Kein Folientitel - Hausarztpraxis Zunzgen
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Neues zur MS 06.02.2013 Y. Naegelin, Dr. med. Leitende Aerztin Neurologie KSLi offen kompetent kommunikativ 1 Neues zur Multiplen Sklerose • Allgemeines • Diagnostische Kriterien • Basistherapie/Eskalationstherapie 2 1. Allgemeines Definition Chronisch entzündliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems 3 Epidemiologie • Weltweit ca. 2.5 Mio Patienten mit MS • In der Schweiz ca. 10’000 Patienten • Prävalenz in der Schweiz: ca. 110/ 100’000 (kantonale Unterschiede) • Inzidenz in der Schweiz 350-400 neue Patienten pro Jahr oder 4 – 5.5/ 100’000 • Verhältnis Frauen : Männer = 1.5-2 : 1 • Alters-Peak: 20 – 40 Jahre (70%) 4 Krankheitsbeginn 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Unter 15 Frauen Männer 26-30 41-45 Aelter als 60 5 Ursachen 6 Genetik Verwandtschaft Risiko 1. Grad + 3-5% Dizygote Zwillinge + 3-5% Monozygote Zwillinge + 30% 7 Vitamin D in MS – A vitamin for 4 seasons Ascherio A, Neurology 2012 «It is too soon to recommend the use of high-dose vitamin D in clinical practice. Meanwhile, considering the high prevalence of vitamin D insufficiency and deficiency in persons with MS, the high risk of osteoporosis, and the safety of vitamin D at modest doses , the evidence is sufficient to recommend monitoring of vitamin D levels and supplementation as needed to achieve at least a year-round level of vitamin D sufficiency in persons with MS» Vitamin D Mangel: < 50 nmol/L Empfohlene Substitution: 800IU/Tag 8 Das Immunsystem Angeborene/ Erworbene Immunantwort Antigen präsentierende Zelle Rezeptor naive T-Zelle B-Zelle Antikörper Th 1 Zelle Die MS-Entzündung verstärkende Botenstoffe Th 2 Zelle Die MS eher bremsende Botenstoffe 9 Angeborene/ Erworbene Immunantwort Antigen präsentierende Zelle Rezeptor naive T-Zelle B-Zelle? Antikörper Th 1 Zelle Die MS-Entzündung verstärkende Botenstoffe Th 2 Zelle Die MS eher bremsende Botenstoffe 10 KIR4.1 Srivastava R et al. ECTRIMS 2012/NEJM 2012 Kaliumkanalprotein - 47% MS Patienten (N=397) positiv - 1% bei anderen neurologischen Erkrankungen - 0% bei gesunden Kontrollpersonen 11 Waxman S.G.: NEJM 1998; 338: 323-325 12 Signalübertragung im ZNS entlang der Axone Background to nerve transmission 13 Klinische Verläufe Zunehmende Behinderung Verlauf schubförmig Zeit primär progredient Zeit Zunehmende Behinderung sekundär progredient progredient schubförmig Zeit Zeit MS_Therapievortrag.ppt 14 Häufigkeit der klinischen Verlaufsformen • Schubförmig (RR): 85% onset, - „benign“ (nach 10 J EDSS ≤ 3.0* ) 10% • Sekundär progredient (SP): • Primär progredient (PP): • Progredient schubförmig 55% 30% 10% <5% *Sayao A-L., et al.: Longitudinal follow-up of „benign“ MS at 20 years. Neurology 2007; 68: 496-500: Nach 20 J ca. 52.1% weiterhin „benign“, 21.3% EDSS ≥6, 23% sekundär progredient. 