I und II gesondert und teilt sie auch in drei Gruppen, zeigte sich ein fünf Jahresüberleben von 90%, 68% bzw. 40% (p=0.031) für low, intermediate bzw. high risk Patienten. Damit sind unsere Ergebnisse mit denen von Miller et al. vergleichbar. 63 Signifikant war in der Studie des MDACC auch das Ansprechen auf Chemotherapie vor Bestrahlung. Dort zeigten Patienten, die sich in kompletter Remission befanden, fünf Jahresüberlebensraten von 83%, in partieller Remission von 58%. Zeigte der Tumor kein Ansprechen lag die Überlebenswahrscheinlichkeit nach fünf Jahren bei 31% (108). Das Ansprechen auf Chemotherapie hatte auch in einer Studie von Yamashita et al. (142) einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben: diese Studie schloss Patienten in den Stadien I und II ein, die mit drei bis sechs Zyklen CHOP und anschließender Radiotherapie behandelt wurden. Patienten, die sich vor RTx in CR befanden hatten ein fünf Jahresüberleben von ca. 90%, Patienten ohne komplette Remission von ca. 20%. In unserer Analyse beeinflusste dieser Faktor ebenfalls signifikant das Überleben. Patienten in CR vor Radiotherapie hatten ein fünf Jahresüberleben von 100%, diejenigen in PR von 69%. Zeigte der Tumor kein Ansprechen, lag die Überlebenswahrscheinlichkeit nach fünf Jahren bei 50%, im Progress bei 0% (p<0.0001). Damit liegen die Raten etwas höher als in der Studie von Phan et al.. Betrachtet man die Patienten unserer Analyse in den Stadien I und II, zeigte sich für Patienten in CR ein fünf Jahresüberleben von 100%, in PR von 81% und jeweils 0% in SD und PD (p<0.0001). Damit sind die Daten mit den Ergebnissen der Studie von Yamashita et al. vergleichbar. Der Vorteil von R-CHOP gegenüber CHOP wurde bereits in vielen anderen Studien beobachtet (31, 44, 56, 102, 105, 124), wodurch dieses Therapieregime zum absoluten Standard in der Therapie des DLBCL wurde. Auch der Vorteil von CHOP gegenüber anderen Chemotherapeutika ist wiederholt gezeigt worden (46, 47, 86). Die Studie von Phan et al. zeigte fünf Jahresüberlebensraten von 82% für Patienten, die mit R-CHOP behandelt wurden und von 53% für Patienten, die andere Chemotherapeutika erhalten hatten (108). Das fünf Jahresüberleben unserer Patienten betrug bei einer Therapie mit dem Standard Schema R-CHOP 79%, bei einer Therapie mit CHOP 76% und bei einer Therapie mit einem anderen Chemotherapie Regime 53% (p=0.002). Damit sind sie vergleichbar mit den Daten der genannten Studie des MDACC. Bei alleiniger Strahlentherapie betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit unserer Patienten nach fünf Jahren 46%. Wie von anderen Autoren bereits beobachtet wurde (62, 135), zeigt dieses schlechtere Überleben auch in unserer Analyse, dass die alleinige Strahlentherapie keine Option in der Therapie des DLBCL sein kann. Mit adjuvanter Bestrahlung nach erfolgreicher Chemotherapie konnten jedoch hervorragende Ergebnisse erzielt werden (9, 90, 102, 108), auch dies bestätigten unsere Daten. 64 In einer SEER Studie von Ballonoff et al. (12) hatte das Geschlecht signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben. Frauen überlebten besser als Männer. In anderen Studien konnte dies nicht gezeigt werden (43, 108). Auch in unserer Analyse hatte der Faktor keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (p=0.75). Tendenziell fand sich nach fünf Jahren bei uns jedoch ein besseres Überleben der Männer (68% vs. 58%). In einer Studie von Ferreri et al. hatte das Vorhandensein einer B-Symptomatik signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (43), in einigen anderen Studien konnte dies nicht gezeigt werden (12, 108). Auch in unserer Analyse war dieser Faktor nicht signifikant (p=0.189). Ferreri et al. zeigten für einen weiteren Faktor einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben: die Erhöhung der LDH (43). Dieser Faktor beeinflusste in unserer Analyse signifikant das ereignisfreie Überleben (p=0.009), jedoch nicht das Gesamtüberleben (p=0.087). Das Vorhandensein eines Bulk-Tumors war in zwei vergleichbaren Studien in der univariaten Analyse nicht signifikant mit dem Gesamtüberleben assoziiert (21, 108). Auch in unsere Studie war dieser Faktor nicht statistisch signifikant (p=0.33). Die Manifestation des Lymphoms bei Erstdiagnose (extranodal vs. nodal) zeigte in einer Analyse von Ballonoff et al. (12) signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben. In den Stadien I und II lag das fünf Jahresüberleben bei extranodaler Manifestation bei 63% und bei nodaler Manifestation bei 66%. Dieser Einfluss konnte in anderen Studien nicht gezeigt werden (108, 125, 142). Auch in unserer Analyse hatte dieser Faktor keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten (p=0.52). Patienten mit extranodaler Manifestation zeigten ein fünf Jahresüberleben von 68%, Patienten mit nodaler Manifestation von 60%. In der Studie des MDACC hatte die Anzahl der Chemotherapiezyklen vor Radiotherapie einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (108). Diese statistische Signifikanz konnte in unserer Analyse nicht gezeigt werden (p=0.295), es erhielten jedoch nur etwas über die Hälfte unserer Patienten sechs bis acht Zyklen Chemotherapie während in der Studie von Phan et al. fast alle Patienten sechs bis acht Zyklen Chemotherapie erhielten (108). Die Gabe von Rituximab hatte in einer Studie von Coiffier et al. signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (31): die Studie betrachtete 399 Patienten ≥ 60 Jahre, die mit RCHOP bzw. CHOP ohne Rituximab behandelt wurden. Nach zwei Jahren überlebten 70% der Patienten mit CHOP + Rituximab-Gabe, im Gegensatz zu einem Überleben von 57% nach zwei Jahren bei Patienten, die nur CHOP erhalten hatten. Eine Studie von 65 Persky et al. bestätigte den Vorteil einer zusätzlichen Rituximab Gabe zu der üblichen Chemotherapie (102). Diese Studie beinhaltete Patienten in den Stadien I und II. Die Ergebnisse wurden mit einer früheren Studie verglichen, in der die Patienten nur mit CHOP ohne Rituximab behandelt wurden. Nach vier Jahren lagen die Überlebensraten für Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bei 92%, im Vergleich zu 88% bei Patienten mit alleiniger CHOP Gabe. In einer anderen Studie von Sehn et al. wurde das Überleben von Patienten in fortgeschrittenen Stadien (Stadium III und IV) mit und ohne Rituximab