Präsentation Dr. Ilijas Jelcic - Schweizerische Multiple Sklerose
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Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS Fokus Forschung 01.11.2014 Schweizer MS Gesellschaft Ilijas Jelcic Interessenkonflikte Ilijas Jelcic has received honoraria and travel support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono and Novartis, as well as research support from Biogen Idec and Novartis. Verlauf der schubförmigen MS Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005 Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005 Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005 Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Schubtherapie 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------> Stufentherapie der MS Indikation Schubtherapie CIS Schubförmige MS SPMS 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------> Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------> Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. Basistherapie Schubtherapie SPMS 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------> Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS Eskalationstherapie - Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. Schubtherapie SPMS 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------> Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS Eskalationstherapie - Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. Schubtherapie SPMS - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Mitoxantron 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------> Interferon-b Präparate (Avanex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®) • Hintergrund: Zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort • Ursprüngliche Hypothese: Antiviraler Effekt könne MS-Verlauf verbessern. • Reduktion der jährlichen Schubrate: 28-33% • Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (1237%) • Injektion: i.m. (1x/Woche) oder s.c. (alle 2 Tage oder 3x/Woche) • NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippeähnliche NW. • Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf IFN-b an oder bildet neutralisierende Antikörper Glatimaracetat (Copaxone®) • Hintergrund: Zufälliges Peptidgemisch aus 4 Aminosäuren • Ursprüngliche Hypothese: Sollte eine MS-ähnliche Erkrankung in Mäusen auslösen, wirkte aber therapeutisch • Reduktion der jährlichen Schubrate: 29% • Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12%) • Injektion: s.c. täglich • NW: lokale Nebenwirkungen, selten Flush, allergische Reaktion • Wirkung setzt am ehesten langsamer eine als bei Interferonen. Natalizumab (Tysabri®) • Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Übertritt von Immunzellen in das Hirn hemmt. • Reduktion der jährlichen Schubrate: 68% • Reduktion der Behinderungszunahme: 42% • Infusion: i.v. alle 4 Wochen • NW: Leberwert-Erhöhungen, allergische Reaktion • Achtung: Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) in 3/1000 Drews, 2006 Progressive multifokale Leukencephalopathie • Risiko für PML: – Vorherige immunsuppressive Langzeit-Therapie (z.B. mit Mitoxntron) – Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre – JCV-Antikörper positiv PML-IRIS PML Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Nach IRIS Contrast enhancement PML lesion Edema Gliotic scare Fingolimod (Gilenya®) • • Hintergrund: Unspezifischer Agonist der Sphingosinrezeptoren S1P1, S1P3, S1P4, S1P5, der Immunzellen in Lymphknoten zurückhält. Ursprüngliche Hypothese: Wirksam gegen Transplantat-Abstossungsreaktion. • • Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% Reduktion der Behinderungszunahme: 32% • • Tablette: 0.5mg täglich NW: – – – – – • Herzrhythmusverlangsamung Leberwerterhöhunge Reduktion der weissen Blutkörperchen im Blut (Grenze 200 Lymphozyten/ul) Maculaödem Erhöhtes Risiko für Infektion mit Varizella-Zoster-Virus und anderen Herpesviren Achtung: Sehr selten Herpesvirusinfektion des Gehirns Fingolimod (Gilenya®) S-1-P-Rezeptor S1P receptor TT-Zelle cell Multiple Sklerose Sclerosis Multiple FTY720 traps Verminderung von Entzündungszellen