15 CIS Clinically isolated syndrome= „ an initial neurologic event suggestive of demyelination „ Prognose: Beck et al, 1992/Brex et al, 2002 10-Jahres-Follow-up-Studie nach RBN: • ≥1 Läsion (T2) im MRI: 56% entwickeln CD MS • Keine Läsion: 22% entwickeln CD MS 14-Jahres-Follow-up-Studie nach CIS: • ≥ 2 Läsionen (T2) im MRI: 88% entwickeln CD MS • Keine Läsion: 19% entwickeln CD MS 16 Spinal Cord lesions in patients with clinically isolated syndromes «Presence of SC lesion was associated with a higher risk of conversion to CDMS and a shorter time to conversion to CDMS» Sombekke et al. Neurology 2012 17 RIS Radiologically Isolated Syndrome (RIS)= «Asymtpomatic individuals who possess radiologic abnormalities highly suggestive of multiple sclerosis» Cerebrale Läsionen: →7% MS (Mit) Spinale Läsionen: →84% MS (1.6 Jahre nach Diagnose RIS) Behandlung? Okuda et al. 2009 and 2011, Neurology 18 2. Diagnostische Kriterien Revidierte McDonald-Kriterien, 2010 Schübe Klinische Untersuchung Weitere für die Diagnose erforderliche Befunde ≥2 ≥2 Läsionen oder 1 Läsion mit Hinweis auf einen früheren Schub Keine; sorgfältiger Ausschluss anderer Pathologien durch Neurologen ≥2 1 Läsion Räumliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines erneuten klinischen Schubes mit anderer Lokalisation 1 ≥2 Läsionen Zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes 1 1 Läsion (CIS) Räumliche und zeitliche Dissemination nachgewiesen durch räumliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2.klinischen Schubes mit anderer Lokalisation und zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes 0 - Kontinuierliche Progression über 1 Jahr (retrospektiv oder prospektiv dokumentiert) und 2 der folgenden 3 Kriterien sind erforderlich: - Räumliche Dissemination im Gehirn basierend auf ≥1 T2-Läsion in einer MS-typischen periventrikulären, juxtakortikalen oder infratentoriellen Region - Räumliche Dissemination im Rückenmark basierend auf ≥2 T2-Läsionen - Liquoruntersuchung positiv 19 Räumliche und zeitliche Dissemination im MRT Definition einer durch MRT nachgewiesenen räumlichen Dissemination Nachweis einer zeitlichen Dissemination mittels MRT ≥1 T2-Läsion in mind. 2 von 4 Regionen des ZNS: periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal a. Neue T2 und/oder Gd+-Läsion im MRT verglichen mit einem Referenz-MRT (unabhängig vom Zeitpunkt der letzten Aufnahme) oder b. Gleichzeitiges Auftreten von asymptomatischen Gd+- und Gd-Läsionen zu einem beliebigen Zeitpunkt 20 Definition einer positiven Liquoruntersuchung Vorhandensein oligoklonaler IgG-Banden im Liquor oder erhöhter IgG-Index 21 RED FLAGS Miller DH et al.: Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple Sclerosis 2008; 1-18 Klinisch: Psychiatrische Symptomatik im Vordergrund PNP – Extrapyramidale Klinik - Arthritis MRI: unauffälliges/untypisches cerebrales MRI nur 1 Hemisphäre von Läsionen betroffen Meningeales Enhancement - Persistentes Gd+ und kont. Grössenprogr. spinale Läsionen oder Läsionen im Hirnstamm ausgedehnt Labor: BSG leicht erhöht, ANA positiv, Rheumafaktoren positiv, FA positiv für rheumatolog. Erkrankungen, Makrozytäre Anämie unauffälliger Liquor Zellzahl >50, nicht dominante IgG-Synthese 22 Prognose Kriterium „Günstig“ „Ungünstig“ Geschlecht Frau Mann Alter bei Erstsymptom <35 