Behandlung verglichen (124). Die zwei Jahres-Überlebensraten lagen für Patienten mit Rituximab-Therapie bei 78%, ohne Rituximab-Therapie bei 52%. In unserer Studie erreichte die Gabe von Rituximab in der univariaten Analyse keinen signifikanten Einfluss (p=0.13), allerdings wurde nur eine kleine Anzahl der Patienten mit dem Antikörper therapiert (n=32 als Firstline Therapie), was vermutlich zu einer ungleichen Verteilung der Risikofaktoren führte. Analysierte man diesen Faktor gemeinsam mit anderen prognostischen Faktoren in einer multivariaten Analyse, zeigte sich ein unabhängiger signifikanter Überlebensvorteil für Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden. Betrachtete man in unserer Analyse Patienten der Stadien I und II, zeigte sich ein vier bzw. fünf Jahresüberleben von 88%. Diese Überlebensrate zeigt große Ähnlichkeit mit den Ergebnissen der Studie von Persky et al. (102). In den Stadien III und IV lag die Überlebenswahrscheinlichkeit in unserer Analyse nach zwei Jahren bei 67% bei Rituximab-Gabe und bei 40% ohne Antikörpertherapie. Diese schlechteren Ergebnisse im Vergleich mit der oben genannten Studie von Sehn et al. (124) lassen sich durch die geringe Patientenanzahl erklären (n=15), wodurch erneut eine ungleiche Verteilung von Risikofaktoren gegeben ist. Trotz der fehlenden statistischen Signifikanz dieses Faktors lassen sich unsere Ergebnisse recht gut mit der aktuellen Literatur vergleichen. Es konnten unabhängig von Alter oder Ann-Arbor Stadium in allen Untergruppen deutliche Überlebensvorteile für Patienten mit Rituximab-Therapie gezeigt werden. Rituximab sollte also weiterhin als Standard der Firstline Therapie des DLBCL eingesetzt werden. Keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben in unserer Analyse ergab sich bezüglich der Feldgröße des bestrahlten Feldes. Ebenso haben auch andere Studien gezeigt, dass die Reduktion der Feldgröße das Überleben nicht negativ beeinflusste (43). Patienten, die eine Extended field Bestrahlung erhielten, zeigten in unserer Studie ein eher etwas schlechteres Gesamtüberleben nach fünf Jahren, als Patienten, die in einem Involved field bestrahlt wurden (57% vs. 65%). Auch die Bestrahlungsdosis nahm keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben, ein Nachteil für Patienten bei Reduktion der 66 Bestrahlungsdosis konnte auch in einer Studie von Dorth et al. nicht gezeigt werden (38). Studie Patientena nzahl Stadium Eigene Daten 102 I-IV Überleben Therapie CTx + RT nur RT Phan et al. (2010) 469 I-IV (n=1) CTx CTx + IF-RT Miller et al. (1998) 401 Reyes et al. (GELA, 2005) Bonnet et al. (GELA 2007) Ballonoff 2008) et al. 647 277 (SEER 13420 5-JÜLR 64% I/II: 72% III/IV: 47% 46% I/II: 40% III/IV:0% 68% I/II: 73% III/IV: 66% 91% I/II: 92% I-II 8xCHOP III/IV: 89% 72% I-II 3xCHOP + IF-RT 3xACVBP 82% 90% I-II 3xCHOP + IF-RT 4xCHOP 81% 72% I-II 4xCHOP + IF-RT CTX 68% 63% CTX + RT 67% Tabelle 3: Überlebensraten vergleichbarer Studien 4.2.2 Multivariate Analyse In der multivariaten Analyse zeigte die Studie von Phan et al. für die Faktoren IPI und Ansprechen auf Chemotherapie einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (108). Ebenso zeigte diese Studie ein statistisch signifikant höheres Mortalitätsrisiko für Patienten mit bulky disease. Dieses Risiko konnte auch in einer Studie der GELA 67 nachgewiesen werden (115), während in einer anderen GELA-Studie keine statistische Signifikanz für den Faktor bulky disease gezeigt werden konnte (21). Eine Studie von Sehn et al. zeigte einen signifikanten Einfluss für die Gabe von Rituximab (124). In dieser Studie wurden Patienten in fortgeschrittenen Stadien in der prä- und postRituximab-Ära untersucht. In einer weiteren Studie konnte auch unabhängig vom Ann Arbor Stadium der prognostische Vorteil einer Rituximab Therapie in der multivariaten Analyse nachgewiesen werden (31). In unserer Studie war in der Analyse des gesamten Kollektivs der Faktor IPI (p < 0.001) signifikant, ebenso wie in der Studie des MDACC. Zusätzlich hatte die Gabe von Rituximab (p=0.004) einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten. 4.3 Ereignisfreies Überleben Der Vergleich mit Daten anderer Studien gestaltete sich hier schwierig, da der Endpunkt „Ereignis“ (Rezidiv, Progress oder Tod unabhängig von der Ursache) nur selten verwendet wurde. Meist wurde das rezidivfreie bzw. progressionsfreie Überleben angegeben. Aufgrund fehlender Daten über die Todesursache und wenig Rezidiv- Ereignissen, haben wir uns jedoch für diesen Endpunkt entschieden. Einige Studien betrachteten jedoch das ereignisfreie Überleben. In den Stadien I und II lagen dort die fünf JÜLR für das ereignisfreie Überleben zwischen 63% und 74% (21, 66, 115). Die Daten unserer Studie sind damit vergleichbar: in den Stadien I und II betrug die Wahrscheinlichkeit ereignisfrei überlebt zu haben nach fünf und sieben Jahren 68% und 66%. In den Stadien III und IV betrug die ereignisfreie Überlebensrate nach fünf und sieben Jahren 34% bzw. 27%. Die Wahrscheinlichkeit für das ganze Kollektiv nach fünf und sieben Jahren ereignisfrei überlebt zu haben, lag bei 57% bzw. 54%. 4.3.1 Univariate Analyse In der univariaten Analyse nahmen die Faktoren Alter (< 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre), AnnArbor Stadium (I/II vs. III/IV), ECOG-Performance-Status, IPI, Ansprechen auf Chemotherapie vor Bestrahlung, Typ der Therapie und Erhöhung der LDH signifikanten Einfluss auf das ereignisfreie Überleben. In einer Studie von Shenkier et al. zeigte das Alter signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben. Diese Studie analysierte Patienten in den Stadien I und II. Nach fünf Jahren zeigte sich ein progressionsfreies Überleben von 90% für Patienten unter 60 Jahren und von 75% bei Patienten ≥ 60 Jahren (125). Dieser signifikante Einfluss konnte in einer weiteren Studie bestätigt werden, die ebenfalls Patienten in den 68 Stadien I und II beobachtete. Hier betrug das krankheitsfreie Überleben nach fünf Jahren 85% für Patienten unter 60 Jahren und 70% für Patienten ≥ 60 Jahren (12). In unserer Analyse betrug das ereignisfreie Überleben nach fünf Jahren in den Stadien I und II 80% bei Patienten unter 60 Jahren und 55% bei Patienten ≥ 60 Jahren (p=0.013). Diese schlechteren Ergebnisse unserer Analyse lassen sich dadurch erklären, dass in