circulating im Blut und ZNS Fingolimod FTY720-P LN • Sphingosin-1-PhosphatRezeptoragonist Internalisierung zirkulierende Lymphozyten werden in Lymphknoten „festgehalten“ Verminderung der Anzahl, die ins ZNS gelangen und Schübe auslösen kann lymphocytes in peripheral lymph nodes reduces „Festhalten“ vonT Lymphozyten cellin Lymphknoten infiltration in the CNS FTY720 Teriflunomid (Aubagio®) • • Hintergrund: Hemmt die Nukleinsäuresynthese in Blutzellen. Ähnlicher Wirkstoff (Leflunomid) aus Behandlung rheumatologischer Erkrankungen bekannt • • Reduktion der jährlichen Schubrate: 31% Reduktion der Behinderungszunahme: 29.8% • • Tablette: 14mg täglich NW: – – – – • Gastrointestinal Leberwerterhöhungen Reduktion der weissen Blutkörperchen Fruchtschädigende Wirkung Achtung: Verbleibt sehr lange im Körper Dimethylfumarat/BG-12 (Tecfidera®) • Hintergrund: Effekte im Immunsystem und wahrscheinlich im Hirn • Ursprünglich für die behandlung der Schuppenflechte entwickelt • Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% • Reduktion der Behinderungszunahme: 32% • Tablette: 240mg 2x täglich • NW: – Gastrointestinal (Durchfall, Übelkeit) – Leberwerterhöhungen – Reduktion der weissen Blutkörperchen (Grenze 500 Lymphozyten/ul) • Achtung: Erster PML-Fall unter Tecfidera berichtet. Alemtuzumab (Lemtrada®) • Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine breite Auswahl an Immunzellen zerstört. • In den 70er Jahren entwickelt, ursprünglich bei Leukämie eingesetzt • Reduktion der jährlichen Schubrate: 69-74% • Reduktion der Behinderungszunahme: 71-72% • Infusion: i.v. einmalig (5 Tage), nach einem Jahr erneut (3 Tage) • NW: – Lang andauernde Reduktion weisser Blutkörperchen – Sekundäre Autoimmunerkrankungen (18% Schilddrüse, 1-3% ITP/Gerinnungsstörung, selten Niere) – Häufiger Atemwegsinfektionen • Achtung: Effekt hält über Monate, teils Jahre an Zukünftige immunmodulatorische Therapien Eine kleine Auswahl: • Peginterferon-b1a • Daclizumab-HYP • Rituximab / Ocrelizumab / Ofatumumab Peginterferon-b1a • Pegylierung des Interferon-b1a führt zu einer längeren Halbwertszeit • Reduktion der jährlichen Schubrate: 36% • Reduktion der Behinderungszunahme: Wahrscheinlich (38%) • Injektion: s.c. alle 2 Wochen • NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche NW. Daclizumab-HYP • Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25 • Ursprünglich in der Transplantionsmedizin eingesetzt • Reduktion der jährlichen Schubrate: ca. 54% (bzw. 45% im Vergleich zu Avonex) • Injektion: s.c. 1x oder 2x/Monat • NW: – Ausschläge – Leberwerterhöhungen – Lymphknotenschwellung • Insgesamt gut vertragen Rituximab (ähnlich: Ocrelizumab / Ofatumumab) • Hintergrund: monoklonaler Antikörper, der B-Zellen zerstört. • Ursprünglich bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien eingesetzt • Reduktion der jährlichen Schubrate: 56% • Infusion: i.v. verschiedene Schemata, meist 2 Infusionen alle 6 Monate • NW: – Fraglich erhöhte Infektanfälligkeit – Fraglich PML-Risiko? • Achtung: Effekt hält über Monate an. Behandlung der MS 1995, 1997 2004 Interferon-b Glatirameracetat Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 Interferon-b Glatirameracetat Natalizumab Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 2013 2011 2014 Interferon-b Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat Zukünftige Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 2013 2011 2014 2015 Interferon-b Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon 2015 Zukünftige Behandlung der MS 19952014 2015 2018... 2016 Interferon-b Zelltherapien Glatirameracetat Natalizumab Antigen-spezifische Tolerisierung Neuroprotektion Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon KominationsBehandlungen Individualisierte Therapie Fazit • Plus: – Grössere Auswahl der Präparate – Potente Medikamente sind unterwegs • Minus: – Noch keine hauptsächlich neuroprotektive Medikamente etabliert – Teils unvorteilhafte Nebenwirkungsprofile • Vorsicht – Vor „Medikamenten-Hopping“ / zu schnelle Wechsel der Therapie Vielen Dank Klinischer Forschungsschwerpunkt Multiple Sklerose (KFSP MS)