Jahre >35 Jahre Klinischer Verlauf Schubförmig Progressiv Schubrate Wenig Schübe in grossem Abstand >2 im ersten, >5 im zweiten Jahr Schubart Monoregional (Visus/Hirnstamm/ Sensibilität) Polyregional (Motorik/ Sphinkter/ Cerebellär) Erholung von den Schüben Komplett Inkomplett Behinderung Minimal im Jahr 5 Mild bis Mässig bereits nach 3-5 Jahren MRI Keine/ „Wenig“ Läsionen „Viele“ Läsionen Liquor Neg. OKB Pos. OKB (IgG erhöht) 23 Daten zum natürlichen Verlauf Zeitdauer in Jahren 8 20 30 bis zum Erreichen EDSS von 4 6 100 Meter, 1 Stock 7 Rollstuhl In einem mittleren Alter von 44.3 54.7 63.1 Wichtigste Prognostische Indikatoren: Schübe in den ersten Jahren und Auftreten einer Progredienz Vukusic Sandra and Confavreux Christian: Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic indicators. Current Opinion in Neurology 2007; 20: 269-274 24 3. Therapien ● Schubtherapie ● Immunmodulation/ -Suppression - „First Line“ (Basistherapie) - „Second Line“ (Eskalationstherapie) - Experimentelle Therapie ● Symptomatische Therapie 25 „First Line“ Therapien ● Interferon-Beta • 1a: Avonex®, Rebif® • 1b: Betaferon® ● Glatirameracetat (Copaxone®) ● Fingolimod (Gilenya) p.o. Zulassung 2011 26 Resultate der „First Line“ - Therapie - Schubrate wird bei den Injektionspräparaten um 30% gesenkt; bei Fingolimod um 50% - KM-aufnehmende Läsionen im MRI werden um 70% gesenkt, bei Fingolimod um bis 90% 27 Indikationen der „First Line“ Therapie Dosierung Indikation Avonex® 30 ug i.m./Wo CIS, RR Betaferon® 8 MIO IU s.c. jd. 2. d. CIS, RR, SP Copaxone® 20 mg s.c. /d CIS, RR Rebif® 3x 44 mcg s.c./Wo RR, SP (CIS angestrebt) Fingolimd (Gilenya®) 0.5 mg Kps./Tag RR 28 Glatirameracetat Copaxone® • CIS: Reduziert Konversion von CIS zu MS um 41% in 2 Jahren Comi et al. Multiple Sclerosis ( 2012) • GALA-Studie: 40mg 3x/Woche s.c., Zulassung pendent (Ectrims 2012) 29 Fingolimod (Gilenya) Synthetische Nachbildung von einem Bestandteil vom Pilz Isaria sinclairii. Sog. Sphingosin-1-Phosphat-ReZeptor—Modulator Zugelassen seit Januar 2011 in der Schweiz 30 FTY720: Phase III Studien Study Purpose Indication Duration (years) FREEDOMS Comparison of FTY720 0.5 mg and 1.25 mg orally once daily vs. placebo RRMS 2 (+ extension) FREEDOMS II Comparison of FTY720 0.5 mg and 1.25 mg orally once daily vs. placebo RRMS 2 (+ extension) TRANSFORMS Comparison of FTY720 0.5 mg and 1.25 mg orally once daily vs. interferon β-1a (Avonex®) i.m. once weekly RRMS 1 (+ extension) 2306 Comparison of FTY720 0.5 mg orally once daily vs. placebo PPMS 3 - Children RRMS 31 Fingolimod: Dualer Wirkansatz – periphere Wirkung ZNS Fingolimod Periphere Wirkung Zentrale Wirkung Lymphozyten 32 32 Reduktion zirkulierender Lymphozyten bei MS Absolute Lymphozytenzahl (x 109/l) Plazebo re-randomisiert auf Fingolimod 2,25 Fingolimod 1,25 mg Fingolimod 5 mg 2 Plz-Fingolimod 1,25 mg 1,75 Plz-Fingolimod 5 mg 1,5 Plazebo 1,25 LLN = untere Grenze des Normbereichs 1 0,75 0,5 0,25 0 Base T7 1 3 6 9 12 15 18 21 24 Monate 33 Schmouder R et al. Poster-Nr. P378, präsentiert auf dem ECTRIMS 2006. 