unserer Analyse das ereignisfreie Überleben analysiert wurde, also auch Todesfälle unabhängig von der Todesursache betrachtet wurden. Ein signifikanter Einfluss des Ann Arbor Stadiums konnte nur in einer weiteren Analyse gefunden werden, da sich die meisten vergleichbaren Studien auf limitierte Stadien beschränkten. Nach fünf Jahren lag in der Studie des MDACC das progressionsfreie Überleben bei 76% in den Stadien I und II und bei 59% in den Stadien III und IV (108). Unsere Daten zeigten nach fünf Jahren ein ereignisfreies Überleben von 68% in den Stadien I und II und von 34% in den Stadien III und IV für alle Patienten, unabhängig von deren Alter (p<0.0001). Auch hier erklärt sich der Unterschied wieder durch die verschiedenen statistischen Endpunkte. Desweiteren findet sich der Grund für die große Differenz in den fortgeschrittenen Stadien wohl in der Wahl der Therapie, da einige unserer Patienten auch in den Stadien III und IV nach heutigem Standard unzureichend therapiert wurden, während in der M.D. Anderson Studie alle Patienten mit Chemotherapie behandelt wurden (108). In einer Studie von Ferreri et al. hatte der ECOG-Performance Status bei Patienten in den Ann-Arbor Stadien III und IV signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben. Dieser Einfluss konnte auch in unserer Analyse gezeigt werden (p<0.0001). Die Studie von Phan et al. zeigte einen statistisch signifikanten Einfluss des IPI-Scores. Das progressionsfreie Überleben betrug dort nach fünf Jahren 84%, 68% und 49% für Patienten mit IPI 0, IPI 1-2 bzw. IPI ≥ 3 (108). Bei Shenkier et al. (125) war dieser Faktor ebenfalls ein signifikanter Einflussfaktor, allerdings wurde hier der sogenannte „stagemodified-IPI“ (ein Punkt für Ann-Arbor Stadium II, statt für Stadium III bzw. IV) verwendet, wodurch sich ein Vergleich der Wahrscheinlichkeit für das ereignisfreie Überleben mit unserer Analyse schwierig gestaltete. In unserer Analyse lag das ereignisfreie Überleben für Patienten mit einem IPI von 0-1 nach fünf Jahren bei 85%, für Patienten mit IPI 2-3 bei 44% und für Patienten mit einem IPI von 4-5 bei 0% (p<0.0001). Diese Daten der low risk Patienten sind mit den Ergebnissen der Studie von Phan et al.(108) vergleichbar. Die etwas schlechteren Daten bei Patienten mit höherem Risikoprofil lassen sich mit der unterschiedlichen Wahl der Endpunkte erklären. 69 Die Studie des MDACC zeigte Einfluss des Therapietyps auf das progressionsfreie Überleben. Patienten, die R-CHOP erhalten hatten, zeigten nach fünf Jahren eine Wahrscheinlichkeit von 71% progressionsfrei überlebt zu haben, bei Therapie mit einem anderen Schema lag die Wahrscheinlichkeit bei 54% (108). Diese Signifikanz bestätigte sich auch in unserer Studie (p=0.014). In unserer Analyse betrug das ereignisfreie Überleben nach fünf Jahren 72% bei Patienten, die eine Therapie mit R-CHOP erhalten hatten. Patienten, die mit einem anderen Schema therapiert wurden, zeigten nach fünf Jahren ein ereignisfreies Überleben von 43%. Eine Erklärung für diese schlechtere Überlebensrate findet sich erneut in dem unterschiedlichen Endpunkt der Analyse. Desweiteren lässt sich nicht erkennen, welche anderen Schemata in der Analyse des MDACC verwendet wurden, wodurch ein Vergleich zu unserer Studie nicht möglich ist. So könnten zum Beispiel aggressivere Chemotherapeutika verwendet worden sein, die das Überleben einiger Patienten verbessern können (115). Phan et al. zeigten auch einen statistisch signifikanten Einfluss für das Chemotherapieansprechen vor Bestrahlung. Die Wahrscheinlichkeit nach fünf Jahren progressionsfrei überlebt zu haben betrug in der Studie von Phan et al. 77% für CR, 39% für PR und 24% für nonresponder, es gab keine Patienten, die sich nach Therapie im Progress befanden (108). Dieser Einfluss zeigte sich auch in unserer Analyse (p<0.0001). Die Raten für das ereignisfreie Überleben lagen nach fünf Jahren bei 91% für CR, bei 58% für PR, bei 50% für SD und bei 0% für PD. Damit war die Wahrscheinlichkeit ereignisfrei überlebt zu haben für die einzelnen Untergruppen in unserer Analyse etwas höher. In der Studie des MDACC wurden dabei jedoch auch Patienten betrachtet, die nach Chemotherapie keine Bestrahlung erhalten hatten. Dieser Vergleich mit unseren Daten lässt den vorsichtigen Schluss zu, dass Patienten nach erfolgreicher Chemotherapie und zusätzlicher Radiotherapie länger ereignisfrei überleben, als Patienten, die nur erfolgreich chemotherapiert werden. Diesen positiven Einfluss der adjuvanten Radiotherapie auf das progressionsfreie Überleben hatten auch anderen Studien bereits gezeigt (12, 66, 90). Der statistisch signifikante Einfluss einer LDH Erhöhung auf das ereignisfreie Überleben, der in unserer Studie gezeigt wurde, wurde in vergleichbaren Studien von anderen Autoren nicht beobachtet (43, 90). Allerdings ist dieser Faktor Teil des IPI-Score, der als sehr wichtiger prognostischer Faktor fungiert und als solcher in anderen Studien statsitisch signifikanten Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben hatte (108, 125). In einer Studie von Persky et al. war die Gabe von Rituximab statistisch signifikant mit dem progressionsfreien Überleben assoziiert. Die Raten für das progressionsfreie 70 Überleben nach fünf Jahren betrugen 88% bei Rituximab-Gabe und 78% ohne Rituximab-Gabe (102). In unserer Analyse hatte dieser Faktor keinen signifikanten Einfluss auf das ereignisfreie Überleben (p=0.99). Die Raten für das ereignisfreie Überleben nach fünf Jahren betrugen in unserer Studie 56% (kein Rituximab) und 66% (mit Rituximab). Das bessere Ergebnis der Studie von Persky et al. (102) erklärt sich erneut durch den statistischen Endpunkt. Weitere Faktoren, die in unserer Studie statistisch keine signifikante Auswirkung auf das ereignisfreie Überleben hatten, waren das Vorhandensein eines Bulk-Tumors, das Vorhandensein einer B-Symptomatik, Feldgröße der Bestrahlung und Bestrahlungsdosis. Auch in anderen Studien nahmen die Faktoren Bulk-Tumor oder BSymptomatik keinen signifikanten Einfluss auf das ereignisfreie Überleben (43, 108). Die Größe des Bestrahlungsfeldes hatte in unserer Studie keine Auswirkungen auf das ereignisfreie Überleben. Bereits andere Studien haben gezeigt, dass eine Reduktion der Feldgröße keine negativen Auswirkungen auf das ereignisfreie Überleben hatte und die Toxizität verringerte (42, 48) . Auch in unsere Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen (IF: 57% vs. EF: 57% nach fünf Jahren). Wie auch in anderen Studien beobachtet wurde (48, 108), hatte auch in unserer Studie eine Reduktion der Bestrahlungsdosis keinen negativen Einfluss auf das ereignisfreie Überleben. 4.3.2 Multivariate Analyse In der Studie von Phan et al. waren in der multivariaten Analyse der IPI und das Ansprechen auf Chemotherapie signifikant (108), allerdings bezog sich diese multivariate Analyse auf das progressionsfreie Überleben. In einer etwas älteren Studie von Vaughan et al. hatten das Ansprechen auf Chemotherapie (CR vs. non-CR) und das Befallsmuster signifikanten Einfluss (135), aber auch hier wurde der Faktor bezüglich des krankheitsfreien Überlebens analysiert. In unserer Analyse zeigte nur der IPI-Score (p<0.001) in der multivariaten Analyse einen signifikanten Einfluss bezüglich des ereignisfreien Überlebens. In einer Studie der Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte war das Auftreten eines Bulk-Tumors in der multivariaten Analyse (115) signifikant mit dem progressionsfreien Überleben assoziiert, während andere Autoren dies nicht nachweisen konnten (21, 108). Auch in unserer Analyse hatte das Vorliegen eines Bulk-Tumors keinen signifikanten Einfluss auf das ereignisfreie Überleben. 71 4.4 Rezidivanalyse Die aktuelle Literatur zeigt Raten für das krankheits- bzw. progressionsfreie Überleben zwischen 73% und 87% (12, 66, 90, 102, 125). In unsere Analyse betrug das rezidivfreie Überleben nach fünf Jahren 84% und ist damit mit den anderen Studien vergleichbar. 14% unserer Patienten zeigten ein Rezidiv, auch dies ist konform mit den Beobachtungen anderer Autoren (66, 102, 108). 4.4.1 Lokale Kontrolle Fünf Patienten (5%) unserer Studie zeigten ein Infield Rezidiv, die lokale Kontrollrate lag also bei 95%. Ähnlich gute Ergebnisse zeigten auch andere Studien bei Behandlung mit kombinierter Radiochemotherapie (43, 66, 102, 108, 125). Drei dieser Patienten mit Infield-Rezidiv wurden vor 1998 behandelt, wodurch ihre Therapie nicht dem heutigen Standard entsprach. Diese Patienten befanden sich damals in einem Ann-Arbor Stadium I und wurden nur radiotherapeutisch behandelt. Heute weiß man aber, dass auch in den lokalisierten Stadien eine alleinige Bestrahlung nicht ausreicht, um diese systemische Erkrankung zu bekämpfen (10, 95). Die beiden anderen Patienten zeigten bereits bei Erstdiagnose ein fortgeschrittenes Stadium, wodurch sich die Kontrolle des Tumors schwierig gestaltete. Desweiteren wurden vier der Patienten mit einer 2D Technik bestrahlt, ein Patient in 3D Technik. Die 3D Technik bietet den Vorteil, dass sich der Tumor genauer lokalisieren lässt und somit eine höhere Sicherheit für die Erfassung des befallenen Gebietes im Hochdosisbereich gegeben ist. Nur einer dieser fünf Patienten verstarb am Lymphomprogress, die vier anderen Patienten verstarben tumorunabhängig oder überlebten. Die drei Patienten, die vor einem Infield Rezidiv nur radiotherapeutisch behandelt wurden, zeigen, gemäß den aktuellen Erkenntnissen, dass dies keine ausreichende Therapieoption für das DLBCL darstellt. Trotzdem lassen diese Ergebnisse, darauf schließen, dass die adjuvante Radiotherapie einen positiven Einfluss auf die lokale Kontrolle hat und daher Teil der Therapie des aggressiven diffus großzelligen B.Zell-Lymphoms sein sollte. 4.4.2 Nebenwirkungen 59% unserer Patienten zeigten akute Nebenwirkungen auf die Radiotherapie, wobei über die Hälfte davon mild oder moderat waren. Insgesamt fanden sich bei 23% der Patienten mäßig starke Nebenwirkungen im Grad 3 oder 4, eine ähnliche Rate wurde von Miller et al. beschrieben (90). In unserer Studie wurden keine Therapie-assoziierten Todesfälle beobachtet, dies zeigte sich auch in anderen Studien (21, 66, 115, 142). 72 4.4.3 Zweitmalignome Drei unserer Patienten entwickelten einen Sekundärtumor. Da sich alle außerhalb des Bestrahlungsfeldes manifestierten, steht das Auftreten diese Carcinome wohl nicht in Zusammenhang mit der Strahlentherapie. Ähnlich niedrige Raten für das Auftreten von Sekundärtumoren im Bestrahlungsfeld beschrieben auch andere Autoren nach kombinierter Radiochemotherapie (21, 102, 125). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Strahlentherapie keinen großen Einfluss auf die Entstehung von Zweitmalignomen hat. Allerdings sollten diese Daten vorsichtig betrachtet werden, da diese Analyse nur ein sehr kleines Kollektiv beinhaltete. Aufgrund der teilweise sehr langen Follow-up Zeiten (16 – 253 Monate) ist es auch möglich, dass Daten über das Auftreten eines Sekundärtumors nicht mehr erhältlich waren. 4.5 Die Rolle der Strahlentherapie Alle Patienten dieser Studie wurden radiotherapeutisch behandelt, dadurch gab es keine Kontrollgruppe. Der Vergleich mit anderen Studien der aktuellen Literatur gestaltete sich schwierig, da sich diese überwiegend mit der Frage nach der Rolle der Strahlentherapie in der Therapie des lokalisierten DLBCL beschäftigten. Unsere Studie analysierte jedoch Patienten in allen Stadien, ähnlich einer Studie des M.D. Anderson Cancer Centers von Phan et al. (108) und einer Studie von Marcheselli et al. (85). Allgemein ist die Rolle der Strahlentherapie in der Therapie des diffus großzelligen BZell-Lymphoms umstritten. Gesichert ist ihr Erfolg bei Bestrahlung eines Bulk-Tumors, eines extranodalen Befalls (9, 120) oder zur Reduktion von einzelnen verbleibenden Tumormassen nach Chemotherapie (141). Auch im Rahmen der palliativen Behandlung spielt sie eine Rolle (137). Verschiedene Autoren haben jedoch gerade in den letzten Jahren immer wieder versucht den Stellenwert der Bestrahlung in der Therapie der DLBCL zu klären. Während einige keinen Überlebensvorteil finden konnten (21, 66, 115), widerlegten andere diese These (12, 38, 85, 90, 108, 126). Dadurch gibt es immer noch keinen komplett einheitlichen Therapiestandard für das DLBCL und die Radiotherapie gehört an manchen Institutionen zum festen Bestandteil der Therapie, während sie an anderen gar nicht eingesetzt wird. Eine Studie der Eastern Cooperative Oncology Group von Horning et al. analysierte 243 Patienten mit diffus aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom in lokalisierten Stadien (AnnArbor I und II). Die Patienten erhielten acht Zyklen CHOP und diejenigen, die in komplette oder partielle Remission gegangen waren, wurden in zwei Gruppen geteilt: 73 eine Gruppe erhielt zusätzlich eine Involved field Radiotherapie mit 30-40 Gy, die andere wurde nur beobachtet. Zwar verbesserte die Bestrahlung die lokale Kontrolle und das krankheitsfreie Überleben, jedoch zeigte sich kein Vorteil der Strahlentherapie für das Gesamtüberleben (66). Zwei weitere Studien konnten ebenfalls keinen Vorteil einer adjuvanten Bestrahlung auf das Gesamtüberleben feststellen (21, 115). Eine der Studien verglich eine Therapie mit drei Zyklen R-CHOP + IF-RT (30 Gy) mit drei Zyklen einer aggressiveren Chemotherapie (ACVBP) und zusätzlicher Konsolidierung. Analysiert wurden 647 Patienten unter 61 Jahren und in lokalisierten Stadien (I+II). Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, zeigten sowohl ein besseres Gesamtüberleben als auch ein besseres ereignisfreies Überleben gegenüber denen mit kombinierter Therapie (115). In der anderen, einer Studie der GELA, wurden 576 Patienten über 60 Jahren in den Stadien I oder II analysiert. Eine Gruppe erhielt vier Zyklen CHOP und anschließende IF-RT mit 40 Gy, die andere nur vier Zyklen CHOP. Die zusätzliche Radiotherapie zeigte keinen Vorteil für das Gesamt- oder ereignisfreie Überleben (21). Das zufriedenstellende Überleben mit wenigen Zyklen Chemotherapie alleine, könnte dadurch erklärt werden, dass diese Studien alle nur Patienten mit lokalisierter Erkrankung und ohne zusätzliche IPI-Risikofaktoren eingeschlossen haben. Unsere Analyse hingegen beinhaltete Patienten in den Stadien I-IV und über die Hälfte der Patienten (56%) zeigte bei Erstdiagnose einen IPI von ≥ 1, wodurch ein Vergleich problematisch war. Andere Autoren konnten bei lokalisierter Erkrankung einen deutlichen Überlebensvorteil durch adjuvante Bestrahlung nach Chemotherapie feststellen. Eine Studie von Miller et al. zeigte einen Überlebensvorteil für Patienten, die drei Zyklen CHOP und anschließende IF-RT mit 40 Gy erhielten, gegenüber Patienten, die nur mit acht Zyklen CHOP behandelt wurden. Analysiert wurden 401 Patienten mit aggressivem bzw. hochaggressivem NHL in den Stadien I und II. Auch die Nebenwirkungen waren geringer, wenn die Patienten weniger Zyklen Chemotherapie und IF-RT erhalten hatten (90). Ein Update dieser Studie im Jahre 2004 zeigte allerdings schlechtere Überlebensraten bei Patienten, die mit kombinierter Radiochemotherapie behandelt wurden, im Gegensatz zu den Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten. Dies lag an einer höheren Rezidivrate im Langzeitverlauf der ersten Gruppe. Da die meisten dieser Rezidive jedoch außerhalb des Bestrahlungsfeldes lagen, ist anzunehmen, dass drei Zyklen Chemotherapie auch in der Therapie des lokalisierten DLBCL und trotz anschließender Radiotherapie nicht ausreichend sind (89). Auch die Gabe von Rituximab ist heute unerlässlich in der Therapie des DLBCL und hätte eventuell auch 74 langfristig zu einem besseren Verlauf der radiochemotherapeutisch behandelten Patienten beitragen können. Eine SEER-Studie bestätigte später wieder den ursprünglich gefundenen Vorteil einer zusätzlichen Radiotherapie. In dieser Studie wurden Patienten im Stadium I und II mit DLBCL analysiert, die entweder CHOP bzw. R-CHOP + RT erhielten oder nur CHOP bzw. R-CHOP. Patienten, die adjuvant bestrahlt wurden, zeigten auch in hohem Alter ein signifikant besseres Gesamt- und krankheitsfreies Überleben (12). Obwohl die Rolle der Strahlentherapie in den fortgeschrittenen Stadien noch kontroverser zu sein scheint, da dieser Befall als systemische Erkrankung gilt, konnte ein Vorteil der Strahlentherapie bei einzelnen großen (Bulk), jedoch auch bei kleineren Manifestationen gezeigt werden. Köppler et al. zeigten in einer Studie sehr gute Remissionsraten für Patienten in den Stadien III und IV nach vier Zyklen CHOEP + IFRT mit 35 Gy: 85% der Patienten erlangten eine komplette Remission. Auch bei Therapie mit intensiveren Schemata konnten keine besseren Ergebnisse erzielt werden (75). Aviles et al. analysierten 341 Patienten mit DLBCL im Stadium IV und nodalem Bulk-Befall. Nach kompletter Remission nach Chemotherapie, wurde eine Gruppe der Patienten in einem Involved field mit 40 Gy bestrahlt, die andere nur beobachtet. Das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben lagen bei den bestrahlten Patienten deutlich höher (fünf JÜLR: 87% für bestrahlte Patienten vs. 66% ohne RT; fünf JEFÜL: 82% für RT vs. 55% ohne RT) (9). Eine andere Studie zeigte einen Vorteil der Strahlentherapie für Patienten in den Stadien III und IV mit Bulk- bzw. Semibulk-Tumor. Nach komplettem Ansprechen auf Chemotherapie wurde auch hier ein Teil der Patienten bestrahlt, ein anderer nicht. Sowohl Patienten mit Bulk-Tumor, als auch Patienten mit Semibulk-Tumor profitierten durch ein besseres fünf Jahresüberleben (73% vs. 57% bei Bulk Tumor bzw. 59% vs. 41% bei Semibulk Tumor) von der Bestrahlung. Auch die Zeit bis zum Rezidiv verlängerte sich durch eine zusätzliche Bestrahlung (43). Zwei neuere Studien konnten ebenfalls den Vorteil einer kombinierten Radiochemotherapie feststellen. Beide beobachteten Patienten in den Stadien III-IV, die nach Chemotherapie (überwiegend RCHOP) in komplette Remission gegangen waren (39, 126). Shi et al. zeigten ein statistisch signifikant besseres fünf Jahresüberleben für Patienten, die eine konsolidierende Bestrahlung erhalten hatten (92,3% mit RT vs. 68,5% ohne RT). Auch das progressionsfreie Überleben bzw. die lokale Kontrolle zeigten nach fünf Jahren einen statistisch signifikanten Vorteil bei Patienten, die zusätzlich bestrahlt worden waren (85,1% mit RT vs. 44,2% ohne RT bzw. 91,7% mit RT vs. 48,8% ohne RT) (126). In der Studie von Dorth et al. zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für das 75 ereignisfreie Überleben bzw. die lokale Kontrolle bei Patienten, die nach Chemotherapie bestrahlt worden waren (85% vs. 65% bzw. 92% vs. 69%) (39). Der Vergleich mit unserer Studie bleibt jedoch weiter schwierig, da auch diese Studien nur Patienten in den einzelnen Stadiengruppen beobachteten. Zwar haben auch wir versucht unsere Daten nach Stadium aufgetrennt auszuwerten, um einen besseren Vergleich zu ermöglichen, bei einem so kleinen Patientenkollektiv ergeben sich jedoch keine genügend aussagekräftigen