33 Reversible Wirkung von Fingolimod Absolute Lymphozytenzahl (109 / l) Therapieende Studienende 1,8 1,6 1,4 Fingolimod 0,5 mg 1,2 Lymphozyten werden nicht zerstört, sondern umverteilt: Reversibler Effekt mit Erholung nach kurzer Zeit. LLN 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 5 7Days 2 Tage 34 Tedesco-Silva H et al. Transplantation 2004; 77: 1826-1833; Schmouder R et al. Poster-Nr. P378, präsentiert auf dem ECTRIMS 2006. 3 4 5 10 15 16 20 Weeks LLN = untere Grenze des Normbereichs Wochen 34 Modell des Wirkmechanismus von Fingolimod Fingolimod moduliert das proinflammatorische S1P/S1P-Rezeptor-System Fingolimod verhindert Auswanderung von Lymphozyten aus Lymphknoten reduziert Infiltration autoreaktiver Zellen ins ZNS Fingolimod moduliert MS-relevante Prozesse: fördert Reparaturmechanismen reduziert Neurodegeneration und Gliose „Funktioneller Antagonismus“ 35 35 Ueberwachung unter Fingolimod Überwachung von Blutdruck und Puls während mind. 6 h nach Einnahme der Erstdosis und EKG vor Beginn und nach 6 Stunden (Bradykardie) Augenuntersuchung vor Beginn und nach 3-4 Monaten (Makulaödem) Leberwerte vor Beginn, nach 1, 3, 6 Monaten, dann periodisch und regelmässige Kontrollen des Blutbildes Frauen dürfen nicht schwanger werden 36 „Second Line“ - Therapien - Natalizumab (Tysabri®) - Mitoxantron (Novantron®) 37 Natalizumab 1. Übertritt der Leukozyten aus der Blutbahn in das ZNS-Gewebe Natalizumab 2. Leukozyten werden im ZNS aktiviert 3. Modulation der LeukozytenApoptose Natalizumab 38 Effekt von Natalizumab (Tysabri®) - Schubrate wird um 71% gesenkt - Reduktion der KM-anreichernden Läsionen um 95% - Reduktion der bleibenden Behinderung (40% über 2 Jahre) 39 Zulassung für Natalizumab (Tysabri®) Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem INFBeta - Mindestens 1 Schub/ 1 Jahr - Mindestens 1 Gd+/ oder 9 T2 Patienten mit rasch fortschreitender, schubförmig verlaufender MS: - Mind. 2 Schübe mit Behinderungsprogression / 1 Jahr - Mindestens 1 Gd+ oder eine signifikante Zunahme von T2 40 Nebenwirkungen Tysabri - Hypersensitivitätsreaktion - Opportunistische Infektionen (PML) - Neutralisierende Antikörper (ca. 6%) - Langzeitdaten fehlen 41 PML = progressive multifokale Leukencephalopathie • • • • • Gehirnentzündung, durch das JC Virus verursacht Seit Zulassung von Tysabri® etwa 170 PML Fälle Weltweit ca. 88'000 Patienten mit Tysabri behandelt Früher: Risiko pauschal mit 1:1000 angenommen Risiko einer PML zu erhöhen scheinen - Behandlungsdauer > 2Jahre - Immunsuppressive Vorbehandlung - Positive Anti-JCV-Antikörper 42 Risk Stratification Sörensen et al. Multiple Sclerosis 2012 JCV AB status JCV AB negativ JCV AB positive No prior immunosuppres sant use Prior immunosuppres sant use Natalizumab exposure 0-24 months ≤0.1/1’000 0.53/1’000 1.5/1’000 Natalizumab exposure >24 months ≤0.1/1’000 3.9/1’000 10.6/1’000 43 SWITCH von Tysabri auf Fingolimod Naegelin Y. et al. (ongoing): A 56-week observational study to evaluate disease control, safety and immunological changes in patients with relapsing remitting multiple sclerosis transferred from previous treatment with