Raten. Vor allem interessierte uns das Ergebnis des Gesamtkollektivs. Eine Studie des M. D. Anderson Cancer Centers von Phan et al. kommt unserer Analyse in diesem Punkt etwas näher, da der Einfluss der Strahlentherapie nach Chemotherapie bei DLBCL-Patienten aller Stadien beobachtet wurde. Eingeschlossen wurden 469 Patienten mit gesichertem DLBCL. Nach sechs bis acht Zyklen (bei einigen weniger) R-CHOP oder einer anderen Chemotherapie wurde das Ansprechen beurteilt. Patienten in CR wurden in einer Involved field Technik mit 30 bis 40 Gy bestrahlt. Die Ergebnisse zeigten ein deutlich besseres Überleben bei Patienten, die mit RT (fünf Jahresüberleben: 91%; fünf Jahres-progressionsfreiesÜberleben: 82%) behandelt wurden, gegenüber denen ohne adjuvante Bestrahlung (fünf Jahresüberleben: 68%; fünf Jahres-progressionsfreies-Überleben: 59%) (108). Da in unserer Analyse alle Patienten Radiotherapie erhalten hatten, fehlte bei uns eine Kontrollgruppe. Es machte also nur Sinn, unsere Daten mit dem bestrahlten Kollektiv des M.D. Anderson Cancer Centers zu vergleichen. Nach fünf Jahren hatten unsere Patienten im Stadium I und II eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 72%, im Gegensatz zum Kollektiv des M.D. Anderson Cancer Centers, die eine fünf JÜLR von 92% aufwiesen (108). Im Stadium III und IV lag diese Rate bei unseren Patienten nach fünf Jahren bei 47% und in der Studie von Phan et al. bei 89% (108). Diese Abweichung der Ergebnisse beruht wohl auf verschiedenen Punkten. Betrachtet man die Charakteristika der Patienten, weist die Studie des M.D. Anderson Cancer Centers ein günstigeres Patientenprofil als in unserer Analyse auf. Es befanden sich weniger Patienten in disseminierten Stadien (28% vs. 35%) und etwas weniger Patienten präsentierten sich mit einem Tumorbulk (51% vs. 56%). Außerdem wiesen weniger Patienten einen IPI von ≥ 3 auf (15% vs. 21%), während mehr Patienten einen günstigen prognostischen Index von 0 zeigten (29% vs. 19%). Da dieser die Prognose entscheidend bestimmt, könnte es die schlechteren Resultate unserer Analyse erklären. Auch das Ansprechen auf die Chemotherapie vor Bestrahlung zeigte in der Studie des M.D. Anderson Cancer Centers eine günstigere Verteilung, als in unserer Studie Deutlich mehr Patienten gingen in komplette Remission (83% vs. 26%). Den wohl 76 bedeutendsten Unterschied machte wohl die Therapiewahl aus. In unserer Analyse haben einige Patienten (16%) aufgrund spezieller Indikationen (Kontraindikationen gegen eine CTx aufgrund von Komorbiditäten) eine alleinige Radiotherapie erhalten, die jedoch nachgewiesen keine ausreichende Therapie des DLBCL darstellt (135). Die Patienten der Studie von Phan et al. erhielten jedoch alle eine systemische Therapie. Zusätzlich haben fast 70% dieser Patienten den Antikörper Rituximab erhalten, im Gegensatz zu dem Kollektiv unserer Studie, von dem nur ca. 30% mit dem Antikörper therapiert wurden. Dies lag vor allem an den vielen Fällen, die vor dem Jahr 2000 in unserer Klinik behandelt wurden, einer Zeit in der der positive Einfluss von Rituximab noch nicht bekannt war. Patienten unserer Studie, die R-CHOP erhalten haben und anschließend bestrahlt wurden zeigten fünf JÜLR von 79%. In den Stadien I und II erreichten wir ähnlich gute Ergebnisse wie die Studie des MDACC: Nach fünf Jahren lag die Überlebenswahrscheinlichkeit in unserer Analyse bei 87%, im Vergleich zu 92% in der Studie von M.D. Anderson. Zwar haben nur wenige Patienten in unserer Studie Rituximab erhalten, aber auch mit CHOP ohne Rituximab lag die Überlebenswahrscheinli chkeit nach fünf Jahren in dieser Gruppe sogar bei 91%. Auch im Stadium III und IV zeigten sich bei R-CHOP Therapie nun bessere Raten: nach fünf Jahren betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 69%, im Vergleich zu 89% in der Studie von Phan et al.. Bei Therapie mit CHOP ohne Rituximab erreichten Patienten in den Stadien III und IV sehr schlechte Überlebensraten: 29% nach fünf Jahren. Allerdings haben nur 20% unserer Patienten dieses Schema erhalten. Das ereignisfreie Überleben zeigte ebenfalls sehr gute Raten bei Therapie mit dem R-CHOP Schema und anschließender Bestrahlung: in den Stadien I und II lag es nach fünf Jahren bei 81% (82% in der Studie des MDACC) und in den Stadien III und IV bei 61% (76% in der Studie des MDACC). Dieser Vorteil zeigte sich sowohl für das Gesamt- als auch für das ereignisfreie Überleben ebenso nach sieben Jahren. Eine Studie von Marcheselli betrachtete ebenfalls Patienten in den Stadien I-IV und konnte einen statistisch signifikanten Vorteil auf das ereignisfreie Überleben bei zusätzlicher Strahlentherapie zeigen: die Wahrscheinlichkeit nach fünf Jahren ereignisfrei überlebt zu haben betrug 85% mit RT und 56% ohne RT (85). Diese Ergebnisse liegen deutlich über den Raten unserer Studie (fünf JEFÜL: 57%). In der Studie von Marcheselli erhielten jedoch alle Patienten mehr als sechs Zyklen R-CHOP und befanden sich nach CTx in CR oder PR, wodurch sich ein günstigeres Risikoprofil als für die Patienten in unserer Studie ergab. 77 Insgesamt sind die Ergebnisse unserer Arbeit jedoch durchaus kritisch zu werten. Unsere Studie umfasste ein sehr kleines, heterogenes Patientenkollektiv (n=102), an welchem sehr viele statistische Tests durchgeführt wurden. Es fanden sich Patienten aller Altersklassen, in allen Stadien (I-IV) und mit anderen stark unterschiedlichen Risikofaktoren (IPI, ECOG). Dies macht einen Vergleich des Outcomes zwischen den verschieden Gruppen sehr schwierig. Auch die Behandlung der Patienten war sehr heterogen und durch die teilweise sehr langen Follow up Zeiten entsprach diese auch nicht in allen Fällen dem heutigen Therapiestandard des diffus großzelligen B-ZellLymphoms. Durch den langen Zeitraum, über den hier eine Aussage getroffen wurde, ist es auch wahrscheinlich, dass Follow-up Daten (Aussagen über Rezidive, Zweitmalignome, Todesursachen der Patienten) verloren gegangen oder durch Tod der Patienten nicht mehr exakt nachvollziehbar waren. Weiter fehlte eine zentrale pathologische Untersuchung, da die Patienten teilweise mit bereits von anderen Kliniken histologisch untersuchten Befunden kamen. Dadurch konnten Fehler und Unterschiede in Bezug auf Messgeräte und Personal nicht komplett ausgeschlossen werden. Auch ist der retrospektive Ansatz dieser Analyse kritisch zu sehen. Eine retrospektive Studie kann nie einen Beweis bieten, konkrete Kausalzusammenhänge sind nicht eindeutig belegbar. Einflüsse anderer, nicht erhobener Faktoren sind möglich und auch die Datenerhebung insgesamt ist sehr fehleranfällig, da man auf die Erinnerung der Patienten und auf eine genaue Dokumentation vorangegangener Befunde angewiesen ist. Trotz auch immer wieder gezeigter Vorteile einer adjuvanten Strahlentherapie in der Behandlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, bleibt die Rolle dieser Therapie kontrovers. Wichtig wären vor allem auch groß angelegte prospektive Studien, um zur endgültigen Klärung der Rolle der Strahlentherapie beizutragen. Eine momentan laufende prospektive Studie der deutschen Studiengruppe für hochmaligne NonHodgkin-Lymphome (DSHNHL 2004-3; UNFOLDER) beobachtet Patienten mit sechs Zyklen R-CHOP-14 bzw. -21 ursprünglichen Bulk- oder mit oder ohne anschließende Radiotherapie eines Extranodalbefalls. Eingeschlossen wurden Patienten zwischen 18 und 60 Jahren mit altersadaptierten IPI 1 oder 0 (+große Tumormasse). Ende 2013 soll diese Studie abgeschlossen werden. 78 5 Zusammenfassung Diese retrospektive Analyse hatte das Ziel den Einfluss verschiedener Faktoren auf das Gesamt- und ereignisfreie Überleben von 102 Patienten mit histologisch gesichertem DLBCL zu bewerten, die in der Klinik für Strahlentherapie und radiologischen Onkologie der TU München eine Radiotherapie erhalten hatten. Die Überlebenswahrscheinlichkeit aller Patienten betrug 64% nach fünf Jahren, die Wahrscheinlichkeit zu diesem Zeitpunkt ereignisfrei überlebt zu haben lag bei 57%. In den Stadien I/II lagen diese Raten für das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben bei 72% und 68%. In den Stadien III/IV waren es 47% und 34%. Signifikanten Einfluss sowohl auf das Gesamtüberleben, als auch auf das ereignisfreie Überleben nahmen in der univariaten Analyse die folgenden Faktoren: Alter (< 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre), AnnArbor Stadium (I/II vs. III/IV), ECOG-Performance Status, IPI, Ansprechen auf Chemotherapie vor der Bestrahlung und der Typ der Therapie. Das ereignisfreie Überleben wurde zusätzlich von einer Erhöhung der LDH vor der Therapie beeinflusst. In der multivariaten Analyse zeigten die Prognoseparameter IPI und die Gabe von Rituximab Signifikanz, das Gesamtüberleben wurde zusätzlich von der Anzahl der Chemotherapiezyklen vor Bestrahlung beeinflusst. Bei Behandlung mit alleiniger Strahlentherapie lagen die fünf Jahresüberlebensraten bei 46%, das ereignisfreie Überleben betrug 37%. Bei einer Behandlung mit dem R-CHOP Schema und anschließender Bestrahlung fand sich eine fünf Jahresüberlebensrate von 87% und von 72% für das ereignisfreie Überleben. Ein nicht R-CHOP Chemotherapie Schema mit anschließender Bestrahlung erzielte nach fünf Jahren Raten für das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben von 59% und 43%. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass die Wahl der Therapie einen großen Einfluss auf das Gesamt – und auch auf das ereignisfreie Überleben hat. Durch eine Therapie mit dem R-CHOP-Schema und anschließender Radiotherapie kann ein langfristig sehr gutes Gesamt- und ereignisfreies Überleben erreicht werden. Die alleinige Strahlentherapie ist auch in den lokalisierten Stadien keine ausreichende Therapieoption und sollte weiterhin nur bei spezieller Indikation eingesetzt werden. Mit der Sequenz Chemotherapie gefolgt von Radiotherapie lassen sich jedoch sowohl in den Stadien I und II, als auch in den Stadien III und IV gute bis zufriedenstellende Ergebnisse erzielen. Die Nebenwirkungen waren zu einem großen Teil mild oder moderat, insbesondere fanden sich keine Sekundärtumore innerhalb des Bestrahlungsfeldes. Einschränkend muss man anmerken, dass diese Analyse nur ein kleines Kollektiv umfasst und ausschließlich retrospektiv angelegt ist, 79 zudem fehlt eine Kontrollgruppe ohne Radiotherapie. Daher bleiben weitere prospektive randomisierte Studien abzuwarten, um die Rolle der Strahlentherapie, vor allem in den fortgeschrittenen Stadien und nach zusätzlicher Gabe des Antikörpers Rituximab, endgültig klären zu können. 80 6 Anhang Charakteristika alle Stadium Stadium Patienten I + II III + IV (n=102) (n= 67) (n=35) weiblich 47 (46%) 33 (49%) 14 (40%) männlich 55 (54%) 34 (51%) 21 (60%) 58y (21- 58y (21-97) 59y (22-85) Geschlecht Alter Median (range) 97) Ann Arbor Stadium I 44 (43%) II 23 (22%) III 15 (15%) IV 20 (20%) Befallsmuster Extranodal 41 (40%) 31 (46%) 10 (29%) Nodal 61 (60%) 36 (54%) 25 (71%) B-Symptomatik 32 (32%) Bulk-Tumor, cm <5 45 (44%) 35 (52%) 10 (29%) >5 57 (56%) 32 (48%) 25 (71%) 81 IPI 0 19 (19%) 19 (28%) 0 (0%) 1-2 36 (35%) 26 (39%) 10 (29%) ≥3 21 (21%) 5 (8%) 16 (46%) fehlend 26 (25%) 17 (25%) 9 (26%) Erhöht 34 (33%) 17 (25%) 17 (49%) Normal 46 (45%) 36 (54%) 10 (29%) Fehlend 22 (22%) 14 (21%) 8 (23%) CHOP 58 (57%) 37 (56%) 21 (60%) Andere Schemata 28 (27%) 15 (22%) 13 (37%) Keine 16 (16%) 15 (22%) 1 (3%) 34 (33%) 19 (28%) 15 (43%) 23 (27%) 18 (35%) 5 (15%) 47 (55%) 26 (51%) 21 (62%) 4 (5%) 3 (6%) 1 (3%) 9 (11%) 2 (4%) 7 (21%) 2 (2%) 2 (4%) 0 (0%) LDH Chemotherapie Chemotherapie Rituximab Ansprechen auf CTx vor RT (n= 85) CR PR SD PD Unbekannt 82 Radiotherapie Mediane Dosis (Gy) 40 (8-54) 40 (30-54) 40 (8-50) Involved field 81 (79%) 52 (78%) 29 (83%) Extended field 21 (21%) 15 (22%) 6 (17%) CR 61 (60%) 46 (69%) 15 (43%) PR 24 (23%) 14 (21%) 10 (29%) SD 1 (1%) 0 (0%) 1 (3%) PD 9 (9%) 2 (3%) 7 (20%) Unknown 7 (7%) 5 (7%) 2 (6%) Ansprechen auf RTx Tabelle 4: Patientencharakteristika 83 WHO Klassifikation 2001 REAL 1994 KIEL 1988 Percursor B-Cell diseases Precursor B-lymphoblastic Precursor B-lymphoblastic B-lymphoblastic lymphoma/ leukemia lymphoma/ leukemia Mature B-cell disease Peripheral B-cell disease Chron. lymphocytic leukemia Chron. lymphocytic Chron. lymphocytic leukemia leukemia Small lymphocytic lymphoma Small lymphocytic Immunocytoma, lymphoma lymphoplasma-cytoid ty Prolymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic Lymphoplasmacytic Immunocytoma, lymphoma/ Waldenström lymphoma/ Waldenström lymphoplasmacytic type macroglobulinemia macroglobulinemia Splenic marginal zone Splenic marginal zone lymphoma lymphoma (provisional) Hairy cell leukemia Hairy cell leukemia