natalizumab to fingolimod (FTY 720) SWITCH UHBS 44 Mitoxantron (Novantron®) Unterdrückt Entwicklung von autoreaktiven T-Zellen und behindert die Produktion von Auto-AK in B-Lymphocyten. • Kumulative Dosis von 140 mg/m2 45 Effekt von Mitoxantron (Novantron®) -66% Schübe pro Jahr1 -EDSS-Progression um >1 nach 2 Jahren: 25% (Placebo), vs. 8% (Verum, 12 mg/m2, 3monatlich, p 0.013)2 1 2 Hartung Millefiorini E. et al., J Neurol 1997 H-P. et al. and the Mitoxantrone in MS study group (MIMS), Lancet 2002 46 Nebenwirkungen Mitoxantron Gonsette RE et al., 1993 50% GIT Symptome 33% Amenorrhoe Selten irreversible, progressive Kardiopathie 61% meist leichte Alopezie 32% Harnwegsinfekte Malignome? 47 In der Pipeline….. • Teriflunomide • Fumarsäure 48 Teriflunomide Tower-Studie (Kappos L et al. ECTRIMS 2012) 14mg Tbl./Tag: Reduktion der Schubfrequenz um 36% Zulassung in USA als Aubagio® für First Line Therapie für RRMS Zulassung in der Schweiz wird geprüft, allenfalls dieses Jahr noch Pyrimidine-Synthese-Hemmer. Aktiver Metabolit von Leflunomide, in gewissen Ländern für die rheumatoide Arthritis zugelassen. NW: Kopfschmerzen, Uebelkeit, Diarrhoe, Verdünnung der Haare, Leberwerterhöhung, KEINE schweren Infektionen 49 Fumarsäure DEFINE-Studie: 2x 240 mg/Tag: 53% Schubreduktion über 2 Jahre Nebenwirkungen: Flushing, GIT-Symptome Zulassung beantragt für RRMS (wsh. Basistherapie): erwartet für 2013 oder 2014 Gold R. et al. NEJM , 2012 50 Ongoing • Statine • Rituximab/ Ocrelizumab/ Ofatumumab 51 Statine Atorvastatin 40 mg additiv zu INF-Beta-1b in RRMS: kein zusätzlicher Benefit (Kamm et al J Neurol 2012) Simvastatin 80mg bei SPMS, nach 2 Jahren weniger Behinderung (-40%) in der Simvastatin-Gruppe (Chataway et al. ECTRIMS 2012) 52 Rituximab Chimärer monoklonaler anti-CD 20 AK 1997 Zulassung für Lymphom 2006 Zulassung für Rheumatoide Arthritis - Hauser SL et al.: B-Cell Depletion with Rituximab in RRMS, N Engl J Med 2008 - Olympus-Studie Hawker K. et al., Annals of Neurology 2009. Rituximab in PPMS 53 OLYMPUS Study Design MRI: Study Drug: Week: Scr -2 0, 2 6 PT 24, 26 48, 50 72, 74 Treatment (96 weeks) 2 wks 2 wks Endpoint 96 122 Follow-up 26 wks Efficacy Outcome Measures Time to confirmed disease progression (CDP) at Wk 96 (12 wk confirmation) Primary Secondary Stats: stratified log rank test; stratification variables: EDSS and prior use of IFN-beta or GA 1. Change in T2 lesion volume from baseline to Wk 96 2. Change in brain volume (BPF) from baseline to Wk 96 54 Rituximab - Folgepräparate Ocrelizumab: OPERA (ongoing): RRMS vs. Avonex ORATORIO (ongoing): PPMS Ofatumumab: Phase II 55 Neues von der symptomatischen Therapie Fampridine (Ampyra®, Fampyra®): 4-Aminopyridine, slow release. 2x 10mg/Tag - K-Kanal-Blocker: prolongierte Depolarisation und damit verbesserte Aktionpotentiale in demyelinisierten Fasern - Beschleunigung des Gangbildes um 24.7% - Zulassung per Januar 2010 USA - Zulassung per Juli 2011 EU - Zulassung CH: ausstehend Goodman et al. Ann Neurol 2010 56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Yvonne Naegelin, Dr. med. [email protected] 57