Hairy cell leukemia Plasma cell neoplasms Plasmacytoma/ myeloma Plasmacytic lymphoma Extranodal marginal zone B- Extranodal low grade B-cell Immunocytoma/ MALT type cell lymphoma of MALT type lymphoma of MALT type lymphoma Nodal marginal zone B-cell Nodal marginal zone B-cell Monocytoid, including lymphoma lymphoma (provisional) marginal zone Follicular lymphoma; Follicle centre lymphoma, Centroblastic-centrocytic, Variants: Variants: follicular and diffuse grade 1 grade I, II Centroblastic, follicular grade 3 a & b grade III 84 Mantle cell lymphoma Mantle cell lymphoma Centrocytic (blastic) Diffuse large B-cell Diffuse large B-cell lymphoma, Variants: lymphoma centroblastic centroblastic immunoblastic B-immunoblastic T-cell or histiocyte rich B-large cell anaplastic Mediastinal (thymic) large B- Primary mediastinal cell lymphoma (thymic) large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell Diffuse large B-cell Angioendotheliotropic lymphoma lymphoma (intravascular) lymphoma Burkitt lymphoma (BL), Burkitt lymphoma, Burkitt and Burkitt lymphoma Variants: Variants: with intracytoplasmic Primary effusion lymphoma immunoglobulin BL with plasmacytoid high grade B-cell differentiation lymphoma atypical Burkitt/ Burkitt-like Burkitt-like (provisional) Lymphomatoid granulomatosis Precursor T-cell diseases 85 Precursor T-lymphoblastic Precursor T-lymphoblastic T-lymphoblastic lymphoma/ leukemia lymphoma/ leukemia Mature T-cell/ NK-cell Peripheral T-cell disease disease Prolymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia / Prolymphocytic leukemia / TT-cell chronic lymphocytic cell lymphocytic leukemia, leukemia CLL type T-cell large granular Large granular lymphocytic lymphocyte leukemia leukemia (T-cell type) Aggressive NK-cell leukemia Large granular lymphocytic leukemia (NK-cell type) Adult T-cell leukemia/ Adult T-cell leukemia/ T-cell lymphoma, small cell lymphoma (HTLV-1+) lymphoma type, pleomorphic medium and large cell type (HTLV-1+) Extranodal NK/ T-cell Angiocentric T-cell lymphoma, nasal type lymphoma Enteropathy-type T-cell Intestinal T-cell lymphoma lymphoma Hepatosplenic T-cell Hepatosplenic γ/δ-T-cell lymphoma lymphoma (provisional) Subcutaneous panniculitis- Subcutaneous panniculitic- like T-cell lymphoma like T-cell lymphoma (provisional) Blastic NK-cell lymphoma 86 Mycosis fungoides and Mycosis fungoides and Small cell cerebriform Sézary syndrome Sézary syndrome (mycosis fungoides, Sézary syndrome) Primary cutaneous CD30positive T-cell lymphoproliferative disorders primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma lymphomatoid papulosis Angioimmunoblastic T-cell Angioimmunoblastic T-cell Angioimmunoblastic lymphoma lymphoma lymphadenopathy Peripheral T-cell lymphoma, Peripheral T-cell T-zone lymphoma unspecified, Variants: lymphoma, unspecified lymphoepithelioid cell lymphoepitheloid cell (Lennert) lymphoma T-zone lymphoma pleomorphic T-cell lymphoma (small, medium-sized, and large cell types) T-immunoblastic Anaplastic large cell Anaplastic large cell lymphoma, primary systemic lymphoma (T/null-cell type) Tabelle 5: Vergleich der Lymphomklassifikationen (41) Large cell anaplastic (Ki-1+) 87 Stadium Befallsmuster I Befall einer einzigen Lymphknotenregion (N) oder Vorliegen eines einzigen oder lokalisierten extranodalen Herdes (E) II Befall von zwei oder mehreren Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (N) oder Vorliegen lokalisierter extranodaler Herde und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (E) III Befall von zwei oder mehreren Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (N) oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (E) IV Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit Befall von Lymphknoten oder ohne Befall von Lymphknoten B Vorliegen eines oder mehrere der folgenden Symptome: nicht erklärbares Fieber >38°C, nicht erklärbarer Nachtschweiß , nicht erklärbarer Gewichtsverlust von >10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten A Fehlen der oben genannten Symptome Tabelle 6: Stadieneinteilung nach Ann-Arbor (41) 88 ECOG 0 Normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung. 1 Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, aber gehfähig; leichte körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen (z.B. leichte Hausarbeit oder Büroarbeit) möglich. 2 Gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig; kann mehr als 50% der Wachzeit aufstehen. 3 Nur begrenzte Selbstversorgung möglich; 50% oder mehr der Wachzeit an Bett oder Stuhl gebunden. 4 Völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich; völlig an Bett oder Stuhl gebunden. 5 Tod Tabelle 7: ECOG Performance Status (98) 89 7 Literaturverzeichnis 1. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood. 1997 Jun 1;89(11):3909-18. 2. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The NonHodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982 May 15;49(10):2112-35. 3. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. 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Wolfgang Riedl, die auch auf spezielle Fragen bezüglich der Hämatoonkologie und den Lymphomen stets eine Antwort wussten. Dank schulde ich auch Herrn Tibor Schuster und Herrn Bernhard Haller, die mich tatkräftig bei der statistischen Auswertung meiner Ergebnisse unterstützten. Weiter danke ich allen Mitarbeitern der Klinik für Strahlentherapie des Klinikums rechts der Isar München, die mir während der Arbeit an meiner Dissertation freundlich und hilfsbereit zur Seite standen. Insbesondere danke ich hier Herrn Klein, Frau Erdogan, Frau Methfessel und Frau Engl, mit deren Hilfe fehlende Unterlagen komplettiert werden konnten und die einen reibungslosen Ablauf der Datenerhebung möglich machten. Außerdem danke ich allen Patienten, die durch ihre Teilnahme das Gelingen dieser Arbeit ermöglichten. Ich danke Markus, der mir stets Mut zugesprochen und mich bestärkt hat. Ohne seine Motivation und Rückendeckung wäre die Fertigstellung dieser Arbeit nur schwer denkbar gewesen. Schließlich danke ich meinen Eltern, Astrid und Peter Klemm, für die unglaubliche Unterstützung während der Erstellung dieser Arbeit und für die Durchsicht derselben. Weiter danke ich Ihnen zutiefst für ihr vorbehaltloses Vertrauen und die Möglichkeit dieses Studium vollenden zu dürfen.
